Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aryloalkanokarboksylo¬ wych o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki, Rx oznacza grupe alkilowa 0 i—5 atomach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, polialkenylowa o 4—18 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, arylowa lub nizsza aryloalkilowa, Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, gru¬ pa alkilowa, alkoksylowa, fenoksylowa, podstawio¬ na fenoksylowa, fenylotiopolimetylenoiminowa o 5—6 atomach wegla, piperydynoiwa lub. morfolino- wa lub moze oznaczac grupe fruryilowa, tienylowa, pirolilowa ewentualnie podstawiona lufo naftyiowa, zas X oznacza grupe hydroksylowa, grupe o wzo¬ rze OM, w którym M oznacza jednowartosciowy kation nieorganiczny lub organiczny, lub tez X oznacza grupe alkoksylowa, grupe hydroksyalko- ksylowa, podihydroksyalkoksylowa, dwualkiloami- noalkoksylowa, alkiloaminoalkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkilenoamino- wa, aryloalkiloaminowa, N-alkilo-N-aryloalkilo- aminowa, hycyroksyaminowa, alkoksyaminowa, acy- loksyaminówa lub grupe R2-piperazynylowa-l, w której Ra oznacza nizszy rodnik alkilowy, hydro- ksyalkilowy, alkoksyalkilowy lub acyloksyalki- lowy.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, w którym Ar, Z, Rx i X maja podane znaczenie polega na tym, ze na ary- 10 15 25 30 lotrójfluorometyloketon lub tioketon o wzorze 2, w którym Ar i Z maja wyzej podane znaczenie, dziala sie czynnikiem redukujacym, takim jak bo¬ rowodorek alkaliczny lub wodór w obecnosci ka¬ talizatora metalicznego takiego jak platyna luib pallad na wegl/u, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym Ar i Z maja znaczenia jak w wyjscio¬ wym zwiazku o wzorze Z, na otrzymany zwiazek o wzorze 3 dziala sie czynnikiem metalicznym, ta¬ kim jak sód lub jego alkoholan badz wodorek, otrzymujac odpowiedni alkoholan, który konden- suje sie z a-chlorowcokwasem lub jego pochodna o wzorze 4, w którym R% ma wyzej podane zna¬ czenie, Hal oznacza atom chloru, bromu lufo. jodu, a Xj oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, otrzymujac pochodna kwasu aryloalkanolkanboksylowego o wzorze 5, w którym Ar, Z, Rj i Xx maja wyzej podane znaczenie i któ¬ ra ewentualnie mozna zmydlic do kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza gruipe wodorotle¬ nowa a Ar, Z i Rx maja wyzej podane znaczenie, badz przeprowadzic w addycyjna sól z nieorga¬ niczna lub organiczna zasada, poddac transejstryfi- kacji, jezeli Xx oznacza nizszy rodnik alkilowy z wytworzeniem estru hydroksyalkilowego, poli- hydroksyalkilowego, dwualkUoaminoalikilowego lufa alkiloaminoalkilowego, amidowac, za pomoca amo¬ niaku lub pierwszo- lub drugorzedowej aminy, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, dwualki- 120 454120 454 loaminowa, aryloalkiloaiminowa, aikiloi(aryloaikilo)- -aminowa lub R^-jpijperazynylowa-l lub przepro- *waclzic^ w( ester kwasu hydroksamowegO', przez {kondensacje z hydroksyloamina, C-alkilohydroksy- floamina lub O-acylohydroksylbamina; 1, w którym X oznacza grupe la przeprowadzic w pochodna funkcyjna grupy karboksylowej, jak halogenek kwasowy, bezwodnik lub bezwodnik mieszany, a nastepnie, dzialajac alkanolem, amoniakiem, pierwszo- lub drugórzedowa amina lub hydroksy¬ loamina, przeprowadzic w ester, amid lub ester kwasu hydroksamowegO.Rozdzialu diastereoizomerów erytro i .treo zwiaz¬ ków o wzorze' 1 mozna dokonac metodami fizycz¬ nymi lub chemicznymi, np. chro/mabografia gazowa lub chromatografia na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym.Zwiazki o wzorze 1 'mozna wytwarzac z prekur¬ sorów racemicznych, które rozdziela sie na sklad¬ niki optycznie czynne dzialajac optycznie czynnym reagentem. Mozna je równiez otrzymywac z pre¬ kursorów optycznie czynnych, po oczyszczeniu zwyklymi metodami izolacji. iW innym wariancie, jako substraty stosuje sie parekunsory zawierajace co najmniej jedno centrum procliiralne, przepro¬ wadza na nich synteze asymetryczna, a produkt oczyszcza zwyklymi sposobami.Rozdzielenia zwiazku o wzorze 1 na prawo- i le- woskretny enancjomer mozna dokonac z udzialem zwiazku erytro lub treo, przez przeprowadzenie w sól izwiazku, w którym X oznacza grupe (hydro¬ ksylowa z chiralna zasada, np. brucyna lub 1-p- -nitrofenyla-a-dwumetyloamlnopTopanodiolem-jl^.Rozdzielenia zwiazku o wzorze 1 mozna równiez dokonac przeprowadzajac go w ester z optycznie czynnym alkoholem, np. mentolem lub cyneolem.Korzystne jest równiez stosowanie optycznie czynnego prekursora, a mianowicie uwodor¬ nionego zwiazku o wzorze 3, w którym Ar i Z maja wyzej podane znaczenia i/lub eistru kwasu a-chlorowcokarboksyiowego o wzorze 4, w którym Rx i Hal maja wyzej podane znaczenia, a Xx ozna¬ cza niziszy rodnik alkilowy.Rozdzielenia uwodornionych zwiazków o wzorze 3 naijdogodniej dokonuje sie po estryfikacji optycz¬ nie czynnym kwasem takim jak np. dwuibenzolo- winowy, dwutoluiLowinowy, abietynowy lub kam- ' forowy. Po rotzdzieleniu otrzymanych enancjome-' rów, zwyklytni sposobami, kazdy z otrzymanych estrów lub tioestrów optycznie czynnych nastepnie zmydla sie. Otrzymuje sie optycznie czynne izo¬ mery R i 3 zwiazków o wzorze 3.Optycznie czynne postacie zwiazków o wzorze 3 mozna kondensowac z racemicznym lub optycznie czynnym estrem kwasu a-ichlorowcokarboksylowe- go o wzorze 4.Stosujac racemiczny ester kwasu o wzorze 4 i optycznie czynny uwodorniony zwiazek o wzo¬ rze 3 otrzymuje sie mieszanine optycznie czynnych enancjomerów, które mozna rozdzielic na optyczne antypody, Arylotrójfluorometyloketony o wzorze i2, w któ¬ rych Z oznacza atom tlenu, otrzymuje sie dziala¬ jac kwasem trnjifluoorooctowym na halogenek ary- 20 25 30 35 50 55 60 65 lomagnezowy o wzorze Ar-MgX, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, sposobem opisanym przez R. Fuksa, J. Org. Chem. i2|2 i(19|57), 993<-^4.PowyzszezwiazH""mozna równiez otrzymac wy¬ chodzac z chlorowcoarylotrójfluorometyloketonu o wzorze Hal-Ar-CÓ-CF5, który kondensuje sie z ali¬ fatyczna, cykliczna lub aromatyczna amina lub z fenolem lub tiofenolem, oitrzymujac ^podistawiony arylotrójfluorometyloketon.Ketony o wzorze 2 jprzeprowadza sie w tioketony zwyklymi sposobami, mianowicie dzialajac piecio- • siarczkiem fosforu, jak przedstawiono w opcisie pa¬ tentowym St. Zjedm. Ameryki nr 3 GO0 307 (Dupont de Nemours).Redukcje izwiazków o wzorze 2 przeprowadzacie przez uwodornianie katalityczne luib dzialaniem kompleksowego wodorku metalu, co prowadzi do uwodornionego zwiazku w postaci racemicznej.Kcrzystne jest prowadzenie redukcji wodorkiem optycznie czynnym, np. optycznie czynnym aimi- no-boranem, co prowadzi do optycznie czynnego zwiazku uwodornionego.Alkoholanem metalu jest korzystnie alkoholan metalu alkalicznego, taki jak alkoholan sodu, .po¬ tasu lub litu, alkoholan cezu lub alkoholan glinu.Otrzymuje sie go dzialajac na zwiazek o wzonze 3 zwiazkiem metalu, takim jak np. tautylolit, fenylo-" sód, teramylan potasu, dwuetyloaminowodorek litu lub izoprqpylan. Równiez z pochodnych tiolowych otrzymuje sie'zwiazki metali alkalicznych, jak sód lub potas.Wytwarzanie uwodornionych pochodnych o wzo¬ rze .3, w którym Ar i Z maja wyzej podane (zna¬ czenia, stanowi wazny etap w sposobie wedlug wynalazku.Kondensacje alkoholanu iz pochodna kwasu a-chlorowcokarboksyiowego o wzorze 4 przeprowa¬ dza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie polarnym, jak np, acetonitryl, czterowodorofuTan, dwumetyloformaimid^ dwumetyloacetamid, dwu- metylosulfotlenek lub szescioimetylotrójamid kwasu fosforowego.Pochodna a-chio-rowcowa o wzorze 4 jest. ko¬ rzystnie pochodna a-chlorowa luib cubromowa.. .Zamiast pochodnej a-chiiorowcowej moizna stoso¬ wac inna pochodna, podstawiona w polozeniu a grupa labilna, jak etoksylowa, etanosulfonowa lub aminowa.