Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia racemicznego jednowodzianu dwuchlorowo- dorku 3-(2-)3-IIIrzed.-butyloamino-2-hydroksypro- poksy(fenylo)-6-hydrazynopirydazyny.W belgijskim opisie patentowym nr 830158 przedstawiono klase arylopirydazynylohydrazyn o podstawowej strukturze przedstawionej na ry¬ sunku wzorem a pierscienie moga byc podsta¬ wione róznymi, podanymi w opisie podstawnikami.Zwiazki te wykazuja czynnosc blokowania recep¬ torów |3-adrenergicznych i czynnosc rozszerzania naczyn.W powyzszych zwiazkach atom wegla, do któ¬ rego jest przylaczona grupa wodorotlenowa jest asymetryczny, co powoduje, ze w syntezie prowa¬ dzonej normalnymi sposobami otrzymuje sie je w postaci racematów skladajacych sie z równych ilosci dwóch izomerów optycznych.Jednym ze zwiazków opisanych szczególowo jest zwiazek o przedstawionym wzorze, mianowicie 3-[2-(3-IIIrzed.butyloamino-2-hydroksypropoksy)fe- nylo]-6-hydrazynopirydazyna. Synteza tego zwiaz¬ ku jest podana w przykladzie 2 wyzej wymienio¬ nego belgijskiego opisu patentowego nr 830 158.W opisie tym stwierdza sie, ze powyzszy zwiazek moze byc stosowany w celach leczniczych w po¬ staci zasady lub w postaci addycyjnej soli z do¬ puszczalnym w farmacji kwasem, np. chlorowo¬ dorku, bromowodorku, siarczanu, octanu, cytry¬ nianu lub maleinianu. 10 15 20 26 30 Jedyna opisana postacia zwiazku jest przedsta¬ wiona w przykladzie 2 belgijskiego opisu patento¬ wego nr 830158, mianowicie pólwodzian wodoro¬ siarczanu. Inne konkretne zwiazki otrzymano jako bezpostaciowe cytryniany, siarczany lub wolne' zasady.Zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku i inne zwiazki z belgijskiego opisu patentowego nr 830 158 maja trzy podstawowe cechy struktu¬ ralne, mianowicie grupe hydrazynowa, dwa -zla¬ czone ze soba heterocykliczne atomy azotu r drugorzedowa grupe aminowa. Zwiazki te moga tworzyc sole z kwasami dwuzasadowymi, w tym wzmiankowane wodorosiarczany.Zwiazki wykazuja* równiez latwosc tworzenia soli, które w stanie krystalicznym zawieraja,, rozpuszczalnik krystali- zacyjny, taki jak pólwodzian wodorosiarczanu zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku.Obecnie znaleziono szczególna postac soli race*- matu zwiazku o wzorze przedstawionym na ry¬ sunku, majaca cenne zalety jako skladnik srodka farmaceutycznego i wlasciwosci lecznicze nie wy¬ kazywane przez wiele innych soli, które równiez bylybadane. \ ¦ ... ¦ Stwierdzono, ze racemat zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku tworzy krystaliczny jednowodzian dwuchlorpwodorku, który jest szcze¬ gólnie trwalym, niehigroskopijnym cialem stalym, nadajacym sie do tabletkowania i który moze byc przekrystalizowany z odpowiedniego rozpuszczal- 119 444119 444 nika, z dobra wydajnoscia objetosciowa. Powyzszy produkt zawiera okolo 1,1 mola (4,5%! wagowych) wody krystalizacyjnej, a analizy metoda Karola Fishera lub termograwimetryczna (aparat Perkin- Elmer TFS/1 daja zgodne * wyniki odpowiadajace * tej zawartosci wody.W przeciwienstwie do powyzszego, staly pól- wodzian wodorosiarczanu racematu zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku ma ten¬ dencje, do rozkladu, badz to wskutek higrosko- io pijnosci, badz tez dla innych