JPS6043358B2 - ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法 - Google Patents
９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法Info
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- JPS6043358B2 JPS6043358B2 JP50036524A JP3652475A JPS6043358B2 JP S6043358 B2 JPS6043358 B2 JP S6043358B2 JP 50036524 A JP50036524 A JP 50036524A JP 3652475 A JP3652475 A JP 3652475A JP S6043358 B2 JPS6043358 B2 JP S6043358B2
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Description
【発明の詳細な説明】
ステロイド化合物の局所的適用は今日きわめて重要視さ
れており、より一層局所的に効能のある・抗炎症性ステ
ロイド化合物を製造するために多くの研究がなされてい
る。
れており、より一層局所的に効能のある・抗炎症性ステ
ロイド化合物を製造するために多くの研究がなされてい
る。
本発明は高い局所的抗炎症効力をもちしかも可能な限り
低い全身的活性を有する１６−メチルー９α−ハロコル
チコステロイドエステルの製造法に・関するものである
。
低い全身的活性を有する１６−メチルー９α−ハロコル
チコステロイドエステルの製造法に・関するものである
。
本発明の方法によつて製造される化合物のいくつかは従
来知られている局所用抗炎症性ステロイドのいずれより
も良好な、すなわちより高い局所的抗炎症効力／全身的
活性の比を有する。さらに本発明によつて提供される１
６一Ｊメチルー９α−ハロコルチコステロイドのエステ
ルは非経口的に投与する際顕著にすぐれた長時間活性を
有する。本発明は２１−デスオキシプロプレドニソロン
の１７α−モノエステル及び１１β●１７α−ジエステ
ル、より特定的には９α−フルオルー又は９α−クロル
ー１６α一及び１６β−メチルー２１−デスオキシプレ
ドニソロンの１７α−モノエステル及び１１β●１７α
−ジエステルーそれらのいくつかは従来知られていない
ものである一を実用上何等の制限又は限定なしに一定の
高い収率で製造し得る方法を提供する。
来知られている局所用抗炎症性ステロイドのいずれより
も良好な、すなわちより高い局所的抗炎症効力／全身的
活性の比を有する。さらに本発明によつて提供される１
６一Ｊメチルー９α−ハロコルチコステロイドのエステ
ルは非経口的に投与する際顕著にすぐれた長時間活性を
有する。本発明は２１−デスオキシプロプレドニソロン
の１７α−モノエステル及び１１β●１７α−ジエステ
ル、より特定的には９α−フルオルー又は９α−クロル
ー１６α一及び１６β−メチルー２１−デスオキシプレ
ドニソロンの１７α−モノエステル及び１１β●１７α
−ジエステルーそれらのいくつかは従来知られていない
ものである一を実用上何等の制限又は限定なしに一定の
高い収率で製造し得る方法を提供する。
特に本発明の方法はエステル基の炭素原子数が小さい数
に制限されず、各エステル基当り１〜托個の炭素原子を
もつものについて満足な収率が達成されるという特徴を
有する。したがつて、本発明の方法はさらに既知の方法
によつてはこれまで得ることができなかつたエステル化
用の酸が４個よりも多い炭素原子をもつ場合について、
９α−フルオル又は９α−クロルー１６α一及び１６β
−メチルー２１−デスオキシプレドニソロンの１７α−
モノエステルの製造を可能にするものてある。
に制限されず、各エステル基当り１〜托個の炭素原子を
もつものについて満足な収率が達成されるという特徴を
有する。したがつて、本発明の方法はさらに既知の方法
によつてはこれまで得ることができなかつたエステル化
用の酸が４個よりも多い炭素原子をもつ場合について、
９α−フルオル又は９α−クロルー１６α一及び１６β
−メチルー２１−デスオキシプレドニソロンの１７α−
モノエステルの製造を可能にするものてある。
したがつて、本発明は、１１βージクロルー、トリクロ
ル、ジフルオルー又はトリフルオルーアセチル保護−９
α−クロルー又は９α−フルオルー１６α一又は１６β
−メチルー２１−デスオキシプレドニソロンをその１７
α−０Ｈ位でアシル化し、ついで生成物を反応不活性無
水媒質中で活性化されたシリカゲルの存在下で加溶媒分
解するか又は重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解するこ
とによつて１１β一位のジー又はトリーハロアセテート
保護基を選択的に脱離しそして所望ならば生成物を１１
β−０Ｈ位でアシル化することからなる一般式：（式中
、Ｒ１は炭素数１〜１６個のエステル化されたヒドロキ
シル基を表わし、Ｒ２はヒドロキシル基又は炭素数１〜
８個のエステル化されたヒドロキーシル基を表わし、Ｘ
は塩素又はフッ素原子を表わし、そして１６−メチル基
はα一又はβ一位にある）のステロイド化合物の製造法
を提供するにある。
ル、ジフルオルー又はトリフルオルーアセチル保護−９
α−クロルー又は９α−フルオルー１６α一又は１６β
−メチルー２１−デスオキシプレドニソロンをその１７
α−０Ｈ位でアシル化し、ついで生成物を反応不活性無
水媒質中で活性化されたシリカゲルの存在下で加溶媒分
解するか又は重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解するこ
とによつて１１β一位のジー又はトリーハロアセテート
保護基を選択的に脱離しそして所望ならば生成物を１１
β−０Ｈ位でアシル化することからなる一般式：（式中
、Ｒ１は炭素数１〜１６個のエステル化されたヒドロキ
シル基を表わし、Ｒ２はヒドロキシル基又は炭素数１〜
８個のエステル化されたヒドロキーシル基を表わし、Ｘ
は塩素又はフッ素原子を表わし、そして１６−メチル基
はα一又はβ一位にある）のステロイド化合物の製造法
を提供するにある。
これらのステロイド化合物の中でエステル基中に５〜７
個の炭素原子を有する１７α−モノエステルは局所投与
される際最高の局所抗炎症効力を示しかつ特にｘが塩素
原子である場合に最底の全身的活性を示す。
個の炭素原子を有する１７α−モノエステルは局所投与
される際最高の局所抗炎症効力を示しかつ特にｘが塩素
原子である場合に最底の全身的活性を示す。
局所用に使用するに好ましい１１β・１７α−ジエステ
ルは２個のエステル基中の炭素原子数の合計が１Ｃ＠を
超えないもの、好ましくは６〜８個の範囲のものである
。これらの９αークロル置換ステロイド類はさらにそれ
らの適用に″よつて皮膚萎縮を生じないという利点を有
する。本発明によつて製造される薬学的に有用な化合物
において、１１β一位及び／又は１７α一位におけるエ
ステル化用の酸は置換基を有し又は有しない薬学的に許
容し得る飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖の脂肪族、脂
環族、芳香族、複素環式カルボン酸から選ばれる。Ｒ１
及びＲ２は同一又は異なる置換基であり得る。１７α一
エステル化ヒドロキシル基中の炭素原子の数が７個を超
える場合にはその局所活性が急激に低下することは当業
者によく知られている。
ルは２個のエステル基中の炭素原子数の合計が１Ｃ＠を
超えないもの、好ましくは６〜８個の範囲のものである
。これらの９αークロル置換ステロイド類はさらにそれ
らの適用に″よつて皮膚萎縮を生じないという利点を有
する。本発明によつて製造される薬学的に有用な化合物
において、１１β一位及び／又は１７α一位におけるエ
ステル化用の酸は置換基を有し又は有しない薬学的に許
容し得る飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖の脂肪族、脂
環族、芳香族、複素環式カルボン酸から選ばれる。Ｒ１
及びＲ２は同一又は異なる置換基であり得る。１７α一
エステル化ヒドロキシル基中の炭素原子の数が７個を超
える場合にはその局所活性が急激に低下することは当業
者によく知られている。
しかるに式（１）の化合物は、その１７α一エステル基
が８〜１帽の炭素原子を含みかつ１１β一位がヒドロキ
シル基であるか又は炭素数１〜８個のエステル化ヒドロ
キシル基である場合、それを筋肉内投与すると長時間持
続する抗炎症活性を示すことが認められた。特に好まし
い化合物はＲ１中に７〜１０個の炭素原子を含みかつ１
１β・１７α−ジエステルの場合には炭素原子の合計数
が好ましくは８〜１２個であるものである。１６−メチ
ルー９α−フルオルー又は９α−クロルー２１−デスオ
キシプレドニソロンの１７α−モノエステル及び１１β
・１７α−ジエステルはまた薬学的に有用な抗炎症性化
合物の製造のための価値ある中間体である。
が８〜１帽の炭素原子を含みかつ１１β一位がヒドロキ
シル基であるか又は炭素数１〜８個のエステル化ヒドロ
キシル基である場合、それを筋肉内投与すると長時間持
続する抗炎症活性を示すことが認められた。特に好まし
い化合物はＲ１中に７〜１０個の炭素原子を含みかつ１
１β・１７α−ジエステルの場合には炭素原子の合計数
が好ましくは８〜１２個であるものである。１６−メチ
ルー９α−フルオルー又は９α−クロルー２１−デスオ
キシプレドニソロンの１７α−モノエステル及び１１β
・１７α−ジエステルはまた薬学的に有用な抗炎症性化
合物の製造のための価値ある中間体である。
上述したごとく、本発明は重炭酸ナトリウム水溶液又は
活性化されたシリカゲルによる１１βージクロルー、ト
リクロルー、ジフルオルー又はトリフルオルーアセチル
基の選択的除去法に関し、それによつて９α−クロル又
は９α−フルオルー１６α一又はメチルー２１−デスオ
キシプレドニソロンの１７α−モノエステルが提供され
る。かく得られる１７α−モノエステルへの１１β一エ
ステル官能基の導入は、それを望む場合には、標準的方
法によつて行なうことができる。
活性化されたシリカゲルによる１１βージクロルー、ト
リクロルー、ジフルオルー又はトリフルオルーアセチル
基の選択的除去法に関し、それによつて９α−クロル又
は９α−フルオルー１６α一又はメチルー２１−デスオ
キシプレドニソロンの１７α−モノエステルが提供され
る。かく得られる１７α−モノエステルへの１１β一エ
ステル官能基の導入は、それを望む場合には、標準的方
法によつて行なうことができる。
本発明によつて製造される好ましい化合物の例はつぎの
ものを包含する。
ものを包含する。
Ａ局所塗布用の目的に対して：
１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオキシプレ
ドニソロン１７α−プロピオネート、ブチレート、イソ
ブチレート及びバレレート。
ドニソロン１７α−プロピオネート、ブチレート、イソ
ブチレート及びバレレート。
１６β−メチルー９α−フルオルー２１−デスオキシプ
レドニソロン１７α−バレレード。
レドニソロン１７α−バレレード。
１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオキシプレ
ドニソロン１７α−ベンゾエート。
ドニソロン１７α−ベンゾエート。
１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオキシプレ
ドニソロン１１β●１７αージプロピオネート。
ドニソロン１１β●１７αージプロピオネート。
１６β−メチルー９α−フルオルー２１−デスオキシプ
レドニソロン１１β−プロピオネート１７α−バレレー
ト。
レドニソロン１１β−プロピオネート１７α−バレレー
ト。
１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオキシプレ
ドニソロン１１β−ベンゾエート１７α一プロピオネー
ト。
ドニソロン１１β−ベンゾエート１７α一プロピオネー
ト。
これらの好ましい化合物はいずれも局所塗布するとき高
い抗炎症効力ときわめて低い全身的活性を有し、これら
の効力間の比は従来記載の抗炎症性局所用ステロイドの
いずれよりも一層有利なものである。
い抗炎症効力ときわめて低い全身的活性を有し、これら
の効力間の比は従来記載の抗炎症性局所用ステロイドの
いずれよりも一層有利なものである。
Ｂ筋肉内投与による長時間の持続活性を得る目的に対し
て：１６β−メチルー９α−フルオルー２１−デスオキ
シプレドニソロン１７α−ヘプタノエート。
て：１６β−メチルー９α−フルオルー２１−デスオキ
シプレドニソロン１７α−ヘプタノエート。
１６β−メチルー９α−フルオルー２１−デスオキシプ
レドニソロン１７α−ジメチルプロピオネート。
レドニソロン１７α−ジメチルプロピオネート。
１６β−メチルー９α−フルオルー２１−デスオキシプ
レドニソロン１１β−プロピオネート１７α−ヘプタノ
エート。
レドニソロン１１β−プロピオネート１７α−ヘプタノ
エート。
これらの好ましい化合物は筋肉内投与する場合蓄積（デ
ポー）効果を有することを特徴とし、コルチゾンによる
長期間の治療を必要とする患者に対し投与量ビヒクルに
従つて２〜１２日の長時間にわたつて臨床的に有用な維
持濃度を与える。
ポー）効果を有することを特徴とし、コルチゾンによる
長期間の治療を必要とする患者に対し投与量ビヒクルに
従つて２〜１２日の長時間にわたつて臨床的に有用な維
持濃度を与える。
したがつて、、投与頻度を減少させることができまた長
期間にわたる経口治療において起り得る胃出血のような
副作用を回避することができる。勿論、対応する１６α
−メチル同族体も本発明に好ましい化合物の一部を構成
する。
期間にわたる経口治療において起り得る胃出血のような
副作用を回避することができる。勿論、対応する１６α
−メチル同族体も本発明に好ましい化合物の一部を構成
する。
１６β−メチルー９α−フルオル系列の目的化合物に共
通の基本的原料化合物は１６β−メチルー９α−フルオ
ルー１１β●１７αージヒドロキシー１●４−プレグナ
ジエンー３・２０−ジオンであり、その合成法は本出願
人自身の米国特許第３７９２０４６号（日本特許第９９
２２２８号、同第１１３０５７４号及び同第１１３０５
７５号）明細書に記載されている。
通の基本的原料化合物は１６β−メチルー９α−フルオ
ルー１１β●１７αージヒドロキシー１●４−プレグナ
ジエンー３・２０−ジオンであり、その合成法は本出願
人自身の米国特許第３７９２０４６号（日本特許第９９
２２２８号、同第１１３０５７４号及び同第１１３０５
７５号）明細書に記載されている。
９α−クロル同族体は１６β−メチルー９（１１）ーエ
ポキシー１７α−ヒドロキシー１・４−プレグナジエン
ー３・２０−ジオンー同じく上記特許明細ｊ書に記載さ
れている一から、それを水性濃塩酸と接触させることに
よつて容易に製造される。
ポキシー１７α−ヒドロキシー１・４−プレグナジエン
ー３・２０−ジオンー同じく上記特許明細ｊ書に記載さ
れている一から、それを水性濃塩酸と接触させることに
よつて容易に製造される。
１６α−メチル系列の対応する原料化合物は英国特許第
９３４７０１号明細書に記載されている。
９３４７０１号明細書に記載されている。
これらの原料化合物たる２１−デスオキシ体は２個のヒ
ドロキシル基、すなわち１１β位及び１７α位にヒドロ
キシル基を有する。従来技術（英国特許１０７０７５１
号明細書）によれば、１６α一又は１６β−メチルー９
α−フルオルー２１−デスオキシプレドニソロンの１７
α−ヒドロキシル基はそれ自体既知のエステル化法によ
つて酸性条件下で直接エステル化されるが、この従来技
術によればエステル化の選択性は十分でなく、１１β−
ヒドロキシル基も同時に、たＳ化よりゆつくりとではあ
るが、エステル化される。
ドロキシル基、すなわち１１β位及び１７α位にヒドロ
キシル基を有する。従来技術（英国特許１０７０７５１
号明細書）によれば、１６α一又は１６β−メチルー９
α−フルオルー２１−デスオキシプレドニソロンの１７
α−ヒドロキシル基はそれ自体既知のエステル化法によ
つて酸性条件下で直接エステル化されるが、この従来技
術によればエステル化の選択性は十分でなく、１１β−
ヒドロキシル基も同時に、たＳ化よりゆつくりとではあ
るが、エステル化される。
したがつて、収率は低く（１６−５０重量／重量％）、
しかも１７α−モノエステルを１１β●１７α−ジエス
テルから分離するのが困難であるために精製は容易では
ない。さらに、この従来技術の方法は炭素数４個までの
低級脂肪族酸を使用するエステル化法に限定されるもの
である。これらの不利益は、本発明に従つて１１β−ヒ
ドロキシル基をまず易脱離性基で保護することによつて
回避することができる。か）る易脱離性基はジクロルー
、トリクロルー、ジフルオルー又はトリフルオルーアセ
テート基であり、か）る易脱離性基についてはＡ．Ｌａ
ｒｄＯｎ及びＴ．ＲｅｉｃｈｔｅｉｎによってＨｅｌｖ
．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、第３７巻、第３８８頁及び第
４４３頁（１９５４）に記載されている。今般、本発明
者は、ジクロルー、トリクロルー、ジフルオルー又はト
リフルオル酢酸無水物、好ましくは無水トリフルオル酢
酸は９α−クロルー又は９α−フルオルー１６α一又は
１６β−メチルー２１−デスオキシプレドニソロンの１
１β−ヒドロキシル基と選択的に反応して、分子中の他
の官能性に影響を与えることなしに対応する１１βージ
クロルー、トリクロルー、ジフルオルー又はトリフルオ
ルーアセテートを生成することを知見した。
しかも１７α−モノエステルを１１β●１７α−ジエス
テルから分離するのが困難であるために精製は容易では
ない。さらに、この従来技術の方法は炭素数４個までの
低級脂肪族酸を使用するエステル化法に限定されるもの
である。これらの不利益は、本発明に従つて１１β−ヒ
ドロキシル基をまず易脱離性基で保護することによつて
回避することができる。か）る易脱離性基はジクロルー
、トリクロルー、ジフルオルー又はトリフルオルーアセ
テート基であり、か）る易脱離性基についてはＡ．Ｌａ
ｒｄＯｎ及びＴ．ＲｅｉｃｈｔｅｉｎによってＨｅｌｖ
．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、第３７巻、第３８８頁及び第
４４３頁（１９５４）に記載されている。今般、本発明
者は、ジクロルー、トリクロルー、ジフルオルー又はト
リフルオル酢酸無水物、好ましくは無水トリフルオル酢
酸は９α−クロルー又は９α−フルオルー１６α一又は
１６β−メチルー２１−デスオキシプレドニソロンの１
１β−ヒドロキシル基と選択的に反応して、分子中の他
の官能性に影響を与えることなしに対応する１１βージ
クロルー、トリクロルー、ジフルオルー又はトリフルオ
ルーアセテートを生成することを知見した。
この方法により１１β−ヒドロキシル官能基を保護する
ためには、対応する２１−デスオキシステロイドを、触
媒としてピリジンを存在させて、溶剤を使用せずに又は
ジオキサン又はテトラヒドロフランのような反応不活性
媒質をピリジンと混合使用して、ジクロルー、トリクロ
ル、ージフルオルー又はトリフルオル酢酸無水物と反応
させる該ハ口酢酸無水物及びピリジンの過剰量は溶剤と
して作用するであろう。反応温度は臨界的ではなく、一
１５℃から反応混合物の沸点までの間を採用し得るが、
約０℃〜室温程度の温度の使用が好ましい。６′ジクロ
ルー、トリクロルー、ジフルオルー又はトリフルオルー
酢酸無水物゛の表現は混合ハロ酢酸無水物、たとえばモ
ノフルオルージクロル酢酸無水物をも包含する。
ためには、対応する２１−デスオキシステロイドを、触
媒としてピリジンを存在させて、溶剤を使用せずに又は
ジオキサン又はテトラヒドロフランのような反応不活性
媒質をピリジンと混合使用して、ジクロルー、トリクロ
ル、ージフルオルー又はトリフルオル酢酸無水物と反応
させる該ハ口酢酸無水物及びピリジンの過剰量は溶剤と
して作用するであろう。反応温度は臨界的ではなく、一
１５℃から反応混合物の沸点までの間を採用し得るが、
約０℃〜室温程度の温度の使用が好ましい。６′ジクロ
ルー、トリクロルー、ジフルオルー又はトリフルオルー
酢酸無水物゛の表現は混合ハロ酢酸無水物、たとえばモ
ノフルオルージクロル酢酸無水物をも包含する。
かく１１β位を保護された化合物の１７α−ヒドロキシ
ル官能基はそれ自体既知の方法によつて触媒としてｐ−
トルエンスルホン酸又は過塩素酸を用い、炭素数托個ま
での任意のカルボン酸によつて容易にエステル化するこ
とができる。
ル官能基はそれ自体既知の方法によつて触媒としてｐ−
トルエンスルホン酸又は過塩素酸を用い、炭素数托個ま
での任意のカルボン酸によつて容易にエステル化するこ
とができる。
このエステル化は過塩素酸又はｐ−トルエンスルホン酸
のような酸触媒の存在下で、遊離カルボン酸とトリフル
オル酢酸無水物との混合物、酸無水物又は混合酸無水物
を用いて行なわれる。大過剰のアシル化剤は同時に溶剤
としても作用するが、任意の反応不活性溶剤も使用し得
る。反応温度は−１５℃から反応混合物の沸点までの範
囲であり得る。特に好ましい１７−ヒドロキシル基のエ
ステル化法は過剰のカルボン酸とトリフルオル酢酸無水
物との混合物を、反応不活性溶剤を使用し又は使用せず
に、−１０′Ｃ−１００℃の温度で反応させる方法であ
る。反応時間は反応温度に応じて２、３分から２時間の
範囲である。２１−デスオキシプレドニソロンの１１β
●１７α−ジエステルからの１１βージクロル、トリク
ロルー、ジフルオルー又はトリフルオルーアセテート保
護基の除去はそれを５％重炭酸ナトリウム水溶液て加水
分解するか又は活性化されたシリカゲルを用いて加溶媒
分解することによつて選択的に達成し得ることが認めら
れた。
のような酸触媒の存在下で、遊離カルボン酸とトリフル
オル酢酸無水物との混合物、酸無水物又は混合酸無水物
を用いて行なわれる。大過剰のアシル化剤は同時に溶剤
としても作用するが、任意の反応不活性溶剤も使用し得
る。反応温度は−１５℃から反応混合物の沸点までの範
囲であり得る。特に好ましい１７−ヒドロキシル基のエ
ステル化法は過剰のカルボン酸とトリフルオル酢酸無水
物との混合物を、反応不活性溶剤を使用し又は使用せず
に、−１０′Ｃ−１００℃の温度で反応させる方法であ
る。反応時間は反応温度に応じて２、３分から２時間の
範囲である。２１−デスオキシプレドニソロンの１１β
●１７α−ジエステルからの１１βージクロル、トリク
ロルー、ジフルオルー又はトリフルオルーアセテート保
護基の除去はそれを５％重炭酸ナトリウム水溶液て加水
分解するか又は活性化されたシリカゲルを用いて加溶媒
分解することによつて選択的に達成し得ることが認めら
れた。
本発明に従う弱アルカリ性加水分解が分子中の他のエス
テル官能基の除去を生起しないという事実は塩基性条件
がか）る酸化を生起するという既知事実からみて驚くべ
きことである。
テル官能基の除去を生起しないという事実は塩基性条件
がか）る酸化を生起するという既知事実からみて驚くべ
きことである。
この反応は通常メタノール及び水中で行なわれそして実
質的に純粋な生成物を化学量論的収率に近い高収率で与
える。本発明に従う選択的加水分解はメタノール中の１
１β・１７α−ジエステル１モル当り０．３５〜１．０
０モルの重炭酸ナトリウムの稀水溶液を添加することに
よつて行なうことができる。
質的に純粋な生成物を化学量論的収率に近い高収率で与
える。本発明に従う選択的加水分解はメタノール中の１
１β・１７α−ジエステル１モル当り０．３５〜１．０
０モルの重炭酸ナトリウムの稀水溶液を添加することに
よつて行なうことができる。
加水分解は通常室温で約３紛で完了する。０．５Ｎ酢酸
て酸性化しそして水中に沈澱せしめた後、所望の１７α
−モノエステルは定量的収率に近い高収率で得られる。
て酸性化しそして水中に沈澱せしめた後、所望の１７α
−モノエステルは定量的収率に近い高収率で得られる。
さらに本明者は、上記１１β・１７α−ジエステルの１
１βージクロルー、トリクロル、ジフルオルー又はトリ
フルオルーアセチル保護基は存在する他のエステル官能
基の加溶媒分解を伴うことなしに活性化シリカゲルによ
つて選択的に加溶媒分解し得ることを見出した。この加
溶媒分解は、適当な有機溶剤、たとえばジー、トリー、
テトラ−クロルメタン、テトラヒドロフラン、ジキサン
、ベンゼン、酢酸エチル又はそれらの混合物中て活性化
された珪酸、すなわちシリカゲルの触媒作用によて行な
われる。しかしながら、良好な収率を確保するためには
、若干の条件に留意する必要がある。たとえば使用され
るシリカゲルは好ましくは１１０℃で活性化されるべき
である。この活性化のための好ましい一方法はつぎのご
とく行なわれ“る。水を飽和したシリカゲルを１１０′
Ｃで１〜２時間加熱することによつて乾燥する。
１βージクロルー、トリクロル、ジフルオルー又はトリ
フルオルーアセチル保護基は存在する他のエステル官能
基の加溶媒分解を伴うことなしに活性化シリカゲルによ
つて選択的に加溶媒分解し得ることを見出した。この加
溶媒分解は、適当な有機溶剤、たとえばジー、トリー、
テトラ−クロルメタン、テトラヒドロフラン、ジキサン
、ベンゼン、酢酸エチル又はそれらの混合物中て活性化
された珪酸、すなわちシリカゲルの触媒作用によて行な
われる。しかしながら、良好な収率を確保するためには
、若干の条件に留意する必要がある。たとえば使用され
るシリカゲルは好ましくは１１０℃で活性化されるべき
である。この活性化のための好ましい一方法はつぎのご
とく行なわれ“る。水を飽和したシリカゲルを１１０′
Ｃで１〜２時間加熱することによつて乾燥する。
加溶媒分解の収率はシリカゲルの由来および等級とその
活性化法に応じて３％から１００′Ｃまで大幅に変動し
得る。たとえば、スイス国ムツテルン“力マグ（Ｃａｍ
ａｇ）′５に′６刊℃用シリカゲル３′（水含量２０％
の等級のもの）を１１０℃で１時間活性化後に使用した
場合に良好な収率が得られる。
活性化法に応じて３％から１００′Ｃまで大幅に変動し
得る。たとえば、スイス国ムツテルン“力マグ（Ｃａｍ
ａｇ）′５に′６刊℃用シリカゲル３′（水含量２０％
の等級のもの）を１１０℃で１時間活性化後に使用した
場合に良好な収率が得られる。
シリカゲルはかなり過剰量で存在させて、これを加溶媒
分解す・べき化合物の溶液と１〜帛時間接触させる。加
溶媒分解は上記有機溶液をゆつくりクロマトグラフィー
カラムに通することによつて、または上記有機溶液を単
にシリカとともに攪拌し、ついでろ過することによつて
行ない得る。加溶媒分解の最適時間はシリカゲルの品質
、活性化度、および加溶媒分解すべき化合物に応じてか
なり変動するので、それは反応の実施例中に薄層クロマ
トグラフィーによつて決定すべきである。最適時間を越
える長時間の反応は好ましくなく、収率が減少すること
に留意すべきである。ステロイド化合物を完全に吸収し
たシリカゲルはついで２５〜４５℃の低温で乾燥し、ク
ロロホルムとメタノール１対１混合物のような適当な溶
剤混合物を溶出する。しかし、分子中に存在する置換基
に応じて、他の溶剤混合物も有用であり得る。この溶出
液を減圧で蒸発しそして再結晶する。活性化シリカゲル
を使用するトリエチルエーテルの加溶媒分解については
Ｊ．ＦｈｄｅｌｄによつてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第
３？、第２５４４〜６頁（１９６７）に報告されている
。
分解す・べき化合物の溶液と１〜帛時間接触させる。加
溶媒分解は上記有機溶液をゆつくりクロマトグラフィー
カラムに通することによつて、または上記有機溶液を単
にシリカとともに攪拌し、ついでろ過することによつて
行ない得る。加溶媒分解の最適時間はシリカゲルの品質
、活性化度、および加溶媒分解すべき化合物に応じてか
なり変動するので、それは反応の実施例中に薄層クロマ
トグラフィーによつて決定すべきである。最適時間を越
える長時間の反応は好ましくなく、収率が減少すること
に留意すべきである。ステロイド化合物を完全に吸収し
たシリカゲルはついで２５〜４５℃の低温で乾燥し、ク
ロロホルムとメタノール１対１混合物のような適当な溶
剤混合物を溶出する。しかし、分子中に存在する置換基
に応じて、他の溶剤混合物も有用であり得る。この溶出
液を減圧で蒸発しそして再結晶する。活性化シリカゲル
を使用するトリエチルエーテルの加溶媒分解については
Ｊ．ＦｈｄｅｌｄによつてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第
３？、第２５４４〜６頁（１９６７）に報告されている
。
従来技術においてはか）る１１β−ハロアセチル保護基
の除去は２３〜７．３のＰＫａ値をもつ酸のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩によつて行ない得るもので
あり、この方法は英国特許第１０９７１６４号明細書に
記載されている。
の除去は２３〜７．３のＰＫａ値をもつ酸のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩によつて行ない得るもので
あり、この方法は英国特許第１０９７１６４号明細書に
記載されている。
それによれば、この方法はプレグナン系列の１１β●１
７α●２１−トリエステルにのみ適用されており、収率
については開示がないが、本発明の追試の結果によれば
この反応は完全には進行しないことが判明した。このこ
とは所要の生成物を純粋な形で得るために精製技術の開
発が必要であること及び精製によつて収率がさらに低下
することを明らかに示唆している。本発明の方法に従う
選択的加水分解又は選択的加溶媒分解法につて上述のご
とく得られる２１−デスオキシプレドニソロンの１７α
−モノエステルは既知のエステル化法に従つて強酸性条
件下でカルボン酸を作用させることにより１１β一位を
所望のカルボン酸で再びエステル化することができる。
７α●２１−トリエステルにのみ適用されており、収率
については開示がないが、本発明の追試の結果によれば
この反応は完全には進行しないことが判明した。このこ
とは所要の生成物を純粋な形で得るために精製技術の開
発が必要であること及び精製によつて収率がさらに低下
することを明らかに示唆している。本発明の方法に従う
選択的加水分解又は選択的加溶媒分解法につて上述のご
とく得られる２１−デスオキシプレドニソロンの１７α
−モノエステルは既知のエステル化法に従つて強酸性条
件下でカルボン酸を作用させることにより１１β一位を
所望のカルボン酸で再びエステル化することができる。
か）るエステル化法は１７位エステル化法と同様である
。したがつて本発明の方法によれば１帽より多い炭素原
子を含むカルボン酸によるエステル化は反応が遅く実用
的でないという点を除いて実質的に何等の制限なしに、
２１−デスオキシプレドニソロンの１７α−モノエステ
ル及び１１β●１７α−ジエステルの製造に有利に使用
し得るものである。
。したがつて本発明の方法によれば１帽より多い炭素原
子を含むカルボン酸によるエステル化は反応が遅く実用
的でないという点を除いて実質的に何等の制限なしに、
２１−デスオキシプレドニソロンの１７α−モノエステ
ル及び１１β●１７α−ジエステルの製造に有利に使用
し得るものである。
上述したモノー及びジエステルはすべて水にほとんど溶
解しないので、これらは反応混合物に水を添加すること
によつて沈澱させて単離することができる。得られる粗
エステルはついで当該技術において既知の方法によつて
精製される。以上、本発明の特徴について詳細に説明し
てきたが、これら要約すればつぎのとおりである。
解しないので、これらは反応混合物に水を添加すること
によつて沈澱させて単離することができる。得られる粗
エステルはついで当該技術において既知の方法によつて
精製される。以上、本発明の特徴について詳細に説明し
てきたが、これら要約すればつぎのとおりである。
−本発明の方法はエステル基中に１〜１帽の炭素原子を
もつコルチコステロイドの２１−デスオキシー１７−モ
ノエステルを７０％又はそれ以上の化学量論的収率で製
造し得るものである。これに対し、従来技術の方法（英
国特許第１０７０７５１号明細書）は最高４個までの炭
素原子を含む１７α−モノアルキルエステルを最高４１
．４％の化学量論的収率（５０重量／重量％）で製造す
る方法に限られるものである。一本発明の方法は２１−
デスオキシー１７α一置換コルチコステロイドからその
１１β位にあるトリハロアセチル基を化学量論的収率に
近い高収率で除去する新規工程を含むものてあり、実質
的に純粋な生成物を取得し得るものである。
もつコルチコステロイドの２１−デスオキシー１７−モ
ノエステルを７０％又はそれ以上の化学量論的収率で製
造し得るものである。これに対し、従来技術の方法（英
国特許第１０７０７５１号明細書）は最高４個までの炭
素原子を含む１７α−モノアルキルエステルを最高４１
．４％の化学量論的収率（５０重量／重量％）で製造す
る方法に限られるものである。一本発明の方法は２１−
デスオキシー１７α一置換コルチコステロイドからその
１１β位にあるトリハロアセチル基を化学量論的収率に
近い高収率で除去する新規工程を含むものてあり、実質
的に純粋な生成物を取得し得るものである。
これに対し、トリハロアセチル基の脱離に関する従来技
術（英国特許第１０９７１６４号明細書）は面倒な精製
をさらに要する純度の低い生成物を低収率で与えるもの
に過ぎない。一本発明によれば、英国特許第１０７０７
５１号明細書記載の方法によつて得られる既知の２１−
デスオキシー１７α一低級モノエステルのみならず、対
応するより高級の新規モノエステル及び従来全く未知で
あつた２１−デスオキシー１１β・１７α−ジエステル
を製造し得るものである。
術（英国特許第１０９７１６４号明細書）は面倒な精製
をさらに要する純度の低い生成物を低収率で与えるもの
に過ぎない。一本発明によれば、英国特許第１０７０７
５１号明細書記載の方法によつて得られる既知の２１−
デスオキシー１７α一低級モノエステルのみならず、対
応するより高級の新規モノエステル及び従来全く未知で
あつた２１−デスオキシー１１β・１７α−ジエステル
を製造し得るものである。
さらに得られる新規１１β・１７α−ジエステルのある
ものは対応する１７α−モノエステルよりも予想外に高
い局所抗炎症．活性を有することが認められた。一さら
に本発明によつて製造される高級１７α−モノエステル
及び１１β・１７α−ジエステルのあるものは筋肉内投
与に際して驚べき長期持続的な抗炎症活性を有すること
が認められた。
ものは対応する１７α−モノエステルよりも予想外に高
い局所抗炎症．活性を有することが認められた。一さら
に本発明によつて製造される高級１７α−モノエステル
及び１１β・１７α−ジエステルのあるものは筋肉内投
与に際して驚べき長期持続的な抗炎症活性を有すること
が認められた。
ノ 本発明の方法の反応経路を総括的に次表に示す。
ただし、第一工程は本発明の原料化合物の製造工程であ
る。Ｙ＝ジクロルー、トリクロルー、ジフルオルー又は
トリフルオルーアセトキシ基 つぎに本発明の方法を実
施例によつて説明する。
る。Ｙ＝ジクロルー、トリクロルー、ジフルオルー又は
トリフルオルーアセトキシ基 つぎに本発明の方法を実
施例によつて説明する。
ただし実施例１は本発明の原料化合物（前記反応経路の
第二番目の化合物）の製造のための原料化合物（同反応
経路の第一番目の化合物）の製造例を示し、実施例２（
ａ）及び実施列例３（ａ）は本発明の原料化合物の製造
例を示す。
第二番目の化合物）の製造のための原料化合物（同反応
経路の第一番目の化合物）の製造例を示し、実施例２（
ａ）及び実施列例３（ａ）は本発明の原料化合物の製造
例を示す。
実施例１
１６α一及び１６β−メチルー９α−クロルー１１β・
１７αージヒドロキシー１・４−プレグナジエンー３・
２０−ジオン（１６α一及び１６β−メチルー９α−ク
ロロー２１−デスオキシプレドニソロン）の合成米国特
許第３７９２０４６号明細書記載の実施例２に”よつて
得た１６β−メチルー９（１１）一エポキシー１７α−
ヒドロキシー１・４−プレグナジエンー３・２０−ジオ
ン２５ｆ１を室温で約５〜６分かかつて濃塩酸５００ｍ
１に溶解した。
１７αージヒドロキシー１・４−プレグナジエンー３・
２０−ジオン（１６α一及び１６β−メチルー９α−ク
ロロー２１−デスオキシプレドニソロン）の合成米国特
許第３７９２０４６号明細書記載の実施例２に”よつて
得た１６β−メチルー９（１１）一エポキシー１７α−
ヒドロキシー１・４−プレグナジエンー３・２０−ジオ
ン２５ｆ１を室温で約５〜６分かかつて濃塩酸５００ｍ
１に溶解した。
ついで水５００ｍ１を添加し、反応混合物を攪拌した後
、所望の生成物が晶出した。４時間攪拌後、水１２５０
ｍ１を添加し、２５％アンモニアで中和して標題の化合
物の１６β一異性体を晶出させた。
、所望の生成物が晶出した。４時間攪拌後、水１２５０
ｍ１を添加し、２５％アンモニアで中和して標題の化合
物の１６β一異性体を晶出させた。
収量２４．９ｑ０融点２０８〜２１８℃。アセトンから
再結晶して純粋な生成物を得た融点２２５〜２３２℃。
Ｅ（％３９２（２３９Ｔｒ１．ｐ１メタノール中）。鉱
油マル中の赤外吸吸収の主ピークは２．９μ、５．８２
μ、６．０μ、６．１４μ、６．２１μ、９．５５μ、
１１．２８μ。〔α〕？−１１８１±５、（ｃ＝１、ジ
オキサン中）。対応する１６α−メチルー９α−クロル
ー２１−デスオキシプレドニソロンは英国特許第９３４
７０１号明細書の実施例１の工程（１０）に記載される
対応する９（１１）一エポキシドから出発して上記と同
一の方法で製造した。
再結晶して純粋な生成物を得た融点２２５〜２３２℃。
Ｅ（％３９２（２３９Ｔｒ１．ｐ１メタノール中）。鉱
油マル中の赤外吸吸収の主ピークは２．９μ、５．８２
μ、６．０μ、６．１４μ、６．２１μ、９．５５μ、
１１．２８μ。〔α〕？−１１８１±５、（ｃ＝１、ジ
オキサン中）。対応する１６α−メチルー９α−クロル
ー２１−デスオキシプレドニソロンは英国特許第９３４
７０１号明細書の実施例１の工程（１０）に記載される
対応する９（１１）一エポキシドから出発して上記と同
一の方法で製造した。
収量２５．２ダ。融点２５５〜２６７Ｃ（分解）。実施
例２ １６α一及び１６β−メチルー９α−クロルー２１−デ
スオキシプレドニソロンの１７αモノエステル及び１１
β●１７α−ジエステルの合成工程（ａ） 実施例１で得た１６β−メチル異性体２０ｙをピリジン
５０ｍ１に溶解し、この溶液を−１０℃においてトリフ
ルオル酢酸無水物１２ｍ１を含むピリジン５０ｍＬに攪
拌しつつ添加した。
例２ １６α一及び１６β−メチルー９α−クロルー２１−デ
スオキシプレドニソロンの１７αモノエステル及び１１
β●１７α−ジエステルの合成工程（ａ） 実施例１で得た１６β−メチル異性体２０ｙをピリジン
５０ｍ１に溶解し、この溶液を−１０℃においてトリフ
ルオル酢酸無水物１２ｍ１を含むピリジン５０ｍＬに攪
拌しつつ添加した。
攪拌をＯ℃で４紛間続けた後、反応混合物を氷水４ｅに
注加した。１６β−メチルー９α−クロルー１１β●１
７αージヒドロキシー１●４−プレグナジエンー３●２
０−ジオン１１β一トリフルオルアセテートが収量２４
．１ｆで得られた。
注加した。１６β−メチルー９α−クロルー１１β●１
７αージヒドロキシー１●４−プレグナジエンー３●２
０−ジオン１１β一トリフルオルアセテートが収量２４
．１ｆで得られた。
鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは２．９μ、５．６μ
、５．８３μ、５．９９μ、６．１１μ、６．１８μ、
１１．２２μ、１１．２９μあつた。工程（ｂ） 工程（ａ）で得た粗生成物２０ｑをｎ一吉草酸２００ｍ
１とトリフルオル酢酸無水物８０ｍ１との混合物に添加
した。
、５．８３μ、５．９９μ、６．１１μ、６．１８μ、
１１．２２μ、１１．２９μあつた。工程（ｂ） 工程（ａ）で得た粗生成物２０ｑをｎ一吉草酸２００ｍ
１とトリフルオル酢酸無水物８０ｍ１との混合物に添加
した。
これを８０′Ｃで２時間３紛加熱した。ついで反応混合
物を熱水４００ｍＬに注加し、過剰の酸無水物が分解す
るまで１００℃に加熱した。この稀釈された反応混合物
をジクロルメタン２５０ｍ１で３回抽出し、集めた有機
を水で２回、１％ピリジン含有水で１回そして水で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、沖
液を減圧で蒸発乾固した。ついで固形物を必要最少量の
ピリジンに溶解し、氷水で再沈澱させ、ピリジンを稀塩
酸で中和して１６β−メチルー９α−クロルー１１β・
１７ａージヒドロキシー１●４−プレグナジエンー３・
２０−オン１１β一トリフルオルアセテート１７α−バ
レレート１８．１ｇを得た。融点１８７〜１９０℃；Ｅ
）％２２６（２３６〜７ｎ７ＴＬ１メタノール中）。鉱
油マル中の赤外線吸収の主ピークは５．５８μ、５．７
７μ（幅広）、５．９８μ、６．１μ、６．２μ、８．
１２μ、１１．２２μ、１２．３２μ（幅広）であつた
。２５〜３μの領域にピークは存在しなかつた。
物を熱水４００ｍＬに注加し、過剰の酸無水物が分解す
るまで１００℃に加熱した。この稀釈された反応混合物
をジクロルメタン２５０ｍ１で３回抽出し、集めた有機
を水で２回、１％ピリジン含有水で１回そして水で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、沖
液を減圧で蒸発乾固した。ついで固形物を必要最少量の
ピリジンに溶解し、氷水で再沈澱させ、ピリジンを稀塩
酸で中和して１６β−メチルー９α−クロルー１１β・
１７ａージヒドロキシー１●４−プレグナジエンー３・
２０−オン１１β一トリフルオルアセテート１７α−バ
レレート１８．１ｇを得た。融点１８７〜１９０℃；Ｅ
）％２２６（２３６〜７ｎ７ＴＬ１メタノール中）。鉱
油マル中の赤外線吸収の主ピークは５．５８μ、５．７
７μ（幅広）、５．９８μ、６．１μ、６．２μ、８．
１２μ、１１．２２μ、１２．３２μ（幅広）であつた
。２５〜３μの領域にピークは存在しなかつた。
同様にして対応する１６α−メチル異性体を得た。
工程（ｃ）
メタノール８０ｍｔ中の工程（ｂ）で得られた１６β−
メチル異性体１０ｙを、重炭酸ナトリウム５％水溶液（
５〜１０％過剰）の添加によつてわずかにアルカリ性に
した。
メチル異性体１０ｙを、重炭酸ナトリウム５％水溶液（
５〜１０％過剰）の添加によつてわずかにアルカリ性に
した。
室温で３紛放置後、それを駆酢酸で酸性化し、氷水５０
０ｍ１を加えて沈澱させた。これを淵過し、水洗し、乾
燥して１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオキ
シプレドニソロン１７α−バレレート７．９ｙを得た。
融点２４３〜６℃；Ｅ（％３２０（２３９［１ｒｒＬ，
、メタノール中）。鉱油マル中の赤外線吸収の主ピーク
は３０μ、５．７８μ、６．０μ、６．１５μ、６．２
１μ、１１．２４μ、１２．３５〜１２．４０μであつ
た。工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）全体としての化学量
論的収率は７０．４９％であつた。
０ｍ１を加えて沈澱させた。これを淵過し、水洗し、乾
燥して１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオキ
シプレドニソロン１７α−バレレート７．９ｙを得た。
融点２４３〜６℃；Ｅ（％３２０（２３９［１ｒｒＬ，
、メタノール中）。鉱油マル中の赤外線吸収の主ピーク
は３０μ、５．７８μ、６．０μ、６．１５μ、６．２
１μ、１１．２４μ、１２．３５〜１２．４０μであつ
た。工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）全体としての化学量
論的収率は７０．４９％であつた。
別法として、工程（ｂ）で得た生成物１ｑをクロロホル
ム２２０ｍ１に溶解し、１１０℃で１時間活性化したシ
リカゲル（２０％の水を含むシリカゲル゜゜力マグ゛）
と混合して攪拌した。
ム２２０ｍ１に溶解し、１１０℃で１時間活性化したシ
リカゲル（２０％の水を含むシリカゲル゜゜力マグ゛）
と混合して攪拌した。
試料を毎時採取し、それを洒過し、少量のクロロホルム
で洗浄し、クロロホルムで洗浄し、クロロホルムとメタ
ノールの１対１混合物１ｍｔで溶出した。溶出液は薄層
クロマトグラフィーによつて制御した。１０時間後、薄
層クロマトグラフ板（被覆はシリカゲル４′メルク２５
４゛５；移動相はジクロルエタン９５部、メタノール５
部及び水０１部、スポットは５０％オルトリン酸を噴霧
しそして１８０℃に５分間加熱することにより発現され
る）上にはもはやジエステルのスポットは認められなか
つた。
で洗浄し、クロロホルムで洗浄し、クロロホルムとメタ
ノールの１対１混合物１ｍｔで溶出した。溶出液は薄層
クロマトグラフィーによつて制御した。１０時間後、薄
層クロマトグラフ板（被覆はシリカゲル４′メルク２５
４゛５；移動相はジクロルエタン９５部、メタノール５
部及び水０１部、スポットは５０％オルトリン酸を噴霧
しそして１８０℃に５分間加熱することにより発現され
る）上にはもはやジエステルのスポットは認められなか
つた。
ついで反応混合物ろ過し、クロロホルムで洗浄した。こ
のシリカゲルをクロロホルムとメタノールの１対１混合
物１２０ｍ１１６０ｍ１及び６０ｍ１で抽出した。集め
た溶出液を濃縮乾固し、アセトン１０ｍｔに溶解し、水
と氷２００ｍＬを加えて沈澱させ、泊過し、洗浄しそし
て乾燥した。生成物をアセトンとヘキサンから再結晶し
て所望の１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオ
キシプレドニソロン１７α−バレレートを得た。これは
加水分解により上記で得た生成物を一致した。ｌ工程（
ｄ） 工程（ｃ）の方法で得た１６β−メチルー９α−クロル
ー１１β●１７αージヒドロキシル基−１●４−プレグ
ナジンエンー３●２０−ジオン１７α−バレレート２０
ＰＨ１１７α−ヒドロキシル基のエステル化のための上
記工程（ｂ）の方法を使用して、たＳ゛しトリフルオル
酢酸無水物８０ｍｔと混合したプロピオン酸２００Ｔｆ
Ｌ１中で１１β−ヒドロキシル基をエステル化して対応
す１１β−プロピオネート１７−バレレート２２．２ｙ
を得た。
のシリカゲルをクロロホルムとメタノールの１対１混合
物１２０ｍ１１６０ｍ１及び６０ｍ１で抽出した。集め
た溶出液を濃縮乾固し、アセトン１０ｍｔに溶解し、水
と氷２００ｍＬを加えて沈澱させ、泊過し、洗浄しそし
て乾燥した。生成物をアセトンとヘキサンから再結晶し
て所望の１６β−メチルー９α−クロルー２１−デスオ
キシプレドニソロン１７α−バレレートを得た。これは
加水分解により上記で得た生成物を一致した。ｌ工程（
ｄ） 工程（ｃ）の方法で得た１６β−メチルー９α−クロル
ー１１β●１７αージヒドロキシル基−１●４−プレグ
ナジンエンー３●２０−ジオン１７α−バレレート２０
ＰＨ１１７α−ヒドロキシル基のエステル化のための上
記工程（ｂ）の方法を使用して、たＳ゛しトリフルオル
酢酸無水物８０ｍｔと混合したプロピオン酸２００Ｔｆ
Ｌ１中で１１β−ヒドロキシル基をエステル化して対応
す１１β−プロピオネート１７−バレレート２２．２ｙ
を得た。
融点１８４〜５７Ｃ；Ｅ（％２９２（２３６〜８［１７
７１，、メタノール中）。上記と同様の方法で、対応す
る１１β一トリフルオルアセテートを加水分解または加
溶媒分解してつぎの１７α−モノエステル及び１１β●
１７α−ジエステルを得た。
７１，、メタノール中）。上記と同様の方法で、対応す
る１１β一トリフルオルアセテートを加水分解または加
溶媒分解してつぎの１７α−モノエステル及び１１β●
１７α−ジエステルを得た。
１６α一又は１６β−メチルー９α−クロルー２１−デ
スオキシプレドニソロンの：１７α−アセテート （１
６β体：Ｍ．ｐ．２ｌＯ〜２℃）１７α−プロピオネー
ト （１６β体：Ｍ．ｐ．２３４〜
６℃）１７α−ブチレート （１６β体：Ｍ．ｐ．２３
８〜４００Ｃ）１７α−イソブチレート
（１６β体：Ｍ．ｐ．２３４〜５０Ｃ）１７α一
トリメチルアセテート１７α−ヘプタノエート （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ８２〜３
０Ｃ）１７α−ベンゾエート （１
６β体：Ｍ．ｐ．ｌ９９〜２０７Ｃ）１７α−イソニコ
ネート１６α一又は１６β−メチルー９α−クロルー２
１−デスオキシプレドニソロンの：１１β●１７αージ
アセテート （１６α体：Ｍ．ｐ．２４Ｏ〜４
０Ｃ） （１６β体：Ｍ．ｐ．２３
８〜４０゜Ｃ）１１β・１７αージプロピオネート
（１６α体：Ｍ．ｐ．ｌ６５〜７０Ｃ
）（１６β体：Ｅ（％３１６（２３５〜６ｎ７Ｔ１．、
メタノール中））１１β・１７αージブチレート （１６α体：Ｍ．ｐ．ｌ５Ｏ〜３
タＣ） （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ９
８〜２０１）Ｃ）１１β●１７α−ジバレレート
（１６α体：Ｍ．ｐ．２ｌ３〜５０Ｃ）
（１６β体：Ｍ．ｐ．２Ｏｌ〜３
０Ｃ）１１β−プロピオネート１７α−バレレート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ８４〜５℃）
１１β−プロピオネート１７α−ヘプタノエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ７５〜８℃Ｃ）
１１β−プロピオネート１７α−ベンゾエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．２２５〜８℃Ｃ）１
１β−プロピオネート１７α−イソコチネート１１β−
ベンゾエート１７α−プロピオネート実施例３１６α一
及び１６β−メチルー９α−フルオルー２１ーデスオキ
シプレドニソロンの１７α−モノエステル及び１１β・
１７α−ジエステルの合成工程（ａ）米国特許第３７９
２０４６号の実施例３に従つて得た）１６β−メチルー
９α−フルオルー１１β●１７α−ヒドロキシー１・４
−プレグナジエンー３・２０−ジオン２０ｙを、実施例
２の工程（ａ）によつて処理して対応するトリフルオル
アセテート２３．９ｆを得た。
スオキシプレドニソロンの：１７α−アセテート （１
６β体：Ｍ．ｐ．２ｌＯ〜２℃）１７α−プロピオネー
ト （１６β体：Ｍ．ｐ．２３４〜
６℃）１７α−ブチレート （１６β体：Ｍ．ｐ．２３
８〜４００Ｃ）１７α−イソブチレート
（１６β体：Ｍ．ｐ．２３４〜５０Ｃ）１７α一
トリメチルアセテート１７α−ヘプタノエート （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ８２〜３
０Ｃ）１７α−ベンゾエート （１
６β体：Ｍ．ｐ．ｌ９９〜２０７Ｃ）１７α−イソニコ
ネート１６α一又は１６β−メチルー９α−クロルー２
１−デスオキシプレドニソロンの：１１β●１７αージ
アセテート （１６α体：Ｍ．ｐ．２４Ｏ〜４
０Ｃ） （１６β体：Ｍ．ｐ．２３
８〜４０゜Ｃ）１１β・１７αージプロピオネート
（１６α体：Ｍ．ｐ．ｌ６５〜７０Ｃ
）（１６β体：Ｅ（％３１６（２３５〜６ｎ７Ｔ１．、
メタノール中））１１β・１７αージブチレート （１６α体：Ｍ．ｐ．ｌ５Ｏ〜３
タＣ） （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ９
８〜２０１）Ｃ）１１β●１７α−ジバレレート
（１６α体：Ｍ．ｐ．２ｌ３〜５０Ｃ）
（１６β体：Ｍ．ｐ．２Ｏｌ〜３
０Ｃ）１１β−プロピオネート１７α−バレレート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ８４〜５℃）
１１β−プロピオネート１７α−ヘプタノエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ７５〜８℃Ｃ）
１１β−プロピオネート１７α−ベンゾエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．２２５〜８℃Ｃ）１
１β−プロピオネート１７α−イソコチネート１１β−
ベンゾエート１７α−プロピオネート実施例３１６α一
及び１６β−メチルー９α−フルオルー２１ーデスオキ
シプレドニソロンの１７α−モノエステル及び１１β・
１７α−ジエステルの合成工程（ａ）米国特許第３７９
２０４６号の実施例３に従つて得た）１６β−メチルー
９α−フルオルー１１β●１７α−ヒドロキシー１・４
−プレグナジエンー３・２０−ジオン２０ｙを、実施例
２の工程（ａ）によつて処理して対応するトリフルオル
アセテート２３．９ｆを得た。
アセトンとヘキサンから再結晶後、生成物融点は７２０
５〜２０８℃であつた。Ｅ（％３１６（２６８ＴｒＬμ
、メタノール中）。〔α〕芭２＋１０００（ｃ＝１、ジ
オキサン中）。鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは２．
９５μ、５．５６μ、５．８１μ、５．９９μ、６．１
２μ、６．２μ、８．１８μ、１０．０ｐ１１１．０８
μ、１１．１４μ（肩）、１２．８μノであつた。工程
（ｂ） 工程（ａ）で得た生成物２０ｙを実施例２の工程（ｂ）
に記載のように反応させて、１６β−メチルー９α−フ
ルオルー１１β・１７αージヒドロキシー１・４一プレ
グナジエンー３・２０−ジオン１１β一トリフルオルア
セテート１７αバレレートを得た。
５〜２０８℃であつた。Ｅ（％３１６（２６８ＴｒＬμ
、メタノール中）。〔α〕芭２＋１０００（ｃ＝１、ジ
オキサン中）。鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは２．
９５μ、５．５６μ、５．８１μ、５．９９μ、６．１
２μ、６．２μ、８．１８μ、１０．０ｐ１１１．０８
μ、１１．１４μ（肩）、１２．８μノであつた。工程
（ｂ） 工程（ａ）で得た生成物２０ｙを実施例２の工程（ｂ）
に記載のように反応させて、１６β−メチルー９α−フ
ルオルー１１β・１７αージヒドロキシー１・４一プレ
グナジエンー３・２０−ジオン１１β一トリフルオルア
セテート１７αバレレートを得た。
融点１８２〜５℃；Ｅ（％２５３（２３６〜８ｎｍ１メ
タノール中）。鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは５．
５８ｐ１５．７５μ（巾広）、５．９８ｐ１６．１μ、
６．２μ、８．１２ｒμ、１１．２μであつた。２．５
〜３μの領域にはピークは存在しなかつた。
タノール中）。鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは５．
５８ｐ１５．７５μ（巾広）、５．９８ｐ１６．１μ、
６．２μ、８．１２ｒμ、１１．２μであつた。２．５
〜３μの領域にはピークは存在しなかつた。
工程（Ｃ）
工程（ｂ）て得た生成物１ｙを実施例２の工程（ｃ）の
方法で加水分解して１６β−メチルー９α−フルオルー
２１−デスオキシプレドニソロン１７α−バレレート０
．８ｙを得た。
方法で加水分解して１６β−メチルー９α−フルオルー
２１−デスオキシプレドニソロン１７α−バレレート０
．８ｙを得た。
鉱油マル中の赤外吸収の主ピークは２．９μ、５．７５
〜５．８１μ（二重線）、５．９９Ｐ１６泪μ、６．２
μ、１１．１３μ、１１．５μであつた。融点２０２〜
２１０′ＣＯメタノールから再結晶化後の融点は２１６
〜７℃、Ｅ（％３３６（２３９〜４０ｒ１ｍ１メタノー
ル中）であつた。この化合物はマツケンジーの血管収縮
試験においてベタメタゾン１７α−バレレートの効力の
ほＳ゛２倍の効力を示した。別法に従つて、クロロホル
ム中のシリカゲルによる加熱溶媒分解を行なつた。９時
間を要したこの加溶媒分解の終りに、薄膜クロマトグラ
フ板上の１１β一トリフルオルアセテート１７α−バレ
レートのスポット（ＲｆＯ．４４）は実際上消失した。
〜５．８１μ（二重線）、５．９９Ｐ１６泪μ、６．２
μ、１１．１３μ、１１．５μであつた。融点２０２〜
２１０′ＣＯメタノールから再結晶化後の融点は２１６
〜７℃、Ｅ（％３３６（２３９〜４０ｒ１ｍ１メタノー
ル中）であつた。この化合物はマツケンジーの血管収縮
試験においてベタメタゾン１７α−バレレートの効力の
ほＳ゛２倍の効力を示した。別法に従つて、クロロホル
ム中のシリカゲルによる加熱溶媒分解を行なつた。９時
間を要したこの加溶媒分解の終りに、薄膜クロマトグラ
フ板上の１１β一トリフルオルアセテート１７α−バレ
レートのスポット（ＲｆＯ．４４）は実際上消失した。
仕上げ処理後、加水分解で得た化合物と同一の１７α−
バレレートを得た。工程（ｄ） 工程（ｃ）の方法で得た１６β−メチルー９α−フルオ
ルー１７β・１７αージヒドロキシー１・４−プレグナ
ジエンー３●２０−ジオン１７α−バレレート１０ｙを
実施例２の工程（ｄ）と同様の方法で１１β−ヒドロキ
シル基をエステル化して、対応する１１β一プロピオネ
ート１７α−バレレート２１．４ｙを得た。
バレレートを得た。工程（ｄ） 工程（ｃ）の方法で得た１６β−メチルー９α−フルオ
ルー１７β・１７αージヒドロキシー１・４−プレグナ
ジエンー３●２０−ジオン１７α−バレレート１０ｙを
実施例２の工程（ｄ）と同様の方法で１１β−ヒドロキ
シル基をエステル化して、対応する１１β一プロピオネ
ート１７α−バレレート２１．４ｙを得た。
融点１６８〜７３℃；ＥＩ％３０６（２３５〜６ｎｍ１
メタノール中）。上記と同様の方法で対応する１１β一
トリフルオルアセテートを加水分解又は加溶媒分解して
つぎの１７α−モノエステル及び１１β・１７α−ジエ
ステルを製造した。
メタノール中）。上記と同様の方法で対応する１１β一
トリフルオルアセテートを加水分解又は加溶媒分解して
つぎの１７α−モノエステル及び１１β・１７α−ジエ
ステルを製造した。
１６α一又は１６β−メチルー９α−フルオルー２１−
デスオキシプレドニソロンの：１７α−イソバレレート （１６β体：Ｍ．ｐ．２３３〜６
℃）１７α一トリメチルアセテート１７αアセテート
（１６β体：Ｍ．ｐ．２５４〜６℃Ｃ）１７α−プロ
ピオネート （１６α体：Ｍ．ｐ．
２ｌ３〜５℃Ｃ） （１６β体：Ｍ
．ｐ．２５２〜４℃Ｃ）１７α−ブチレート （１６α
体：Ｍ．ｐ．ｌ８８〜９１ＣＣ）
（１６β体：Ｍ．ｐ．２６ｌ〜３１Ｃ）１７α−イソブ
チレート （１６β体：Ｍ．ｐ．２
６３〜９１Ｃ）１７α−ヘプタノエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ９４〜６１Ｃ）１７αジ
エチルプロピオネート１７α一カブリレート （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ２ｌ〜５
１Ｃ）１７α−ノマルミテート１７α−イソニコネート １６α一又は１６β−メチルー９α−フルオルー２１一
デスオキシプレドニソロンの：１１βプロピオネート１
７α−バレレート （１６α体：Ｍ
．ｐ．ｌ８３〜４１Ｃ）１１β−ブチレート１７α−バ
レレート （１６α体：Ｍ．ｐ．ｌ９
２〜４℃） （１６β体：Ｍ．ｐ．２
ｌＯ〜２℃）１１β−ブチレート１７α−ヘプタノエー
ト （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ６ｌ〜１
℃）１１β−バレレート１７α−ヘプタノエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ４ｌ〜２℃Ｃ）１
１β−ベンゾエート１７α−プロピオネート１１β−プ
ロピオネート１７α−ジエチルアセテート１１β−プロ
ピオネート １７α−ヘプタノエート（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ４ｌ〜
３℃）１１β−ブチレート１７α一トリメチルアセテー
ト１１β−プロピオネート１７α−ベンゾエート
（１６α体：１６０〜４℃）
（１６β体：１４９〜５７Ｃ）１１
β−プロピオネート１７α−イイソコチネートー般式（
１）で表わされる本発明の薬学的に有用な化合物はロー
シヨン、軟膏、クリーム及び吸収用スプレーを包含する
その他の局所塗布用製剤及び関節内及び筋肉内注射用製
剤の製造のために適用な担体を混合し得る。
デスオキシプレドニソロンの：１７α−イソバレレート （１６β体：Ｍ．ｐ．２３３〜６
℃）１７α一トリメチルアセテート１７αアセテート
（１６β体：Ｍ．ｐ．２５４〜６℃Ｃ）１７α−プロ
ピオネート （１６α体：Ｍ．ｐ．
２ｌ３〜５℃Ｃ） （１６β体：Ｍ
．ｐ．２５２〜４℃Ｃ）１７α−ブチレート （１６α
体：Ｍ．ｐ．ｌ８８〜９１ＣＣ）
（１６β体：Ｍ．ｐ．２６ｌ〜３１Ｃ）１７α−イソブ
チレート （１６β体：Ｍ．ｐ．２
６３〜９１Ｃ）１７α−ヘプタノエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ９４〜６１Ｃ）１７αジ
エチルプロピオネート１７α一カブリレート （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ２ｌ〜５
１Ｃ）１７α−ノマルミテート１７α−イソニコネート １６α一又は１６β−メチルー９α−フルオルー２１一
デスオキシプレドニソロンの：１１βプロピオネート１
７α−バレレート （１６α体：Ｍ
．ｐ．ｌ８３〜４１Ｃ）１１β−ブチレート１７α−バ
レレート （１６α体：Ｍ．ｐ．ｌ９
２〜４℃） （１６β体：Ｍ．ｐ．２
ｌＯ〜２℃）１１β−ブチレート１７α−ヘプタノエー
ト （１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ６ｌ〜１
℃）１１β−バレレート１７α−ヘプタノエート
（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ４ｌ〜２℃Ｃ）１
１β−ベンゾエート１７α−プロピオネート１１β−プ
ロピオネート１７α−ジエチルアセテート１１β−プロ
ピオネート １７α−ヘプタノエート（１６β体：Ｍ．ｐ．ｌ４ｌ〜
３℃）１１β−ブチレート１７α一トリメチルアセテー
ト１１β−プロピオネート１７α−ベンゾエート
（１６α体：１６０〜４℃）
（１６β体：１４９〜５７Ｃ）１１
β−プロピオネート１７α−イイソコチネートー般式（
１）で表わされる本発明の薬学的に有用な化合物はロー
シヨン、軟膏、クリーム及び吸収用スプレーを包含する
その他の局所塗布用製剤及び関節内及び筋肉内注射用製
剤の製造のために適用な担体を混合し得る。
本発明の特徴とする一般式（１）の化合物はステロイド
化合物の局所適用における抗炎症効果の有効な判定試験
として一般に広く使用されているマッケンジーの血管収
縮試験（Ａ．Ｗ．Ｍｃｋｅｎｚｉｅ及びＲ．Ｍ．Ａｔｋ
ｉｎｓＯｎ．．Ａｒｃｈ．ＯｆＤｅｒｍａ．、第ａ巻、
第７４１〜７４６頁、１９６４年）において高い効力を
示した。
化合物の局所適用における抗炎症効果の有効な判定試験
として一般に広く使用されているマッケンジーの血管収
縮試験（Ａ．Ｗ．Ｍｃｋｅｎｚｉｅ及びＲ．Ｍ．Ａｔｋ
ｉｎｓＯｎ．．Ａｒｃｈ．ＯｆＤｅｒｍａ．、第ａ巻、
第７４１〜７４６頁、１９６４年）において高い効力を
示した。
特に９α−クロル系剤の１７α−プロピオネート、１１
β・１７αージプロピオネート及び１１β・１７αージ
ブチレート、９α−フルオル系列の１７αーバレレート
及び１１β−プロピオネート１７α−バレレート１７α
−プロピオネート、１７α−ブチレートは従来もつとも
活性の高い局所用コルチコステロイドとして知られてい
るベタメタゾンバレレート（すなわち１６β−メチルー
９α−フルオルプレドニソロン１７α−バレレート）よ
りも高い効ノカを示した。さらに本発明の特徴とするい
くつかの化合物は筋肉内投与において８〜１４日間にわ
たつて持続する長時間抗炎症活性を示すことが認められ
た。これらは以下の試験例によつて裏付けられる。試験
例１ 上記文献のマツケンジーの血管収縮試験を健康な被検者
に各化合物について０．０１２＼０．０２５ｓ０．０５
及び０．１μｙの用量から予備試験結果に基づいて選定
した３種類の用量、すなわち０．０１２５〜０．０５μ
ｙ又は０．０２５〜０．１μｙの用量で少なくとも６回
の旋用（すなわち各化合物について少なくとも比回の旋
用）を行なつた。
β・１７αージプロピオネート及び１１β・１７αージ
ブチレート、９α−フルオル系列の１７αーバレレート
及び１１β−プロピオネート１７α−バレレート１７α
−プロピオネート、１７α−ブチレートは従来もつとも
活性の高い局所用コルチコステロイドとして知られてい
るベタメタゾンバレレート（すなわち１６β−メチルー
９α−フルオルプレドニソロン１７α−バレレート）よ
りも高い効ノカを示した。さらに本発明の特徴とするい
くつかの化合物は筋肉内投与において８〜１４日間にわ
たつて持続する長時間抗炎症活性を示すことが認められ
た。これらは以下の試験例によつて裏付けられる。試験
例１ 上記文献のマツケンジーの血管収縮試験を健康な被検者
に各化合物について０．０１２＼０．０２５ｓ０．０５
及び０．１μｙの用量から予備試験結果に基づいて選定
した３種類の用量、すなわち０．０１２５〜０．０５μ
ｙ又は０．０２５〜０．１μｙの用量で少なくとも６回
の旋用（すなわち各化合物について少なくとも比回の旋
用）を行なつた。
一方標準試料としてベタメタゾン１７−ベレレートを用
い、上記４種類の用量で６８回の旋用を行なつた。マツ
ケンジー試験の結果の比較を容易にするために、ベタメ
タゾン１７−バレレートについて得られた活性度を３６
０（すなわちこの活性度はフルオシノロン アセトニド
の活性度を１００として表わすものである）として各化
合物の活性度を相対的効力として表示した。
い、上記４種類の用量で６８回の旋用を行なつた。マツ
ケンジー試験の結果の比較を容易にするために、ベタメ
タゾン１７−バレレートについて得られた活性度を３６
０（すなわちこの活性度はフルオシノロン アセトニド
の活性度を１００として表わすものである）として各化
合物の活性度を相対的効力として表示した。
結果を次表に示す。表中、＊印を付した化合物は比較の
ためのものである。すべての肉眼で明らかに認められる
白色の光輪又は斑点（バッチ）は陽性と判定された。
ためのものである。すべての肉眼で明らかに認められる
白色の光輪又は斑点（バッチ）は陽性と判定された。
１時間後、ふさいであるポリエチレンチューブをとり除
きそして１５分後、１時間後、２時間後、３時間後、４
時間後及び５時間後に観察した。
きそして１５分後、１時間後、２時間後、３時間後、４
時間後及び５時間後に観察した。
すべての場合に陽性反応の顕著性は１紛と３時間との間
が最高であつた。試験例２ 本発明の化合物の筋肉内投与における長時間持続活性を
例証するために、ラットについて足部水腫（ＦＯＯｔＯ
ｅｄｅｍａ）試験（Ｊ．ＨｉｌｌｂｒｅｃｈｔｌＡｒ′
Ｚｎｅｉｍ．ＦＯｒｓｃｈ．、第４巻、第６０頂（１９
５４）及びＬ．Ｃｈｅｖｌｌｌａｒｄ．ｓＨ．ＧｉＯｒ
Ｋ）、６′ＲｈＬｌｎｌａｔｉＳｍｅ５′−バリ、１９
５評１２月１２日参照）を行なつた。
が最高であつた。試験例２ 本発明の化合物の筋肉内投与における長時間持続活性を
例証するために、ラットについて足部水腫（ＦＯＯｔＯ
ｅｄｅｍａ）試験（Ｊ．ＨｉｌｌｂｒｅｃｈｔｌＡｒ′
Ｚｎｅｉｍ．ＦＯｒｓｃｈ．、第４巻、第６０頂（１９
５４）及びＬ．Ｃｈｅｖｌｌｌａｒｄ．ｓＨ．ＧｉＯｒ
Ｋ）、６′ＲｈＬｌｎｌａｔｉＳｍｅ５′−バリ、１９
５評１２月１２日参照）を行なつた。
各供試化合物をプロピレングリコール中の注射薬の形で
一群６匹のラットに２ｍｇＩｋ９の用量で筋肉内注射し
、そして８、１太２１及び２８日後に後足の容積を測定
し、ついでカオリンの懸濁液０．０５Ｔｎｔを足裏部分
に注射しそして申間及び３時間後に足部の膨張度を測定
した。この６匹一群の供試ラットの膨張度を供試化合物
を注射せずにカオリン懸濁液のみを足裏に注射した対照
試験ラットの膨張度と比較した。膨張度が対照群の膨張
度と比較して平均で３０％又はそれ以上減少した試験に
ついて効果ありと判定した。その結果、持続活性はつぎ
のとおり判定された。つぎに本発明の方法で製造された
化合物を医薬用組成物の形に調製する場合の処方例を示
す（パーセントはすべて重量／重量である）。
一群６匹のラットに２ｍｇＩｋ９の用量で筋肉内注射し
、そして８、１太２１及び２８日後に後足の容積を測定
し、ついでカオリンの懸濁液０．０５Ｔｎｔを足裏部分
に注射しそして申間及び３時間後に足部の膨張度を測定
した。この６匹一群の供試ラットの膨張度を供試化合物
を注射せずにカオリン懸濁液のみを足裏に注射した対照
試験ラットの膨張度と比較した。膨張度が対照群の膨張
度と比較して平均で３０％又はそれ以上減少した試験に
ついて効果ありと判定した。その結果、持続活性はつぎ
のとおり判定された。つぎに本発明の方法で製造された
化合物を医薬用組成物の形に調製する場合の処方例を示
す（パーセントはすべて重量／重量である）。
（４）錠剤
各剤はつぎの成分を含有する。
（Ｂ）筋肉内注射液
１アンプル当りつぎの成分を含む。
筋肉内投与は約８日間ステロイドの有効維持水準を持続
した。
した。
当該ステロイド化合物を少量の流動呉しフィンとともに
ボールミル処理した。
ボールミル処理した。
このペーストを残りの流動パラフィンで稀釈しかつミル
をすすぎ洗いしそして約５０℃で溶触したソフトパラフ
ィンと混合した。これを均質となるまでかきまぜて容器
に充填した。（Ｄ）水に混和性のクリーム 上記のように１６β−メチルー９α−クロルー２１ーデ
スオキシプレドニソロン１７α−バレレートを少量のパ
ラフィンとともにボールミル処理した。
をすすぎ洗いしそして約５０℃で溶触したソフトパラフ
ィンと混合した。これを均質となるまでかきまぜて容器
に充填した。（Ｄ）水に混和性のクリーム 上記のように１６β−メチルー９α−クロルー２１ーデ
スオキシプレドニソロン１７α−バレレートを少量のパ
ラフィンとともにボールミル処理した。
別に当該ヒドロキシベンゾエートを１０００Ｃで水中に
攪拌溶解しそして６５゜Ｃに冷却した。別に、密ロウ、
セトステアリルアルコール及びポリエチレングリコール
１０００モノセチルエーテルを一緒に溶融し、この混合
物を６５℃に保持した。残りの流動パラフィンとプロピ
レングリコールをゆすぎ用に使つて６５℃に加熱した上
記ステロイド懸濁液を第２の融解物に加えた。最後に、
この混合物を６０℃で迅速攪拌下に６５℃の上記ヒドロ
キシベンゾエートの水溶液に加え、ゼリー化させ（約４
０℃）、ゆつくりかきまぜながらこのエマルジョンを完
全に冷却した。このクリームは皮膚科用のものである。
同一方法で痔疾治療用の直腸用クリームを調製したが、
この場合はステロイド濃度は０．２５％とした。感染帯
域の処置用には、ネオマイシン硫酸塩０．６％又はヨー
ドクロルヒドロキシキン０．１％を上記軟膏またはクリ
ームにさらに配合した。１日３〜４回の長期にわたる処
置は血漿中の自然コルチゾール濃度を減少させない。
攪拌溶解しそして６５゜Ｃに冷却した。別に、密ロウ、
セトステアリルアルコール及びポリエチレングリコール
１０００モノセチルエーテルを一緒に溶融し、この混合
物を６５℃に保持した。残りの流動パラフィンとプロピ
レングリコールをゆすぎ用に使つて６５℃に加熱した上
記ステロイド懸濁液を第２の融解物に加えた。最後に、
この混合物を６０℃で迅速攪拌下に６５℃の上記ヒドロ
キシベンゾエートの水溶液に加え、ゼリー化させ（約４
０℃）、ゆつくりかきまぜながらこのエマルジョンを完
全に冷却した。このクリームは皮膚科用のものである。
同一方法で痔疾治療用の直腸用クリームを調製したが、
この場合はステロイド濃度は０．２５％とした。感染帯
域の処置用には、ネオマイシン硫酸塩０．６％又はヨー
ドクロルヒドロキシキン０．１％を上記軟膏またはクリ
ームにさらに配合した。１日３〜４回の長期にわたる処
置は血漿中の自然コルチゾール濃度を減少させない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １１β−ジクロル−、トリクロル−、ジフルオル−
又はトリフルオル−アセチル保護−９α−クロル−又は
９α−フルオル−１６α−又は１６β−メチル−２１−
デスオキシプレドニソロンをその１７α−ＯＨ位でアシ
ル化し、ついで生成物を反応不活性無水媒質中で活性化
されたシリカゲルの存在下で加溶媒分解するか又は重炭
酸ナトリウム水溶液で加水分解することによつて１１β
位のジ−又はトリハロアセテート保護基を選択的に脱離
しそして所望ならば生成物を１１β−ＯＨ位でアシル化
することからなる一般式：▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （式中、Ｘは塩素又はフッ素原子を表わし；Ｒ＿１は炭
素数１〜１６個のエステル化されたヒドロキシル基を表
わし；Ｒ＿２はヒドロキシル基又は炭素数１〜８個のエ
ステル化されたヒドロキシル基を表わし；１６−メチル
基はα−位又はβ−位にある）で表わされる９α−クロ
ル又は９α−フルオル−１６α−又は１６β−メチル−
２１−デスオキシプレドニソロンの１７α−モノエステ
ル又は１１β・１７α−ジエステル類の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT6163674 | 1974-03-27 | ||
| PT6163774 | 1974-03-27 | ||
| PT61637 | 1974-03-27 | ||
| PT61636 | 1975-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50157353A JPS50157353A (ja) | 1975-12-19 |
| JPS6043358B2 true JPS6043358B2 (ja) | 1985-09-27 |
Family
ID=26653426
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50036524A Expired JPS6043358B2 (ja) | 1974-03-27 | 1975-03-26 | ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法 |
| JP58069325A Granted JPS58189200A (ja) | 1974-03-27 | 1983-04-21 | ９α−ハロ−１６−メチルプレドニソロンのエステル類の製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58069325A Granted JPS58189200A (ja) | 1974-03-27 | 1983-04-21 | ９α−ハロ−１６−メチルプレドニソロンのエステル類の製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4024131A (ja) |
| JP (2) | JPS6043358B2 (ja) |
| AU (1) | AU500060B2 (ja) |
| CA (1) | CA1065848A (ja) |
| DE (1) | DE2512915A1 (ja) |
| HK (2) | HK64779A (ja) |
| NL (1) | NL184321C (ja) |
| PH (1) | PH13537A (ja) |
| SE (1) | SE418294B (ja) |
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| DE3069074D1 (en) * | 1979-11-16 | 1984-10-04 | Sterosynt Ltd | 6-alpha-9-alpha-difluoro-16-beta-methyl-prednisolone-17,21 diesters and pharmaceutical compositions containing them |
| PT71309A (en) * | 1980-05-27 | 1980-06-01 | Hovione Sociedade Quimica Lda | Process of selective |
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| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
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| JPH07116215B2 (ja) * | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
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| CN104558083B (zh) * | 2013-10-16 | 2018-08-31 | 天津金耀集团有限公司 | 一种倍氯米松双丙酸酯无有机溶剂的合成方法 |
| CN104558082B (zh) * | 2013-10-16 | 2018-01-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种倍氯米松双丙酸酯的合成方法 |
| CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
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| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1070751A (en) * | 1964-01-28 | 1967-06-01 | Glaxo Lab Ltd | 17-esters of 17-hydroxy-21-desoxy-steroids |
| NL6612191A (ja) * | 1965-08-30 | 1967-03-01 | ||
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| CH540244A (de) * | 1967-11-17 | 1973-08-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene |
| GB1227992A (ja) * | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| GB1281689A (en) * | 1968-10-14 | 1972-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Steroid 21-phosphates |
| BE785812A (fr) * | 1971-07-05 | 1973-01-04 | Glaxo Lab Ltd | Nouveaux composes steroides |
-
1975
- 1975-03-24 SE SE7503356A patent/SE418294B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 DE DE19752512915 patent/DE2512915A1/de active Granted
- 1975-03-25 PH PH16967A patent/PH13537A/en unknown
- 1975-03-25 US US05/561,948 patent/US4024131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-26 CA CA223,091A patent/CA1065848A/en not_active Expired
- 1975-03-26 JP JP50036524A patent/JPS6043358B2/ja not_active Expired
- 1975-03-27 NL NLAANVRAGE7503788,A patent/NL184321C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-27 AU AU79603/75A patent/AU500060B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-09-13 HK HK647/79A patent/HK64779A/xx unknown
- 1979-09-13 HK HK646/79A patent/HK64679A/xx unknown
-
1983
- 1983-04-21 JP JP58069325A patent/JPS58189200A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7503788A (nl) | 1975-09-30 |
| SE7503356L (ja) | 1975-09-29 |
| AU500060B2 (en) | 1979-05-10 |
| PH13537A (en) | 1980-06-19 |
| JPS6241680B2 (ja) | 1987-09-03 |
| NL184321C (nl) | 1989-06-16 |
| HK64779A (en) | 1979-09-21 |
| HK64679A (en) | 1979-09-21 |
| US4024131A (en) | 1977-05-17 |
| JPS50157353A (ja) | 1975-12-19 |
| SE418294B (sv) | 1981-05-18 |
| DE2512915A1 (de) | 1975-10-09 |
| DE2512915C2 (ja) | 1987-09-10 |
| NL184321B (nl) | 1989-01-16 |
| AU7960375A (en) | 1976-09-30 |
| JPS58189200A (ja) | 1983-11-04 |
| CA1065848A (en) | 1979-11-06 |
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