- Korzystnie stosuje sie ester kwasu a.-chlorowco- karboksylowego, ¦.zwlaszcza metylowy, etylowy lub izopropylowy.Zmydianie nizszego estru alkdlowego o" wzorze' 4 dokonuje sie przez ogrzewanie w srodowisku za-. sadowym, w roztworze wodnym .lub obojetnego^ rozpuszczalnika, jak etanol, dioksan lub cztero- wodorofuran.Zwiazki o wzorze ogólnym ,1, w którym X ozna-- cza grype wodorotlenowa* mozna przeprowadzic.. w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada, ko¬ rzystnie z zasada dopuszczalna w farmacji. Wy¬ twarzanie soli zwiazków, w których X oznacza grupe hydrcksyamdnowa, przeprowadza sie z nie¬ organiczna lub organiczna zasada, korzystnie z mocna zasada.* •• *W podanych -powyzej okresleniach podstawników Rj oznacza zwlaszcza rodniki alkilowe o 1—5 ato¬ mach wegla, jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, Hrz.-foutypowy, Illrz.-butylowy, neo- pentylowy i n-pentylowy.' Jezeli Rj oznacza rodnik alkenylowy, to moze to byc rodnik winylowy, allilowy, metallilowy, dwu- metyloallilowy, 2-butenylowy, 3-butenylowy lub pentenylowy.Jezeli (Rj oznacza rodnik polialkenylowy, to mo¬ ze to byc np. rodnik trójjallilometylowy, geranylo- wy, fernezylowy, linalilowy, oktadekadien-9,12-ylo- wy lub oktadekatrien-9,12,15-ylowy.Jezeli Rj oznacza rodnik cykloalkilowy, to moze to byc rodnik cyklopropylówy, 2,2-dwumetylocyk- lopropylowy, LllriZ.-butylocyklopropyiowy, cyklo- butylowy, eyklopentylowy, cykloheksylowy lub 2,6-dwumetylocykloheksylowy.Jezeli Rj oznacza rodnik arylowy, to moze to byc aromatyczny rodnik jednopierscieniowy, homo- lub -heterocykliczny, jak fenylowy, pirydylowy.tie- nylowy, oksazolilowy, pirolowy, tiadiazolilowy lub furylowy.Jezeli R1 oznacza nizszy rodnik aryloalkilowy, to skladnilk arylowy tego rodnika ma znaczenie jak wyzej podane, a skladnikiem alkilowym jest rod¬ nik weglowodorowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, o 1^6 atomach wegla. Typowymi re¬ prezentantami tej klasy sa np. rodnik benzylowy, fenyloetylowy, (3-metylofenyloetylowy, fenyloizo- propylowy, 2-metylo.tienylowy, 3-metylotienylowy, 2-metylofurylowy i 4-butylopirydylowy.Jezeli Ar oznacza podstawiony rodnik fenylowy, to moze to byc rodnik o wzorze 6, w którym D oznacza atom chloru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, grupe N-piperydynylowa, N- -morfolilowa, N'-alkilo-l-piperazynylowa lub rod¬ nik fenylowy, fenoksylowy, fenylokarbonylowy, fenoksylowy podstawiony rodnik fenylotio lub poli- metylenoiminowy. np. heksametylenoiminowy lub heptametylenoiminowy. Ar moze oznaczac równiez rodnik aromatyczny, heterocykliczny, korzystnie rodnik pirolilowy, N-metylopirolilowy, tienylowy lub furylowy, lub tez dwupierscieniowy rodnik aromatyczny korzystnie rodnik naftylowy.Sposród soli zasad nieorganicznych zwiazków o wzorze 1 mozna wymienic zwlaszcza sole metali alkalicznych, jak sodowe, potasowe, amonowe lub litowe, sole metali ziem alkalicznych, jak wapnio¬ we, sole magnezowe, obojetne lub zasadowe sole glinowe, sole bizmutu lub sole zelazowe.Sposród soli zasad organicznych mozna wymie¬ nic zwlaszcza sole amin alifatycznych, jak dwu- metyloamina, trójetyloamina, aminoetanol lub trój alifatycznych, jak benzyloamina, dwubenzylomety- loamina lub (J-metylofenyloetyloamina, sole betain lub czwartorzedowe sole amoniowe, jak sole be¬ tainy lub choliny, sole aminokwasów naturalnych lub syntetycznych, jak lizyna, walkia, ornityna, cytrulina, glutamina lub seryna, sole z zasadami guanidynowymi, jak arginina, glikocyjamina, ag- matyna lub kreatynina, sole z polipeptydami, jak' protaminy, salmina, klupeina, lub kazeina, sole lO 454 z aminocukranii, jak glukozamina, N-metylogluka- mina lum mannozamina.Jezeli X oznacza grupe alkoksylowa, to jest to grupa alkoksylowa, której fragment alkilowy jest 5 rodnikiem weglowodorowym o 1^6 atomach weg¬ la w lancuchu prostym lub rozgalezionym. Przy¬ kladami takich grup sa metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, Ilrz.-butoksylo- wa, Illrz.-amyloksylowa i n-heksyloksylowa. 10 Jezeli X oznacza grupe hydroksyalkoksylowa, to jest to rodnik alkoksylowy podstawiony w lancu¬ chu weglowodorowym podstawnikiem wodorotle¬ nowym, jak np. grupa 0-hydroksyetoksylowa, v-hy- droksyizobutoksylowa lub 5-hydroksypentoksylowa. 15 Jezeli X jest grupa polihydroksyalkoksylowa, to oznacza rodnik alkoksylowy podstawiony w lancu¬ chu weglowodorowym dwoma lub wiecej podstaw¬ nikami hydroksylowymi, jak np. a-glicerylowy, 20 (J-glicetylowy, erytrytylowy, d-rybitylowy, 3,4- -dwuhydroksybutylowy, glukozylowy, ramnozylo- wy Lub ksylitylowy.Powyzsze grupy polihydroksyalkoksylowe moga # miedzy innymi miec podstawniki blokujace sasia- 25 dujace grupy wodorotlenowe lub nie blokujace ich, jak grupa izopropylidenowa, fenyloacetonylowa lub etylenoweglanowa. Grupy wodorotlenowe moga byc równiez zablokowane w postac labilnych estru lub eteru jak np. mrówczan, octan, metanosulfo- 30 nian, grupe tritylowa lub grupa p-nitrofenylowa.Jezeli X oznacza rodnik dwualkiloamiinoalkoiksy- lowy, to jest to rodnik weglowodorowy .o 1—6 atomach wegla, podstawiony grupa aminowa z dwoma podstawnikami alkilowymi, jak grupa 35 dwuetyloaminowa, dwupropyloaminowa, dwuizo- propyloaminowa lub N-metylo-N-butyloaminowa/ Oba nizsze rodniki alkilowe moga lacznie twofizyc lancuch alkilenowy, jak np. grupe piiperydynowa.Jeden z nich moze byc zlaczony z nasyconym rod- 40 nikiem pierscieniowym, tworzac np. rodnik N-ety- lo-pirolidynylowy-2 lub N-metylopiperydynylowy-2 lub z rodnikiem pierscieniowym aromatycznym, jak pirydylowy.Jezeli X oznacza grupe aminowa jedno- lub dwu- ** krotnie podstawiona, to rodniki alkilowe podsta¬ wiajace atom azotu maja 1—6 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym. One same moga byc z kolei podstawione grupa hydroksylo¬ wa. Przykladami takich grup sa hydroksyetylo- 50 aminowa, p-hydroksypropyloaminowa, dwu(|3-hy- droksyetylo)aminowa. Mozliwe jest równiez pod¬ stawienie rodników alkilowych grupa aminowa.Jezeli oba podstawniki alkilowe tworza lacznie strukture pierscieniowa, to ma ona 2—ft atomów, 55 wegla, jak np. rodnik azyrydyny, aizetydyny, piro- lidyny, piperydyny, szesciometylenoiminy lub 3.,3- -dwumetylopiperydyny.Jezeli X oznacza rodnik aryloalkiloaminowy, to jest rodnik fenylowy lub fenylowy podstawiony, *° którego lancuch alkilowy ma 1—5 atomów wegla, a podstawnikami pierscienia fenylowego sa przede wszystkim atomy chlorowców, jak fluoru, chloru lub jodu, nizsza grupa alkoksylowa, jak metokisy- lowa, etoksylowa lub foutoksylowa, grupa amirio- w wa, nizszy rodnik alkilowy, grupa acyloaminowa, r120 454 grupa dwuaikiloaminowa, grupa alkilo aminowa lub grupa alikilenodioksy.. Przykladami nizszych rodników aryloalkilowych sa benzylowy, fenyloetylowy, fenylopropylowy, |3-metylofenyloetylowy, dwumetoksybenzylowy, 2,6- -dwuchlorobenzylowy, dwumetylobenzylowy, trój- metoksybenzylowy, metylenodioksybenzylowy, p- -acetyloaminobenzylowy, i 3-trójfluorometyloben- zylowy.Jezeli X oznacza rodnik N-alkilo-N-aryloalkilo- aminowy, to jego fragment alkilowy ma 1—5 ato¬ mów wegla, a rodnik aryloalkilowy ma wyzej po¬ dane znaczenie. Typowym przykladem pcdstawni¬ ka N-alkilo-N-aryloalkiloaminowego jejt grupa Nletylo-N-(m-trójfluorobenzylo)aminowa.Sposród zwiazków o wzorze 1 