przyczyn. Ponadto, ilosc rozpuszczalnika krystalizacyjnego wodoro¬ siarczanu, po krystalizacji w standardowych wa¬ runkach, zmienia sie w nie dajacy sie przewie dziec sposób. Dla tej przyczyny wodorosiarczan 15 zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku nie jest dogodny do stosowania w przemyslowym wyt\fai?zaniu stalych doustnych form, takich jak tabletkii napelnione proszkiem kapsulki. Z dwu- chlorowodorku otrzymuje sie stabilniejsze roz- 20 twory wodne niz z wodorosiarczanu. Stwierdzono, równiez, ze jednowodzian dwuchlorowodorku ma mniejsza tendencje do wywolywania biegunki niz podany w równowaznej dawce jednowodzian wodorosiarczanu.. 25 Sposród innych badanych soli racematu zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku, mono- chlorowodorek ma postac nie dajacego sie kry¬ stalizowac oleju, trójchlorowodprek • otrzymano jako krysztaly trudne do przekrystalizowania 30 i mniej odpowiednie do podawania dozylnego w roztworach wodnych, z powodu wysokiej kwa¬ sowosci. Dwubromowodorek ma postac oleju, który przy staniu krystalizuje, majac zle dane analityczne, dwujodowodorku nie udalo sie prze- 35 krystalizowac w próbke o zadowalajacych danych analitycznych, a sole sporzadzone z, jednego rów¬ nowaznika kwasu cytrynowego i maleinowego oraz z jednego i dwóch równowazników kwasu octowego nie dawaly sie krystalizowac. 40 Sole sporzadzone z innymi dopuszczalnymi w farmacji kwasami, np. dwuprotonowane sole z kwasem ortofosforowym, palmitynowym, steary¬ nowym, benzoesowym, bursztynowym, fumarowym, malonowym, glutenowym, itakonowym, glikolo- 45 wym, D,L-jablkowym, L(-)winowym i asparagi- nowym mialy postac nie dajacego sie krystalizo¬ wac oleju.Jednowodzian dwuchlorowodorku tworzy bez¬ barwne igly, których temperatura topnienia nie 50 stanowi okreslonej wlasciwosci fizycznej, z po¬ wodu odwadniajacego rozkladu i przejscia ze sta¬ nu stalego w ciekly, który nie jest jasno okreslo- . ny. W oznaczeniach temperatury topnienia w nie zatopionych kapilarach, rozpoczynajac pomiar od 55 temperatury 1$ÓCC i podnoszac temperature z szybkoscia 3° na minute, stwierdzano topnienie zwiasku w przedziale kilku stopni, w zakresie od 154 do 168°C. Poddajac zwiazek róznicowej prze- miatajacej analizie kalorymetryczno-termigrawi- 60 metrycznej (DSC-TGA — differential Scanning calotrimetric thermogravimetric analysis) w otwar¬ tym pojemniku, przy wzroscie temperatury z szyb¬ koscia 10° na minute obserwowano dwa przejscio¬ we zakresy temperatury; 110—145°C ze strata « wagi 4,2—4,3%, i 150—18Ó°C, ze strata wagi 0,2%.Topnienie nastepuje w trakcie drugiej utraty wagi, zwykle w zakresie 154—159°C. Strata wagi obli¬ czona dla zawartosci wody 1 mol wynosi 4,27^/a.Stwierdzany sumaryczny ubytek wagi jest wiekszy, wynoszac powtarzalnie okolo 4,5%.Jednowodzian chlorowodorku poddany DSC-TGA w pojemniku zamknietym topnieje w tempera¬ turze 143°C.Ogrzewajac 5 mg próbke jednowodzianu dwu¬ chlorowodorku w aparacie DSC-TGA w tempera¬ turze 100°C, w ciagu 1,5 godziny, zanotowano ubytek wagowy 4,31%. Próbke doprowadzono do temperatury pokojowej, wystawiono na dzialanie normalnej atmosfery i w ciagu 15 minut prze¬ analizowano ponownie. Gdy aparat zaprogramo¬ wano na przemiatanie z temperatury 40 do 180°C z szybkoscia 10° na minute, zaobserwowano strate wagi 3,89%, w zakresie 110—145°C. Swiadczy to o tym, ze jednowodzian ulega odwodnieniu przy ogrzewaniu, a bezwodny dwuchlorowodorek przy oziebianiu absorbuje wode z wilgotnego powietrza, ponownie przechodzac w jednowodzian.Gdy 15 mg próbki jednowodzianu dwuchlorowo¬ dorku przetrzymywano (a) w temperaturze 40°C w ciagu 16 godzin, (b) w temperaturze pokojowej nad pieciotlenkiem fosforu w ciagu 16 godzin i (c) w temperaturze pokojowej pod cisnieniem okolo 67 Pa nad pieciotlenkiem fosforu w ciagu 16 godzin, straty na wadze byly nieznaczne (po¬ nizej 0,3% wagowych). Przy podgrzewaniu 0,6 g próbek jednowodzianu dwuchlorowodorku w tem¬ peraturze 22°C i 90%, wilgotnosci, w ciagu 3 ty¬ godni zaobserwowano przyrost wagi o 0,7%. Z po¬ wyzszego wynika, ze jednowodzian dwuchloro¬ wodorku jest postacia trwala w normalnych wa¬ runkach temperatury i wilgotnosci i odpowiednia dla stalych kompozycji farmaceutycznych.Sposoby wytwarzania zwiazku o wzorze przed¬ stawionym na rysunku w postaci wolnej zasady i w postaci addycyjnych soli z kwasami sa przed- stawione w belgijskim opisie patentowym nr 830 158.W sposobie wedlug wynalazku wytwarzania racemicznego jednowodzianu dwuchlorowodorku 3-{2-(3-IIIrzed.butyloamino-2-hydroksypropoksy)fe- nylo]-6-hydrazyno-pd)ryda!zyny, na racemiczna 3- -[2-(3-IIIirzed.butyloamino-2-hydroksyprorjoksy)fe- nylo]-6-hydrazynopirydazyne lub jej addycyjna sól z kwasem dziala sie chlorowodorem i woda, w ilosci wymaganej do wytworzenia jednowo¬ dzianu dwuchlorowodorku i wyodrebnia jednowo¬ dzian dwuchlorowodorku jako cialo stale w po¬ staci czastek. Wymagana ilosc chlorowodoru jest iloscia stechiometryczna, odpowiadajaca dwom równowaznikom chlorowodoru na równowaznik molowy pirydazynowej zasady, choc stosowac go mozna w ilosci wiekszej lub mniejszej, np. 1,8 do 2,2 równowaznika molowego, jezeli dopuszczalna jest strata materialu w postaci jednochlorowo- dorku lub trójchlorowodorku w procesie < operacji wyodrebniania. W przypadku, gdy wstepnym eta¬ pem jest otrzymywanie wodnego roztworu dwu¬ chlorowodorku, wymagana iloscia kwasu solnego jest taka, która nadaje roztworowi pU 3 do 4,5 zaleznie od stezenia. Wode mozna wprowadzic w nadmiarze w stosunku do ilosci wymaganej dla uzyskania jednowodzianu, a nadmiar usunac w trakcie wyodrebniania produktu.Korzystnie, roztwór hydrazynopirydazyny w cie¬ klym srodowisku zawierajacym wymagana ilosc chlorowodoru i wody, doprowadza sie do wytra¬ cenia stalych czastek jednowodzianu dwu¬ chlorowodorku, które odsacza sie. Cieklym sro¬ dowiskiem moze byc woda lub rozpuszczalnik organiczny, np. dwuchlorometan, etanol, n-pro- panol, alkohol izopropylowy lub ITIrzed.-butanol.Wytracenia stalych czastek mozna dokonac bez¬ posrednio z cieklego srodowiska, dodajac np. wod¬ nego kwasu solnego do roztworu zasady pirydazy- nowej w dwuchlorometanie lub wody do roztworu bezwodnego dwuchlorowodorku w n-propanolu.Wytracenia mozna -równiez dokonac przez ozie¬ bienie roztworu jednowodzianu dwuchlorowodor¬ ku, np. roztworu w n-propanolu lub Illrzed.-buta¬ nolu, zawierajacym maly nadmiar wody, np. w n-propanolu zawierajacym 7—9% wagowych wody. Wytracenia mozna równiez dokonac przez odpedzenie rozpuszczalnika w faze pary, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem lub przez dodanie rozcienczalnika zmnieszajacego roz¬ puszczalnosc jednowodzianu dwuchlorowodorku w cieklym srodowisku, np. czterowodorofuranu, eteru lub toluenu.Wydzielone czastki produktu korzystnie uwalnia sie od sladów rozpuszczalnika nadmiaru wody) przez ogrzewanie, np. ogrzewajac produkt w zlozu fluidalnym, w strumieniu powie¬ trza o temperaturze 50—60°C lub pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, np. okolo 67 Pa w temperaturze 90°C. Taki zabieg moze spowodowac utrate pewnej lub calej ilosci wody hydratacyjnej. W takim przypadku mozna produkt ponownie uwodnic po oziebieniu, doprowadzajac nadmiar wilgotnego powietrza.Chlorowodór mozna wprowadzac, w postaci roz¬ tworu wodnego lub niewodnego lub w drodze wy¬ miany jonowej z inna sola zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku. Wymiany anionów mozna dokonac stosujac nadmiar zywicy anionito- wej w postaci chlorkowej lub dodajac nadmiar rozpuszczalnego chlorku metalu, który tworzy z anionem zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku nierozpuszczalna sól. Przykladowo, wodo¬ rosiarczan zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku mozna przeprowadzic w dwuchlorowo- dorek dodajac stezonego roztworu jednego molo¬ wego równowaznika chlorku wapnia do roztworu dwóch równowazników molowych wodorosiarcza¬ nu zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku odsaczajac nierozpuszczalny siarczan wapnia i do¬ dajac równowaznik molowy kwasu solnego do przesaczu, stanowiacego roztwór jednoehlorowo- dorku tego zwiazku.Jednowodzian dwuchlorowodorku zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku stanowi skladnik czynny srodków farmaceutycznych' w mieszaninie z dopuszczalnym w farmacji roz¬ cienczalnikiem lub nosnikiem, a sposób wytwarza¬ nia takich srodków, polega na laczeniu jednowo- 9 444 6r dzianu dwuchlorowodorku z rozcienczalnikiem lub nosnikiem, srodki te moga miec postac stala lub ciekla do podawania doustnego lub postac roz¬ tworu do podawania dozylnego, 5 Powyzsze srodki farmaceutyczne sporzadza sie w konwencjonalnej postaci dawek jednostkowych, wprowadzajac w dopuszczalny w farmacji roz¬ cienczalnik lub nosnik racemiczny jednowodzian dwuchlorowodorku 3-[2-(3-IIIrzed.-butyloamino-2- 10 hydroksypropoksy)fenylo]-6-hydrazynopirydazyny, w nietoksycznej ilosci, wywolujacej efekt obnize¬ nia cisnienia u pacjentów z nadcisnieniem.Korzystnie, srodek zawiera w jednostce dawko- wej 50 do 300 mg skladnika czynnego. Taka jed¬ nostke dawkowa mozna sporzadzac ze stalego jednowodzianu dwuchlorowodorku przez (a) kap¬ sulkowanie, (b) mieszanie ze stalym rozcienczal- - nikiem lub nosnikiem i uksztaltowanie w jedno¬ stke dawkowa lub (c) sporzadzenie zawiesiny w cieklym rozcienczalniku lub nosniku. Srodki farmaceutyczne mozna wytwarzac przez miesza¬ nie, granulowanie i sprasowywanie stalych sklad¬ ników w tabletki, które moga byc powlekane na¬ tryskowo lub przez mieszanie skladników, w celu uzyskania preparatu cieklego. Korzystnie wy¬ twarza sie je sposobem nie obejmujacym kon¬ taktowania wilgotnych skladników z solami metali grupy przejsciowej i metali ciezkich, zwlaszcza zelaza^ - Jako farmaceutyczny nosnik mozna stosowac cialo stale lub ciecz. Przykladami nosników sta¬ lych sa laktoza, skrobia kukurydziana skrobia ziemniaczana lub skrobie modyfikowane, fosforan dwuwapniowy, glinka biala, sacharoza, celulozy, 35 talk, zelatyna, agar, pektyna," guma arabska, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykla¬ dami nosników cieklych sa syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy, alkohol, glikol propylenowy, glikole polietylowane i woda.; 40 Jezeli stosuje sie nosnik staly, to srodek farma¬ ceutyczny mozna sporzadzic w postaci tabletki, kapsulki, zawierajacej proszek, pigulki lub pa¬ stylki. Ilosc nosnika stalego w jednostce daw wynosi zwykle od okolo 25 do okolo 300 mg. 45 'Jezeli stosuje sie nosnik ciekly, to srodek moze miec postac syropu, emulsji, emulsji zlozonej, sterylnej cieczy do injekcji lub wodnego lub nie¬ wodnego roztworu lub zawiesiny. Srodki moga równiez zawierac inne dodatki, jak czynniki kon- -° serwujace, np. przeciwutleniacze lub czynniki bakteriobójcze i/lub czynniki zapachowosmakowe i barwiace. Sterylne roztwory mozna' sporzadzac w postaci ampulek, fiolek wieLodawkowych lub ukladów podzielonych na jecinjasttfi dawkowe. 55 Przedmiot wynalazku je$t ilfcs-trowany przykla^ darni. Podane w nich wartosci temperatury ozna¬ czaja °C.Przyklad I. Racemiczny chlorowodorek 3- -,{2-(3-IIIrzed.-butyloamino-2-hydroksypropoksy)fe- 60 nylo]-6-chloropiTydazyny (10 g) dodaje sie, przy mieszaniu, do wodzianu hydrazyny (40 ml, 100°/») i calosc w ciagu 2 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu temperatury do 30° wydziela sie zasada 3-(2-(3-IIIrzed.-butylo- 65 amino-2-hydroksypropoksy)fenylo]-6-hydrazyno-119 444 9 10 2,9 mmola). Olej rozpuszcza sie w etanolu (3 ml), a do roztworu dodaje stezony kwas solny (ciezar wlasciwy 1,18, 0,48 ml, 5,8 mmola) i eter (3 ml).Wytracone krysztaly suszy sie w suszarce próznio¬ wej w temperaturze 90° pod cisnieniem okolo 67 Pa w ciagu 16 godzin, a nastepnie wystawia na dzialanie powietrza atmosferycznego w tempe¬ raturze pokojowej, w celu pobrania wody i od¬ tworzenia jednowodzianu dwuchlorowodorku.Temperatura topnienia produktu wynosi 156—164°C.Przyklad VII. Wolna zasade racemicznej 3-[2-(3-III.rzed.-butyloamino-2-hydroksypropoksy)- -fenylo]-6-hydrazynopirydazyny, otrzymanej w po¬ staci oleju (4,8 g, 0,014 mola) sposobem analogicz¬ nym do opisanego w przykladzie VI, rozpuszcza sie w III-rzed.butanolu (10 ml), w temperaturze 60° i dodaje stezonego kwasu solnego (ciezar wlasciwy 1,18, 2,4 ml, 0,024 mola). Mieszanine podgrzewa sie do wrzenia i wkrapla wode do pelnego rozpuszczenia. Roztwór utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 0° po czym od¬ sacza wytracone krysztaly jednowodzianu dwu^ chlorowodorku, w ciagu 6 godzin suszy w tem¬ peraturze 90° pod cisnieniem okolo 133 Pa i wy¬ stawia na dzialanie nie suszonego powietrza w temperaturze pokojowej, otrzymujac jednowo- dzian dwuchlorowodorku (4,0 g) o temperaturze topnienia 167—170°.P r z y k l ad VIII. Wolna zasade racemicznej 3-[2-(3-III.rzed.-butyloamino-2-hydroksypropoksy)- fenylo]-6-hydrazynbpirydazyny, otrzymana w po¬ staci oleju, sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie VI, rozpuszcza sie, przy ogrzewaniu, w n-propanolu (25 ml) i dodaje stezony kwas solny (ciezar wlasciwy 1,18, 2,52 ml, 0,025 mola).Otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury 20° i odsacza wytracone krysztaly, otrzymujac jedno- wodzian dwuchlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 154—160° (3,5 g).Przyklad IX. Racemiczny pólwodzian wodo¬ rosiarczanu 3-[2-(3-III.rzed.-butyloamino-2-hydro- ksypropoksy)-fenylo]-6-hydrazynopirydazyny (100 mg) rozpuszcza sie w 0,1 N kwasie solnym (1,27 ml) i w temperaturze pokojowej dodaje do roztworu szesciowodzian chlorku wapnia (30 mg) rozpuszczony w minimalnej objetosci wody. Siar¬ czan wapnia odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z n-pro- panolu i pozostawia w kontakcie z nie suszonym powietrzem, w celu przeprowadzenia w jedno- wodzian dwuchlorowodorku (66 mg).Przyklad X. Racemiczny pólwodzian wo¬ dorosiarczanu 3-[2-(3-III.rzed.-butyloamino-2-hy- droksypropoksy)fenylo]-6-hydrazynopirydazyny (48,6 mg, 0,123 mmola) w destylowanej wodzie i (10 ml) przepuszcza sie przez kolumne z zywica Amberlite IRA 400 (10 ml, w postaci chlorkowej) i eluuje destylowana woda (30 ml). IRA 400 jest czwartorzedowa amoniowa zywica jonitowa, której matryce stanowi 8% usieciowany polistyren-dwu- 10 winylobenzen. Do wycieku dodaje sie kwasu sol¬ nego (1,0 N, 0,124 ml), liofilizuje go, a proszek liofilizatu dalej suszy w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 80° pod cisnieniem okolo 133 Pa. Pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z n-propanolu zawie- 15 rajacego 8°/o wagowych wody, suszy w ciagu 8 godzin w temperaturze 80° pod cisnieniem okolo 133 Pa i pozostawia w nie suszonym powietrzu, uzyskujac jednowodzian dwuchlorowodorku, który w DSC-TGA traci 4,94% wagi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznego jednowo- 25 dzianu dwuchlorowodorku 3-[2-(3-III.rzed.butylo- amino-2-hydroksypropoksy)fenylo]-6-hydrazyno- pirydazyny, znamienny tym, ze na racemiczna 3-[2-(3-ni.rzed.butyloamino-2-hydroksypropoksy)- -fenylo]-6-hydrazy*nopirydazyne lub na inna addy<- 130 cyjna sól tego zwiazku z kwasem dziala sie chloro¬ wodorem i woda, w ilosciach wymaganych;, do wytworzenia jednowodzianu dwuchlorowodorku, * a jednowodzian dwuchlorowodorku wyodrebnia. w postaci stalej, czastkowej soli. 85 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z roztworu hydrazynopifydazyny w cieklym srodo¬ wisku, zawierajacego wymagana ilosc chlorowo¬ doru i wody, wytraca sie stal2 "czastki jedno¬ wodzianu dwuchlorowodorku i wyodrebnia je. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jednowodzian dwuchlorowodorku wytraca sie bez¬ posrednio z cieklego srodowiska, dodajac kwajsu solnego lub wody. 45 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze wytracania dokonuje sie przez oziebienie roz¬ tworu. 40 5. Sposób wedlug zastrz. 2 do 4, znamienny tym, ze wydzielone czastki uwalnia sie odl sladów 50 rozpuszczalnika przez ogrzewanie, a w przypadku utraty przez produkt wódy hydratacyjnej ponow¬ nie uwadnia go przy oziebieniu.119 444 OCH2CHOHCH2NHC(CH3)3 NHNH2 WZÓR LZGraf. Z-d Nr 2 — 181/83 90 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL