JPH02160767A - テトラヒドロピリジン酢酸誘導体、それらの製造方法、及びこれらの化合物の心臓保護のための使用 - Google Patents
テトラヒドロピリジン酢酸誘導体、それらの製造方法、及びこれらの化合物の心臓保護のための使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なテトラヒドロピリジン酢酸誘導体、それ
らの製造方法、これらの新規化合物もしくは構造的に類
似の既知化合物を含有する医薬製剤、及び新規化合物も
しくは構造上類似の既知化金物の心臓保護のための使用
に関する。
らの製造方法、これらの新規化合物もしくは構造的に類
似の既知化合物を含有する医薬製剤、及び新規化合物も
しくは構造上類似の既知化金物の心臓保護のための使用
に関する。
本発明はさらに上記化合物を製造するための新規中間化
合物に関する。本発明は一般式■〔式中、Ａはベンゾ、
チェノまたはインドロ基を表し、 Ｒは水素、（Ｃｌ−４）アルキル、ハロゲン（Ｆ。
合物に関する。本発明は一般式■〔式中、Ａはベンゾ、
チェノまたはインドロ基を表し、 Ｒは水素、（Ｃｌ−４）アルキル、ハロゲン（Ｆ。
Ｃｊ、Ｂｒ 、Ｉ） 、ヒドロキシ、（ＣＩ−４）アル
コキシ、アミノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ
もしくはメタンスルホンアミドを表すか、または２つの
隣接する置換基Ｒが一体となって−０−ＣＨ２−０−も
しくは−〇 ＧＨｚ ＣＨｚ Ｏを表し、ｍはＡ
がベンゾまたはインドロ基の場合１． ２または３を表
し、Ａがチェノ基の場合１または２を表し、 Ｒ４は水素または（ＣＩ−４）アルキルを表し、Ｒ５は
水Ｌ （ＣＩ−１゜）アルキル、フェニル、フェニル
（ＣＩ−５）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシまたは
−ＮＨＣＯＸ （式中、Ｘは（ＣＩ−５）アルキルで
ある）を表し、 Ｒｈはヒドロキシ、（ＣＩ−ａ）アルコキシまたは−Ｎ
Ｒ’Ｒ’基を表し、式中、 Ｒ７及びＲ１１は独立に （ａ） 水素、 （ｂ） 炭素数３〜６の分岐もしくは非分岐アルケニ
ル、 （Ｃ１炭素数３〜６の分岐もしくは非分岐アルキニル、
または （ｄ） アルキルがヒドロキシ、（ＣＩ−４）アルコ
キシ、ジ（ＣＩ−４）アルキルアミノ、フリル、ピリジ
ル、ピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ
、チエニル、フェニルまたはヒドロキシ、メトキシもし
くはフッ素によってモノもしくはポリ置換されたフェニ
ルによって置換されていてもよい炭素数１−１２の分岐
もしくは非分岐アルキル を表すか、 Ｒ７が水素を表し、Ｒ１１がフェニル、フルオロフェニ
ル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表すか、
または Ｒ７及びＲ１１がそれらが結合する窒素原子と一体とな
ってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、また
はピペラジニル環がメチル、非置換フェニル、モノもし
くはジ（ＣＩ−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル
もしくはフェニル（ＣＩ−４）アルキルによってＮ置換
されていてもよいピペラジニルを表す〕 の化合物またはその化合物の無機もしくは有機酸との医
薬的に許容される塩の心臓保護のための使用に関する。
コキシ、アミノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ
もしくはメタンスルホンアミドを表すか、または２つの
隣接する置換基Ｒが一体となって−０−ＣＨ２−０−も
しくは−〇 ＧＨｚ ＣＨｚ Ｏを表し、ｍはＡ
がベンゾまたはインドロ基の場合１． ２または３を表
し、Ａがチェノ基の場合１または２を表し、 Ｒ４は水素または（ＣＩ−４）アルキルを表し、Ｒ５は
水Ｌ （ＣＩ−１゜）アルキル、フェニル、フェニル
（ＣＩ−５）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシまたは
−ＮＨＣＯＸ （式中、Ｘは（ＣＩ−５）アルキルで
ある）を表し、 Ｒｈはヒドロキシ、（ＣＩ−ａ）アルコキシまたは−Ｎ
Ｒ’Ｒ’基を表し、式中、 Ｒ７及びＲ１１は独立に （ａ） 水素、 （ｂ） 炭素数３〜６の分岐もしくは非分岐アルケニ
ル、 （Ｃ１炭素数３〜６の分岐もしくは非分岐アルキニル、
または （ｄ） アルキルがヒドロキシ、（ＣＩ−４）アルコ
キシ、ジ（ＣＩ−４）アルキルアミノ、フリル、ピリジ
ル、ピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ
、チエニル、フェニルまたはヒドロキシ、メトキシもし
くはフッ素によってモノもしくはポリ置換されたフェニ
ルによって置換されていてもよい炭素数１−１２の分岐
もしくは非分岐アルキル を表すか、 Ｒ７が水素を表し、Ｒ１１がフェニル、フルオロフェニ
ル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表すか、
または Ｒ７及びＲ１１がそれらが結合する窒素原子と一体とな
ってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、また
はピペラジニル環がメチル、非置換フェニル、モノもし
くはジ（ＣＩ−４）アルコキシフェニル、ピリミジニル
もしくはフェニル（ＣＩ−４）アルキルによってＮ置換
されていてもよいピペラジニルを表す〕 の化合物またはその化合物の無機もしくは有機酸との医
薬的に許容される塩の心臓保護のための使用に関する。
本発明はさらにａ）弐Ｉσ
（式中、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＮＨ
（Ｃ）ｌｘ）ｓＯＨ，Ｎｔｌ（ＣＨｚ）ＪまたはＮＨ（
ＣＨｚ） ｔＯｃｌｈである）の化合物、及び ｂ） Ａがインドロ基であり、Ｒが水素、（ＣＩ−４
）アルキル、ハロゲンまたは（ＣＩ−４）アルコキシを
表し、ｍが１であり、Ｒ４が水素または（Ｃｌ−４）ア
ルキルを表し、Ｒ″が水素であり、Ｒ６が（ＣＩ−４）
アルコキシまたは ＮＯＲ’ 基を表し、式中、Ｒ″
は水素または炭素数１〜４のアルキル（フェニルで置換
されていてもよい）を表す式■の化合物を除く、上記と
同義の式■の化合物またはその無機もしくは有機酸との
医薬的に許容される塩、または一般式Ｉｈυ （式中、Ｒｈはエトキシまたは−ＮＨＣ１ｈＣｆｌ （
ＣＨ３） ｚである）の化合物またはその無機もしくは
有機酸との医薬的に許容される塩を含有する医薬製剤に
関する。
（Ｃ）ｌｘ）ｓＯＨ，Ｎｔｌ（ＣＨｚ）ＪまたはＮＨ（
ＣＨｚ） ｔＯｃｌｈである）の化合物、及び ｂ） Ａがインドロ基であり、Ｒが水素、（ＣＩ−４
）アルキル、ハロゲンまたは（ＣＩ−４）アルコキシを
表し、ｍが１であり、Ｒ４が水素または（Ｃｌ−４）ア
ルキルを表し、Ｒ″が水素であり、Ｒ６が（ＣＩ−４）
アルコキシまたは ＮＯＲ’ 基を表し、式中、Ｒ″
は水素または炭素数１〜４のアルキル（フェニルで置換
されていてもよい）を表す式■の化合物を除く、上記と
同義の式■の化合物またはその無機もしくは有機酸との
医薬的に許容される塩、または一般式Ｉｈυ （式中、Ｒｈはエトキシまたは−ＮＨＣ１ｈＣｆｌ （
ＣＨ３） ｚである）の化合物またはその無機もしくは
有機酸との医薬的に許容される塩を含有する医薬製剤に
関する。
本発明はまたａ）式１ｃ
（式中、Ｒは水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
ｍは１，２または３であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり
、Ｒｈはヒドロキシまたはエトキシである）の化合物、 及びｍが２であり、Ｒが６及び７位におけるメトキシを
表し、及びＲ４、Ｒ５、ＲｈはＲ４が水素 Ｒ５がエチ
ル、Ｒｈがメトキシであるか、Ｒ４がメチル、Ｒ５が水
素、Ｒｈがヒドロキシもしくはエトキシであるか、また
はＲ４が水素、Ｒ５がメチル、Ｒ６がエトキシである化
合物、及び式Ｉｄ （式中、Ｒは水素またはメトキシであり、Ｒ４はメチル
であり、Ｒ５は水素またはフェニルであリ、Ｒ６はエト
キシである）の化合物、（ｂｌ 式夏 ｅ υ （式中、Ｒは水素、（ＣＩ−ａ）アルキル、ヒドロキシ
または（ｃｔ−４）アルコキシを表すか、または２つの
隣接する置換基Ｒが一体となって−０−ＣＯ，−０−を
表し、Ｒ８は水素、またはヒドロキシ、メトキシ、ジメ
チルアミノもしくはフェニルによって置換されていても
よいアルケニルもしくはアルキニルを表す）の化合物、
及び （Ｃ）式Ｉｆ υ （式中、Ｒは水素、（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン又
は（ｃ １−４）アルコキシを表し、Ｒ４は水素または
（Ｃｌ−４）アルキルを表し、Ｒ６は（Ｃｌ−４）アル
コキシまたは−ＮＨＲ’基を表し、式中Ｒ１１は水素ま
たはフェニル基によって置換されていてもよい（Ｃｌ−
４）アルキルを表す）の化合物を除く、 式Ｉ （式中、Ａ、 Ｒ，ｍ、 Ｒ’ 、 Ｒ’及びＲ６は前
記と同義である）の新規化合物またはその化合物の無機
もしくは有機酸との医薬的に許容される塩に関する。
ｍは１，２または３であり、Ｒ４及びＲ５は水素であり
、Ｒｈはヒドロキシまたはエトキシである）の化合物、 及びｍが２であり、Ｒが６及び７位におけるメトキシを
表し、及びＲ４、Ｒ５、ＲｈはＲ４が水素 Ｒ５がエチ
ル、Ｒｈがメトキシであるか、Ｒ４がメチル、Ｒ５が水
素、Ｒｈがヒドロキシもしくはエトキシであるか、また
はＲ４が水素、Ｒ５がメチル、Ｒ６がエトキシである化
合物、及び式Ｉｄ （式中、Ｒは水素またはメトキシであり、Ｒ４はメチル
であり、Ｒ５は水素またはフェニルであリ、Ｒ６はエト
キシである）の化合物、（ｂｌ 式夏 ｅ υ （式中、Ｒは水素、（ＣＩ−ａ）アルキル、ヒドロキシ
または（ｃｔ−４）アルコキシを表すか、または２つの
隣接する置換基Ｒが一体となって−０−ＣＯ，−０−を
表し、Ｒ８は水素、またはヒドロキシ、メトキシ、ジメ
チルアミノもしくはフェニルによって置換されていても
よいアルケニルもしくはアルキニルを表す）の化合物、
及び （Ｃ）式Ｉｆ υ （式中、Ｒは水素、（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン又
は（ｃ １−４）アルコキシを表し、Ｒ４は水素または
（Ｃｌ−４）アルキルを表し、Ｒ６は（Ｃｌ−４）アル
コキシまたは−ＮＨＲ’基を表し、式中Ｒ１１は水素ま
たはフェニル基によって置換されていてもよい（Ｃｌ−
４）アルキルを表す）の化合物を除く、 式Ｉ （式中、Ａ、 Ｒ，ｍ、 Ｒ’ 、 Ｒ’及びＲ６は前
記と同義である）の新規化合物またはその化合物の無機
もしくは有機酸との医薬的に許容される塩に関する。
一般式■はこれら種々の化合物の異性体形態をも包含す
る。
る。
八がベンゾまたはインドロ基である式Ｉの一般的定義に
よってカバーされる化合物のいくつかは既知であり、こ
れらのうちいくつかはすでにトランキライザーとして記
述されている： Ｂｕｒ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、（：ｈｅｍ、−（：ｈｉｍ、
Ｔｈｅｒ、 １４（１）、７７−８９１１ｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ、 ３（２）、 １７９−８２Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｅｓ （５）、 ４７４−７Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｐｈａ
ｒｍ、 Ｃｈｅｍ、３．５０５−１７（１９６１）Ｅ
Ｐ ２１８５７．米国特許３０２１３３１．３０８１３
０６゜式■の化合物が心臓保護作用を有することは新規
で驚くべきことである。
よってカバーされる化合物のいくつかは既知であり、こ
れらのうちいくつかはすでにトランキライザーとして記
述されている： Ｂｕｒ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、（：ｈｅｍ、−（：ｈｉｍ、
Ｔｈｅｒ、 １４（１）、７７−８９１１ｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ、 ３（２）、 １７９−８２Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｅｓ （５）、 ４７４−７Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｐｈａ
ｒｍ、 Ｃｈｅｍ、３．５０５−１７（１９６１）Ｅ
Ｐ ２１８５７．米国特許３０２１３３１．３０８１３
０６゜式■の化合物が心臓保護作用を有することは新規
で驚くべきことである。
一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法によって製造す
ることができる。
ることができる。
Ａ、 Ｒ，ｍ、 Ｒ’ 、 Ｒ’及びＲ６が前記と同義
である式■の化合物は一般式■ υ （式中、Ａ、Ｒ，ｍ、Ｒ’ 、Ｒ’及びＲ＆は目的とす
る式■の化合物におけると同義である）の対応化合物を
還元することによって製造することができる。
である式■の化合物は一般式■ υ （式中、Ａ、Ｒ，ｍ、Ｒ’ 、Ｒ’及びＲ＆は目的とす
る式■の化合物におけると同義である）の対応化合物を
還元することによって製造することができる。
この方法は好ましくはＲ４が水素である式■の化合物に
適用される： υ ａ υ Ｉａ Ｒ４が＜ Ｃｌ−４）アルキルである式■の化合物を製
造するために、以下の代替可能な方法の１つを用いる： ａ）式１ａの化合物をＮ−アルキル化するｂ）式Ｕａの
化合物を（例えば（ＣＩ−４）アルキルアイオダイドと
の反応によって）その４級アンモニウム塩に変換し、次
いで還元してＲ４が（ｃｌ−４）アルキルである式Ｉの
化合物を生成させる。
適用される： υ ａ υ Ｉａ Ｒ４が＜ Ｃｌ−４）アルキルである式■の化合物を製
造するために、以下の代替可能な方法の１つを用いる： ａ）式１ａの化合物をＮ−アルキル化するｂ）式Ｕａの
化合物を（例えば（ＣＩ−４）アルキルアイオダイドと
の反応によって）その４級アンモニウム塩に変換し、次
いで還元してＲ４が（ｃｌ−４）アルキルである式Ｉの
化合物を生成させる。
式■またはＩＩａの化合物の還元のために水素化金属錯
体（例えば任意的に貴金属触媒と複合化させたソジウム
ボラネート（ｂｏｒａｎａｔｅ） 、ソジウムシアノボ
ロハイドライド）または接触活性化水素が好適である。
体（例えば任意的に貴金属触媒と複合化させたソジウム
ボラネート（ｂｏｒａｎａｔｅ） 、ソジウムシアノボ
ロハイドライド）または接触活性化水素が好適である。
還元は好ましくはメタノール、エタノール等の溶媒中周
囲温度でまたは反応混合物の還流温度までの高められた
温度で行う。
囲温度でまたは反応混合物の還流温度までの高められた
温度で行う。
一般式Ｉに属するある種の化合物（弐１ｂとして下に示
す）は対応する一般弐■の化合物の還元によって製造す
ることができる： ｂ 式中、Ａはベンゾ、チェノまたはインドロ基を表し、 Ｒは水素、（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン（Ｆ。
す）は対応する一般弐■の化合物の還元によって製造す
ることができる： ｂ 式中、Ａはベンゾ、チェノまたはインドロ基を表し、 Ｒは水素、（ＣＩ−４）アルキル、ハロゲン（Ｆ。
Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ（Ｃｌ−４）アルコキシ
、アミン、メチルチオ、メタンスルホニルオキシまたは
メタンスルホンアミドを表すが、または２つの隣接する
置換基Ｒが一体となって−ｏ−ｃＬ−０−または−ＯＣ
Ｈｚ ＣＨｉ Ｏ−を表し、ｍは八がベンゾまたは
インドロ基の場合、■。
、アミン、メチルチオ、メタンスルホニルオキシまたは
メタンスルホンアミドを表すが、または２つの隣接する
置換基Ｒが一体となって−ｏ−ｃＬ−０−または−ＯＣ
Ｈｚ ＣＨｉ Ｏ−を表し、ｍは八がベンゾまたは
インドロ基の場合、■。
２または３を表し、Ａがチェノ基の場合、１または２を
表し、 Ｒ９は水素または（Ｃ１ｉ）アルキルを表し、ＲＳは水
素、（ＣＩ−＋。）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ
Ｉ−３）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシまたは−Ｎ
ＨＣＯＸ （式中、Ｘは（ＣＩ−３） ７ＪＬ／キル
である）を表し、 Ｒａはｆａ）水素、（ｂ）炭素数３〜６の分岐もしくは
非分岐アルケニル、（Ｃ）炭素数３〜６の分岐もしくは
非分岐アルキニル、（ｄ）アルキルがヒドロキシ、（Ｃ
Ｉ−４）アルコキシ、ジ（Ｃｌ−４）アルキルアミノ、
フリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリノ、インド
リル、ニトリロ、チエニル、フェニル、またはヒドロキ
シ、メトキシもしくはフッ素によってモノもしくはポリ
置換されたフェニルによって置換されていてもよい炭素
数１−１２の分岐または非分岐アルキル、または（・ｅ
）フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはｎ−７
、ンジルビペリジルを表す）。
表し、 Ｒ９は水素または（Ｃ１ｉ）アルキルを表し、ＲＳは水
素、（ＣＩ−＋。）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ
Ｉ−３）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシまたは−Ｎ
ＨＣＯＸ （式中、Ｘは（ＣＩ−３） ７ＪＬ／キル
である）を表し、 Ｒａはｆａ）水素、（ｂ）炭素数３〜６の分岐もしくは
非分岐アルケニル、（Ｃ）炭素数３〜６の分岐もしくは
非分岐アルキニル、（ｄ）アルキルがヒドロキシ、（Ｃ
Ｉ−４）アルコキシ、ジ（Ｃｌ−４）アルキルアミノ、
フリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリノ、インド
リル、ニトリロ、チエニル、フェニル、またはヒドロキ
シ、メトキシもしくはフッ素によってモノもしくはポリ
置換されたフェニルによって置換されていてもよい炭素
数１−１２の分岐または非分岐アルキル、または（・ｅ
）フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはｎ−７
、ンジルビペリジルを表す）。
還元は場合によって溶媒を添加した氷酢酸中ＮａＢＨ，
を用いて行う （Ｃ，ドジエラシ、Ｈ，Ｊ、モンテイロ
、へ〇ウォルサー、Ｌ、ｌｌ、デュルハム（Ｃ，Ｄｊｅ
ｒａｓｓｉ。
を用いて行う （Ｃ，ドジエラシ、Ｈ，Ｊ、モンテイロ
、へ〇ウォルサー、Ｌ、ｌｌ、デュルハム（Ｃ，Ｄｊｅ
ｒａｓｓｉ。
Ｈ，Ｊ、 Ｍｏｎｔｅｉｒｏ、 Ａ、 Ｗａｌｓｅｒ＋
Ｌ、１１． Ｄｕｒｈａｍ）。
Ｌ、１１． Ｄｕｒｈａｍ）。
Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、８８． （１９６
６） 、 １７９２）。
６） 、 １７９２）。
この目的のために、一般式Ｖの化合物を氷酢酸に溶解し
、過剰のソジウムボラネートを攪拌冷却下受しずつ加え
る。
、過剰のソジウムボラネートを攪拌冷却下受しずつ加え
る。
反応の長さは非常に大なる程度基Ｒ５の長さによって決
定され、周囲温度で１〜１５時間に亘る。
定され、周囲温度で１〜１５時間に亘る。
反応時間は以下の順に増加する：
Ｒ’ ＝Ｈ＜ＣＨｉ＜ＣＪｓ＜Ｃｎｔｌ、＜ＣｓＬ Ｉ
−−−−−−０反応時間はＲａによっては全く影響さ
れないかわずかしか影響されない。
−−−−−−０反応時間はＲａによっては全く影響さ
れないかわずかしか影響されない。
反応温度は大して臨界的でなく、５℃と反応混合物の沸
騰温度の間であることができる。安全性の観点から、反
応は水冷下に５℃と周囲温度の間の温度で行うことがで
きる。
騰温度の間であることができる。安全性の観点から、反
応は水冷下に５℃と周囲温度の間の温度で行うことがで
きる。
溶媒は同時に反応物質としても働く氷酢酸のみでなく、
氷酢酸と適当な不活性溶媒、例えばＴ肝、ジオキサン、
エタノールとの混合物であってもよい。しかしながら、
氷酢酸中で反応を行うのが好ましい。
氷酢酸と適当な不活性溶媒、例えばＴ肝、ジオキサン、
エタノールとの混合物であってもよい。しかしながら、
氷酢酸中で反応を行うのが好ましい。
還元の好ましい態様：
出発化合物（Ｖ）を氷酢酸に溶解する。５℃に冷却、攪
拌下、微粉末化ＮａＢＨｉ （４１０倍過剰）を徐々
に加える。反応が終了した後、注意深く水を加え、混合
物を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、ＣＨｚＣ１ｚで抽出
する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ。
拌下、微粉末化ＮａＢＨｉ （４１０倍過剰）を徐々
に加える。反応が終了した後、注意深く水を加え、混合
物を希ＮａＯＨでアルカリ性にし、ＣＨｚＣ１ｚで抽出
する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ。
で乾燥し、蒸発濃縮する。任意的にシリカゲルカラム（
溶出剤ＣＨｚＣｊ！ ｚ／ＭｅＯＨ１００： １０ ）
で精製後残渣を結晶化する。
溶出剤ＣＨｚＣｊ！ ｚ／ＭｅＯＨ１００： １０ ）
で精製後残渣を結晶化する。
かくして得られる式Ｉの化合物を以下の後処理の１以上
に服せしめることができる： ａ） Ｒ’がヒドロキシまたは（ＣＩ−４）アルコキ
シである一般式夏の化合物はＲ６が基ＮＲ’Ｒ’である
対応するアミドに変換することができる。
に服せしめることができる： ａ） Ｒ’がヒドロキシまたは（ＣＩ−４）アルコキ
シである一般式夏の化合物はＲ６が基ＮＲ’Ｒ’である
対応するアミドに変換することができる。
（任意的に、基本（ｂａｓｉｃ）窒素環の前もっての保
護及び／またはカルボキシもしくはエステル基の活性化
後）出発化合物を対応するアミンＮＨＲ７Ｒ８ （ＩＩ
Ｉ） ト反応すセル。
護及び／またはカルボキシもしくはエステル基の活性化
後）出発化合物を対応するアミンＮＨＲ７Ｒ８ （ＩＩ
Ｉ） ト反応すセル。
反応性カルボン酸誘導体の例は酸ハライド、酸アジドも
しくは混合酸無水物（例えば芳香族もしくは脂肪族カル
ボン酸、アルキルカルボン酸もしくはジアルキルリン酸
等について）、及び酸アミド（例えばイミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等について）もしくは活性エステル（
例えばシアノメチル、メトキシメチル、ビニル、プロパ
ルギルもしくはｐ−ニトロフェニルエステル等）もしく
はジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシサクシン
イミド、ジシクロへキシルウレア等とのエステル等を包
含するが、活性イミダゾール類が好ましい。 。
しくは混合酸無水物（例えば芳香族もしくは脂肪族カル
ボン酸、アルキルカルボン酸もしくはジアルキルリン酸
等について）、及び酸アミド（例えばイミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等について）もしくは活性エステル（
例えばシアノメチル、メトキシメチル、ビニル、プロパ
ルギルもしくはｐ−ニトロフェニルエステル等）もしく
はジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシサクシン
イミド、ジシクロへキシルウレア等とのエステル等を包
含するが、活性イミダゾール類が好ましい。 。
アミド形成は一般にジオキサン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドもしくはこれらの溶媒の１以上の混合
物等の不活性溶媒中、任意的に酸受容体としての有機も
しくは無機塩基の存在下に行う。しかしながら、過剰の
アミンを用い無溶媒下に反応を行うこともできる。
チルホルムアミドもしくはこれらの溶媒の１以上の混合
物等の不活性溶媒中、任意的に酸受容体としての有機も
しくは無機塩基の存在下に行う。しかしながら、過剰の
アミンを用い無溶媒下に反応を行うこともできる。
反応温度は出発物質により広い範囲で変化させることが
でき、約ｏ℃と反応混合物の沸騰温度の間とすることが
できる。
でき、約ｏ℃と反応混合物の沸騰温度の間とすることが
できる。
ｂ） Ｒ’が水素である一般式■の化合物はＮ−アル
キル化によってＲ４が（ＣＩ−ｔ）アルキルである対応
する式■の化合物に変換することができる。
キル化によってＲ４が（ＣＩ−ｔ）アルキルである対応
する式■の化合物に変換することができる。
理論上、十分な反応性を有する限り、すべての既知のア
ルキル化剤をこのＮ−アルキル化に用いることができ、
例えばジアルキル硫酸、トルエンスルホン酸アルキル、
フルオロスルホン酸アルキル等の活性アルキルエステル
または臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化ア
ルキルが用いられる０反応は反応混合物の沸点までの温
度で行われる。ここでアルキルは（Ｃｔ−４）アルキル
を表す。アミノアルキル化はロイソカートーウォラック
（Ｌｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ） （Ｂｅｒ。
ルキル化剤をこのＮ−アルキル化に用いることができ、
例えばジアルキル硫酸、トルエンスルホン酸アルキル、
フルオロスルホン酸アルキル等の活性アルキルエステル
または臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化ア
ルキルが用いられる０反応は反応混合物の沸点までの温
度で行われる。ここでアルキルは（Ｃｔ−４）アルキル
を表す。アミノアルキル化はロイソカートーウォラック
（Ｌｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ） （Ｂｅｒ。
ｄｔｓｃｈ、 Ｃｈｅｎ、 Ｇｅｓ、±８． （１９
８５） 、 ２３４１）、またはエシュバイラーークラ
ーク（Ｅｓｃｈｗｅｉ ｌｅｒ−Ｃ１ａｒｋｅ）（Ｔｅ
ｉｌｈｅｉｍｅｒ２． （１９４８） 隘３５２；４
（１９５０）、Ｎａ３７８）に従って行うこともでき
る。一般に、物質を、ギ酸の存在下、約３０％のアルデ
ヒド溶液、好ましくはホルマリン溶液を用い、還流温度
で処理する。反応時間は３〜１８時間である。この反応
はＲ６がＮＨ。
８５） 、 ２３４１）、またはエシュバイラーークラ
ーク（Ｅｓｃｈｗｅｉ ｌｅｒ−Ｃ１ａｒｋｅ）（Ｔｅ
ｉｌｈｅｉｍｅｒ２． （１９４８） 隘３５２；４
（１９５０）、Ｎａ３７８）に従って行うこともでき
る。一般に、物質を、ギ酸の存在下、約３０％のアルデ
ヒド溶液、好ましくはホルマリン溶液を用い、還流温度
で処理する。反応時間は３〜１８時間である。この反応
はＲ６がＮＨ。
やＮＨＲ”でない化合物（１）に特に適している。
ｃ） Ｒｈがヒドロキシである式Ｉの化合物を対応す
るエステル（Ｒ”＝ （ＣＩ−ａ）アルコキシ）に変換
することができる。
るエステル（Ｒ”＝ （ＣＩ−ａ）アルコキシ）に変換
することができる。
ｄ） Ｒ’が（Ｃｔ−ｔ）アルコキシもしくはＮＲ７
Ｒ８である式Ｉの化合物を加水分解して対応する遊離酸
とすることができる。
Ｒ８である式Ｉの化合物を加水分解して対応する遊離酸
とすることができる。
ｅ） ジアステレオマーの分離は結晶化によっである程
度自然的に起こり、またラセミ体分離の常法、例えばカ
ラムクロマトグラフィーによって行うことができる。
度自然的に起こり、またラセミ体分離の常法、例えばカ
ラムクロマトグラフィーによって行うことができる。
ｆ） 一般式Ｉの遊離酸はそれ自体既知の手法によりそ
の酸付加塩に変換することができる。
の酸付加塩に変換することができる。
塩形成に適する酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、醋酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ケイ皮酸、アスコ
ルビン酸またはメタンスルホン酸を包含する。
ン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、醋酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ケイ皮酸、アスコ
ルビン酸またはメタンスルホン酸を包含する。
式■の化合物はそれ自体既知の方法、例えば西独特許用
Ｍ３７１８５７０．５に記述された方法に従って製造す
ることができる。
Ｍ３７１８５７０．５に記述された方法に従って製造す
ることができる。
一般弐■
（式中、Ｒ，ｍ、Ｒ’及びＲ６は前記と同義であり、Ａ
ｒはフェニル、２−もしくは３−インドリルまたは２−
もしくは３−チエニルを表す）のマロン酸ジアミドを縮
合剤の存在下環化して対応する化合物■及び■′を生成
させる： （■）（式中、Ａ ％ ｒｎ ％ Ｒ％ Ｒ’及びＲ６
は化合物■について前記としたと同義であり、Ｒ４は水
素または（ＣＩ−４，）アルキルである）。
ｒはフェニル、２−もしくは３−インドリルまたは２−
もしくは３−チエニルを表す）のマロン酸ジアミドを縮
合剤の存在下環化して対応する化合物■及び■′を生成
させる： （■）（式中、Ａ ％ ｒｎ ％ Ｒ％ Ｒ’及びＲ６
は化合物■について前記としたと同義であり、Ｒ４は水
素または（ＣＩ−４，）アルキルである）。
用いた実際の方法を以下にさらに説明する。反応を例え
ば五酸化リン及び（ＣＩ’−４）アルキルスルホン酸の
混合物を用いて行う場合には、Ｒ４が水素である対応化
合物■及び■′に加え、Ｒ４が（ＣＩ−４）アルキルで
ある類縁化合物■及び■′が得られる。
ば五酸化リン及び（ＣＩ’−４）アルキルスルホン酸の
混合物を用いて行う場合には、Ｒ４が水素である対応化
合物■及び■′に加え、Ｒ４が（ＣＩ−４）アルキルで
ある類縁化合物■及び■′が得られる。
この方法に適する縮合剤はオキシ塩化リン、五塩化リン
、三塩化リン、五酸化リン、四塩化チタン、三フッ化ホ
ウ素、四塩化スズ等の強ルイス酸；ポリリン酸、硫酸、
フルオロスルホン酸、フッ化水素酸等の無機酸、または
縮合剤の混合物、例えばオキシ塩化リンと五塩化リンの
混合物、例えば約１０ｗｔ、％のＲ２０，を含有する五
酸化リンと（ＣＩ−４）アルキルスルホン酸の混合物を
包含する。
、三塩化リン、五酸化リン、四塩化チタン、三フッ化ホ
ウ素、四塩化スズ等の強ルイス酸；ポリリン酸、硫酸、
フルオロスルホン酸、フッ化水素酸等の無機酸、または
縮合剤の混合物、例えばオキシ塩化リンと五塩化リンの
混合物、例えば約１０ｗｔ、％のＲ２０，を含有する五
酸化リンと（ＣＩ−４）アルキルスルホン酸の混合物を
包含する。
化合物■を五酸化リンと（ＣＩ−４）アルキルスルホン
酸の混合物の存在下に環化する場合には、すでに述べた
ごとく、Ｒ４が水素である対応する化合物■及び■′に
加え、Ｒ４が（ｃ＋−ｎ４）アルキルである対応化合物
■及び■′が得られる。この別法はメタンスルホン酸を
用いて行うのが好ましい。
酸の混合物の存在下に環化する場合には、すでに述べた
ごとく、Ｒ４が水素である対応する化合物■及び■′に
加え、Ｒ４が（ｃ＋−ｎ４）アルキルである対応化合物
■及び■′が得られる。この別法はメタンスルホン酸を
用いて行うのが好ましい。
環化は溶媒の存在下または不存在下に行うことができる
。反応物質に対する十分な溶解度と十分に高い沸点を有
する限り、いずれの不活性溶媒も用いることができ、例
えばベンゼン、アルキルベンゼン（例えばトルエン、キ
シレン）、クロロベンゼン、クロロホルム、アセトニト
リル及びデカリンが適当である。方法の好ましい態様に
おいては、オキシ塩化リン、もしくは（ＣＩ−＊）アル
キルスルホン酸と五酸化リンの混合物等縮合剤を添加溶
媒なしに用いる。
。反応物質に対する十分な溶解度と十分に高い沸点を有
する限り、いずれの不活性溶媒も用いることができ、例
えばベンゼン、アルキルベンゼン（例えばトルエン、キ
シレン）、クロロベンゼン、クロロホルム、アセトニト
リル及びデカリンが適当である。方法の好ましい態様に
おいては、オキシ塩化リン、もしくは（ＣＩ−＊）アル
キルスルホン酸と五酸化リンの混合物等縮合剤を添加溶
媒なしに用いる。
環化は好ましくはオキシ塩化リンを用いて、困難な場合
には五酸化リンと（Ｃｌ−４）アルキルスルホン酸（好
ましくはメタンスルホン酸）の混合物を用いて行゛う。
には五酸化リンと（Ｃｌ−４）アルキルスルホン酸（好
ましくはメタンスルホン酸）の混合物を用いて行゛う。
反応は広い温度範囲で、好ましくは５０℃から約反応混
合物の沸点までに加熱して行うことができる。
合物の沸点までに加熱して行うことができる。
反応時間は出発化合物■により、２〜１５時間である。
Ｒ４が水素である一般式■及び■′の互変異性体は既知
の方法により、例えばカラムクロマトグラフイーにより
分離することができる。
の方法により、例えばカラムクロマトグラフイーにより
分離することができる。
Ａがインドロ基であり、Ｒ，ｍ、Ｒ’ 、Ｒ’及びＲ６
が一般式Ｉの化合物についての定義と同義である一般式
■及び■′の化合物は、ｍが１であり、Ｒが水素、（Ｃ
Ｉ−４）アルキル、ハロゲンまたは（ＣＩ−４）アルコ
キシを表し、Ｒ４が水素または（ＣＩ−４）アルキルを
表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６が（Ｃ１−４）７／Ｉ／
］キシマたバーＮＨＲ”ｉ （式中、Ｒ１１は水素また
はフェニルによって置換されていてもよい（ＣＩ−ａ）
アルキルを表す）を表す該化合物を除き、新規である。
が一般式Ｉの化合物についての定義と同義である一般式
■及び■′の化合物は、ｍが１であり、Ｒが水素、（Ｃ
Ｉ−４）アルキル、ハロゲンまたは（ＣＩ−４）アルコ
キシを表し、Ｒ４が水素または（ＣＩ−４）アルキルを
表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６が（Ｃ１−４）７／Ｉ／
］キシマたバーＮＨＲ”ｉ （式中、Ｒ１１は水素また
はフェニルによって置換されていてもよい（ＣＩ−ａ）
アルキルを表す）を表す該化合物を除き、新規である。
本発明はまた一般式■
（式中、Ａはベンゾ、チェノまたはインドロ基を表し・
Ｒは水素、（ＣＩ−＊）アルキル、ハロゲン（Ｆ、ｃ
ｔｔＳＢｒ １１） 、ヒドロキシ（ＣＩ−４）アルコ
キシ、アミノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシま
たはメタンスルホンアミドを表すか、または２つの隣接
する置換基Ｒが一体となって−ｏ−ｃｎｚ−ｏ−または
一〇−Ｃｆ１ｇ−Ｃ１ｂ−０−を表し、ｍはＡがベンゾ
またはインドロ基の場合、１．２または３を表し、Ａが
チェノ基の場合、１または２を表し、 Ｒ９は水素または（ＣＩ−ｉ）アルキルを表し、ＲＳ４
；！水１ ｃｃ＋−ｒ。）アルキル、フェニル、フェ
ニル（ＣＩ−Ｓ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキシま
たは−ＮＨＣＯＸ （式中、Ｘは（ＣＩ−５）アルキル
である）を表し、 Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）炭素数３−６の分岐もしくは
非分岐アルケニル、（ｃ）炭素数３−６の分岐もしくは
非分岐アルキニル、（ｄ）アルキルがヒドロキシ、（Ｃ
Ｉ−４）アルコキシ、ジ（ＣＩ−４）アルキルアミノ、
フリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリノ、インド
リル、ニトリロ、チエニル、フェニル、またはヒドロキ
シ、メトキシもしくはフッ素によってモノもしくはポリ
置換されたフェニルによって置換されていてもよい炭素
数１−１２の分岐または非分岐アルキル、または（ｅ）
フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはｎ−ベン
ジルピペリジルを表す）の新規化合物及びそれらの無機
もしくは有機酸との塩に関する。これらの化合物はＲ４
が基−ＣＲ’Ｈ，であり、Ｒ＆が基−ＮＩＩＲ”である
対応する一般式Ｉの化合物の出発化合物である。これら
の化合物も心臓保護作用を有する。
ｔｔＳＢｒ １１） 、ヒドロキシ（ＣＩ−４）アルコ
キシ、アミノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシま
たはメタンスルホンアミドを表すか、または２つの隣接
する置換基Ｒが一体となって−ｏ−ｃｎｚ−ｏ−または
一〇−Ｃｆ１ｇ−Ｃ１ｂ−０−を表し、ｍはＡがベンゾ
またはインドロ基の場合、１．２または３を表し、Ａが
チェノ基の場合、１または２を表し、 Ｒ９は水素または（ＣＩ−ｉ）アルキルを表し、ＲＳ４
；！水１ ｃｃ＋−ｒ。）アルキル、フェニル、フェ
ニル（ＣＩ−Ｓ）アルキル、（ＣＩ−ａ）アルコキシま
たは−ＮＨＣＯＸ （式中、Ｘは（ＣＩ−５）アルキル
である）を表し、 Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）炭素数３−６の分岐もしくは
非分岐アルケニル、（ｃ）炭素数３−６の分岐もしくは
非分岐アルキニル、（ｄ）アルキルがヒドロキシ、（Ｃ
Ｉ−４）アルコキシ、ジ（ＣＩ−４）アルキルアミノ、
フリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリノ、インド
リル、ニトリロ、チエニル、フェニル、またはヒドロキ
シ、メトキシもしくはフッ素によってモノもしくはポリ
置換されたフェニルによって置換されていてもよい炭素
数１−１２の分岐または非分岐アルキル、または（ｅ）
フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはｎ−ベン
ジルピペリジルを表す）の新規化合物及びそれらの無機
もしくは有機酸との塩に関する。これらの化合物はＲ４
が基−ＣＲ’Ｈ，であり、Ｒ＆が基−ＮＩＩＲ”である
対応する一般式Ｉの化合物の出発化合物である。これら
の化合物も心臓保護作用を有する。
本発明はまた前記と同義である式■の化合物またはその
化合物の無機もしくは有機酸との医薬的に許容される塩
を含有する医薬製剤に関する。
化合物の無機もしくは有機酸との医薬的に許容される塩
を含有する医薬製剤に関する。
一般式Ｖの化合物はＲ４が水素であり、Ｒ６が基−ＮＨ
Ｒ”を表し、Ｒ，ｍ％ Ｒ’及びＲ＠が式■の目的化合
物におけると同義である一般式ｌの対応化合物（この化
合物は一般式■′に対応する）と一般式Ｒ’Ｃｌｌ０（
Ｖｌ）のアルデヒドとを反応させることにより製造でき
る： υ ビ υ （式中、Ｒ９は水素または（ＣＩ−２）アルキルを表す
）。この反応は３０％アルデヒド溶液を用い、高められ
た温度で行うのが適当である。この反応は好ましくはホ
ルマリン溶液を用い、ギ酸の存在下還流温度で行う。
Ｒ”を表し、Ｒ，ｍ％ Ｒ’及びＲ＠が式■の目的化合
物におけると同義である一般式ｌの対応化合物（この化
合物は一般式■′に対応する）と一般式Ｒ’Ｃｌｌ０（
Ｖｌ）のアルデヒドとを反応させることにより製造でき
る： υ ビ υ （式中、Ｒ９は水素または（ＣＩ−２）アルキルを表す
）。この反応は３０％アルデヒド溶液を用い、高められ
た温度で行うのが適当である。この反応は好ましくはホ
ルマリン溶液を用い、ギ酸の存在下還流温度で行う。
一般式（Ｉ）及び（Ｖ）の化合物は前述のごとく塩基及
び塩の形態において価値ある治療作用を有する。これら
の物質は特に以下のようにして測定した顕著な心臓保護
作用を有する。
び塩の形態において価値ある治療作用を有する。これら
の物質は特に以下のようにして測定した顕著な心臓保護
作用を有する。
周知のごとく、心筋Ｃａ Ｚ ＋含量は低酸素心臓障害
またはカテコールアミンの毒性用量によって引き起こさ
れる心臓障害の指標となる〔ヒギンス（Ｈｉｇｇｉｎ３
） ら、Ｍｏ１． Ｃｅ１１． Ｃａｒｄｒａｌ、
１０．４２７−４３８．１９８４．ナカニシら、八ｍ
、Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏ１２４２．４３７−４４９．１９
８２；フレッケンスタイン（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ
）、 Ａ、 Ｖｏｒｔｒ：ｉｇｅ ｄｅｒεｒＩａｎｇ
ｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｔａｇｕｎｇ １９７０ 、カ
イデル（Ｋｅｉｄｅｒ）１Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅ
ｒｌａｇベルリン、ハイデルベルグ、ニュー口゛−り、
１９７１）。逆に、低酸素性のもしくはイソプレナリン
（ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎ）誘導性の心筋のカルシウム
取込みの抑制はカルシウム拮抗剤（フレソケンスタイン
、既出）、カルモジュリン抑制剤（ヒギンス）及び他の
薬物（例えばβ−抗アドレナリン剤） （アルソン（Ａ
ｒｎｄｔ３）。
またはカテコールアミンの毒性用量によって引き起こさ
れる心臓障害の指標となる〔ヒギンス（Ｈｉｇｇｉｎ３
） ら、Ｍｏ１． Ｃｅ１１． Ｃａｒｄｒａｌ、
１０．４２７−４３８．１９８４．ナカニシら、八ｍ
、Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏ１２４２．４３７−４４９．１９
８２；フレッケンスタイン（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ
）、 Ａ、 Ｖｏｒｔｒ：ｉｇｅ ｄｅｒεｒＩａｎｇ
ｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｔａｇｕｎｇ １９７０ 、カ
イデル（Ｋｅｉｄｅｒ）１Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅ
ｒｌａｇベルリン、ハイデルベルグ、ニュー口゛−り、
１９７１）。逆に、低酸素性のもしくはイソプレナリン
（ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎ）誘導性の心筋のカルシウム
取込みの抑制はカルシウム拮抗剤（フレソケンスタイン
、既出）、カルモジュリン抑制剤（ヒギンス）及び他の
薬物（例えばβ−抗アドレナリン剤） （アルソン（Ａ
ｒｎｄｔ３）。
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ２５．
Ｉ ２７９ １２８４゜１９７５）の指標となる。
Ｉ ２７９ １２８４゜１９７５）の指標となる。
心臓保護作用はアルソン（既出）に記載された方法を用
い、活性物質の皮下または経口投与後の意識ラットにつ
いて測定し、テスト物質の能力はＨｓｏ値として求めた
。この値はイソブレナリン３０ｍｇ／ｋｇの皮下投与に
よって引き起こされる心筋の放射性カルシウムの取込み
において約５０％の抑制をもたらす用■に相当する。
い、活性物質の皮下または経口投与後の意識ラットにつ
いて測定し、テスト物質の能力はＨｓｏ値として求めた
。この値はイソブレナリン３０ｍｇ／ｋｇの皮下投与に
よって引き起こされる心筋の放射性カルシウムの取込み
において約５０％の抑制をもたらす用■に相当する。
、 テストした化合物は既知の市販製品プロプラノロ
ールより５倍までより有効であることが判明した。
ールより５倍までより有効であることが判明した。
平滑筋（大動脈条片）についての生体外テストから本発
明化合物が新しい活性機構を有するカルシウム拮抗剤で
あることが判明した。
明化合物が新しい活性機構を有するカルシウム拮抗剤で
あることが判明した。
カルシウム拮抗剤は膜を通して細胞へのカルシウムイオ
ンの流れを抑制する。この抑制は細胞膜中の電圧里依存
性（スロー（ｓｌ’ｏｗ））カルシウム流路に影響を与
える。ファンブリーメン（ｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ）に
よって記述された方法〔ファンブリーメンら、Ｃｈｅｓ
ｔ、７８，１５７．ｐ１６５．１９８０；ファンブリー
メンら、Ａｍ、Ｊ、 Ｃａｒｄｉｏ！、 ４９． ５
０７−５１０．１９８２；カスチールス（Ｃａｓ ｔｅ
ｅ Ｉ３）ら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ、３９２．
１ ３９ １４５，１９８１；デス（Ｄｅｔｈ）及
びファンブリーメン、Ｊ、 ＭｅｍｂｒａｎｅＢｉｏｌ
、３０，３６３−３８０．１９７７３を用いる、カリウ
ム脱分極下での組織条片中の膜を通してのカルシウムイ
オンの流れの測定はカルシウム拮抗剤を明らかに示す。
ンの流れを抑制する。この抑制は細胞膜中の電圧里依存
性（スロー（ｓｌ’ｏｗ））カルシウム流路に影響を与
える。ファンブリーメン（ｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ）に
よって記述された方法〔ファンブリーメンら、Ｃｈｅｓ
ｔ、７８，１５７．ｐ１６５．１９８０；ファンブリー
メンら、Ａｍ、Ｊ、 Ｃａｒｄｉｏ！、 ４９． ５
０７−５１０．１９８２；カスチールス（Ｃａｓ ｔｅ
ｅ Ｉ３）ら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ、３９２．
１ ３９ １４５，１９８１；デス（Ｄｅｔｈ）及
びファンブリーメン、Ｊ、 ＭｅｍｂｒａｎｅＢｉｏｌ
、３０，３６３−３８０．１９７７３を用いる、カリウ
ム脱分極下での組織条片中の膜を通してのカルシウムイ
オンの流れの測定はカルシウム拮抗剤を明らかに示す。
華割上Ｊ」山ムｂ凶に１Δ匪究
ある時間虚血状態に保った単離心臓が再び正常に潅流さ
れても、心臓機能はすぐに正常化されない。実際、収縮
と不整脈によって特徴づけられる遷移期間がある。この
不整脈相は細胞内のカルシウム過負荷による心筋細胞の
機能及び構造の変化によって引き起こされる〔ヘス及び
マンソン（ｔｌｅｓｓａｎｄ Ｍａｎｓｏｎ）、Ｊ、
Ｍｏ１． Ｃｅ１１． Ｃａｒｄｉｏｌ、 １６ 、９
６９＋１９８４）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）
やジルチアゼム（ｄｉｌ ｔｉａｚｅｍ）等の心臓保護
作用を有する化合物はカルシウム過負荷を感じ、潅流が
再開されたときの収縮性の活動を改善する〔ワッッ（Ｗ
ａｔｔ３）ら、Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２
３８． Ｈ９０９，１９８０；メツ（Ｍｅｎｏ）ら、
Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２４７． Ｈ２Ｓ
Ｏ。
れても、心臓機能はすぐに正常化されない。実際、収縮
と不整脈によって特徴づけられる遷移期間がある。この
不整脈相は細胞内のカルシウム過負荷による心筋細胞の
機能及び構造の変化によって引き起こされる〔ヘス及び
マンソン（ｔｌｅｓｓａｎｄ Ｍａｎｓｏｎ）、Ｊ、
Ｍｏ１． Ｃｅ１１． Ｃａｒｄｉｏｌ、 １６ 、９
６９＋１９８４）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）
やジルチアゼム（ｄｉｌ ｔｉａｚｅｍ）等の心臓保護
作用を有する化合物はカルシウム過負荷を感じ、潅流が
再開されたときの収縮性の活動を改善する〔ワッッ（Ｗ
ａｔｔ３）ら、Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２
３８． Ｈ９０９，１９８０；メツ（Ｍｅｎｏ）ら、
Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２４７． Ｈ２Ｓ
Ｏ。
１９８４］。心臓保護活性は単離したラット心臓につい
て、虚血状態と引き続いての再潅流下にテストした。
て、虚血状態と引き続いての再潅流下にテストした。
方法Ｉ：
単離した心臓を前流量の実質的減少（９５％より大）の
結果として著しい酸素欠乏にさらす。心臓代謝障害の結
果として心臓活動は急速に停止し、前流量の減少が止ん
だ後、少し遅れ不規則に心１藏活勅が再開され、１０〜
１５分後に始めて正規の活動が観察される。流徂減少の
期間中に潅流媒体に加えた心臓保護化合物は不規則な心
臓活動の期間を短縮する。
結果として著しい酸素欠乏にさらす。心臓代謝障害の結
果として心臓活動は急速に停止し、前流量の減少が止ん
だ後、少し遅れ不規則に心１藏活勅が再開され、１０〜
１５分後に始めて正規の活動が観察される。流徂減少の
期間中に潅流媒体に加えた心臓保護化合物は不規則な心
臓活動の期間を短縮する。
８ ６．６−１３．３ ４．０−
４．８［： ６．６ ２
．３アリニシン １３．３−３３．３ ３．
２５−４．１５（ａｌｉｎｉｄｉｎ） プロプラノロール ６．６ ２．６Ｆ
６．６ ３．７５方羞」〕 単離された心臓の冠流量が７５％減少すると心臓はまず
収縮の大きさが減少するが、約１時間の開停止はしない
。流量減少期間中に潅流媒体に加えた心臓保護物質は収
縮振幅の減少を防止する。
４．８［： ６．６ ２
．３アリニシン １３．３−３３．３ ３．
２５−４．１５（ａｌｉｎｉｄｉｎ） プロプラノロール ６．６ ２．６Ｆ
６．６ ３．７５方羞」〕 単離された心臓の冠流量が７５％減少すると心臓はまず
収縮の大きさが減少するが、約１時間の開停止はしない
。流量減少期間中に潅流媒体に加えた心臓保護物質は収
縮振幅の減少を防止する。
ヒへ 八 庁
Ｄ ３．０μｇ／ｌｎ ｌＥ
１．０μｇ／ａａ Ｉｔ比較： アリニシン
８．３μｇ／ｓ １化合物Ａ−Ｅ υ これらの知見をもとに、一般式Ｉの化合物及びそれらの
酸との塩を冠心臓疾患治療薬物の活性成分として用いる
ことができる。
１．０μｇ／ａａ Ｉｔ比較： アリニシン
８．３μｇ／ｓ １化合物Ａ−Ｅ υ これらの知見をもとに、一般式Ｉの化合物及びそれらの
酸との塩を冠心臓疾患治療薬物の活性成分として用いる
ことができる。
本発明はまた一般式Ｉもしくは■の物質またはその無機
もしくは有機酸との塩を含有する医薬組成物に関する。
もしくは有機酸との塩を含有する医薬組成物に関する。
医薬組成物は経口または非経口使用に適する。主な製剤
形態は錠剤、被覆錠、アンプル及びシロップである。こ
れらの製剤の１回の投与量は体重７５ｋｇあたり１．０
〜２００ｍｇ、好ましくは２０〜５０ｍｇである。症例
の重さにより、一般に１日あたり１〜３回の投与を行う
。
形態は錠剤、被覆錠、アンプル及びシロップである。こ
れらの製剤の１回の投与量は体重７５ｋｇあたり１．０
〜２００ｍｇ、好ましくは２０〜５０ｍｇである。症例
の重さにより、一般に１日あたり１〜３回の投与を行う
。
去１貫上
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルメ
ルカプト−１−イソキノリニル） −Ｎ−（１−ペンチ
ル）ヘキサンアミド ｉ−（３，４−ジヒドロ−６−メチルメルカプト−１−
イソキノリニル）−Ｎ−（１−ペンチル）ヘキサンアミ
ド２．５ｇをメタノール１００ｍｌ中のＮａＢＨ＊ ０
．５ ｇと徐々に混合し、周囲温度で３時間撹拌した。
ルカプト−１−イソキノリニル） −Ｎ−（１−ペンチ
ル）ヘキサンアミド ｉ−（３，４−ジヒドロ−６−メチルメルカプト−１−
イソキノリニル）−Ｎ−（１−ペンチル）ヘキサンアミ
ド２．５ｇをメタノール１００ｍｌ中のＮａＢＨ＊ ０
．５ ｇと徐々に混合し、周囲温度で３時間撹拌した。
反応終了後、過剰のＮａＢＨ’、を破壊し、溶媒を真空
除去し、残渣をＣＩｆ、（１，と水で分配した。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発濃縮し、残渣
を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した。■、ｐ、
９５℃。
除去し、残渣をＣＩｆ、（１，と水で分配した。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発濃縮し、残渣
を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した。■、ｐ、
９５℃。
叉ｌ拠１
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルメ
ルカプト−１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル塩酸
塩 沸騰エタノール２００ｖａｌ中で２− （３，４−ジヒ
ドロ−６−メチルメルカプト−１−イソキノリニル）ヘ
キサン酸エチル２０ｇを徐々に加えた固体ＮａＢＨ４５
，２ｇと混合し、沸騰温度で攪拌した。
ルカプト−１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル塩酸
塩 沸騰エタノール２００ｖａｌ中で２− （３，４−ジヒ
ドロ−６−メチルメルカプト−１−イソキノリニル）ヘ
キサン酸エチル２０ｇを徐々に加えた固体ＮａＢＨ４５
，２ｇと混合し、沸騰温度で攪拌した。
反応混合物が仕上った後、塩酸塩を形成させ、エタノー
ル／エーテルから結晶化させた。Ｍ、ｐ、１２３℃。
ル／エーテルから結晶化させた。Ｍ、ｐ、１２３℃。
去隻開１
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル塩酸塩 ２− （３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−
イソキノリニル）ヘキサン酸エチル６０ｇをエタノール
６００ｍ１中ｐｔｏ□６ｇの存在上製ＨＣＪ １７ ｇ
を添加して２０℃、５ｂａｒの水素下に接触水素化した
。触媒を除去後、反応溶液を蒸発させ、エーテルの添加
によって生成物を結晶化させた。Ｍ、ｐ、 １４１−１
４５℃。
トキシー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル塩酸塩 ２− （３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−
イソキノリニル）ヘキサン酸エチル６０ｇをエタノール
６００ｍ１中ｐｔｏ□６ｇの存在上製ＨＣＪ １７ ｇ
を添加して２０℃、５ｂａｒの水素下に接触水素化した
。触媒を除去後、反応溶液を蒸発させ、エーテルの添加
によって生成物を結晶化させた。Ｍ、ｐ、 １４１−１
４５℃。
去立置土
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
チルー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサン
酸エチル塩酸塩 ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル１２ｇ
、ホルマリン（３０％）３３ｇ及びギ酸（９８％）１６
ｇの混合物を加熱して１時間沸騰させた。反応混合物を
蒸発濃縮後、半飽和ソーダ溶液でアルカリ性にし、ＣＩ
ｈＣｌ ２で抽出した。
チルー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサン
酸エチル塩酸塩 ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル１２ｇ
、ホルマリン（３０％）３３ｇ及びギ酸（９８％）１６
ｇの混合物を加熱して１時間沸騰させた。反応混合物を
蒸発濃縮後、半飽和ソーダ溶液でアルカリ性にし、ＣＩ
ｈＣｌ ２で抽出した。
有機相を水洗し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、真空蒸発した
。
。
生成物をＡｌｔ０３活性段階活性段階剤ＣＣＬ）で精製
し、塩酸塩に変換した。Ｍ、ｐ、 ｌ ５６−１５７℃
（エタノール／エーテル）。
し、塩酸塩に変換した。Ｍ、ｐ、 ｌ ５６−１５７℃
（エタノール／エーテル）。
スｍ
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサ
ン酸塩酸塩 ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル１５．
５ ｇを濃塩酸１００ｒａｌｌ中で１６５時間加熱沸騰
させた。反応終了後、混合物を真空蒸発によって実質的
に濃縮し、アセトンを添加してジアステレオマーを結晶
化した（ｍ、ｐ、 １８０ １８３゜Ｃ）。一方、母液
にはもう一方の（ｔｈｅ ５ｅｃｏｎｄ）ジアステレオ
マーが残っていた。
トキシー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサ
ン酸塩酸塩 ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル１５．
５ ｇを濃塩酸１００ｒａｌｌ中で１６５時間加熱沸騰
させた。反応終了後、混合物を真空蒸発によって実質的
に濃縮し、アセトンを添加してジアステレオマーを結晶
化した（ｍ、ｐ、 １８０ １８３゜Ｃ）。一方、母液
にはもう一方の（ｔｈｅ ５ｅｃｏｎｄ）ジアステレオ
マーが残っていた。
夫詣炭工
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルメ
ルカプト−１−イソキノリニル） −Ｎ−（１−ペンチ
ル）ヘキサンアミド ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルメ
ルカブトー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル３ｇ
をｎ−ペンチルアミン５０ｍｌ中で約１４時間加熱沸騰
させた。反応終了後（ＴＬＣで監視）、過剰のアミンを
真空除去し、残渣をＣ１（２Ｃ１ｚに取り、水で数回抽
出し、有機相を無水Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、蒸発濃縮し
、残渣をシリカゲルで精製した（溶出剤ＣＨｚＣＡ ｚ
／ＭｅＯＨ＝ １００ ：’３ ）。
ルカプト−１−イソキノリニル） −Ｎ−（１−ペンチ
ル）ヘキサンアミド ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルメ
ルカブトー１−イソキノリニル）ヘキサン酸エチル３ｇ
をｎ−ペンチルアミン５０ｍｌ中で約１４時間加熱沸騰
させた。反応終了後（ＴＬＣで監視）、過剰のアミンを
真空除去し、残渣をＣ１（２Ｃ１ｚに取り、水で数回抽
出し、有機相を無水Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、蒸発濃縮し
、残渣をシリカゲルで精製した（溶出剤ＣＨｚＣＡ ｚ
／ＭｅＯＨ＝ １００ ：’３ ）。
門、ｐ、 ９５℃。
叉血炭１
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサ
ン−Ｎ−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル
コアミド ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサ
ン酸２．５８ ｇをＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル３．２ｇと共に無水ＤＭＦ５０ｎｌ中周囲温度で中周
量温度した。３．４−ジメトキシフェニルエチルアミン
３ｍｌを加え、周囲温度で１５時間静置後混合物を仕上
げた。この反応は構造的変化なしに起こった。出発物質
として１つの異性体を用いると、最終化合物の対応異性
体が得られる。
トキシー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサ
ン−Ｎ−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル
コアミド ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー２−Ｎ−メチル−１−イソキノリニル）ヘキサ
ン酸２．５８ ｇをＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル３．２ｇと共に無水ＤＭＦ５０ｎｌ中周囲温度で中周
量温度した。３．４−ジメトキシフェニルエチルアミン
３ｍｌを加え、周囲温度で１５時間静置後混合物を仕上
げた。この反応は構造的変化なしに起こった。出発物質
として１つの異性体を用いると、最終化合物の対応異性
体が得られる。
ジアステレオマー１：ｍ、ｐ、９４−９６℃（酢酸エチ
ル／リグロイン） ジアステレオマー２ ：ｍ、ｐ、１５−７８℃（酢酸エ
チル／リグロイン） スＪｉｌＪ生影 ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジ・
メトキシ−１−イソキノリニル）ヘキサン−Ｎ−（２−
フェニルエチル）アミド塩酸塩ａ）２−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−Ｎ−（９
−フルオレニルメチロキシカルボニル）−１−イソキノ
リニル〕ヘキサン酸 ジオキサン５５ｍｊ！中９−中小−フルオレニルメチロ
キシカルボニルクロライド９の溶液を２−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー１−イソキ
ノリニル）ヘキサン酸１００８ｇ、１０％ソーダ水溶液
７０ＩＩＩＩｌ及びジオキサン３５ｍ１の混合物に滴下
した。混合物を０℃で１時間撹拌後、周囲温度で１５時
間静置し、ついで氷水１０００ｍｌに注ぎ、各エーテル
１００ｍｌで３回抽出した。水相をｐＨ２に調整し、白
色の固体沈殿を吸引濾過し、ＣＨＣ１ａ／ＭｅＯＨ（１
： １ ）に溶解後石油エーテルを添加して結晶化させ
た。
ル／リグロイン） ジアステレオマー２ ：ｍ、ｐ、１５−７８℃（酢酸エ
チル／リグロイン） スＪｉｌＪ生影 ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジ・
メトキシ−１−イソキノリニル）ヘキサン−Ｎ−（２−
フェニルエチル）アミド塩酸塩ａ）２−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−Ｎ−（９
−フルオレニルメチロキシカルボニル）−１−イソキノ
リニル〕ヘキサン酸 ジオキサン５５ｍｊ！中９−中小−フルオレニルメチロ
キシカルボニルクロライド９の溶液を２−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー１−イソキ
ノリニル）ヘキサン酸１００８ｇ、１０％ソーダ水溶液
７０ＩＩＩＩｌ及びジオキサン３５ｍ１の混合物に滴下
した。混合物を０℃で１時間撹拌後、周囲温度で１５時
間静置し、ついで氷水１０００ｍｌに注ぎ、各エーテル
１００ｍｌで３回抽出した。水相をｐＨ２に調整し、白
色の固体沈殿を吸引濾過し、ＣＨＣ１ａ／ＭｅＯＨ（１
： １ ）に溶解後石油エーテルを添加して結晶化させ
た。
Ｍ、ｐ、 １６９−１７２℃。
ｂ）２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
シメトキシー２−Ｎ−（９−フルオレニルメチロキシカ
ルボニル）−１−イソキノリニル）ヘキサン−Ｎ−（２
−フェニルエチル）アミド２− （１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−シメトキシー２−Ｎ−（９−フル
オレニルメチロキシカルボニル）−１−イソキノリニル
〕ヘキサン酸２．６．５ ｇを無水ＤＭＦ １５ｍｊ！
中でＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールＩｇと反応さ
せた。
シメトキシー２−Ｎ−（９−フルオレニルメチロキシカ
ルボニル）−１−イソキノリニル）ヘキサン−Ｎ−（２
−フェニルエチル）アミド２− （１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−シメトキシー２−Ｎ−（９−フル
オレニルメチロキシカルボニル）−１−イソキノリニル
〕ヘキサン酸２．６．５ ｇを無水ＤＭＦ １５ｍｊ！
中でＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールＩｇと反応さ
せた。
１時間後、等量の２−フェニルエチルアミンを加えた。
周囲温度でさらに１５時間後、混合物を仕上げた（ｂｅ
ｗｏｒｋｅｄ ｕｐ）、シリカゲルで精製しく溶出剤
ＣＨＣ４！ ｚ／ＭｅＯＨ＝ １００ ： ２ ） 、
酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した。Ｍ、ｐ、
１６ Ｂ −１７０’ｃ）２− （１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−シメトキシー２−Ｎ−（９−フル
オレニルメチロキシカルボニル）−１〜イソキノリニル
〕ヘキサン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド１．５
ｇをトリフルオロ酢酸とアニソール（１％）の混合物３
０ｔｓｌｌ中周囲温度で１５時間攪拌した。溶媒を除去
後、残渣をＣＨ２Ｃｌ ！と１０％炭酸ナトリウム溶液
の間で分配し、有機相を水洗し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し
、蒸発濃縮した。塩酸塩を形成させ、エタノール／エー
テルから結晶化した。Ｍ、９．１５４−１５６℃。
ｗｏｒｋｅｄ ｕｐ）、シリカゲルで精製しく溶出剤
ＣＨＣ４！ ｚ／ＭｅＯＨ＝ １００ ： ２ ） 、
酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した。Ｍ、ｐ、
１６ Ｂ −１７０’ｃ）２− （１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−シメトキシー２−Ｎ−（９−フル
オレニルメチロキシカルボニル）−１〜イソキノリニル
〕ヘキサン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド１．５
ｇをトリフルオロ酢酸とアニソール（１％）の混合物３
０ｔｓｌｌ中周囲温度で１５時間攪拌した。溶媒を除去
後、残渣をＣＨ２Ｃｌ ！と１０％炭酸ナトリウム溶液
の間で分配し、有機相を水洗し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し
、蒸発濃縮した。塩酸塩を形成させ、エタノール／エー
テルから結晶化した。Ｍ、９．１５４−１５６℃。
尖詣尉工
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー２−メチル−１−イソキノリニル）醋酸エチル
塩酸塩 ａ）２−（３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１
−イソキノリニル）醋酸エチル・メトアイオダイド ２− （３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−
イソキノリニル）ブチレート０．３５ ｇ及びヨウ化メ
チルｌａｌをエタノール／ニトロメタン混合物（１：
１）１０ｍ１ｔ中６０℃で１．５時間加熱した。反応終
了後（ＴＬＣで監視）、混合物を真空蒸発させ、残渣を
エタノール／石油エーテルから結晶化した。Ｍ、ｐ、
１８３−１８５℃。
トキシー２−メチル−１−イソキノリニル）醋酸エチル
塩酸塩 ａ）２−（３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１
−イソキノリニル）醋酸エチル・メトアイオダイド ２− （３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−
イソキノリニル）ブチレート０．３５ ｇ及びヨウ化メ
チルｌａｌをエタノール／ニトロメタン混合物（１：
１）１０ｍ１ｔ中６０℃で１．５時間加熱した。反応終
了後（ＴＬＣで監視）、混合物を真空蒸発させ、残渣を
エタノール／石油エーテルから結晶化した。Ｍ、ｐ、
１８３−１８５℃。
ｂ）２− （３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー
１−イソキノリニル）ブチレート・メチルアイオダイド
０．５ｇをエタノール５ＩＩ１１中ＮａＢＨ４０，１ｇ
と共に周囲温度で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣ
で監視）、混合物を常法により仕上げ、塩酸塩を形成さ
せた。Ｍ、ｐ、 １６４−１６６℃。
１−イソキノリニル）ブチレート・メチルアイオダイド
０．５ｇをエタノール５ＩＩ１１中ＮａＢＨ４０，１ｇ
と共に周囲温度で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣ
で監視）、混合物を常法により仕上げ、塩酸塩を形成さ
せた。Ｍ、ｐ、 １６４−１６６℃。
裏施舅上度
２− （ＩＨ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド（
３，４−ｂ）インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モル
ホリノエチル）アセタミド塩酸塩ａ）２− （ＩＨ３，
４−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ）インドール−１−イ
ル） −Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセタミド ２−（３−インドリル）エチルアミノカルボニル酢酸Ｎ
−（２−モルホリノエチル）アミド１５ｇ及びＰＯＣｌ
、４５ｍｊ！をアセトニトリル／ベンゼン混合物（１：
１）２５０ａ＋４中４０−４５℃で５時間加熱した。
３，４−ｂ）インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モル
ホリノエチル）アセタミド塩酸塩ａ）２− （ＩＨ３，
４−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ）インドール−１−イ
ル） −Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセタミド ２−（３−インドリル）エチルアミノカルボニル酢酸Ｎ
−（２−モルホリノエチル）アミド１５ｇ及びＰＯＣｌ
、４５ｍｊ！をアセトニトリル／ベンゼン混合物（１：
１）２５０ａ＋４中４０−４５℃で５時間加熱した。
溶媒及び過剰のｐｏｃ ｚ 、の除去後、残渣を氷水と
クロロホルムで分配し、Ａ Ｊ ｇｏｚで精製しく溶出
剤ＣＩＩｔＣｊ！ ｚ／ＭｅＯＨ＝ １００：３）、リ
グロインを添加した酢酸エチル／エーテルから結晶化し
た。Ｍ、ｐ、 ５５−７５℃。
クロロホルムで分配し、Ａ Ｊ ｇｏｚで精製しく溶出
剤ＣＩＩｔＣｊ！ ｚ／ＭｅＯＨ＝ １００：３）、リ
グロインを添加した酢酸エチル／エーテルから結晶化し
た。Ｍ、ｐ、 ５５−７５℃。
ｂ） 得られた生成物を実施例１と同様にして還元し、
生成物を単離し、塩酸塩（標記化合物）に変換した。門
、ρ、２６２−２６５°Ｃ０上記各実施例におけると同
様な方法により、以下の表の化合物を製造した。
生成物を単離し、塩酸塩（標記化合物）に変換した。門
、ρ、２６２−２６５°Ｃ０上記各実施例におけると同
様な方法により、以下の表の化合物を製造した。
＝＝＝＝ 工 エ − ＝ 工 ；
エ す −＝ ｗ ＝ｅ ＝ ＝
＝ ＝ｅ ｚ ＝ ｚ
＝ｅ ＝：ｌ： ：Ｈ！ ：ｌ：
！ ！ ：ｅ ：Ｉ：
！ ！ ！ ：＋：ローｃｔｖｃｗｓ
寸 の ［Ｆ］ ト 田■ロ −ｏｏ ａｏ
ａｏ 閃 中 ω ■
ψ ω ω ０ ■ζ ’ＩＩＩ
％ｌ ％ｌ 智ω リ ω
０ リ 。
エ す −＝ ｗ ＝ｅ ＝ ＝
＝ ＝ｅ ｚ ＝ ｚ
＝ｅ ＝：ｌ： ：Ｈ！ ：ｌ：
！ ！ ：ｅ ：Ｉ：
！ ！ ！ ：＋：ローｃｔｖｃｗｓ
寸 の ［Ｆ］ ト 田■ロ −ｏｏ ａｏ
ａｏ 閃 中 ω ■
ψ ω ω ０ ■ζ ’ＩＩＩ
％ｌ ％ｌ 智ω リ ω
０ リ 。
ヨ エ エ エ エ ヨ ℃ ＝ ＝ 藁 ＝
藁 ＝ ＝Ｑ ω ０ 工 ＝ エ エ エ
＝ ミ − ； 工 冨＝ ＝ 閃
工 ＋２８＋＝ 工 工 悶 ＝＝＝ ヱ
−ｇ さ さ ご 召 目 冨 百 呂 ２
− 〜 の ！−一一一一一一一一一一一一一 φ φ ψ Ｃ／） φ Ｑ
φ の 智 強 φ 冑ロツ
ロコ ロコ ロコ ロコ
− ロコ ロコ −ＪＬＩ
ロコ −■ 隊 ψ リ Ｑ リ ｃ１５ ４
リ ψ リ ψ
めφ −＝ −−鎖 −ω
鋭 鎖 釦ψ ？−
００■ ロ − 〜 の ！ り
り寸 啼 ！ ！ り リ
り り い の
りψ 智 ψ リ ０ ψ ψ ψ
ψ ψ ψ−Ｑ −悶 鎖 鋭
−−φ −−医１１肘 ａ）被覆望 １錠中 一般式ＩまたはＶの活性物’ｊｌ ３０．０ ｍｇ
ラクトース １００．０ ｍｇコー
ンスターチ ？５．Ｏｔｇゼラチン
３．０ ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム −一」」］Ｌ２１０．０ ｍｇ １−汰 活性物質とラクトース及びコーンスターチの混合物を１
０％ゼラチン水溶液と共に１ｍｍメツシュサイズのスク
リーンを通して造粒し、４０℃で乾燥し、スクリーンを
再び通す。得られる造粒物をステアリン酸マグネシウム
と混合し、圧縮する。得られる芯を蔗糖、二酸化チタン
、タルク及びアラビアゴムによって提供される被膜で常
法に従って被覆する。仕上げた被覆錠をミツロウで磨く
。
藁 ＝ ＝Ｑ ω ０ 工 ＝ エ エ エ
＝ ミ − ； 工 冨＝ ＝ 閃
工 ＋２８＋＝ 工 工 悶 ＝＝＝ ヱ
−ｇ さ さ ご 召 目 冨 百 呂 ２
− 〜 の ！−一一一一一一一一一一一一一 φ φ ψ Ｃ／） φ Ｑ
φ の 智 強 φ 冑ロツ
ロコ ロコ ロコ ロコ
− ロコ ロコ −ＪＬＩ
ロコ −■ 隊 ψ リ Ｑ リ ｃ１５ ４
リ ψ リ ψ
めφ −＝ −−鎖 −ω
鋭 鎖 釦ψ ？−
００■ ロ − 〜 の ！ り
り寸 啼 ！ ！ り リ
り り い の
りψ 智 ψ リ ０ ψ ψ ψ
ψ ψ ψ−Ｑ −悶 鎖 鋭
−−φ −−医１１肘 ａ）被覆望 １錠中 一般式ＩまたはＶの活性物’ｊｌ ３０．０ ｍｇ
ラクトース １００．０ ｍｇコー
ンスターチ ？５．Ｏｔｇゼラチン
３．０ ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム −一」」］Ｌ２１０．０ ｍｇ １−汰 活性物質とラクトース及びコーンスターチの混合物を１
０％ゼラチン水溶液と共に１ｍｍメツシュサイズのスク
リーンを通して造粒し、４０℃で乾燥し、スクリーンを
再び通す。得られる造粒物をステアリン酸マグネシウム
と混合し、圧縮する。得られる芯を蔗糖、二酸化チタン
、タルク及びアラビアゴムによって提供される被膜で常
法に従って被覆する。仕上げた被覆錠をミツロウで磨く
。
ｂ）亘−剋
一般式！または■の活性物質 ３０．０ ｍｇラクト
ース １００．０ ｍｇコーンスタ
ーチ ７０．０ ｍｇ可溶性デンプン
７．０ ＋＋＋ｇステアリン酸マグネ
シウム −一」」」Ｌ２１０．０ ｍｇ １−抜 活性物質及びステアリン酸マグネシウムを可溶性デンプ
ン水溶液で造粒し、造粒物を乾燥し、ラクトース及びコ
ーンスターチと十分混合する。
ース １００．０ ｍｇコーンスタ
ーチ ７０．０ ｍｇ可溶性デンプン
７．０ ＋＋＋ｇステアリン酸マグネ
シウム −一」」」Ｌ２１０．０ ｍｇ １−抜 活性物質及びステアリン酸マグネシウムを可溶性デンプ
ン水溶液で造粒し、造粒物を乾燥し、ラクトース及びコ
ーンスターチと十分混合する。
混合物を圧縮して２１０ｍｇの錠剤を形成する。
Ｃ）カプセル剤
一般式Ｉまたは■の活性物質 ２０．０ ＋ａｇラク
トース ２３０．０ ｍｇコーンス
ターチ ４０．Ｏｖａｇタルク
１０．Ｏｔｎ３００、Ｏｍｇ カー広 活性物質、ラクトース及びコーンスターチをまず混合機
中で混合し、ついで摩砕機中混合する。混合物を混合機
に戻し、タルクと完全に混合し、硬質ゼラチンカプセル
に機械充填する。
トース ２３０．０ ｍｇコーンス
ターチ ４０．Ｏｖａｇタルク
１０．Ｏｔｎ３００、Ｏｍｇ カー広 活性物質、ラクトース及びコーンスターチをまず混合機
中で混合し、ついで摩砕機中混合する。混合物を混合機
に戻し、タルクと完全に混合し、硬質ゼラチンカプセル
に機械充填する。
手続補正書（方式）
１．１２．１４
平成 年 月 日
１、事件の表示 平成１年特許願第２１０５６７号
３、補正をする者 事件との関係 出願人 ４、代理人
３、補正をする者 事件との関係 出願人 ４、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ａはベンゾ、チエノまたはインドロ基を表し、 Ｒは水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）
アルコキシ、アミノ、メチルチオ、メタンスルホニルオ
キシもしくはメタンスルホンアミドを表すか、または２
つの隣接する置換基Ｒが一体となって−Ｏ−ＣＨ＿２−
Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏを表し、ｍ
はＡがベンゾまたはインドロ基の場合１、２または３を
表し、Ａがチエノ基の場合１または２を表し、 Ｒ＾４は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表し
、Ｒ＾５は水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フ
ェニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿
１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯＸ（式中、Ｘ
は（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである）を表し、 Ｒ＾６はヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシま
たは−ＮＲ＾７Ｒ＾８基を表し、式中、 Ｒ＾７及びＲ＾８は独立に （ａ）水素、 （ｂ）炭素数３〜６の分岐もしくは非分岐アルケニル、 （ｃ）炭素数３〜６の分岐もしくは非分岐アルキニル、
または （ｄ）アルキルがヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アル
コキシ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、フリル
、ピリジル、ピロリジニル、モルホリノ、インドリル、
ニトリロ、チエニル、フェニルまたはヒドロキシ、メト
キシもしくはフッ素によってモノもしくはポリ置換され
たフェニルによって置換されていてもよい炭素数１〜１
２の分岐もしくは非分岐アルキル を表すか、 Ｒ＾７が水素を表し、Ｒ＾８がフェニル、フルオロフェ
ニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表すか
、または Ｒ＾７及びＲ＾８がそれらが結合する窒素原子と一体と
なってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ま
たはピペラジニル環がメチル、非置換フェニル、モノも
しくはジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシフェニル、ピリ
ミジニルもしくはフェニル（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル
によってＮ置換されていてもよいピペラジニルを表す〕 の化合物またはその化合物の無機もしくは有機酸との医
薬的に許容される塩の心臓保護のための使用。 ２、（ａ）一般式 I σ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I σ） （式中、Ｒ＾４はＨであり、Ｒ＾５はＨであり、Ｒ＾６
はＮＨ（ＣＨ＿２）＿３ＯＨ＿２、ＮＨ（ＣＨ＿２）＿
２ＨまたはＮＨ（ＣＨ＿２）＿３ＯＣＨ＿３である）の
化合物、及び（ｂ）Ａがインドロ基であり、Ｒが水素、
（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ＿１
＿−＿４）アルコキシを表し、ｍが１であり、Ｒ＾４が
水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表し、Ｒ＾５
が水素であり、Ｒ＾６が（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ
またはＮＨＲ＾８基を表し、式中、Ｒ＾８は水素または
炭素数１〜４のアルキル（フェニルで置換されていても
よい）を表す式 I の化合物を除く、請求項１に記載の
式 I の化合物またはその化合物の無機もしくは有機酸
との医薬的に許容される塩を含有する医薬製剤。 ３、一般式 I ｈ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｈ） （式中、Ｒ＾６はエトキシまたは−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ（
ＣＨ＿３）＿２を表す）の化合物を含有する医薬製剤。 ４、（ａ）式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ｒは水素、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
ｍは１、２または３であり、Ｒ＾４及びＲ＾５は水素で
あり、Ｒ＾６はヒドロキシまたはエトキシである）の化
合物、 及びｍが２であり、Ｒが６及び７位におけるメトキシを
表し、及びＲ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６はＲ＾４が水素、Ｒ
＾５がエチル、Ｒ＾６がメトキシであるか、Ｒ＾４がメ
チル、Ｒ＾５が水素、Ｒ＾６がヒドロキシもしくはエト
キシであるか、またはＲ＾４が水素、Ｒ＾５がメチル、
Ｒ＾６がエトキシである化合物、及び 式 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ｒは水素またはメトキシであり、Ｒ＾４はメチ
ルであり、Ｒ＾５は水素またはフェニルであり、Ｒ＾６
はエトキシである）の化合物、 （ｂ）式 I ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） （式中、Ｒは水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ヒド
ロキシまたは（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシを表すか、
または２つの隣接する置換基Ｒが一体となって−Ｏ−Ｃ
Ｈ＿２−Ｏ−を表し、Ｒ＾８は水素、またはヒドロキシ
、メトキシ、ジメチルアミノもしくはフェニルによって
置換されていてもよいアルケニルもしくはアルキルを表
す）の化合物、及び（ｃ）式 I ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ） （式中、Ｒは水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロ
ゲンまたは（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシを表し、Ｒ＾
４は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表し、Ｒ
＾６は（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＲ＾
８基を表し、式中Ｒ＾８は水素またはフェニル基によっ
て置換されていてもよい（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを
表す）の化合物を除く、 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｒ、ｍ、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は請求
項１におけると同義である）の化合物またはその化合物
の無機もしくは有機酸との医薬的に許容される塩。 ５、Ａがベンゾ基である請求項１に記載の化合物の使用
。 ６、Ｒが水素、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコ
キシまたはメチルチオである請求項５記載の化合物の使
用。 ７、Ｒがメトキシである請求項６記載の化合物の使用。 ８、Ｒがメトキシであり、ｍが２であり、置換基Ｒが６
及び７位にある請求項７記載の化合物の使用。 ９、Ｒ＾４が水素またはメチルである請求項５〜８の１
つに記載の化合物の使用。 １０、Ｒ＾５が水素、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、フ
ェニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルまたは（
Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシである請求項５〜９の１つ
に記載の化合物の使用。 １１、Ｒ＾５が水素、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、フ
ェニル、フェネチルまたはメトキシ、好ましくはＣ＿４
もしくはＣ＿５アルキルまたはフェネチルである請求項
１０記載の化合物の使用。 １２、Ｒ＾６がヒドロキシまたはエトキシである請求項
５〜１１の１つに記載の化合物の使用。 １３、Ｒ＾６がＮＲ＾７Ｒ＾８基である請求項５〜１１
の１つに記載の化合物の使用。 １４、Ｒ＾７及びＲ＾８が（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル
である請求項１３記載の化合物の使用。 １５、Ｒ＾７が水素であり、Ｒ＾８が炭素数３のアルケ
ニルもしくはアルキニル、好ましくは−ＣＨ＿２ＣＨ＝
ＣＨ＿２である請求項１３記載の化合物の使用。 １６、Ｒ＾７が水素であり、Ｒ＾８が炭素数１〜８のア
ルキルである請求項１３記載の化合物の使用。 １７、Ｒ＾７が水素であり、Ｒ＾８がヒドロキシ、メト
キシ、ジメチルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニ
ル、モルホリノ、フェニル、もしくはヒドロキシもしく
はメトキシでモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル
によって置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル
である請求項１３記載の化合物の使用。 １８、Ｒ＾７及びＲ＾８がそれらが結合する窒素原子と
一体となってピロリジニル、モルホリノまたはピペラジ
ニルを表す請求項１３記載の化合物の使用。 １９、Ａがチエノ基であり、Ｒが水素である請求項１記
載の化合物の使用。 ２０、Ｒ＾４が水素またはメチルである請求項１９記載
の化合物の使用。 ２１、Ｒ＾５がフェニルまたはフェネチルである請求項
１９または２０記載の化合物の使用。 ２２、Ｒ＾６が−ＮＲ＾７Ｒ＾８基である請求項１９〜
２１の１つに記載の化合物の使用。 ２３、Ｒ＾７が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ＾
８がモルホリノもしくはチエニルによって置換されてい
てもよいメチルもしくはエチルである請求項２２記載の
化合物の使用。 ２４、Ｒ＾７及びＲ＾８がそれらが結合する窒素原子と
一体となってモルホリノを表す請求項２２記載の化合物
の使用。 ２５、請求項５〜２４の１つにおけると同義である式
I の化合物を含有する請求項２記載の医薬製剤。 ２６、Ａ、Ｒ、ｍ、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６が請求項
５〜２４の１つにおけると同義である請求項４記載の式
I の化合物。 ２７、一般式 I の化合物の製造方法であって、請求項
４または２６の一般式 I の化合物を製造するために、
化合物II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｒ、ｍ、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は式
I の目的化合物におけると同義である）を還元するか、
または Ｒ＾４が基−ＣＲ＾９Ｈ＿２であり、Ｒ＾６が基−ＮＨ
Ｒ＾８であり、Ａがベンゾ、チエノまたはインドロ基を
表し、 Ｒが水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）
アルコキシ、アミノ、メチルチオ、メタンスルホニルオ
キシまたはメタンスルホンアミドを表すかまたは２つの
隣接する置換基Ｒが一体となって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−
または−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏを表し、 ｍがＡがベンゾまたはインドロ基の場合、１、２または
３を表し、Ａがチエノ基の場合、１または２を表し、 Ｒ＾９が水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表し
、Ｒ＾５が水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フ
ェニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿
１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯＸ（式中、Ｘ
は（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである）を表し、 Ｒ＾８が（ａ）水素、（ｂ）炭素数３〜６の分岐もしく
は非分岐アルケニル、（ｃ）炭素数３〜６の分岐もしく
は非分岐アルキニル、（ｄ）アルキルがヒドロキシ、（
Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）ア
ルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、モル
ホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、フェニル、
またはヒドロキシ、メトキシもしくはフッ素によってモ
ノもしくはポリ置換されたフェニルによって置換されて
いてもよい炭素数１〜１２の分岐もしくは非分岐アルキ
ル、または（ｅ）フェニル、フルオロフェニル、ピリジ
ルまたはｎ−ベンジルピペリジルを表す一般式 I の化
合物を製造するために、一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ、ｍ、Ｒ、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾９は式
I におけると同義である）の化合物を還元し、得られる
化合物を必要に応じ以下の後処理：ａ）Ｒ＾６がヒドロ
キシまたは（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシである一般式
I の化合物のＲ＾６が基 ＮＲ＾７Ｒ＾８である対応アミドへの変換 ｂ）Ｒ＾４が水素である一般式 I の化合物のＮ−アル
キル化による対応するＲ＾４が（Ｃ＿１＿−＿４）アル
キルである式 I の化合物の取得 ｃ）Ｒ＾６がヒドロキシである式 I の化合物の対応エ
ステル（Ｒ＾６＝（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ）への
変換 ｄ）Ｒ＾６が（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシまたはＮＲ
＾７Ｒ＾８である式 I の化合物の対応する遊離酸への
加水分解 ｅ）個々のジアステレオマーの単離 ｆ）遊離形態または酸付加塩の形態にある化合物の単離 の１以上に服せしめることを特徴とする方法。 ２８、ｍが１であり、Ｒが水素、（Ｃ＿１＿−＿４）ア
ルキル、ハロゲンまたは（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ
であり、Ｒ＾４が水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキ
ルを表し、Ｒ＾５が水素を表し、Ｒ＾６が（Ｃ＿１＿−
＿４）アルコキシまたは−ＮＨＲ＾８基を表し、式中、
Ｒ＾８が水素、またはフェニルで置換されていてもよい
（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを表す化合物を除く、式I
I▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａはインドール基であり、Ｒ、ｍ、Ｒ＾４、Ｒ
＾５及びＲ＾６は請求項１におけると同義である）の化
合物またはその無機もしくは有機酸との塩。 ２９、請求項２８記載の式IIの化合物の製造方法であっ
て、一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ、ｍ、Ｒ＾５及びＲ＾６は式IIの目的化合物
におけると同義であり、Ａｒは２−または３−インドリ
ルを表す）のマロン酸ジアミドを環化して対応する化合
物IIを得ることを特徴とする方法。 ３０、一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ａはベンゾ、チエノまたはインドロ基を表し、
Ｒは水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、ハロゲン（Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ （Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、アミノ、メチルチオ、
メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを
表すか、２つの隣接する置換基Ｒが一体となって−Ｏ−
ＣＨ＿２−Ｏ−または −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−を表し、 ｍはＡがベンゾまたはインドロ基の場合、１、２または
３を表し、Ａがチエノ基の場合、１または２を表し、 Ｒ＾９は水素または（Ｃ＿１＿−＿３）アルキルを表し
、Ｒ＾５は水素、（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アルキル、フ
ェニル、フェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿
１＿−＿４）アルコキシまたは−ＮＨＣＯＸ（式中、Ｘ
は（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルである）を表し、 Ｒ＾８は（ａ）水素、（ｂ）炭素数３〜６の分岐もしく
は非分岐アルケニル、（ｃ）炭素数３〜６の分岐もしく
は非分岐アルキニル、（ｄ）アルキルがヒドロキシ、（
Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）ア
ルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、モル
ホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、フェニル、
またはヒドロキシ、メトキシもしくはフッ素によってモ
ノもしくはポリ置換されたフェニルによって置換されて
いてもよい炭素数１〜１２の分岐もしくは非分岐アルキ
ルを表す）の化合物及びその無機もしくは有機酸との塩
。 ３１、Ａ、Ｒ、ｍ、Ｒ＾５及びＲ＾８が請求項５〜８、
１０、１１、１４〜１７、１９、２１及び２３の１つに
おけると同義である請求項３０の式Ｖの化合物。 ３２、請求項３０または３１の化合物を製造する方法で
あって、 Ｒ＾４が水素であり、Ｒ＾６が基−ＮＨＲ＾８を表し、
Ｒ、ｍ、Ｒ＾５及びＲ＾８が式Ｖの目的化合物における
と同義である一般式 I の対応化合物（この化合物は一
般式 I ′に相当する）を一般式 Ｒ＾９ＣＨＯ（VI）、（式中、Ｒ＾９は水素または（Ｃ
＿１＿−＿３）アルキルを表す）のアルデヒドと反応さ
せることを特徴とする方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ３３、請求項３０または３１におけると同様に定義され
た式Ｖの化合物またはその無機もしくは有機酸との医薬
的に許容される塩を含有する医薬製剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827727.1 | 1988-08-16 | ||
| DE3827727A DE3827727A1 (de) | 1988-08-16 | 1988-08-16 | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02160767A true JPH02160767A (ja) | 1990-06-20 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1210567A Pending JPH02160767A (ja) | 1988-08-16 | 1989-08-15 | テトラヒドロピリジン酢酸誘導体、それらの製造方法、及びこれらの化合物の心臓保護のための使用 |
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|---|---|
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| ES2152379T3 (es) * | 1993-12-21 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dihidropiridinas condensadas y su utilizacion para la produccion de preparados farmaceuticos. |
| DE4343641A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
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| PT3252057T (pt) | 2009-12-04 | 2024-06-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compostos multicíclicos e métodos de utilização dos mesmos |
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