jako korzystne mozna wyróznic nastepujace grupy; a) zwiazki o wzorze 1A, w którym Y oznacza atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, niz¬ sza grupe alkoksylowa, nizszy rodnik alkilowy, grupe hydroksylowa lub benzoksylowa, R2 i R3 lub R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub lacznie rodnik weglowodorowy o strukturze pierscienio¬ wej aromatycznej, Z oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, X oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa lub hydroksyaminowa, a m' oznacza licz¬ be calkowita 0 do 3.Do powyzszej grupy naleza przede wszystkim pochodne fenylowe, a- lub (3-naftalenowe i benzo- cykloheptenowe. Przykladami zwiazków tej grupy sa: ' kwas* a-(2,242-trójfluoro-l-fenyloetoksy)propiono- wy, jego diastereoizomery i jego enancjomery, kwas a-(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy) maslowy, jego diastereoizomery i jego enancjomery, cH(2,2,2-trójfluorQ-l-fenyloe:toksy)maslan etylu, 4-(a-)2^2-trójfluoro-l-fenyloetaksy -morfolina, a-fl2»2^-trójfluoxo-l-iC4-metoksyfenylo)etoksylo)- -maslan etylu, iN-(a-)2,|2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy(butyrylo)pi- perydyna, kwas lo)hydroksamowy, .a-(2,2,2-trójfluoro-l-)4-metylofenylo(etoksy)mas- lan etylu, kwas a-(2,!2^2-trójfluoro-l-)4-cMorofenylc(etcksy)- -maslowy i jego diastereoizomery. ;b) zwiaizki o wzorze i'B, w którym Z, Rx i X maja wyzej podane znaczenia, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluiorometylo- wy, grupe trójfluorometoksylowa, grupe trójfluoro- metylotio lub grupe cyjanowa. a Z oznacza atom tlenu lub siarki. c) zwia&ki o wzorze 1C, w którym Z, Rr maja wyzej podane znaczenia, Y oznacza K2iX rodnik -CH2-, NR6- (gdzie R6 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy), atom tlenu lub wia-zanie wegiel-wegiel, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3. - Jezeli czasteczka jest podstawiona grupa zasa¬ dowa, zwlaszcza w przypadku zwiazków o wzorze 1C, to mozliwe jest utworzenie soli z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym, korzystnie dopusz¬ czalnym w farmacji, jak chlorowodorek, siarczan, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 fosforan, azotan, octan, rnaleinian, fumaran, niteo- tynian, benzoesan, izotionian lub glukozofosfpran.Dobór anionu zalezy jedynie od pozadanego stop¬ nia rozpuszczalnosci w wodzie i dyfuzyjnosci w cieczach biologicznych.Mozna -równiez przeprowadzac zwiazki w sole z kwasami, które same maja wlasciwosci farma¬ kologiczne, jak np. kwas p-chlorofenoksyoctowy, p-chlorofenoksyizomaslowy, kwas tiazolokarboksy- Iowy, kwas dwuetyloaminooctowy, kwas izopropy- looctowy, czy kwas tiazolidynokarboksylowy-4.Zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej 2 asyme¬ tryczne atomy wegla i w zwiaziku z tym moga wystepowac w postaci diastereoizomerów erytro i treo, po rozdzieleniu sposobami chemicznymi,: fi¬ zycznymi lub biochemicznymi. Diastereoizomery mozna rozdzielic na prawo- i lewoskretne enancjo¬ mery, po reakcji z odczynnikiem chifalhym, np. po- przeprowadzeniu w sól z optycznie czynna zasada," jak brucyna, strychnina, sparteina lub efedryna.Mozna równiez kazdy z tych enancjomerów otrzy¬ mac na drodze syntezy, stereospecyficznej. :... ¦ Mozna równiez otrzymac diastereoizomery w sto¬ sunkach odbiegajacych od stechiometrycznego.W zakres wynalazku wchodza sposoby otrzymywa¬ nia mieszanin diastereoizomerów i/lub enancjome- rów w.stosunku dowolnym.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja interesujace wlas¬ ciwosci farmakologiczne, przede wszystkim wlasci-^ wosci antylipemiozne. W zwiazku z powyzszym' moga byc stosowane w stasiach przeciazenia tlusz-<- czowego, hipertrójgilicyd&mii, prostej lub zlozonej.Znajduja równiez zastosowanie jako leki w kii-" nicznych objawach choroby miazdzycowej/ oddziel¬ nie lub z lekami stosowanymi w niewydolnosci krazenia, nadcisnieniu tetniczym i schorzeniu tet¬ nic konczyn dolnych. Ponadto znajduja zastosowa¬ nie w leczeniu uszkodzen naczyniowych u. diabe¬ tyków z hiperlipidemia.Badania farmakologiczne zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku. a Oznaczenie toksycznosci ostrej.Toksycznosc ostra oznacza sie na myszach plci meskiej CD, podajac im badany zwiazek we wzra¬ stajacych dawkach, dootrzewnowo lub doustnie.(Zwierzeta utrzymuje sie pod obserwacja w ciagu 8 dni i liczy zwierzeta padle, jezeli takie wyste¬ puja. Przecietna dawke smiertelna wyznacza *ie graficznie.Przecietna dawka smiertelna kwasu a-i(2t2,2-trój- fluoro-l-p-chlorofenyloetoksy)maslowego wynosi • 400 mg/kg. Dla pozostalych zwiazków wartosci te wynosza powyzej 800 mg/kg przy podawaniu do¬ otrzewnowym i powyzej 1000 mg/kg przy podawa¬ niu doustnym. b) Oznaczenie czynnosci hipolipemicznej..Samce szczurów rasy Sprague-Dawley o wadze 175 do 20i0 g karmi sie bez ograniczenia pozywie¬ niem bogatym w lipidy, o zawartosci tluszczu 10°/o.Po 4 dniach takiego odzywiania zwierzeta usmier¬ ca sie w 2 godziny po podaniu ostatniej dawki badanego zwiazku. Zwiazki podaje sie szczurom doustnie kazdego dnia, w dawce 5—115 mg/kg.Porównawcza partia szczurów jest karmiona dieta hiperlipidemiczna dostajac jedynie rozpusti czalnik, aMnna" partia otrzymuje diete nermalna.Po -¦ usmierceniu pobiera sie ze zwierzat krew przez dekapitacje. W o-soczu oznacza sie zawartosc trojglicerydów metoda Van Handela i Silversmita (Annales de Biologie Oiniaue 53 (19615) 7), a za¬ wartosc, cholesterolu oznacza sie technika dostoso¬ wana do autoanalizy Technicon Przez Levina (Syrci- posium. Technicon 19,67, 1, 25).Badane zwiazki w stosowanych dawkach zmniej¬ szaja poziom trójglicerydó ,v w osoczu o 20 do 66%, a poziom cholesterolu ulega obnizeniu, w stosunku do zwierzat nie otrzymujacych zwiazków, o okolo 15 do 40%...... ¦ :._,- c) Oznaczanie czynnosci obnizania -poziomu cho¬ lesterolu.Partiom szczurów, samcom rasy Spraaue-Dawley podaje sie w ciagu 4 dni pozywienie zawierajace 2% cholesterolu. Piatego dnia, w dwie godziny po podaniu ostatniej dawki badanego zwiazku, zwie¬ rzeta usmierca sie i pobiera z nich krew.Zawartosc trójglicerydów i cholesterolu oznacza sie sposobami wyzej opisanymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, podawane doustnie kazdego dnia w dawkach 10 do 25 wig dziennie, obnizaja zawartosc trójgli- cerydów o 25 do 45%, a zawartosc cholesterolu o 30 do 50*/*.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac pre¬ paraty farmaceutyczne, zawierajace jako skladnik czynny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, w postaci optycznie nieczynnej, w postaci diaste- reodzomeru lub jednej z postaci optycznie czyn¬ nych, lacznie z obojetnym, nietoksycznym, dopusz¬ czalnym w farmacji nosnikiem.Wytwarzane srodki farmaceutyczne moga mie¬ dzy innymi zawierac inny skladnik czynny, o czyn¬ nosci komplementarnej lub synergistycznej; zwiaz¬ ki o wzorze 1 sa synergistyczne miedzy soba (enan- cjomery i diastereoizomery).Zwiazki o wzorze 1 formuluje sie w postacie odpowiednie do stosowania doustnego, podjezyko- wego, pozajelitowego lub doodbytniczegp.Jako odpowiednie formy farmaceutyczne mozna wymienic tabletki niepowlekane lub powlekane, drazetki, kapsulki, roztwory lub zawiesiny doust¬ ne, tabletki podjezykowe, roztwory lub zawiesiny injekcyjne, rozlane w ampulki, butelki wielodaw- kowe lub strzykawki autoinjekcyjne oraz czopki.Sposród odpowiednich nosników mozna wymie¬ nic talk, krzemionke, fosforan wapnia i laktoze dla form stalych, wode, roztwory soli i roztwory glu¬ kozy dla form cieklych oraz maslo kakaowe i stea¬ ryniany glikolu polietylenowego do czopków.Sposób stosowania srodków zalezy w znacznej mierze od wieku i wagi ciala pacjenta, stopnia schorzenia i sposobu podawania. Dla pacjenta doroslego dawka jednostkowa wynosi zwykle 100 do 250 mg, a dawka dzienna 200 do 1000 mg.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. a-(2,2.,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy)- -maslan etylu.Etap A. Do kolby wlewa sie. 200 ml etanolu i dodaje 5,75 g metalicznego sodu, pocietego na drobne kawalki. Po ustaniu wydzielania gazów, 0 454 10 caly sód rozpuszcza sie przez mieszanie. Roztwór etylanu sodu przelewa sie do kolby z trzema tubusami, przez która przepuszcza sie strumien obojetnego gazu i do której uprzednio wlano roz- 5 twór 44 g 2A2,-trójjfduoro-l-fenyloetano etanolu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. 'Nastepnie,pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w tern-. u peraturze 60°C, etanol solwatacyjny. W pozosta¬ losci otrzymuje sie 51,2 g alkoholanu. Produkt bez oczyszczania stosuje sie w nastepnym etapie syn¬ tezy.Etap B. Do kolby z trzema tubusami dodaje sie 13 10,3 g alkoholanu otrzymanego w etapie A i 50 ml dwumetyloformamidu. Po uzyskaniu jednorodnej mieszaniny kolbe oziebia sie zewnetrznie lodem do temperatury okolo 0°C i wkrapla roztwór. 9,4 g 2-bromomaslanu etylu w 35 ml dwumetyiloforma- M midu. Zachodzi silnie egzotermiczna reakcja. Mie¬ szanine oziebia sie tak, by jej temperatura nie przekroczyla 20°C. W tych warunkach kontynuuje sde jej mieszanie w ciagu 4 dni.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie M rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy wode i eter. Faze eterowa oddziela . sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 11,1 g a-<2,2f2-tró,jfluoro-l-fenyloetoksy)maslanu 30 etylu, który oczyszcza sie przez frakcjonowana de¬ stylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Zbiera sie frakcje destylujaca w_ temperaturze 140—142°C pod cisnieniem 2,7 klPa. Wydajnosc produktu wy- . nosi 43,5% wydajnosci teoretycznej. 31 Przyklad II. Kwas a-(22,2-trójfluoro-l-feny- loetoksy}fnaslowy, - 14,8 g a-(2A2-trójfluoro-l-fenyloetoksymaslanu. etyflu rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i.dodaje. 28ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku, sodu. Calosc: 40 utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje etanol. Wodna pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Faze wodna zakwasza sie 6N kwasem solnym. Otrzymany oleisty produkt 45 ' trzykrotnie przemywa sie 100 ml eteru. Fazy ete-< rowe laczy sie, przemywa woda, suszy, przesacza i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 12,6 g kwasu a-(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy)maslowego, który oczyszcza sie frakcjonowana destylacja pod 50 zmniejszonym cisnieniem.Jako produkt koncowy otrzymuje sie 11,4 g czystego kwasu, destylujacego w temperaturze 122—125°C/1,3 Pa. Wydajnosc 85%.Otrzymany produkt stanowi mieszanine 50/50 H diastereoizomerów a i |3. Produkt jest rozpusz¬ czalny w stechdometrycznej ilosci wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C12H13F303(=262v22): C 54,96%, H 5,00%, wartosci •* znalezione: C 55,0ll%, H 4,97%.Przyklad III. a-(22,2-trójfluoro-l-fenyloeto- ksy)propionian etylu.Sposobem wedlug przykladu I, etap B, z 10,3 g pochodnej sodowej 2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetanolu •I i 9,4 g 2-bromopropionianu etylu otrzymuje sie ,120 454 11 12 ot -(2-2,2-trójfluoro-1-fenyloetoksy)propionianu ety¬ lu, co odpowiada wydajnosci 43,5%. Czysty pro¬ dukt destyluje sie w temperaturze 140—142°C/2,7 kPa.Przyklad IV. Kwas a-(2,2,2-trójfluoro-l-feny- loetoksy)piropionowy.Postepujac jak w przykladzie II, z 3,9 g -trójfluoro-l-fenyloetoksy)ipropionianu etylu otrzy¬ muje sie odpowiedni kwas, z wydajnoscia 84%.Produkt ma konsystencje oleista, topnieje w przedziale temperatur 301—50°C. Jest rozpuszczalny w stechiometrycznej ilosci wodorotlenku sodu.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CllHllF3°3^=248'21): C 53,24<,/o, H 4,47%, wartosci znalezione: C 53,56%, H 4,49%.Przyklad V. Postepujac jak w przykladach I i II, z odpowiednich a, a, a-trójfluoroacetofeno- nów otrzymuje sie nastepujace kwasy: kwas a-(2,2,2-trójfluoro-l-i(p-chlorofenylo)etoksy)- -maslowy, temperatura wrzenia 142—r43°C/!2,7 Pa; produkt jest rozpuszczalny w stechiometrycznej ilosci wodnego wodorotlenku sodu.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C12H12C1F303 (=296,67): C 48,58%, H 4,0fl%, Cl 11,96%, wartosci znalezione: C 48,50%, H 4,04%, Cl 11,03%, kwas a-(2,2,2-trójfluoro-l-)4-metylofenylo(etoksy)- -maslowy, temperatura wrzenia 128—138°C/26,6 Pa temperatura wrzenia estru etylowego 78—82°C/5,3 Pa, kwasa-(2,2,2-trójfluoro-l-)4-metoksyfenylo,etoksy- -maslowy, temperatura wrzenia 140^1i55°C/5,3 Pa; analiza elementarna; wartosci obliczone dla' C13H15F304: C 53,43%, H 5,17%, wartosci znalezio¬ ne: C 53,45%, H 5,02%. temperatura wrzenia estru etylowego 105— 115?C/53 Pa.Pi r z y, klad VI. kwas GHG2,2,£-trójfluoro-l-feny- loetabsybutyrylohroksaimowy (mieszanina diaste¬ reoizomerów).Do kolby z trzema tubusami, wyposazonej w mieszadlo i rurke ze srodkiem suszacym wprowa¬ dza sie 3,1*5 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 65 ml etanolu. Produkt rozpuszcza sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna. Doprowadza sie roz¬ twór do temperatury pokojowej i dodaje do niego roztwór etylami sodu, otrzymany z 1,05 g meta¬ licznego sodu i 25 ml etanolu. Mieszanine utrzy¬ muje sie w ciagu 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i rozciencza 50 iml etanolu.Wytracony chlorek sodu odsacza sie i przemywa kilkoma ml etanolu, dodajac popluczyny do prze¬ saczu.Roztwór hydroksyloaminy oziebia sie do tempe¬ ratury okolo 0°C i w ciagu 10 minut dodaje 8,7 g a-(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy)maslanu etylu (mieszaniny diastereoizomerów). Z kolei dodaje sie roztwór uzyskany dzialaniem G&8 mg sodu na 20 ml etanolu, otrzymujac temperature 0°C, Calosc mie¬ sza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Rozpuszczal¬ na w wodzie pozostalosc stanowi zasadniczo sól sodowa kwasu hydroksamowego. Wodny roztwór ekstrahuje sie eterem, a nastepnie zakwasza do pH 1. JCwasrty roztwór trzykrotnie ekstrahuje sie 10 15 20 30 40 45 50 55 65, eterem. Fazy eterowe laczy sie, suszy nad siar¬ czanem sodu, przesacza i odparowuje do sucha.W pozostalosci otrzymuje sie krystaliczny kwas hydroksamowy, który oczyszcza sie przez krystali¬ zacje z n-pentanu.Kwas a-(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy)butyrylo- hydroksamowy topnieje w temperaturze okolo 108°C (topnienie nieostre). Jest rozpuszczalny w stechiometrycznej ilosci wodorotlenku sodu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H14F?NO (=277,24): C 51,99%, H 5,06%, N 5,0io%, wartosci znalezione: C 5.1,9-8%, H 5,00%, N 4,96%.Przyklad VII. 4-(oc-)2j2r2-trójfluoro-l~fenylo- etoksy(butyrylo)morfolina (mieszanina diastereoizo¬ merów). 6 g kwasu a-(2,2,2-tró,jfluoro-l-fenyloetoksy)ma- slowego (mieszaniny diastereoizomerów) rozpuszcza sie w 40 ml eteru izopropylowego i dodaje 4,60 g pieciochlorku fosforu i 2 ml pirydyny. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie godzine w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Pod zmniejszonym cisnieniem od- destylowuje sie nadmiar odczynnika i rozpuszczal¬ niki, otrzymujac w pozostalosci 4,7 g chlorku kwa-. su a-(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloe'toksymaslowego.Powyzszy material rozpuszcza sie w 20 ml eteru i dodaje roztwór 2,95 g morfoliny w 20 ml eteru.Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym od¬ sacza wytracony chlorowodorek morfoliny. Osad przemywa sie kilkoma ml eteru, który laczy sie. z przesaczem. Eterowe roztwory przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 3,6 g mo-rfolidu, co odpowiada wydajnosci 6|5%.Produkt przekrystalizowany z eteru topnieje w temperaturze okolo 75%C (topnienie nieostre). Nie rozpuszcza sie w wodzie, natomiast rozpuszcza sie w zwyklych rozpuszczalnikach organicznych.Analiza elementarna! wartosci obliczone dla C16H20F3NO3{=33a,34): C 58,01%, H 6,08%, N 4,fc3%, wartosci znalezione: C 58,01%, H 5,95%, N 4,56%.Przyklad VIII. l-(a-)2,2,2-trójfluoro-l-fenylo- etoksy(butyrylo)piperydyna.Postepujac jak w przykladzie VII, z 3,5 g chlor¬ ku kwasu a-*(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksyhaslo¬ wego i 2,15 g piperydyny otrzymuje sie 3 g po¬ chodnej piperydynowej. Produkt ma postac oleju, który z biegiem czasu krystalizuje. l-(a-)2y2,2-trój- fluoro-l-fenyloetoksy(butyrylo)piperydyna po kry¬ stalizacji z eteru topnieje w temperaturze okolo 45°C. Produkt, który jest mieszanina diastereoizo¬ merów, jest nierozpuszczalny w wodzie.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C17H22F3N02 (=323,96): C 62,00%, H 6,73%, N 4,26%, wartosci znalezione: C 61,70%, H.6,81%, N 4,33%.Przyklad IX. a-{2,2,2-trójfluo.ro-l-p-ehloro- fenyloetoksy)maslan etylu (diastereoizomery a i |3).Mieszanine diastereoizomerów otrzymana sposo¬ bem wedlug przykladu 1 rozdziela sie prepara¬ tywna chromatografia gazowa, stosujac w *tym celu aparat Fractovap P firmy Carlo Erba. Sto¬ suje sie kolumne z nierdzewnej stali, o dlugosci 2 m i wewnetrznej srednicy 1 cm, wypelniona sorbentem Gas chrom P (45^60), powleczonym 10% silikonem trójfluoropropylametyiowyrn (QFi)120 13 Dow Corning). Wprowadza sie po 20 \il 20% roz¬ tworu estroi w chlorku metylenu.Rozdzial prowadzi sie przy temperaturze kolum¬ ny 150°C i temperaturze odparowalnika 210°C.Jako gaz nosny stosuje sie azot, cisnienie na wej- 5 sciu 40 kPa. W kolektorze frakcji otrzymuje zie dwa produkty, dla których przyjmuje sie nazwy diastereoizomerów a i p. Kazdy z tych diasteroizo- merów zmydla sie sposobem opisanym w przykla¬ dzieII. 10 Z diastereoizomeru |3 po zamydleniu otrzymuje sie kwas a-2,2,2-trójfluoro-l-p-cMorofenyloetoksy- -(maslowy) diastereoizomer p (o temperaturze, top¬ nienia 97°C po krystalizacji z eteru). Zwiazek jest rozpuszczalny w stechiometrycznej ilosci 1/10 N *5 wodorotlenku sodu. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H12C1F303 (=296,67): C 48,48%, H 4,08%, wartosci znalezione: C 48,80%, H 4,26%.Diastereoizomer a otrzymuje sie w tych samych warunkach. Oczyszcza sie go chromatografia cie- 20 czowa, stosujac gotowa do uzycia kolumne Merck typ C. Elucje prowadzi sie mieszanina chlorofor¬ mu z metanolem.Frakcje wycieku z kolumny analizuje sie chro¬ matografia gazowa po sililowaniu. M Przyklad X. a-(2,2.,2-trójfluoro-l-fenyloeto- ksy(maslan etylu, diastereoizomery a i (3.Mieszanine diastereoizomerów a i (3 otrzymana w przykladzie I mozna rozdzielic preparatywna chromatografia gazowa. Stosuje sie aparat Frac- 30 tovap P firmy Carlo Erba. Rozdzial prowadzi sie w temperaturze kolumny 130°C i odparowalnika 200°C. Jednorazowo wprowadza sie okolo 40 mg mieszaniny diastereoizomerów w postaci 20% roz¬ tworu w chlorkumetylenu. M W kolektorze, frakcji otrzymuje sie oba diaste¬ reoizomery, które zmydla sie do kwasu a-(2,2,2- -trójfluoro-l-fenyloetoksy)maslowego, diastereoizo¬ merów a i p.Diastereoizomer a. Wychodzac z 1,4 g estru ety- 40 lowego (diastereoizomer a) otrzymuje sie 0,7 g kwasu a-(2,2,2-trój*luoro-l-fenyloetoksy)maslowe- go (diastereoizomer a), który przekrystalizowuje sie z 7 ml eteru naftowego. Otrzymuje sie pierw¬ szy rzut, kt6ry suszy sie pod zmniejszonym cisnie- 45 niem. Temperatura topnienia diastereoizomeru a wynosi75—77°C. - Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H13F303: C 54,96%, H 5,00%, wartosci znalezione: C 55,10%, H5,11%. 50 Diastereoizomer |3. Wychodzac z 0,5 g estru ety¬ lowego (diastereoizomer |3) otrzymuje sie, po zmyd- leniu, 0,5 g. kwaisu a-i(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloeto- ksy)maslowego (diastereoizomer p), który po kry¬ stalizacji z eteru topnieje w temperaturze 100°C. 55 Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H13F303 (=262,22): C 54,96%, H 5,00%, wartosci znalezione: C 55,01%, H 4,93%, Przyklad XI. a-(2A2-trójfluoro-l-fenyloeto- ksy)butyramid (mieszanina diastereoizomerów). «o Sporzadza sie zawiesine 6,4 g chlorku kwasu a-(2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy)rnaslowego, otrzy¬ manego sposobem wedlug przykladu VII, w 50 ml stezonego amoniaku, utrzymujac temperature po- - nizej 10°C. Zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin, 65 14 a na:tepnie pozostawia w spoczynku w ciagu nocy.Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda do zaniku chlorków i suszy do stalej wagi. Otrzy¬ muje sie 5,2 g a-(2,2,2-tr3jfluoro-l-fenyloetoksy)- -butyramidu, co odpowiada wydajnosci 87,5%.Próbke analityczna przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego. Produkt oczyszczony nie ma wy¬ raznej temperatury topnienia.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H14F3N02 (=261,24): C 5Sjl8%, H 5,40%, N 5,Or7%, wartosci znalezione: C 55,15% H 5,39%, N 5,311%.Widmo w podczerwieni potwierdza obecnosc pierwszorzedowej grupy amidowej: pasma NH przy 3500, 3400 i 3100 cm-1 i pasma pierwszorze- dowe amidu przy 1680 i 15§5 cm-1.Przyklad XII. 4-(a-)2;2,2-trójfluoro-l-fenylo- etoksy(butyrylo)-l-metylopiperazyna (mieszanina diastereoizomerów).Do kolby z trzema tubusami wprowadza sie ko¬ lejno 3g N-metylopiperazyny, 3,03 g trójetyloaminy i 40 ml eteru. Roztwór oziebia sie do temperatury 0^5°C i wkrapla do niego roztwór 8,4 g chlorku kwasu a-(2,2,2-trójfluoro-,l-fenyloetoksy)maslowego w 30 ml eteru. Po dodaniu doprowadza sie utwo¬ rzona zawiesine do temperatury okolo 20°C i pozo¬ stawia w spoczynku w ciagu okolo 2 godzin. Wy¬ tracony osad odsacza sie i przemywa eterem. Po¬ pluczyny laczy sie z przesaczem, polaczone roz¬ twory eterowe przemywa woda, roztworem wodo¬ roweglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu, prze¬ sacza i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 8,2 g 4-(a-)2,2,2-trójfluoro-l-fenyloetoksy(butyrylo)-1-me- tylopiperazyny. Produkt miareczkowany protome- trycznie wykazuje miano okolo 100%.Przeprowadzenie w chlorowodorek: 4 g wyzej otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 10 ml izopro- panolu i 25 ml eteru. Do roztworu dodaje sie ste¬ chiometrycznej ilosci IN eterowego roztworu chlorowodoru. Po zakonczeniu dodawania chloro¬ wodorek zaczyna krystalizowac. Mieszanine pozo¬ stawia sie w ciagu godziny w lodówce, po czym wytracony produkt odsacza, przemywa eterem i suszy do stalej wagi pod zmniejszonym cisnie¬ niem, nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 3,7 g chlorowodorku 4-(a-)232,2-trójfluoro-l-fenylo- etoksy(butyrylo)-l-metylopiperazyny.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C17H23F3N202 • HC1(=380,84): C 53,61%, H 6,35%, N 7,35%, Cl 9,31%, wartosci znalezione: C 53,5.0%, H 6,40%, N 7,06%, Cl 9,04%.Widmo w podczerwieni: obecnosc absorpcji przy 1640 cm-1, odpowiadajacej trzeciorzedowemu ami¬ dowi, nieobecnosc pasma C = 0 wyjsciowego chlor¬ ku kwasowego.W chromatografii gazowej uzyskuje sie 2 piki, odpowiadajace dwóm izomerycznym postaciom produktu (diastereoizomery), w przyblizeniu w równych ilosciach.Zastepujac kwas solny innym nieorganicznym kwasem jak fluorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy lub podfosforowy, otrzymuje sie odpo¬ wiednie sole. Mozna równiez otrzymac sole z kwa¬ sem organicznym, jak octowy, maleinowy, fuma¬ rowy, cytrynowy, winowy, benzoesowy, nikotyno-15 120 494 16 wy, - tienylooctowy, pirolidynokarfooksylowy, piro- glutarninowy lub opianowy.Przyklad XIII. Wytwarzanie 4-fluoro-a,a,a- trójfluoroacetofenonu.Do kolby, z trzema tubusami wprowadza sie 52,5 g 4-fluoro-l-bromobenzenu, 60 ml eteru i 7^g wiórów,, magnezowych. Sciany kolby splukuje sie k.lkoma ml eteru. Nastepnie dodaje .sie kilka krysztalów jodu. Mieszanine utrzymuje sie w cia¬ gu dwóch godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na, co powoduje prawie calkowite przereagowanie magnezu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do temperatury pokojowej, po czym bardzo ostroz¬ nie wlewa do niej roztwór 11,4 g kwasu trójfluoro- octbwego w 15 ml eteru. "Dodawanie prowadzi sie w ciagu okolo 20 minut," utrzymujac temperature srodowiska w zakresie 20^30°C, za pomoca lazni z mieszanina wody z lodem. Z kolei mieszanine utrzymuje sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawia w spoczynku w ciagu 12 go¬ dzin.Etap A. Do kolby z trzema tubusami wprowa¬ dza sie 1,92 g 4-ifluoro-a,a,a-trójfluoroacetofenonu, 50 ml dwumetylosulfotlenku, 1,15 g fenolu i 1^35 g bezwodnego weglanu sodu. Przy mieszaniu dopro¬ wadza sie mieszanine reakcyjna do temperatury 100°G i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 7 godzin.Z'kolei zawiesine oziebia siie i wylewa do 50 ml Wody.Powstala emulsje ekstrahuje sie trzema 25 ml porcjami eteru. Ekstrakty eterowe laczy sie, prze¬ mywa woda, suszy, przesacza i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 1,3 g 4-fenóksy-a,a, roacetctfenoftu w postaci cieczy o duzej lepkosci.Etap B. (4-£enoksy)trój£luoroetanol.Sporzadza sie roztwór 17yl g 4-fenoksy-a,a,a- -trójfluoroacetofenonu w 90 ml metanolu i oziebila go przez zanurzenie naczynia w wodzie z lodem.Malymi porcjami dodaje sie 4,715 g borowodorku sodu z taka szybkoscia, by temperatura nie prze¬ kroczyla 15°C w tej temperaturze prowadzi sie mieszanie w ciagu godziny, po czym doprowadza mieszanine do temperatury pokojowej i utrzymuje w tej temperaturze w cdagu 8 godzin.Dodaniem kwasu octowego (1 ml) rozklada sie nadmiar odczynnika, po czym odparowuje miesza¬ nine- do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w. eterze, a eterowy roztwór przemywa woda do obojetnego odczynu popluczyn. 4-feaoksyfenylotrójjfluoroetanol suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 14,5 g su¬ chego produktu, topniejacego w temperaturze oko¬ lo 70°C. Produkt oczyszcza sie frakcjonowana des¬ tylacja. Produkt czysty wrze w temperaturze 184^190°C/2,4 kPa.Etap C. Sól sodowa 4-fenoksyfenylotrójiluoro- etanolu.IW okraglodennej kolbie sporzadza sde roztwór etanolanu sodu z 0v575 g metalicznego sodu i GO ml etanolu. Nastepnie dodaje sie 6,5 g 4-fenoksyieny- lotrójjjfluoroetanolu. Calosc miesza sie w ciagu go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Z kolei pod zitmlej^onym cisnieniem odparowuje sie etanol. 10 15 20 30 35 40 «.. 50 55. «0 Otrzymuje sie 7,8 g soli sodowej, która_w rcalokr przerabia sie w nastepnym etapie syntezy.Etap D. a-(4-fenoksyfeinylo/trójfiuoroeto;ksy)rnai- lan etylu." - 7,8 g soli sodowej 4-fenoksyfenylotrójfluoroeta-.* nolu rozpuszcza sie w 50 ml dwumetylolprmami- du. Do roztworu wkrapla isie rpztwór 6,8 g a-bro* momaslanu etylu w 25 ml dwumetyloiormamidu.Calosc miesza sie w ciagu Ig godzin w temperatu¬ rze pokojowej, po czym pod zmniejszonym cisnie^ niem odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie wody i eteru, eterowe roztwory laczy, przemywa woda, przesajcza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymu¬ je sie 8,!7'5 g a-(4-ferioksyfenylo/trójfluoroetoksy? maslanu etylu w postaci gestej cieczy.Analiza elementarna; wartosci obliczone . dla C2dH21Ó4F3<=3«,2,3/8): C^W/o, H"5^/o, F14,0(M,: wartosci znalezione: C 62,02%, H 5;53P/o, F 14,90*/*.Etap E. Kwas d,il-a-l(l-)4-ifenoiksyfenyio(-2y2,i2- -trój£luóroetoksy)maslowy (mieszanina diastereói- zomerów). 8,5 g a-(4-£enófcyfenylo/trójfluoroeto^ etylu, otrzymanego w etapie poprzednim, rozpusz¬ cza sie w IN roztworze wodorotlenku sodu (22 ml) i etanolu (25 ml). Calosc miesza sie w ciagu 10 go¬ dzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszcza isie w wodzie, a roztwór ekstra¬ huje eterem. Faze eterowa zakwasza sie 4iN kwa¬ sem solnym i dwukrotnie ekstrahuje eterem.Fazy eterowe oddziela sie, przemywa woda, su-' szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,5 g kwasu d,l-a-(l-)4-fenoksyfenylo- -(-2,2,2-trój£luoroetoksymaslowego w postaci cie¬ czy o bardzo duzej lepkosci.Powyzszy produkt rozpuszcza sie w stechró- metrycznej ilosci 1/lON roztworu wodorotlenku sodu. Przez odparowanie otrzymuje sie sól sodo-' wa, która oczyszcza sie przez krystalizacje; z 50f/i etanolu.Analiza elementarna kwasu; wartosci obliczone dla C18H17Fj04 (='354,33): C 6a,0(20/o, H 4,S3l0/o, war¬ tosci znalezione: C 61,0il°/p, H 5,08^/a.Przyklad XIV. Kwas d,l-a-(l-)4-chIorpfeno- ksyfenylo(-2,2,2-trójfluoroetoksy)maslowy.Postepujac jak w przykladzie Xlii, z 4-iluóro- -a,a,a-trójifluoroacetofenonu otrzymuje sie kolej¬ no: 4-chlorofenoksy-a,a,a-trójfluoroacetofenon, w postaci oleju, 4-chloroienoksyfenylotrójfluoroeta¬ nol, w postaci oleju barwy jasnozóltej, sól soidowa 4-chloro£enoksyfenylo'trój£luoroetanoliU, a-{l-)4- -chlorofenoksyfenylo (-2-trójifluoroetoksy) maslan etylu, w postaci oleju oraz kwas d,l-ciKl-)4-chloro- fenoksy£enylo(-2-trójfluoroetoksy)maslowy miesza¬ nine diastereoizomerów), w postaci oleistego pro¬ duktu rozpuszczalnego w 1/1'ON wodorotlenku sodu.Analiza elementarna! wartosci obliczone-dla C18H16C1F304(= 3S8,77): C 55,Ql°/o, H4/15°/o, Ol tyl*/*. wartosci znalezione: C 55,16M, H 4,49°/o, Cl 9,09°/o.Przyklad XV. Kwas -tró;j£luoroetoksy)maslowy.Postepujac jak w przykladzie XIII, z 4-fluoro- trójfluoroacetofenonu, otrzymuje sie kolejno: 4-(fe- nylotio)-a,a,a-trÓjfluoroacetafenon . (z wydajnoscia1T 120 454 1* teoretyczna), (fenylotiofenylo-a,a,a-trójiluorc e tanc 1 (wydajnosc produktu 92,5%), sól sodowa (fenylo- tiofenylo)- nylo/H2-trójfluoroetoksy)maslan etylu (wydajnosc 90%) i kwas a-(l-fenyle tiofenylo/^-trójlluoroeto- • ksy)maslowy (mieszanine diastereoizomerów) o temperaturze wrzenia 180^186°C/5,3 Pa. Produkt pozostaje ciastowaty (wydajnosc ,zmydlania 58,i5%).Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CjgH^OS (=370,39): €58,37%, Hi4,63%, S 8,06%, 10 wartosci znalezione; C 68,49%, H 4,65%, S 8,44%.Przyklad XVI. Kwas d,l-a-(l-)piiperydynofe- nylo(-2-'trójfluoroetoksy)maslowy.Postepujac jak w przykladzie XIII, z 4-fluoro- 15 acetofenonu otrzymuje sie kolejno: 4-piperydyno- trójfluoroacetoferion, 4-piperydynotrójfluoroetanol sól sodowa 4-piperydynofenylotrójfluoroetanolu, a- etylu i kwas a-(l-)piperydynofenylo{-2-trójfluoro- ^ etoksyniaslowy (mieszanine diastereoizomerów) oraz jego chlorowodorek.Chlorowodorek jest bezbarwnym cialem stalym o temperaturze topnienia 105—170°C, po krystali¬ zacji z eteru. Jest rozpuszczalny w wodzie.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C17HMFyN03-IiCl(=,381,83): C 53,4i8%, H 6,07%, N 3,67%£ Cl 9,28%, wartosci znalezione: C 53,45%, H 6a20%^ N 3,69%, Cl 9,14%.P rzy kla d XVII.' Kwas d,l-a-(l-)morfolinofe- nyloK-^-trójfluoroetoksy^aslowy..Postepujac jak opisano w przykladzie XIII, z 4-fluoroacetofenoriu i morfoliny otrzymuje sie kolejno: 4-m6rfolino-a,a,a-trójfluoroacetofenon, (4- -morfolinofenylo)trójfluoroetanol, sól sodowa (4- -morfolinofenylo)-2-trójfluoroetanolu, oc-(l-)4-mor- folinofenyllo<-2-tr6jfluoroetoksy)maslan etylu i kwas d,l-a^l-)4-morfolinofenylo(-2-trójfluoroetoksy)ma- slowy (mieszanine diastereioizomerów) oraz jego chlorowodorek.Chlorowodorek jest bezbarwnym cialem stalym o temperaturze topnienia 100^1,10°C, po krystali¬ zacji z eteru. Jest rozpuszczalny w wodzie.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Cl6H20F3NO4 • HC1 (=383,8): C 50,07%, H 5,51%, N 3,6)5%, Cl 9,24%, wartosci znalezione: C 49,69%, tt H 5,86%, JS[ 3,8a%, Q 8,9»3P/o./Przyklad XVIII. Kwas a-(l-fenylo-2-trójflu- oroetoksy)pentanokarboksylowy.Wychodzac z soli sodowej fenylo- etanolu i estru etylowego kwasu a-bromopentano- karbolksylowego otrzymuje sie kolejno: ester ety¬ lowy kwasu a-(l-fenylo-2-trójfluoroetoksy)pentano- karboksylowego, temperatura wrzenia 95—100i°C/ /13,3 Pa, a po zmydleniu kwas d,l-a-(l-fenylo-!2- -trójfluoroetoksy)penta'nokarboksylowy (mieszanine diastereoizomerów) w postaci cieczy o temperatu¬ rze wrzenia 130°C/6,6 Pa.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C14H1TF303 ( =290,28): C 58,92%, H 5,90%, wartosci znalezione: C 5802%, H'5,88%.Przyklad XIX. Kwas d,l-a-(l-fenylo-2-trój- flUqroetoksy)fenyiooctowy.Wychodzac z soli sodowej fenylo-a,a,a-trójfluoro- . etanolu i 2-bromofenylooctanu etylu otrzymuje sie kolejno: w 40 55 60 (1-fenylo-2-trójfluoroetoksy)fenylooctan etylu w postaci cieczy wrzacej w 135—(139°C/6,6 Pa, analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H17F303 (=3&8,14): C 63,ai%, H 5,t0%, wartosci znalezione: C 63,^1%, H 4,94%; kwas (l-fenylo-2-tTójfluoroetoksy)fenylooctowy (mieszanine diastereoizomerów) w postaci cieczy o temperaturze wrzenia 155°C/6,6 Pa, rozpuszczal¬ nej w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodu, analiza elementarna; wartosci obliczone dla ci6Hi3F3°a <=j310,a7: C 6M3%. H 4,22%, wartosci znalezione: C ©1,89%, H 4,32%.Przyklad XX. Kwas a-{l-)2-tienylo(-2,2,2- -trójfluoroetoiksy)-maslowy.Przez kondensacje (2-tienylo)trójfluorometyloke- tonu z bezwodnikiem trójfluorooctowym otrzymu¬ je sie (2-tdenylo)-trójfLuorometyloketon — bezbarw¬ na ciecz o temperaturze wrzenia Q7—70°C/2,7 kPa.Przez redukcje borowodorkiem sodu przeksztalca sie go w (2-tdenylo)irÓjfluoroetanol {temperatura wrzenia 85-^&7°C)J który przeprowadza sie w sól sodowa. Te kondensuje sie z a-bromomaltódiett etylu, otrzymujac a^2-tienylo)tróijfluoroetoksy))tft||- lan etylu, a z niego, po zmydleniu, kwas a-(f$$$fcK nylo]-2-trójfluoroetoksy)maslowy (mieszanine '-Stsi- stereoizomerów). Produkt czysty jest ciecza wtra¬ ca w 173°C/i2,7 kPa. Jest rozpuszczalny w^ a$|$f*n- czonym roztworze wodorotlenku sodu.Analiza elementarna; wartosci obliczone' dla C10HnF3O3S(*i268^): C44,7Wo, H4,jl4%, Slil,05%, wartosci znalezione: C 4M*2f/o, H 4,26%, S 11,87%.Przyklad XXI. Kwas d,l-a- ^trójfluoroetoksy)maslowy.Z furanu i bezwodnika octowego syntetyzuje sie (2-furylo)-trójf!uorometyloketon (temperatura wrze¬ nia 143°C), a ten borowodorek potasu redukuje do (2-furyloHrójfluoroetanolu (temperatura wrze¬ nia 40°/2,7 kPa, 150°C/0,1 MPa.Sól sodowa (2Hfuryk)trójifluoroetanolu konden¬ suje sie z 2-bromomaslanem etylu, otrzymujac a-i(l-2-furylo<-2-trójfluoroetóksymaslan etylu, ciecz wrzaca w temperaturze 128—il32°C/2,7 kPa.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H15F304 (=12(80,25)^ C 51,44ftfe, H 5,30%, wartosci znalezione: C 5)1„13%, H5,#i, Powyzszy ester zmydla sie do kwasu d,l-a- -furylo(-2-trójfluoroetoksy)maslowego (mieszaniny diastereizomerów, cieklego produktu, nierozpusz¬ czalnego w wodzie, rozpuszczalnego w rozcienczo¬ nym roztworze wodorotlenku sodu. Temperatura wrzenia 150^153°C/2,7 kPa.Analiza elementarna i wartosci obliczone dla C10HnF3O4 (=,252,2): C 47,021%, H 4,40%, wartosci znalezione: C 47,87%, H 4^0%, Przyklad XXII. Kwas a-a^fenylo^trójfluo- roetoksy)maslowy, enancjomery RR i RS., Z 13 g l-fenylo-2-tx6jfluoroetoksyetanolu o kon¬ figuracji R ([a]D = -12,2°, 1% w benzenie), otrzy¬ manego przez zmydlenie d-fcamfanianu, .siposobem opisanym przez J. Jurczaka (Synthiesis 1977, str. 25<8) i 12,4 g a-;bromomaslanu etylu otrzymuje sie a-{£R]-/fenylo-2-tTÓjfluoroetoksy)maslan etylu, który zmydla sie do kwasu a-([R]/l-fenylo-2-trój- fluoroefok)sy}maslawego. Ten z koled za pomoca chlorku tionylu przeprowadza sie w chlorek kwa-19 120 454 20 sowy, na który dziala sie mentolem, otrzymujac mieszanine estrów men/tylowych.Estry mentylowe rozdziela sie phromatqgrafiezT nie, za pomoca aparatu Watersa, _wyposazonego w kolumne z krzemionka. Eluacje prowadzi sie mieszanina cykloheksan- benzen (70^30).Przez odparowanie rozpuszczalnika krystalizuje jeden z rozdzielonych epimerów. Po oddzielejikt i rekrystalizacji otrzymuje sie optycznie czynny epimer o temperaturze topnienia 7;9°C.; Z lugów macierzystych izoluje, sie praktycznie czysty drugi epimer. - Po zmydleniu estrów mantylowych otrzymuje sie kwasy an(l-fenylo-2-)trójfluoroetoiksy)maslowe. o konfiguracji JUR i RS.Przyklad XXIII. \ Kwasy fluoroeto!ksy)maslowe o konfiguracji SR i Sg i temperaturze topnienia odpowiednio 46—47°C (sa i 48°C_(SP).Postepujac jak w przykladzie XXI, z 15,4 g 1-fe- nylotrójfluoroetanolu o konfiguracji S ([ — +(12,9°, l°/o w benzenie) otrzymuje sie kwas (S)-a- przeprowadza sie w ester mentylowy.Poddajac chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym 1,2 g mieszaniny estrów menty- lowych otrzymuje sie 0,3 g mieszaniny nie roz¬ dzielonej, 0,4 g epCmeru A i 0,25 g epimeru B.W chromatografii cienkowarstwowej wartosci Rf epimerów A i B wynosza odpowiednio 0,00 i 0,13.W chromatografii gazowej na kolumnie CAR o" srednicy wewnetrznej 2 mm, w 'temperaturze 200°C, pod wejsciowym cisnieniem azotu 0*35 MPa czas retencji epimeru A wynosi 156 sekund, a epi¬ meru B .192 sekundy.Zmydlajac epimery otrzymuje sie kwas a-(l-fe- nylo-2^trójfluorpetoksy)maslowy o konfiguracji SR i SS.P r z y k l a d ¦_ XXIV. Kwas a-(l-naftylo/-2,2,2- -trójfluoroetoksy)-maslowy (mieszanina diastereoi¬ zomerów).Postepujac jak w przykladzie XIII, z 11 g bro- monaftalenu otrzymuje sie kolejno: a,a,a-trój- fluoroetyloaiaftyloketon, a,a,a-trójfluoronaftyloeta- nol, a-([l-naftylo]-2,2,2-i:róijfluoroetoksy)-maslan etylu {mieszanine diastereoizomerów) i kwas a-{[l -naftylo]-2,2,2-trójfluoroetoksy)maslowy (mie¬ szanine diastereoizomerów) o temperaturze, wrze¬ nia . 155°C/6,6 Pa. Produkt jest rozpuszczalny w stechiometrycznej ilosci 1/liON NaOH, dajac roz¬ twór o pH 7—8.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C16H15F303 (-312,30): C 6^54%, H 4,84%,. wartosci znalezione: C 6A,20p/o, H 4,90%.Przyklad XXV. Kwas (i-[2-naftylo]-2,2,2-trój- fluoroetoksy)maslowy.Postepujac jak w przykladzie XIII, z 10*50 g P- -trójfluoroetylo)naftyloketioin, |3- tyloetanol, (l-{2-naftylo]-2,2,2-trójfluoroetoksy) mas- lan etylu (mieszanine diastereoizomerów) i kwas (l-P-naftylol-fi^^-trójfluoroetoksy^aslowy o tem¬ peraturze topnienia 80°C (z pentanu); produkt jest rozpuszczalny w stechiometrycznej ilosci 1/lON wodnego roztworu wodorotlenku s«odu. 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Analiza elementarna; wartosci obliczone'.. xHa ^e^is^a^^2'30^ c 61,54%, H 4,84%, wartosci znalezione: C 6/1,46%, H 4,90%. .¦¦/Przyklad XXVI. Kwas a-(l-)N-metylopirolik)-. -2(-2,2,2-trójfluoroetoksy)maslowy (mieszanina dfaT, stereoizomerów).Wychodzac z (N-metylopirolos2trój'£luorometylo- ketonu, otrzymanego w sposób przedstawiony - w belgijskim opisie patentowym nr 8i54 9!08, otrzymu¬ je sie kolejno: (N-metyilopiroloH2)-ct,a,a-trójfluoro- etanol, (1 -)N-metylopdrolo-a(-2j2,i2-itrójfluoroetoksy)- -maslan etylu (mieszanine diastereoizomerów) i kwas (l^N-metylopirolo^t^^^-trójfluoroetoksy)-, -maslowy (mieszanine diastereizomerów) o tempe¬ raturze topnienia" 156—157°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla.CuH14F3N03(=265,ilil): C 49,79%, H 5,32%, N 5,28%,. wartosci znalezione: C 40,9fl%, H 5,2'7%, N 542%.Przyklad XXVII. Kwas dl-a-![l-(4-}l-szescdo- metyleno imino (fenylo)-2,2,2-trójfluoróetoksyJma- slowy. '.'¦..' Postepujac jak w przykladzie XIII, z 4-fluoro- -ajCLp-trójfluoroacetofenonu i szesciometylenoiminy otrzymuje sie kolejno: 4- -ajaja-trójfluoroacetofenon, 4-i('l-szesciometylenoimd- no)-l-szescio- metylenoimino(fenylo)-2j2,2-trójfluoroetoksylmaslan etylu (mieszanine diastereoizomerów) i kwas d-{l- -(4-)il-szescioimetylenoiimino(fenylo)-2,2l2-trój(fiuoro- etoksy]maslowy (mieszanine diastereoizomerów) o temperaturze topnienia 95^10i5°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H24F3N03<=359,3©): C 6-0,161%, H 6,73%, N3,0iO%,. wartosci znalezione: C 59,i61%, H 6,65%, N 4,16%.Zwiazek jest rozpuszczalny w wodnym wodoro¬ tlenku sodu, nierozpuszczalny w rozcienczonym kwasie solnym.Przyklad XXVIII. Kwas *d,l-a-i[l-i(4-)l-hep- tametyienoimino(fenylo)-2,2„2-trójifl'Uoroetoksy]mas- ( lowy (mieszanina diastereoizomerów).Postepujac jak opisano w przykladzie Xiii,, z 4-fluO'ro-a,a,a-trójfluoroacetofenonu i heptarne^ tylenoiiminy otrzymuje sie kolejno: 4- tylenoimino)-a,a,a-trójfluoroacetofenon, 4-(l-hep- , tametylenoimino)-a,a,a-trójfluorofenyiloetanol, d-[l- -i(4-)l-heptametylenoimino(fenylo)-2,2^-'trójfluoro- etoksy]maslan etylu (mieszanina diastereoizomerów) i kwas a-fl-(4-)il-heptametylenodminoi(fenylo)-2A2- -trójfluoroetoksy]maslowy (mieszanine diastereoi¬ zomerów) o temperaturze topnienia 110—il25°C.Produkt jest rozpuszczalny w wodnym wodoro¬ tlenku sodu, nierozpuszczalny w rozcienczonym kwasie solnym.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C19H26|F3N03,(=373'42): CW4.'l'/», H7,G2%, N3,75%, wartosci znalezione: C 60,74%, H 6,91%, N 3,77.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów aryloalkanokarbdksylowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Z oznacza atom tlenu lufo siarki, Rx oznacza grupe alkilowa o 1^5 atomach wegla, alkenylowa o 2^-6 atomach wegla, polialkenylowa o 4—.18 atomach wegla, cyikloalkilowa o 3—7 ato-21 120 454 22 madh wegla, arylowa lub nizsza aryloalkllDw.i, Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca grupa alkilowa lub alko- ksylowal grupe femoksylcwa ewentualnie podsta¬ wiona np. atomem chloroY/ca, grupe piperydynowa lub morfolinowa, X oznacza grupe hydroksyjcwa, grupe o wzorze OM, w którym M oznacza jedno- wartosciowy kation organiczny lub nieorganiczny, lub tez X oznacza grupe alkoksylowa, hydroksy- alkoksylowa, polihydroksyalkoksylowa, dwualkilo- aminoalkoksylowa, alkiloaminoalkoksylowa, ami¬ nowa, alkiloaminowa, dwualMloaminowa, alkileno- aminowa, aryloalkiloaminowa, N-alkilo-LN-arylo- alkiloaminowa, hydroksyammowa, alkoksyamino- wa, acyloksyaminowa lub grupe R2 piperazynylo- wa-1, w której R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, alkoksyalkilowy lub acyloiksy- alkrlowy, znamienny tym, ze arylotrójfluoronietylo- keton lub tioketon o wzorze 2, w którym Ar i Z maja wyzej podane znaczenie, dziala sie czynni¬ kiem redukujacym takim jak borowodorek alka¬ liczny lub wodór w obecnosci katalizatora meta¬ licznego takiego jak platyna lub pallad na weglu otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym Ar i Z maja wyzej podane znaczenie, na otrzymany zwia¬ zek dziala sie czynnikiem metalicznym takim jak sód lufo jego alkoholan badz wodorek otrzymujac odpowiedni alkoholan, który kondensuje siie z kwa¬ sem a-chlorowcokarboksylowym lub jego pochod¬ na o wzorze 4, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a Xj oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa otrzymujac pochodna kwasu aryloalkanokarboksylowego o wzorze 5, w którym Ar, Z, Rx i X1 maja wyzej podane znaczenie i któ¬ ra ewentualnie zmydla sie do kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe hydroksy¬ lowa badz przeprowadza w sól z zasada organicz¬ na lub nieorganiczna, badz transestryfikuje lub estryfikuje badz amiduje badz poddaje reakcji z hydroksyloamina, C-hydroksyloamina lub O-acy- lohydroksyloamina otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Z, Rv Ar i Xx maja podane znaczenie. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów aryloalkanokarrboiksylowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Z oznacza atom tlenu lub siar- 15 20 23 30 35 40 45 ki, Rx oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach weg¬ la, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, polialkeny- lowa o 4—18 atomach we^la, cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, arylowa lub nizisiza aryloalkilowa, Ar oznacza grupe furylowa, tienylowa, piirolilowa, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa, grupe naftylowa lub grupe fenylowa podstawiona grupa fenylotio, poldmetylenoiminowa o 5—<8 atomach wegla zas X oznacza grupe hydroksylowa, grupe o wzorze OM, w którym M oznacza jednowartos- ciowy kation organiczny lub nieorganiczny lub tez X oznacza grupe alkoksylowa, hydroksyalkoksylo- wa, polihydroksyalkoksylowa, dwualkiloammoaliko- ksylowa, alkiloamdnoalkoksylowa, aminowa, alkilo- aminowa, dwualkiloaminowa, alkilenoaminowa, aryloalkiloaminowa, N-alkilowa, N-aryloalkiloami- nowa, hydrofosyaminowa, alkoksyammowa, acylo¬ ksyaminowa lub grupe R2-piperazynylowa-l, w której R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, hydro- ksyalkilowy, alkoksyalkilowy lub acyloksyalkilowy, znamienny tym, ze na arylotrójfluorometyloketon lub tioken o wzorze 2, w którym Ar ma wyzej po¬ dane znaczenie a Z oznacza atom tlenu lujb siarki, dziala sie czynnikiem redukujacym takim jak bo¬ rowodorek alkaliczny lub wodór w obecnosci ka¬ talizatora metalicznego takiego jak platyna lub pallad na weglu otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym Ar i Z maja wyzej podane znaczenie, na otrzymany zwiazek dziala sie czynnikiem metalicz¬ nym taki jak sód lub jego alkoholan badz wodo¬ rek otrzymujac odpowiedni alkoholan, który kon¬ densuje sie z kwasem a-chlorowcokarboksylowym lub jego pochodna o wzorze 4, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a X2 oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa otrzymujac pochod¬ na kwasu aryloalkanokarboksylowego o wzorze 5, w którym Ar, Z, Rx i Xx maja wyzej podane zna¬ czenie i która ewentualnie zmydla sie do kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe hydroksylowa a Z, R1 i Ar maja wyzej podane znaczenie, badz przeprowadza w sól z zasada nie¬ organiczna lub organiczna badz transestryfikuje, estryfikuje lub amiiduje badz poddaje reakcji z hy¬ droksyloamina, C-hydroksyloamina lub O-acylo- hydroksyloamina.Ar-CH-Z-CH-COX l I CF5 R, flzOr 1 Ar-C-CF3 Z Ar-CH-CF3 ZH Wzór $120 454 Ri-C-COX, Hal Wzór 4 Ar-CH-Z-Ol-OQX, CR 3 Ri Wzór 5 (P)m R4-^~VCH-Z-CH-C0X tizór 6 CYJ„' U J, CF3 r, R3R2 Wztf/- Af (T^HZ, ^Q^ CH-Z-CH-COX CR R, /yzo/- ^ /(CH2)nx /\ ' *2 R3 ^ rC r.cf* r- WzOr tC LZGraf. Z-d Nr 2 — 57983 100 egz. A4 ^£na 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL