PL121296B1 - Process for preparing novel corticoids - Google Patents

Process for preparing novel corticoids Download PDF

Info

Publication number
PL121296B1
PL121296B1 PL1979222270A PL22227079A PL121296B1 PL 121296 B1 PL121296 B1 PL 121296B1 PL 1979222270 A PL1979222270 A PL 1979222270A PL 22227079 A PL22227079 A PL 22227079A PL 121296 B1 PL121296 B1 PL 121296B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dione
pregnene
hours
culture
mixture
Prior art date
Application number
PL1979222270A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL222270A1 (en
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL222270A1 publication Critical patent/PL222270A1/xx
Publication of PL121296B1 publication Critical patent/PL121296B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.01.1984 121296 Int. Cl.* C07J 5/00 C12P 33/08 C12R 1/645 Twórca wynalazku — Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repub¬ lika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych kortykoidów Przedmiotem wedlug wynalazku jest sposób wy¬ twarzania nowych kortykoidów.Wiadomo, ze w przypadku przeciwzapalnie czyn¬ nych 17 a-hydroksykortykoidów mozna podwyz¬ szyc ich skutecznosc miejscowa, jezeli zestryfikuje sie ich grupy 17-hydroksylowe [porównaj problemo¬ wy referat autorów: Thomas L. Popper i Arthur S.Watnick, w „Antiinflammatory Steroida in Anti- inflammatory Agents", tom 1, wyd. Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), strony 268—271].Stwierdzono obecnie, ze skutecznosc miejscowa i/lub zróznicowanie miedzy zadanym miejscowym dzialaniem przeciwzapalnym, a niepozadanym dzia¬ laniem ukladowym mozna jeszcze zwiekszyc, jesli atom wodoru z grup 17 a-hydroksylowych tych kortykoidów podstawi sie nie przez ester, lecz przez grupe acetalu lub grupe tioacetalu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wiec nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania oznaczaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub grupe metylowa, W oznacza grupe metylenowa, grupe etylidenowa lub grupe winyli- denowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem tlenu, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo Ri i R2 razem tworza grupe czterometylenowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, 15 20 25 30 Nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1 moga jako podstawniki Ri zawierac prostolancuchowy lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla.Takimi rodnikami alkilowymi sa np. rodniki mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy lub heksylowy. Rodnik alkilowy pod- stawnika Ri moze byc przedzielony takze atomem tlenu. Takimi rodnikami sa np. grupa 2-metoksy- etoksylowa, 3-metoksypropyloksylowa lub 2-eto- ksyetoksylowa.Kortykoidy o ogólnym wzorze 1 moga jako pod¬ stawniki R2 wykazywac grupy alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak grupa: metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa. Godnymi uwagi sa te kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym R2 sta¬ nowi atom wodoru, gdyz nie moga one tworzyc zadnych mieszanin diastereoizomerów.Rozpoczecie dzialania i czas trwania dzialania nowych kortykoidów oraz ich rozpuszczalnosc w fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach sa, podobnie jak w przypadku znanych kortykoidów, zalezne od tego, czy i ewentualnie jakim kwasem jest zestryfikowana grupa hydroksylowa, zajmu¬ jaca polozenie-21.Sposób wytwarzania nowych 11 ^-hydrdksystero¬ idów o ogólnym wzorze 1, w którym , *X, W, Ri R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega wed¬ lug wynalazku na tym, ze 11-dezoksysteroid o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X, W, Q, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4' oznacza atom wo- 121296121 296 3 tforu, grupe hydroksylowa lub grupe alkanokarbo- nyloksylowa o 1—6 atomach wegla, poddaje sie ftfcttentacji za pomoca hodowli grzyba z rodzaju CtffrftUatfa, korzystnie grzyba z gatunku Curvularia lun^|s^fe|tE2ymany zwiazek o wzorze Id, w któ¬ rym ..J^iyjLaeza wiazanie pojedyncze, ewentualnie odwodóniia%fce^*4)olpi;eniu-l,2.Dalazym aspektem wynikajacym ze sposobu wy¬ twarzania nowych* kottykoidów o ogólnym wzo¬ rze 1 jest sposób Wytwarzania cennych steroidów o ogólnym wzorze odpowiadajacym wzorowi 1, lecz w którym w polozenIu-17 wystepuje niepodstawio¬ na grupa hydroksylowa i w którym X, W i R4 maja wyzej* podane znaczenie, polegajacy na tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie nowy EstereOid o Ogólnym wzorze 1, w któ- czenie.Wiadomo, ze p: ksysUeWfc^ibHattti 3pys|kie-«3lnbole maja wyzej podane zna- eciwzapalnie czynne 11 /?-hydro- jak kortykoidy o nazwach han- ^rtison, Prednisolon, Dexametha- son, "8$tamethason, Triamcinolon, Fluocinolon lub Jftp^^drenolon) wytwarza sie za pomoca bardzo fesztoWraej wieloetapowej syntezy czastkowej z na- turafasc wystepujacych steroidów (ja'k Diosgenina), coraz trudniejszych do uzyskania w wystarczajacej ilosci. W wieloetapowej syntezie tych zwiazków mikrobiologiczne wprowadzenie grupy 11 ^-hydro¬ ksylowej do struktury steroidu jest z reguly naj¬ kosztowniejszym i powodujacym najwieksze straty etapem syntezy.W roku 1966 opracowano sposób, za pomoca któ¬ rego mozna wydajnosc 11 jff-hydroksylowania 11-de- zoksy-17 ^hydrctóyfeteroidów szeregu pregnanu znacznie podwyzafcyc, estryfikujac grupe 17 a-hyd- roksylowa, nastepnie hydroksylujac za pomoca grzyba 3? rodzaju Cur^ujaria i zmydlajac otrzyma¬ ny 11 /Miydroksy-17 a-acyloksysteroid (porównaj opis patentowy RFN nr 1618599).Acylowanie grupy 17-hydroksylowej jest jednak rzeczywiscie kosztowne, gdyz osiagane przy tym wydajnosci sa niezadowalajace.Trudna jest tez hydroliza tych 11 /?-hydroksy- 17 a-acyloksysteroidów, gdyz przewaznie tworza sie produkty uboczne, a tym samym otrzymane produkty wymagaja kosztownego i powodujacego straty oczyszczania, by odpowiadaly one kryterium czystosci wymaganym od substancji czynnych w lekarstwach.W omawianym sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie natomiast wyjsciowe steroidy, które mozna wytwarzac z wysoka wydajnoscia z odpowiednich 17-hydroksysteroidów, a otrzymane produkty spo¬ sobu mozna szybko i i^pciowo hydrolizowac do odpowiednich 11 ^^T^H^wl^ydroksysteroidów.Steroidy stosowane T^ggposobie wedlug wyna¬ lazku nl°^vb^a^a3JS«iy jposób podstawione i/lub moga', zaw-fer?|^raiania podwójne.Obecnosc ^Sp^^ydroksylowych lub acyloksylo- wych, np. w |Mjili»jiiii "1, obecnosc atomów chlo¬ rowca, korzystnie a$Qmów fluoru, grup metylowych lub metylenowych, np. w polozeniu-6 i/lub -16, nie wywiera wplywu na przeprowadzalnosc sposobu wedlug wynalazku. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie steroidy jako zwiazki 10 20 25 30 35 40 50 55 60 wyjsciowe, które w polozeniu-3 wykazuja grupe keto, a w polozeniu-4,5 wiazanie podwójne.Pomijajac stosowanie innych zwiazków wyjscio¬ wych przeprowadza sie sposób wedlug wynalazku w warunkach, które zazwyczaj stosuje sie do 11 (j- -hydrófcsylowania. steroidów za pomoca grzybów z ro&zaju Curvuiaria.Odpowiednimi^óhydroksylowania grzybami z ro¬ dzaju Curyularia sa np. Curvularia falcuta OM-102 H, Curvularia genticulata 1FO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, ATCC 12017 lub IFO (6286) albo Curvularia maculans IPO (0292).Nalezy wspomniec, ze równiez inne mikroorga¬ nizmy niz z rodzaju Curvularia nadaja sie do prze-, prowadzania sposobu, lecz to z reguly nie daje ko¬ rzysci w porównaniu ze sposobem wedlug wyna¬ lazku.W warunkach hodowli zwykle stosowanych dla tych mikroorganizmów hoduje sie w odpowiedniej pozywce wobec napowietrzania hodowle zanurzo¬ na. Do hodowli dodaje sie nastepnie substrat (roz¬ puszczony w odpowiednim rozpuszczalniku lub ko¬ rzystnie w postaci zemulgowanej) i poddaje fer¬ mentacji do chwili- gdy osiagniete zostanie maksy¬ malne przeksztalcenie substratu.Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla substratu sa np. metanol, etanol, eter jednometylowy glikolu etylenowego, dwumetyloformamid, lub sulfotlenek dwumetylowy. Zemulgowanie substratu mozna przeprowadzic np. w ten sposób, ze przez dysze w warunkach burzliwosci wtryskuje sie go w pos¬ taci zmikronizowanej lub w postaci roztworu w rozpuszczalniku, mieszajacym sie z woda (takim jak metanol, etanol, aceton, eter jednometylowy glikolu etylenowego, dwumetyloformamid lub sul¬ fotlenek dwumetylowy), do wody, która zawiera znane pomocnicze substancje emulgujace. Odpo¬ wiednimi pomocniczymi substancjami emulgujacy¬ mi sa niejonowe emulgatory, takie jak addukty tlenku etylenu lub estry kwasu tluszczowego z gli¬ kolami polietylenowymi. Do odpowiednich emulga¬ torów zaliczaja sie takie handlowe zwilzacze, jak np. Tegin(R), TagatW, TweenTO i Span(R).Zemulgowanie substratu umozliwia czesto pod¬ wyzsza przemiane substratu, a tym samym pod¬ wyzszenie stezenia substratu. Oczywiscie mozliwe jest stosowanie w sposobie wedlug wynalazku takze innych metod podwyzszania przemiany sub¬ stratu, znanych fachowcom z dziedziny fermen¬ tacji.Optymalne stezenie substratu, czas dodawania substratu i czas trwania fermentacji jest zalezny od struktury stosowanego substratu i od gatunku stosowanego mikroorganizmu. Wielkosci te, jak to na ogól w mikrobiologicznych przemianach ste¬ roidów jest potrzebne, musza byc w poszczególnych przypadkach okreslane na drodze prób wstepnych, znanych fachowcom.Jako ewentualny srodek techntezay nastepujace kolejno odwodoraienie ;»asyconego w polozeniu-1 J4-steroidu o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac zarówno za pomoca mikrobiologicznych metod postepowania jak i za pomoca metod czysto che¬ micznych. I tak np. 44-steroidy oclwodornia sie w polozeniu-1 w znanych warunkach za pomoca121 296 5 6 hodowli bakterii z rodzaju Bacillus /np. Bacillus lentus lub Bacillus sphaericus/lub z rodzaju Arthro- bacter (np. Arthrobacter simplex.) Nadto mozliwe jest przeprowadzenie ^-odwodornienia w taki sposób, ze te AA steroidy ogrzewa sie w srodowisku obo¬ jetnych rozpuszczalników z praktykowanymi w tej reakcji utleniaczami, takimi jak dwutlenek selenu lub 2,3-dwuchloro-5,6-cwucyjanobenzochinon.Otrzymane produkty sposobu mozna latwo roz¬ szczepiac na odpowiednie 11 ^,17 a,21-trcjhydroksy- steroidy.To rozszczepianie przeprowadza sie w warun¬ kach, które konwencjonalnie stosuje sie w hydro¬ lizie lub alkoholizie acetali. I tak np. zwiazki te rozszczepia sie poddajac je reakcji w srodowisku nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, albo w srodowisku zawierajacego wode rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak eter jednomety- lowy glikolu etylenowego, czterowodorofuran, diok¬ san, dwumet loformamid, sulfotlenek dwumetylo- wy, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego lub aceton, z kwasem mineralnym, takim jak kwas sjI- ny, siarkowy, fosforowy lub nadchlorowy, z kwa¬ sem sulfonowym, takim jak kwas p-toluenosulfo¬ nowy, z mocno kwasnym kwasem karboksylo¬ we m, takim jak kwas mrówkowy, octowy, trójflu- orooctowy lub kwasny jonit, albo z kwasem Lewis'a, takim jak trójfluorek boru, chlorek cynku, bromek cynku lub czterochlorek tytanu.Nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1, jak juz wspomniano, odznaczaja sie przy aplikowaniu miejscowym silna skutecznoscia przeciwzapalna i wykazuja bardzo korzystne zróznicowanie miedzy zadanym dzialaniem miejscowym, a niepozadanym ubocznym dzialaniem ukladowym.Czynnosc miejscowa mozna okreslac za pomoca testu zwezenia naczyn, omówionego nizej: Próbe te przeprowadza sie na grupach po 8 osob¬ ników badanych obu plci, którzy w ostatnich dwóch tygodniach nie otrzymali zadnego miejsco¬ wego leczenia kortykosteroidowego. Po usunieciu Stratum corneum az do Stratum lucidum na plecy osobnika badanego (20—40 oderwan blonki o naz¬ wie Tesafilm) nanosi sie po 0,1 g preparatu na pole o powierzchni 4 cm2 bez opatrunku tamuja¬ cego. Ten sam preparat aplikuje sie kazdorazowo na identyczny obszar skóry w kolejnosci wirowej.Zwezenie naczyn ocenia sie wizualnie po uply¬ wie 4 i 8 godzin przez badajacego wedlug naste¬ pujacych stopni dzialania: 1 — absolutne zblednie¬ cie, 2 = nieznaczny rumien resztkowy, 3 = sredni stopien rumienia, intensywnosc zaczerwienienia w zakresie srednim skóry odslonietej, nieleczonej i nie uszkodzonej, 4 = rumien z nieznacznymi roz¬ jasnieniami, 5 = brak zbledniecia lub wzmocnienia rumienia.Poszczególne oceny podano jako wyniki srednie.W kazdym szeregu prób jako substancje spraw¬ dzianowa stosuje sie 21-walerianian dwufluorokor- tolonu (tó jest 6 a,9a-dwufluoro-ll /?-hydroksy- -16 a-metylo - 21-waleryloksypregnadieno -1,4 - dion- -3,20 = DFV).Kazdorazowo okresla sie róznice A okreslonych w poszczególnych szeregach prób, srednich stopni dzialania DFV i substancji badanej. Dodatnie róz¬ nice A wskazuja na korzystniejsza, a ujemne róz¬ nice wskazuja na niekorzystniejsza ocene substancji badanej w porównaniu z substancja sprawdziano¬ wa DFV.W podanych nizej tablicach 1—3 wyszczególniono zaobserwowane wyniki prób, oznaczone podczas le¬ czenia osobników doswiadczalnych preparatem za¬ wierajacym 0,1 ppm (czesci na milion) substancji czynnej.Czynnosc ukladowa tych zwiazków mozna okres¬ lac za pomoca testu adjuwant-obrzek, omówionego nizej. Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu wywolania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 ml 0,5% zawiesiny Mycobac- terium butyricum (otrzymanej z amerykanskiej firmy Difko). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia ponownie mierzy sie objetosc lap w celu okreslenia rozmiaru obrzeku. Nastepnie aplikuje sie szczurom doustnie lub podskórnie róz¬ ne ilosci substancji badanej, rozpuszczonej w mie¬ szaninie 29% benzoesu benzylu i 71% oleju racz- nikowego. Po uplywie dalszych 24 godzin ponow¬ nie okresla sie objetosc lap.Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie w taki sam sposób, lecz z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine benzoesanu benzylowego i oleju raczni- kowego, nie zawierajaca substancji badanej.Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc substancji badanej, która jest niezbed¬ na do tego, by uzyskac 50% zmniejszenie, objetosci wywolanego eksperymentalnie obrzeku lap.W podanych nizej tabelach 1—3 wyszczególniono otrzymane wyniki prób, przy czym kazdorazowo nowe substancje wytworzone sposobem wedlug wynalazku porównywano z analogicznymi, najbliz¬ szymi strukturalnie, znajdujacymi sie w handlo¬ wych preparatach, uprzednio znanymi kortykoida- mi. Ze wzgledu na zupelnie inny charakter zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze 2 przeprowadzenie po¬ równania z nimi farmakologicznych wlasciwosci produktów o wzorze 1 nie bylo mozliwe. 10 15 20 25 30 35 40 45121 296 7 8 Tabela 1 Wyniki testu pochodnych hydrokortyzonu Nr 1 2 3 4 s 5. 6 7 Substancja 17 a-butyryloksy-11 /?,21-dwuhyd- roksy-pregneno-4-dion-3,20 (=Hydrocortison-17-butyrat) 11 #21-dwuhydroksy-17 a-meto- ksymetoksy-pregneno-4-dion-3,20 17 a-etoksymetoksy-11 /?,21-dwu- hydroksy-pregneno-4-dion-3,20 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-propo- ksymetaksy-pregneno-4-dion-3,20 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-izopro- poksymetoksy-pregneno-4- -dion-3,20 17 a-butoksymetoksy-11 /?,21-dwu- hydroksy-pregneno-4-dion-3,20 11 #21-dwuhydroksy-17 a-(2'-czte- rowodoropiranyloksy)-pregneno- -4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 godzinach -0,2 +0,3 0,0 +0,4 +0,9 +0,9 +0,8 A po 8 godzinach —0,3 +0,7 + 0,7 +0,4 +0,5 +0,6 + 0,6 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED5o doustnie 54 67 EDso podskórnie 13 13 14,5 okolo 10 30(42Vo) 20 12 Tabela 2 Wyniki testu pochodnych prednisolonu Nr 8 ' 9 Substancja 11 #17 «,21-trójhydroksy-pregna- dieno-4-dion-3,20 (=Prednisolon) 11 #21-dwuhydroksy-17 a-metoksyme- toksy-pregnadieno-l,4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 godzinach -0,9 —0,2 A po 8 godzinach —0,8 -0,3 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED5o doustnie 8,6 9,8 EDso podskórnie 2,6 Tabela 3 Wyniki testu 6-fluoro- i 6-metylokortykoidów Nr 24 25 26 27 Substancja 6 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydroksy- 16 a-metylopregnadieno-1,4- dion-3,20 6 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydroksy- 17 a-metoksymetoksy-pregneno- -4-dion-3,20 11 #17 a,21-trójhydroksy-6 a-mety- lo-pregnadieno-1,4-dion-3,20 (=6-Methylprednisolon) 11 #21-trójhydroksy-17 a-(l'-me- toksyetoksy)-6 a-metylo-pregne- no-4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 godzinach —1,1 +0,1 —0,8 +0,6 A po 8 godzinach —0,8 +0,1 —0,9 +0,6 Test adjuwant-obrzek 1 (mg/kg zwierzecia) EDso doustnie 22 EDso 1 podskórnie 3,5 4,09 121 296 10 Te nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami, praktykowanymi w farmacji galenowej, szczególnie nadaja sie do leczenia miejscowego wyprysków kontaktowych, wyprysków róznego rodzaju, neuro- dermatos, erytrodermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Nosacea, Erythematodes cutaneus, luszczycy, Lichen ruber planus et verrucosus i podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie tych leków nastepuje w znany spo¬ sób, droga przeprowadzania tych substancji czyn¬ nych razem z odpowiednimi dodatkami w zadane postacie aplikacyjne, takie jak roztwory, pudry plynne, mascie, kremy lub plastry. W tak sporza¬ dzonych lekarstwach stezenie substancji czynnej jest zalezne od postaci aplikacyjnej. W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie korzystnie stezenie substancji czynnej 0,001—l°/o.Nadto nowe zwiazki ewentualnie w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczy¬ mi nadaja sie swietnie do sporzadzania srodków inhalacyjnych, które mozna stosowac w terapii alergicznych schorzen dróg oddechowych, np. w te¬ rapii dychawicy oskrzelowej lub niezytu nosa.Dalej ten nowe kortykoidy takze w postaci kap¬ sulek, tabletek lub drazetek, zawierajacych ko¬ rzystnie 10—200 mg substancji czynnej i aplikowa¬ nych doustnie, albo w postaci zawiesin, zawieraja¬ cych korzystnie 100—500 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej i aplikowanych doodbytni¬ czo, nadaja sie równiez do leczenia alergicznych schorzen jelit, takich jak Kolitis ulcerosa i Kolitis granulomatosa.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek: Przyklad I. a) 21,63 g 3^,21-dwuacetoksy- -17 a-hydroksypregneno-5-onu-20 rozpuszcza sie w .150 ml bezwodnego chlorku metylenu i 100 ml bezwodnego acetalu dwumetylowego formaldehydu.Nastepnie roztwór chlodzi sie woda i wprowadza do niego mieszanine 21,6 g pieciotlenku fosforu i 43 g ziemi okrzemkowej, mieszajac calosc w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Pózniej mie¬ szanine reakcyjna saczy sie, a pozostalosc przemy¬ wa sie chlorkiem metylenu, do przesaczu dodaje sie trójetyloamine az do uzyskania odczynu o wartosci pH=9 i zateza calosc pod próznia. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z ukladu metanol-chlorek mety¬ lenu, otrzymujac 22,68 g 3 /?,21-dwuacetoksy-17 a- -metoksymetoksy-pregneno-5-onu-20o temperaturze topnienia 182—184°C. b) 1 litr jalowego roztworu pozywkowego, zawie¬ rajacego 0,3% wyciagu z drozdzy, 0,3% namoku kukurydzianego i 0,2% cukru gronowego i wyka¬ zujacego odczyn pH—7,0, w kolbie stozkowej o po¬ jemnosci 2 litrów zaszczepia sie hodowle sucha Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 i wy¬ trzasa w temperaturze 30°C w ciagu 2 dni przy 175 obrotach na minute. 85 ml takiej samej pozywki w kolbie stozkowej o pojemnosci 500 ml zaszczepia sie 10 ml tej ho¬ dowli mikroorganizmu Flavobacterium dehydroge¬ nans i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 7 godzin przy 175 obrotach na minute. Do hodowli tej dodaje sie 5 ml jalowego roztworu 0,5 g 3 ^,21-dwuacetoksy -17 a-metoksymetoksy-pregneno- -5-onu-20 w dwumetyloformamidzie i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu dalszych 65 godzin przy 175 obrotach na minute. Po zaszlej fermentacji ho¬ dowle ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami 100 ml chlorku etylenu, ekstrakt zateza sie pod próznia, pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na tlenku glinowym i otrzymuje sie 402 mg 21-hyd- roksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 152—153°C. c) Umieszczony w kolbie stozkowej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozywkowy w ilosci 1 litra, zawierajacy 2% glikozy i 2% namoku ku¬ kurydzianego i nastawiony na pH=6,5, zaszczepia sie za pomoca splukania suchej hodowli Curvu- laria lunata NRRL 2380 i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 60 godzin przy 175 obrotach na mi¬ nute.W kolbie stozkowej o pojemnosci 500 ml umiesz¬ czono 90 ml jalowej pozywki, zawierajacej 1,0% namoku kukurydzianego oraz 1,25% sproszkowanej soi i nastawionej na pH=6,2 zaszczepia sie 10 ml tej hodowli Curvularia lunata i wytrzasa w tem¬ peraturze 30°C w ciagu 7 godzin przy 175 obrotach na minute. Do hodowli tej dodaje sie 0,6 ml jalo¬ wego roztworu 30 mg 21-hydroksy-17 a-metoksy- metoksy-pregneno-4-dionu-3,20 w dwumetylofor¬ mamidzie i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 65 godzin w podanych warunkach.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznie jak w przykladzie Ib), otrzymujac 27 mg 11/?,21 -dwuhydroksy-17a-metoksymetoksy-pregneno- -4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 180—182°C. d) 2,5 g 11 /?j21-dwuhydroksy-17 a-metoksyme- toksy-pregneno-4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego chlorku metylenu, chlodzi do tempera¬ tury 0°C i w ciagu 15 minut w atmosferze argonu, zadaje roztworem 2,25 ml czterochlorku tytanu w 10 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 150 ml chlorku metylenu i 100 ml na¬ syconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego, miesza sie w ciagu 15 minut, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z chloro¬ formu, otrzymujac 2,19 g 11 /?,17 a,21-trójhydroksy- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze rozkladu 215°C.Przyklad II. a) 50 g 3 /?,21-dwuacetoksy-17 a- hydroksypregneno-5-onu-20 zadaje sie 50 mg bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego i 350 ml bezwodnego chlorku metylenu, chlodzi do tempe¬ ratury 0°C, a po dodaniu 10 g eteru metylowowiny- lowego miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze 0°C. Nastepnie do calosci dodaje sie trójetylo¬ amine az do uzyskania odczynu o wartosci pH=9 i zateza pod próznia. Otrzymuje sie 58 g 3/?,21- -dwuacetoksy-17 a-(l,-metoksyetoksy) - pregneno - 5- -onu-20 w postaci mieszaniny diasteroizomerów o temperaturze topnienia 80—118°C (próbka prze- krystalizowana z metanolu wykazuje temperature topnienia 132—134°C). b) W warunkach przykladu Ib) roztwór 600 mg mieszaniny diastereoizomerów 3 ^,21-dwuacetoksy- -17a-(r-metoksyetoksy)-pregneno-5-onu-20 w 5 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 121 296 12 dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji z ho¬ dowla Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930, poddaje obróbce i otrzymuje 394 mg 21-hydroksy- -17 a- postaci mieszaniny diastereoizomerów o tempera¬ turze topnienia 166—178°C. c) Roztwór 100 mg mieszaniny diastereoizomerów 21 - hydroksy - 17 a-(l'-metoksyetoksy) - pregneno -4- -dionu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w wa¬ runkach omówionych w przykladzie Ic) fermentuje sie za pomoca hodowli Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 105 mg 11 £21- -dwuhydroksy-17 a-(l'-metoksyetoksy) - pregneno-4- -dionu-3,20 w postaci oleistej mieszaniny diaste¬ reoizomerów.Mieszanine te zadaje sie 3 ml metanolu i 05 ml 2n wodnego roztworu kwasu solnego i wytrzasa w ciagu 5 godzin, w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnie do mieszaniny dodaje sie 4 ml wody, zobo¬ jetnia ja nasyconym wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje ja por¬ cjami po 8 ml chlorku etylenu, warstwe organiczna zateza sie pod próznia, pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii w kolumnie na tlenku gli¬ nowym i otrzymuje sie 69 mg 11 £17 a,21-trójhyd- roksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnie- . nia 217—219°C.Przyklad III. a) 10,0 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksy-pregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie 13 mg bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego i 130 ml bezwodnego chlorku metylenu, chlodzi do tempe¬ ratury 0°C, a po dodaniu 2,3 g eteru metylowowi- nylowego miesza sie w ciagu 7 godzin w tempera¬ turze 0°C. Mieszanine reakcyjna poddaje sie ob¬ róbce analogicznej jak w przykladzie Ha) i otrzy¬ muje sie 11,6 g 21-acetoksy-17 a-(l'-metoksyetoksy)- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 135—150°C. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy-17 a-(l'-metoksyetoksy)- pregneno-4-dio- nu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w warun¬ kach analogicznych jak w przykladzie Ic), fermen¬ tuje sie za pomoca hodowli Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce. Tak otrzymany 11 £21 - dwuhydroksy-17 a-(F-metoksyetoksy) - preg- neno-4-dion-3,20 hydrolizuje sie w warunkach ana¬ logicznych jak w przykladzie lic) i otrzymuje sie 78 mg 11 £17 a,21-trójhydroksypregneno-4-dionu- ^3,20 o temperaturze topnienia 217—219°C.. Przyklad IV. a) 10,0 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksy-pregneno-4^dionu-3,20, w warunkach ana¬ logicznych jak w przykladzie Ilia), poddaje sie reakcji z 2,50 g eteru etylowowinylowego i obróbce, otrzymujac 12,5 g 21-acetoksy-17«-(l,-etoksyeto- ksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w postaci oleistej mie¬ szaniny diastereoizomerów. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy-17 a-(r-etoksyetoksy)-pregneno - 4 - dio- mu3,20 w 2 ml dwumetyloformamidzie, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic), hydroksyluje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i pod¬ daje obróbce, otrzymujac 17 a-(r-etoksyetoksy)- -11 £21-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 63 mg 11 £17a,21-trójhydroksy- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 216—217,5°C.Przyklad V. a) 10,0 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksypregneno-4-dionu-3,20, w warunkach analo- 5 gicznych jak w przykladzie Ilia), poddaje sie re¬ akcji z 4,0 g eteru izobutylowowinylowego i obrób¬ ce, otrzymujac 13,5 g 21-acetoksy-17«-(l'-izobutylo- ksyetoksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w postaci oleistej mieszaniny diastereoizomerów. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy - 17 a-(l'-izobutyloksyetoksy) - pregneno- -4-dionu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w wa¬ runkach analogicznych jak w przykladzie Ic), hyd¬ roksyluje sie za pomoca ,Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 11 £21-dwuhydroksy- -17 a-(r-izobutyloksyetoksy)-pregneno- 4 - dioa - 3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ile) zmydla sie do 68 mg 11 £17 a,21-trójhyd- roksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 214—216°C (z rozkladem). 20 Przyklad VL a) 1,95 g 21-acetoksy-17a-hyd- roksypregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie 5 mg bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego, 25 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu i 3,5 ml dwuwodoro- piranu i miesza w ciagu 13 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna poddaje sie ob¬ róbce analogicznej jak w przykladzie Ilia), otrzy¬ mujac 2,0 g 21-acetoksy-17 a-(2'-czterowodoropira- nyloksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w postaci miesza¬ niny diastereoizomerów o temperaturze topnienia 30 185—200°C. b) Roztwór 0,1 g mieszaniny diastereoizomerów 21-acetoksy-17 a-(2'-czterowodoropiranyloksy)- preg- neno-4-dionu-3,20 w 2 ml dwumetyloformamidu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic), 35 hydroksyluje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 11 £21- -dwuhydroksy - 17 a - (2' - czterowodoropiranyloksy)- -pregneno-4-dionu-3,20, który w warunkach analo¬ gicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 40 72 mg 11 £17 a-21-trójhydroksypregneno-4-dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 215°C (z rozkladem).Przyklad VII. a) 50 g 21-acetoksy-17 a-hyd- roksy-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20, w warun- runkach analogicznych jak w przykladzie Ilia), 45 poddaje sie reakcji z 13,9 g eteru metylowowinylo- wego i obróbce, otrzymujac 59 g 21-acetoksy-17 a- -(l'-metoksyetoksy)-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,?P jako bezpostaciowa mase. b) Roztwór 200 mg 21-acetoksy-17 a-(l,-n\etoksy- etoksy)-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20 w 0,4 ml dwuetyloformamidu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic) hydrolizuje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje sie obrób¬ ce, otrzymujac 11 £21-dwuhydroksy-17 a-(l'-meto- 55 ltfsyetoksy)-6a-metylopregneno-4-dion-3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 15 mg 11 £17 a,21-trójhydroksy- -6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze 60 topnienia 189—192°C.Przyklad VIII. a) 2,0 g 21-acetoksy-17 a- -hydroksy-16 /?-metylopregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie 5 mg kwasu p-toluenosulfonowego (bezwodnego) i 25 ml bezwodnego chlorku metylenu i chlodzi do w temperatury 0°C. Nastepnie do mieszaniny mie-13 121 296 14 szajac dodaje sie 0,5 g eteru metylowowinylowego, miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, mieszanine, reakcyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ilia) i otrzymuje sie 2,1 g 21-acetoksy-17 a-(r-metoksyetoksy)-16 ^-metylopregneno-4-dionu-3,20 w postaci oleistej mieszaniny diastereoizomerów. b) Roztwór 50 mg mieszaniny diastereoizomerów 21- acetoksy - 17 a-(l'- metoksyetoksy) - 16 /? - metylo- pregneno-4-dionu-3,20 w 1 ml dwumetyloformami- du, w warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ic), hydroksyluje sie za pomoca Curvularia lunata NRRL 2380 i poddaje obróbce, otrzymujac 11 #21 - dwuhydroksy - 17 a-(V-metoksyetoksy)- 16 /?- -metylopregneno-4-dion-3,20, który w warunkach analogicznych jak w przykladzie lic) hydrolizuje sie do 32 mg 11 #17 «,21-trójhydroksy-16/?-metylo- pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 204^-207°C.Przyklad EX. a) 50 g 17 a-hydroksypregneno- -4-dionu-3,20, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ilia), poddaje sie reakcji z 15 g eteru metylowowinylowego i obróbce, otrzymujac 51,2 17 a-(l'-metoksyetoksy)-pregneno - 4 - dionu-3,20 o temperaturze topnienia 115—152°C. b) Roztwór 0,1 g 17 a-(r-metoksyetoksy)-preg- neno-4-dionu-3,20 w 1 ml dwumetyloformamidu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie Ic), poddaje sie fermentacji za pomoca hodowli Cur- vularia lunata NRRL 2380 i obróbce. Tak otrzy¬ many 11 /?-hydroksy-17 a-(r-metoksyetoksy)-preg- neno-4-dion-3,20 (o temperaturze topnienia 85— —103°C) hydrolizuje sie w warunkach analogicz¬ nych jak w przykladzie lic), otrzymujac 63 mg 11 #17 a-dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 222—223,5°C.Przyklad X. a) 50 g 3#21-dwuacetoksy- -17 a-hydroksy-pregneno-5-onu-20 w 150 ml chlor¬ ku metylenu, w warunkach analogicznych jak w przykladzie la) poddaje sie reakcji z 380 g acetylu bis(2-metoksyetylowego) formaldehydu, 50 g pie¬ ciotlenku fosforu i 100 g ziemi okrzemkowej oraz obróbce, otrzymujac 45,8 g 3 #21-dwuacetoksy-me- toksy)-pregneno-5-onu-20 o temperaturze topnienia 160—161°a b) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ib) 0,5 g 3#21-dwuacetoksy-17 a-(2'-metoksy- etoksymetoksy)-pregneno-5-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z hodowla Flavobacterium dehydrogenans ATOC 13930 oraz obróbce, otrzymujac 390 mg 21 - hydroksy - 17 a-(2'-metoksyetoksymetoksy)-preg- neno-4-dionu-3,20 w postaci szklistej masy. c) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Ic) 30 mg 21-hydroksy-17 a-(2'-metOksyetoksy- -metoksy)-pregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie re¬ akcji z hodowla Curvularia lunata NRRL 2380 oraz obróbce, otrzymujac 24 mg 11 #21-dwuhydroksy- -17 a-(2'-metoksyetoksy-metoksy)- pregneno - 4 - dio¬ nu-3,20 o temperaturze topnienial43^147°C. d) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie Id) 10 mg ll#21-dwuhydroksy-17a-(2'-me- toksyetoksy-metoksy)-pregneno-4-dionu-3,20 w 2 ml chlorku metylenu i 0,01 ml czterochlorku tytanu poddaje sie reakcji a pózniej obróbce, otrzymujac 8 mg 11 #17 a,21-trójhydroksy-pregneno-4-dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 213°C.Przyklad XI. Umieszczony w kolbie stozko¬ wej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozyw- 5 kowy w ilosci 500 ml, zawierajacy 0,l°/o wyciagu z drozdzy, 0,5% namoku kukurydzianego i 0,1% glikozy i nastawiony na pH=7,0 zaszczepia sie za pomoca splukania suchej hodowli Arthrobacter simplex ATCC 6946 i wytrzasa w ciagu 48 godzin 10 w temperaturze 30°C przy 190 obrotach na minute. 90 ml poprzednio opisanej pozywki w kolbie stozkowej o pojemnosci 500 ml zaszczepia sie 10 ml tej hodowli mikroorganizmu Arthrobacter simplex i wytrzasa w ciagu 6 godzin w temperaturze 30°C 15 przy 165 obrotach na minute. Nastepnie do hodowli tej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 ml 11 #21- dwuhydroksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dio- nu-3,20 w dwumetyloformamidzie i poddaje fer¬ mentacji w ciagu dalszych 42 godzin, 20 Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 44,5 g 11 #21-dwuhydroksy - 17 a-metoksymetoksy-pregna- dieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 229—231°C. 25 Przyklad XII. Umieszczony w kolbie stozko¬ wej o pojemnosci 2 litrów jalowy roztwór pozyw- kowy w ilosci 500 ml, zawierajacy l°/o wyciagu z drozdzy (produkt firmy Difco), 0,45% wodorofos- foranu dwusodowego, 0,34% wodorofosforanu pota- 30 sowego i 0,2% srodka o nazwie Tween 80, nasta¬ wiony na pH=6,7 zaszczepia sie za pomoca splu¬ kania suchej hodowli Nocardia globerula ATCG 9356 i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 72 godzin przy 190 obrotach na minute. 35 Umieszczony w kolbie stozkowej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozywkowy w ilosci 950 ml, zawierajacy 2,0% namoku kukurydzianego, 0,3% wodorofosforanu dwuamonowego i 0,25% srodka o nazwie Tween 80, nastawiony na pH=6,5 40 zaszczepia sie 50 ml tej hodowli Nocardia globe¬ rula i wytrzasa w temperaturze 30°C w ciagu 24 godzin przy 190 obrotach na minute. Nastepnie do hodowli tej dodaje sie 5 ml jalowego roztworu 0,25 g ll#21-dwuhydroksy-17a-(l,-metoksyetoksy)- 45 -6 a-metoksypregneno-4-dionu-3,20 w dwumetylo¬ formamidzie i poddaje fermentacji w ciagu dal¬ szych 72 godzin. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 0,21 g 11 #21-dwuhydroksy-17 a-(l'me- 50 toksyetoksy)-6 a-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 173°C.Przyklad XIII. a) Z 50 g 21-acetoksy-17 a- -hydroksy-pregneno-4-dionu-3,20 sporzadza sie za- 55 wiesine w 600 ml dwuetylowego acetalu formalde¬ hydu i 600 ml chlorku metylenu, chlodzac do tem¬ peratury od —30°C do —40°C. Do calosci mieszajac wprowadza sie mieszanine 75 g pieciotlenku fos¬ foru i 150 g ziemi okrzemkowej i miesza w ciagu 30 godzin w temperaturze —30°C. Roztwór saczy sie i zobojetnia trójetyloamina. Po oddestylowaniu rozpuszczalników ponownie oddestylowuje sie, z metanolem a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 35,9 g 21-acetoksy-17 a- 05 -etoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20, który po15 121 296 16 ponownym przekrystalizowaniu wykazuje tempera¬ ture topnienia 137—139°C. b) Umieszczony w kolbie stozkowej o pojemnosci 2 litrów, jalowy roztwór pozywkowy w ilosci 1 litra, zawierajacy 1% namoku kukurydzianego i 1,25% pudru sojowego, nastawiony na pH=6,2 zaszczepia sie za pomoca splukania suchej hodowli Curvularia lunata NRRL 2380 i wytrzasa w tempe¬ raturze 30°C w ciagu 72 godzin przy 175 obrotach na minute.Fermentator o pojemnosci 50 litrów, zawierajacy 29 litrów jalowej, poprzednio opisanej pozywki, zaszczepia sie 1 litrem tej hodowli Curvularia lu¬ nata i utrzymuje hodowle w ciagu 24 godzin w temperaturze 30°C przy napowietrzaniu 2 m3 po¬ wietrza na godzine.Umieszczony w fermentatorze o pojemnosci 50 litrów, jalowy, wyzej opisany roztwór pozywko- wy w ilosci 36 litrów zaszczepia sie 4 litrami tej wstepnej fermentacyjnej hodowli Curvularia lu¬ nata i utrzymuje hodowle w ciagu 10 godzin w temperaturze 30°C wobec napowietrzania 2 ms po¬ wietrza na godzine i miesza przy 200 obrotach na minute. Nastepnie do hodowli tej dodaje sie 10 g 21-acetóksy-17 a-etoksymetoksy- pregneno-4 - dionu- -3,20 w 2Ó0 ml jednometylowego eteru glikolu ety¬ lenowego. Po uplywie 10 godzin utrzymuje sie war¬ tosc pH=6,5—7,0. Po uplywie dalszych 4 godzin ponownie dodaje sie 10 g 21-acetoksy-17 a-etoksy- metoksy-pregneno-4-dionu-3,20 w 200 ml jednome¬ tylowego eteru glikolu etylenowego i poddaje fer¬ mentacji w podanych warunkach w ciagu dalszych 23 godzin.Hodowle fermentacyjna ekstrahuje sie trzykrot¬ nie porcjami po 10 litrów chlorku etylenu, po czym poddaje dalszej obróbce analogicznej jak w przy¬ kladzie Ib). Otrzymuje sie 13,8 g 11 /?,21-dwuhydro- ksy-17 a-etoksymetoksy - pregneno-4-dionu - 3,20 o temperaturze topnienia 153—154°C.Przyklad XIV. a) Z 25 g 21-acetoksy-17 a- -hydfoksy-pregneno-3,20 sporzadza sie zawiesine w 200 ml dwupropylowego acetalu formaldehydu i 320 ml chlorku metylenu, chlodzac do tempera¬ tury—20°C. Mieszajac wprowadza sie mieszanine 49,3 g pieciotlenku fosforu i 97 g ziemi okrzemko¬ wej i miesza w ciagu 22 godzin w temperaturze —20°C. Roztwór ten saczy sie i zobojetnia trójety- loamina. Chlorek metylenu oddestylowuje sie pod próznia a warstwe dwupropylowego acetalu for¬ maldehydu zlewajac oddziela sie od wydzielonego oleju. Po oddestylowaniu dalszych ilosci rozpusz¬ czalnika pod próznia, krystalizuje 19 g 21-acetoksy- -17 a-propoksy-pregneno-4-dknu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia 145—147°C. b) 10 g 21-acetoksy-17 a-propoksymetoksy-preg- neno-4-dionu-3,20 razem z 1 g srodka o nazwie Tween 80 i trzykrotna iloscia wody miele sie w dynamicznym mlynie typu KDL (produkt firmy Bachofen, Bazylea). Te zmielone substancje wyja¬ lawia sie za pomoca le/o HA w ciagu co najmniej 4 godzin.Aiialogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzymuje sie w kolbach wstrzasanych i w fermentatorze Wstepnym hodowle Curvularia lunata 2380 i zasz¬ czepia sie nia fermentator glówny. Fermenta¬ tor ten równiez nastawia sie jak podano w przykladzie XIIIb) i utrzymuje hodowle w ciagu 10 godzin w warunkach równiez podanych w przykladzie XIIIb). Nastepnie do hodowli 5 tej dodaje sie mlewo 21-acetoksy-17 a-propoksyme- toksy-pregneno-4-dionu-3,20 i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 44 godzin, przy czym utrzymuje sie wartosc pH = 6,4—6,7. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykla- 10 dzie XIIIb), otrzymujac 6,5 g 11 /?,21-dwuhydroksy- -17a-propoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 134/135—136°C.Przyklad XV. a) Z 50 g 21-acetoksy-17-hyd- roksy-pregneno-4-dionu-3,20 sporzadza sie zawiesi¬ ne w 500 ml dwubutylowego acetalu formaldehydu i 500 ml chlorku metylenu, chlodzac do tempera¬ tury —35°C. Mieszajac wprowadza sie mieszanine 74 g pieciotlenku fosforu i 150 g ziemi okrzemko¬ wej i miesza w ciagu 30 godzin w temperaturze —35°C. Roztwór ten saczy sie i zobojetnia trójety- loamina. Chlorek metylenu oddestylowuje sie pod próznia a warstwe dwubutylowego acetalu formal¬ dehydu zlewajac oddziela sie od wydzielonego ole¬ ju. Po oddestylowaniu pod próznia dalszej ilosci rozpuszczalnika krystalizuje 38,7 g 21-acetoksy- -17 a-butoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 123,5—124,5°C. b) 8 g 21-acetoksy-17 a-butoksymetoksy-pregne- no-4-dionu-3,20 razem z 0,8 g srodka o nazwie Tween 80 miele sie analogicznie jak w przykla- 30 dzie XIVb).Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) mikroor¬ ganizm Curvularia lunata NRRL 2380 hoduje sie w kolbach wstrzasowych jako hodowle zaczynowa i fermentuje w fermentatorze wstepnym i w fer¬ mentatorze glównym. Po uplywie 9 godzin do fer- mentatora glównego wprowadza sie substrat i fer¬ mentuje w ciagu dalszych 50 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 3,7 g 11 /?,21 - dwuhydroksy - 17 a-butoksymetoksy- -pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 79—81°C.Przyklad XVI. a) 10,60 g 21-acetoksy-6 a- -fluoro-17 a-hydroksypregneno - 4-dionu-3,20 roz¬ puszcza sie w 265 ml chlorku metylenu i 47,7 ml dwumetylowego acetalu formaldehydu. Miesza¬ nine 7,95 g pieciotlenku fosforu i 15,9 g ziemi okrzemkowej dodaje sie porcjami, a mieszanine miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór ten saczy sie i zadaje 2,1 ml trójetyloaminy. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu.Otrzymuje sie 7,6 g 21-acetoksy-6 a-fluoro-17 a- 55 -metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o tempera¬ turze topnienia 161—167°C. b) Analogicznie jak w przykladzie XIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer¬ go mentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym.Po uplywie 9 godzin do glównego fermentatora do¬ daje sie 5 g 21-acetoksy-6 «-fluoro-17 a-metoksy- metoksy-pregneno^4-dionu-S,20 w 100 ml jednome¬ tylowego eteru glikolu etylenowego. Od tego mo¬ ge mentu utrzymuje sie wartosc pH-6,5—7,0. Po121 296 1T 18 uplywie 13 godzin ponownie dodaje sie 5 g 21-ace- toksy-6 a-fluoro-17 a- metoksymetoksy - pregneno-4- -dionu-3,20 w 100 ml jednometylowego eteru gli¬ kolu etylenowego i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 26 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 4,2 g 11 /?,21-dwuhydroksy-6 a-fluoro-17 a-metoksy¬ metoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 190—192°C.Przyklad XVII. a) 43 g 3 £21-dwuacetoksy- -17 a-hydroksy-16 ^-metylopregneno-5-onu-20 roz¬ puszcza sie w 800 ml dwumetylowego acetalu for¬ maldehydu i chlodzi do temperatury —15°C. Por¬ cjami wprowadza sie mieszanine 43 g pieciotlenku fosforu i 80 g ziemi okrzemkowej i calosc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo —15°C.Roztwór ten saczy sie, zobojetnia trójetyloamina a rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia.Pozostalosc przekrystalizowuje ma z metanolu, otrzymujac 31,5 g 3 #21-dwuacetoksy-17 a-metoksy- metoksy-16 ^-metylopregneno-5-onu-20 o temperatu¬ rze topnienia 117—118°C. b) Analogicznie jak w przykladzie Ib) hoduje sie i fermentuje mikroorganizm Flavobacterium de- hydrogenans ATCC 13930. Po uplywie 6 godzin do tej hodowli dodaje sie 4 ml jalowego roztworu 0,2 g 3/?,21-dwuacetoksy-17a-metoksymetoksy-16jff- -metylópregneno-5-onu-20 w dwumetyloformami- dzie i wytrzasa w ciagu dalszych 65 godzin.Po zakonczonej fermentacji hodowle te poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 163 mg 21-hydroksy-17 a-metoksyme- toksy-16 /?-metylopregneno-4-dionu-3,20 o tempera¬ turze topnienia 126/128—129°C, c) Analogciznie jak w przykladzie Ic) hoduje sie i fermentuje mikroorganizm Curvularia lunata NRRL 2380. Po uplywie 6 godzin do hodowli tej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 mg 21-hydro- ksy - 17 a-metoksymetoksy - 16 fi- metylopregneno-4- -dionu-3,20 w dwumetyloformamidzie i poddaje fermentacji w ciagu dalszych 65 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce anar logicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 34,5 mg 11 #21-dwuhydroksy -17 a-metoksymetoksy-16 /?-me- tylopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 204/205—206°C.Przyklad XVIII, a) 29,1 g 21-acetoksy-6- -chloro - 17 a-hydroksypregnadieno - 4,6 - dionu - 3,20 rozpuszcza sie w 730 ml chlorku metylenu i 131,0 ml dwumetylowego acetalu formaldehydu. Mieszanine 22,12 g pieciotlenku fosforu i 44 g ziemi okrzemko¬ wej dodaje sie porcjami a calosc miesza sie w ciagu 2,5 godzin w atmosferze azotu. Roztwór ten saczy sie i zadaje 5,8 ml trójetyloaminy. Rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z metanolu wobec dodatku wegla aktywnego i l°/« trójetyloaminy. Otrzymuje sie 15,6 g 21-acetoksy-6-chloro-17 a-metoksymetoksy- -pregnadieno-4,6-dionu-3,20 o temperaturze topnie¬ nia 183—186°C. c) Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer- mentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym. 10 20 30 35 40 50 55 Po uplywie 9 godzin do fermentatora glównego dodaje sie 3 g 21-acetoksy-6-chloro—17a-metoksy- metoksy-pregnadieno-4,6-dionu-3,20 w 60 ml jed¬ nometylowego eteru glikolu etylenowego. Od mo¬ mentu tego utrzymuje sie wartosc pH=6,4—6,7 i prowadzi fermentacje w ciagu dalszych 20 go¬ dzin. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 1,8 g 11 /?,21-dwuhydroksy-6-chloro-17 a-metoksy- metoksy-pregnadieno-4,6-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 234/235—236°C.Przyklad XIX. a) 38,85 g 21-acetoksy-17 a- -hydroksypregneno-4-dionu-3,20 miesza sie z 235 ml dwuizopropylowego acetalu formaldehydu i 500 ml chlorku metylenu i chlodzi do temperatury —20°C.Kontrolujac wprowadza sie mieszanine 75 g pie¬ ciotlenku fosforu oraz 150 g ziemi okrzemkowej i miesza w ciagu 20 godzin w temperaturze —20°C.Mieszanine te saczy sie, przemywa chlorkiem me¬ tylenu i za pomoca trójetyloaminy odczyn dopro¬ wadza sie do wartosci pH=9. Rozpuszczalnik od¬ destylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozpusz¬ cza .sie w chlorku metylenu. Roztwór ten prze¬ mywa sie nasyconym w polowie roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, zadaje weglanem aktywnym, znad ziemi okrzemkowej odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i zateza pod próznia. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny toluen- octan-octan etylowy. Otrzymuje sie 35,8 g 21-«ce- toksy -17a-izopropoksymetoksy - pregneno-4 - dionu- -3,20, który po krystalizacji z pentanu wykazuje temperature topnienia 111—117°C. b) Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer¬ mentatorze wstepnym i fermentatorze glównym.Po uplywie 9 godzin do fermentatora glównego do¬ daje sie 12 g 21-acetoksy-17a-izopropoksymetoksy- -pregneno-4-dionu-3,20 w 240 ml jednometylowego eteru glikolu etylenowego. Od tego momentu utrzy¬ muje sie wartosc pH=6,5—7,0 i prowadzi fermen¬ tacje w ciagu dalszych 15 godzin. Hodowle fermen¬ tacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 8,4 g 11 /?,21-dwu- hydroksy-17 a-izopropoksymetoksy-pregneno - 4-dio- nu-3,20 o temperaturze topnienia 71/73—78°C. c) Analogicznie jak w przykladzie XI utrzymuje sie hodowle mikroorganizmu Arthrobacter simplex ATCC 6946 w kolbach hodowlanych i fermenta¬ cyjnych. Po uplywie 5 godzin do kolby fermenta¬ cyjnej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 mg 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-izopropoksymetoksy-preg- neno-4-dionu-3,20 w jednometylowym eterze glikolu etylenowego i poddaje fermentacji w ciagu dal¬ szych 42 godzin. Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), otrzymujac 32 mg 11 /?,2l-dwuhydroksy-17 a-izopro- poksymetoksy-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 58/63—65°C.Przykl.ad XX. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie Ib) utrzymuje sie hodowle mikroorganizmu Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 w kol¬ bach wstrzasowych, w fermentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym. Po uplywie 23 godzin19 121 296 20 do fermentatora glównego dodaje sie 19,5 g 16-me- tyleno - 3 /?,21 - dwuacetoksy - 17 a- metoksymetoksy- -pregneno-5-onu-20 w 500 ml dwumetyloformami- du i prowadzi fermentacje w ciagu dalszych 28 go¬ dzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 15,5 g 16-metyleno-21-nydroksy-17 a-metoksymeto- ksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 147/150—151°C. b) Analogicznie jak w przykladzie XIIIb) utrzy¬ muje sie hodowle mikroorganizmu Curvularia lu¬ nata NRRL 2380 w kolbach wstrzasowych, w fer- mentatorze wstepnym i w fermentatorze glównym.Po uplywie 9 godzin do glównego fermentatora dodaje sie 20 g 16-metyleno-21-hydroksy-17 a- me- toksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 w 400 ml jed- nometylowego eteru glikolu etylenowego. Od tego momentu utrzymuje sie wartosc pH=6,4—6,7 i pro¬ wadzi fermentacje w ciagu dalszych 8 godzin.Hodowle fermentacyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie XIIIb), otrzymujac 11 g 16 - metyleno-11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-meto^syme- toksy-17a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 205/206—208°C.Przyklad XXI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XI utrzymuje sie hodowle mikroorganizmu Arthrobacter simplex ATCC 6946 w kolbach ho¬ dowlanych i fermentacyjnych. Po uplywie 5 godzin do kolby fermentacyjnej dodaje sie 1 ml jalowego roztworu 50 mg 11 /?,21-dwuhydroksy-17 cc-propo- ksymetoksy-preg£ieno-4-dionu-3,20 w jednometylo- wym eterze glikolu etylenowego i prowadzi fermen¬ tacje w ciagu dalszych 42 godzin. Hodowle fermen¬ tacyjna poddaje sie obróbce analogicznej ja^ w przykladzie Ib), otrzymujac 41 mg 11 /?,21-dwu- hydroksy - 17 a-propoksymetoksy - pregnadieno - 1,4- -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 121/125 — —127°C. PL PL PL PL PL PL PL PL Patent description published: 31.01.1984 121296 Int. Cl.* C07J 5/00 C12P 33/08 C12R 1/645 Inventor — Patent holder: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Federal Republic of Germany and West Berlin) Method for the production of new corticoids The subject of the invention is a method for the production of new corticoids. It is known that in the case of anti-inflammatory active 17α-hydroxycorticoids their local effectiveness can be increased if their 17-hydroxyl groups are esterified [compare the problem paper by the authors: Thomas L. Popper and Arthur S. Watnick, in "Antiinflammatory Steroids in Anti-inflammatory Agents", vol. 1, ed. Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), pp. 268-271]. It has now been found that the local efficacy and/or the difference between the desired local anti-inflammatory effect and the undesirable systemic effect can be further increased if the hydrogen atom of the 17α-hydroxyl groups of these corticoids is substituted not by an ester but by an acetal or thioacetal group. The process according to the invention therefore produces new corticoids of the general formula I, in which the bonds are single or double bonds, X is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, W is a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group, R1 is an alkyl group with 1-6 carbon atoms, optionally separated by an oxygen atom, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, or R1 and R2 together form a tetramethylene group, and R4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, 15 20 25 30 The new corticoids of the general formula I may contain, as substituents R1, a straight-chain or branched alkyl radical with 1-6 carbon atoms. Such alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or hexyl radicals. The alkyl radical of the substituent R1 may also be separated by an oxygen atom. Such radicals are, for example, the 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropyloxy or 2-ethoxyethoxy group. Corticoids of the general formula I may have alkyl groups with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or butyl groups, as substituents R2. The corticoids of general formula I, in which R2 is a hydrogen atom, are noteworthy, as they cannot form any diastereomeric mixtures. The onset of action and duration of action of the new corticoids and their solubility in physiologically acceptable solvents are, as in the case of known corticoids, dependent on whether and, if so, with what acid the hydroxyl group occupying the -21 position is esterified. The method for preparing the new 11β-hydroxysteroids of general formula I, in which X, W, R1, R2 and R4 have the above-mentioned meanings, consists, according to the invention, in that an 11-deoxysteroid of general formula II, in which X, W, Q, R1 and R2 have the above-mentioned meanings and R4' is a hydrogen atom, 296 3 of the forom, a hydroxyl group or an alkanecarbonyloxy group having 1-6 carbon atoms, is subjected to fusion by means of a fungus of the genus CtffrftUatfa, preferably a fungus of the species Curvularia or a fungus of the species Curvularia, and the compound of formula Id is obtained, in which a single bond, optionally dehydrogenated by 1,2-hydroxyphenyl-1-yl-2-yl-1 ... The new EstereOid of General Formula 1 is used as the starting material, in which it is known that steroids have the above-mentioned anti-inflammatory active 11β-hydroxy- corticoids (such as hansone, prednisolone, dexamethasone, tamethasone, triamcinolone, fluocinolone or jftp^^drenolone) are produced by means of a very elaborate multi-stage partial synthesis from naturally occurring steroids (such as diosgenin), which are increasingly difficult to obtain in sufficient quantities. In the multi-stage synthesis of these compounds, the microbiological introduction of the 11β-hydroxy group into the steroid structure is usually the most expensive and The most loss-intensive step of the synthesis. In 1966, a method was developed by which the yield of 11β-hydroxylation of 11-deoxy-17α-hydroxysteroids of the pregnane series could be significantly increased by esterifying the 17α-hydroxyl group, then hydroxylating it with the help of a 3β-hydroxyl fungus of the Curujaria genus and saponifying the obtained 11β-hydroxy-17α-acyloxysteroid (compare German patent no. 1618599). However, acylation of the 17α-hydroxyl group is indeed expensive, as the yields achieved are unsatisfactory. Hydrolysis of these 11β-hydroxy-17α-acyloxysteroids is also difficult, as by-products are usually formed, and thus the obtained The products require expensive and wasteful purification to meet the purity criteria required for active substances in medicines. In the process described in the invention, however, starting steroids are used which can be produced in high yield from the corresponding 17-hydroxysteroids, and the obtained products of the process can be rapidly and sexually hydrolyzed to the corresponding 11-hydroxysteroids. The steroids used in the process according to the invention are not substituted in any way and/or may contain double bonds. The presence of hydroxyl or acyloxy groups, e.g. in Mjili'jiiiii "1, the presence of halogen atoms, preferably fluorine atoms, methyl or methylene groups, e.g. position -6 and/or -16, does not affect the feasibility of the method according to the invention. In the process according to the invention, steroids are preferably used as starting compounds which have a keto group in the 3-position and a double bond in the 4,5-position. Without using other starting compounds, the process according to the invention is carried out under conditions which are usually used for the hydroxylation of steroids with fungi of the genus Curvularia. Suitable fungi of the genus Curvularia for the hydroxylation are, for example, Curvularia falcuta OM-102 H, Curvularia genticulata 1FO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, ATCC 12017 or IFO (6286) or Curvularia maculans IPO. (0292). It should be mentioned that microorganisms other than those of the genus Curvularia are also suitable for carrying out the method, but this generally does not provide any advantages over the method according to the invention. Under the culture conditions usually used for these microorganisms, submerged cultures are grown in a suitable medium under aeration. The substrate (dissolved in a suitable solvent or preferably in emulsified form) is then added to the culture and fermented until the maximum conversion of the substrate is achieved. Suitable solvents for the substrate are, for example, methanol, ethanol, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl formamide, or dimethyl sulfoxide. The emulsification of the substrate can be carried out, for example, by passing through nozzles under conditions turbulence, it is injected in micronized form or as a solution in a water-miscible solvent (such as methanol, ethanol, acetone, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl formamide or dimethyl sulfoxide) into water containing known emulsifying aids. Suitable emulsifying aids are nonionic emulsifiers such as ethylene oxide adducts or fatty acid esters of polyethylene glycols. Suitable emulsifiers include commercial wetting agents such as Tegin®, TagatW, TweenTO and Span®. Emulsifying the substrate often allows for an increased substrate conversion and thus an increase in the substrate concentration. Of course, it is possible to use in the process According to the invention, other methods for increasing substrate conversion, known to those skilled in the art of fermentation, are also used. The optimal substrate concentration, substrate addition time, and fermentation duration depend on the structure of the substrate used and the species of microorganism used. These values, as is generally necessary in microbiological steroid conversions, must be determined in individual cases by preliminary tests, known to those skilled in the art. As a possible technological measure, the sequential dehydrogenation of the 1-saturated 14-steroid of general formula I can be carried out both by microbiological procedures and by purely chemical methods. For example, 14-steroids are dehydrogenated in the 1-position under known conditions by means of a culture of bacteria of the genus Bacillus. (e.g. Bacillus lentus or Bacillus sphaericus) or from the genus Arthrobacter (e.g. Arthrobacter simplex). Furthermore, it is possible to carry out the β-dehydrogenation by heating these AA steroids in an inert solvent medium with oxidizing agents used in this reaction, such as selenium dioxide or 2,3-dichloro-5,6-cyanobenzoquinone. The products obtained by the process can be easily cleaved into the corresponding 11α,17α,21-trihydroxysteroids. This cleavage is carried out under conditions conventionally used in the hydrolysis or alcoholysis of acetals. For example, these compounds are cleaved by reacting them in a lower alcohol medium, such as methanol or ethanol, or in a water-containing solvent medium. an organic agent such as ethylene glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide or acetone, with a mineral acid such as sylvinyl, sulfuric, phosphoric or perchloric acid, with a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, with a strongly acidic carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or an acid ion exchanger, or with a Lewis acid such as boron trifluoride, zinc chloride, zinc bromide or titanium tetrachloride. The new corticoids of general formula I, as already mentioned, are distinguished by a strong anti-inflammatory effect when applied topically and show a very advantageous differentiation between the desired action Local activity can be assessed using the vasoconstriction test, discussed below: This test is performed on groups of eight test subjects of both sexes who have not received any topical corticosteroid treatment in the previous two weeks. After removing the Stratum corneum up to the Stratum lucidum on the test subject's back (20-40 Tesafilm peels), 0.1 g of the preparation is applied to a 4 cm² area without a dressing. The same preparation is applied each time to an identical area of skin in a rotating sequence. Vasoconstriction is assessed visually by the examiner after 4 and 8 hours according to the following degrees of activity: 1 = absolute blanching, 2 = slight erythema. residual, 3 = moderate degree of erythema, redness intensity in the average range of exposed, untreated and undamaged skin, 4 = erythema with slight lightening, 5 = no blanching or intensification of erythema. Individual assessments are given as mean results. In each series of tests, difluorocortolone 21-valerate (i.e., 6α,9α-difluoro-11β-hydroxy- -16α-methyl-21-valeryloxypregnadiene-1,4-dione- -3,20 = DFV) is used as the reference substance. Each time, the differences A determined in the individual series of tests, the average degrees of DFV and the test substance action are determined. Positive differences A indicate a more favorable, and negative differences indicate a less favorable assessment of the test substance. compared with the reference substance DFV. Tables 1-3 below list the observed test results determined during treatment of test animals with a preparation containing 0.1 ppm (parts per million) of the active substance. The systemic activity of these compounds can be determined using the adjuvant-edema test described below. To induce an inflammatory focus, SPF rats weighing 130-150 g are injected into the right hind paw with 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum (obtained from the American company Difko). Before injection, the volume of the rats' paws is measured. 24 hours after injection, the volume of the paws is measured again to determine the extent of the edema. The rats are then administered pink or ... A small amount of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil is injected. After a further 24 hours, the paw volume is determined again. The test animals are treated in the same way, except that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil containing no test substance. From the obtained paw volumes, the amount of the test substance required to achieve a 50% reduction in the volume of experimentally induced paw swelling is determined in a known manner. Tables 1-3 below list the test results obtained, wherein each new substance produced by the method according to the invention is compared with analogous, structurally closest, previously known substances found in commercial preparations. corticoids. Due to the completely different nature of the starting compounds of formula 2, it was not possible to compare the pharmacological properties of the products of formula 1 with them. 10 15 20 25 30 35 40 45 121 296 7 8 Table 1 Test results of hydrocortisone derivatives No. 1 2 3 4 s 5. 6 7 Substance 17 α-butyryloxy-11 β,21-dihydroxy-pregnene-4-dione-3,20 (= Hydrocortisone-17-butyrate) 11 α-21-dihydroxy-17 α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 17 α-ethoxymethoxy-11 β,21-dihydroxy- hydroxy-pregnene-4-dione-3,20 11 μ,21-dihydroxy-17 α-propoxymethaxy-pregnene-4-dione-3,20 11 μ,21-dihydroxy-17 α-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 17 α-butoxymethoxy-11 μ,21-dihydroxy-pregnene-4-dione-3,20 11 #21-dihydroxy-17 α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregnene-4-dione-3,20 Vasoconstriction test A after 4 hours -0.2 +0.3 0.0 +0.4 +0.9 +0.9 +0.8 A after 8 hours —0.3 +0.7 + 0.7 +0.4 +0.5 +0,6 + 0,6 Adjuvant-edema test (mg/kg animal) ED5o oral 54 67 EDso subcutaneous 13 13 14,5 about 10 30(42Vo) 20 12 Table 2 Test results of prednisolone derivatives No. 8 ' 9 Substance 11 #17 «,21-trihydroxy-pregna- diene-4-dione-3,20 (=Prednisolone) 11 #21-dihydroxy-17 α-methoxymethoxy-pregna- diene-1,4-dione-3,20 Vasoconstriction test A after 4 hours -0,9 —0,2 A after 8 hours —0,8 -0,3 Adjuvant-edema test (mg/kg animal) ED5o oral 8,6 9,8 EDso subcutaneous 2,6 Table 3 Test results of 6-fluoro- and 6-methylcorticoids No. 24 25 26 27 Substance 6 a-fluoro-11 β,21-dihydroxy- 16 a-methylpregnadien-1,4-dione-3,20 6 a-fluoro-11 β,21-dihydroxy- 17 a-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 11 #17 a,21-trihydroxy-6 a-methyl-pregnadien-1,4-dione-3,20 (=6-Methylprednisolone) 11 #21-trihydroxy-17 a-(1'-methoxyethoxy)-6 a-methyl-pregnene-4-dione-3,20 Vasoconstriction test A after 4 hours —1.1 +0.1 —0.8 +0.6 A after 8 hours -0.8 +0.1 -0.9 +0.6 Adjuvant-swelling test 1 (mg/kg animal) ED50 oral 22 ED50 1 subcutaneous 3.5 4.09 121 296 10 These new compounds, in combination with carriers used in galenic pharmacy, are particularly suitable for the local treatment of contact dermatitis, various types of dermatitis, neurodermatitis, erythroderma, burns, Pruritus vulvae and other skin diseases, Nosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus and verrucosus and similar skin diseases. The preparation of these drugs takes place in a known manner by converting these active substances together with appropriate additives into the desired application forms, such as solutions, liquid powders, ointments, Creams or plasters. In medicines prepared in this way, the concentration of the active substance depends on the dosage form. In the case of liquid powders and ointments, an active substance concentration of 0.001-1% is preferably used. Furthermore, the new compounds, optionally in combination with known carriers and excipients, are excellently suited for the preparation of inhalation agents, which can be used in the therapy of allergic diseases of the respiratory tract, e.g. in the therapy of bronchial asthma or rhinitis. Furthermore, these new corticoids are also available in the form of capsules, tablets, or dragees, preferably containing 10-200 mg of active substance and administered orally, or in the form of suspensions, preferably containing 100-500 mg of active substance per unit dose and administered orally. rectally, they are also suitable for the treatment of allergic intestinal diseases such as colitis ulcerosa and colitis granulomatosa. The following examples explain the invention in more detail: Example 1. a) 21.63 g of 3,21-diacetoxy-17α-hydroxypregnen-5-one-20 are dissolved in 150 ml of anhydrous methylene chloride and 100 ml of anhydrous formaldehyde dimethyl acetal. The solution is then cooled with water and a mixture of 21.6 g of phosphorus pentoxide and 43 g of diatomaceous earth is added thereto, and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was then filtered and the residue washed with methylene chloride. Triethylamine was added to the filtrate until pH 9 and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from methanol-methylene chloride to give 22.68 g of 3β,21-diacetoxy-17α-methoxymethoxy-pregnen-5-one-20, melting at 182-184°C. b) 1 liter of sterile nutrient solution containing 0.3% yeast extract, 0.3% corn steep liquor and 0.2% grape sugar, pH 7.0, is inoculated in a 2-liter conical flask with a dry culture of Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 and shaken at 30°C for 2 days at 175 rpm. 85 ml of the same nutrient solution in a 500 ml conical flask is inoculated with 10 ml of this culture of the microorganism Flavobacterium dehydrogenans and shaken at 30°C for 7 hours at 175 rpm. To this culture was added 5 ml of a sterile solution of 0.5 g of 3,21-diacetoxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-5-one-20 in dimethylformamide and shaken at 30°C for a further 65 hours at 175 rpm. After fermentation, the culture was extracted twice with 100 ml of ethylene chloride, the extract was concentrated in vacuo, and the residue was purified by chromatography on alumina to obtain 402 mg of 21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20, melting at 152-153°C. c) A 2-liter conical flask is inoculated with 1 liter of sterile nutrient solution containing 2% glucose and 2% corn steep liquor, adjusted to pH 6.5, and then rinsed with a dry culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and shaken at 30°C for 60 hours at 175 rpm. A 500-ml conical flask is inoculated with 90 ml of sterile nutrient solution containing 1.0% corn steep liquor and 1.25% soybean powder, adjusted to pH 6.2, and then inoculated with 10 ml of this Curvularia lunata culture and shaken at 30°C for 7 hours. hours at 175 rpm. To this culture was added 0.6 ml of a sterile solution of 30 mg of 21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20- in dimethylformamide and fermented for a further 65 hours under the specified conditions. The fermentation culture was treated analogously to Example 1b), to obtain 27 mg of 11α,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20- with a melting point of 180-182°C. d) 2.5 g of 11β,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 are dissolved in 40 ml of anhydrous methylene chloride, cooled to 0°C and within 15 minutes under argon, treated with a solution of 2.25 ml of titanium tetrachloride in 10 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature, then 150 ml of methylene chloride and 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added. The mixture is stirred for 15 minutes, the organic layer is separated, washed until neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from chloroform, yielding 2.19 g of 11α,17α,21-trihydroxypregnene-4-dione-3,20- with a decomposition point of 215°C. Example II. a) 50 g of 3α,21-diacetoxy-17α-hydroxypregnene-5-one-20- was treated with 50 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid and 350 ml of anhydrous methylene chloride, cooled to 0°C, and after adding 10 g of methyl vinyl ether the mixture was stirred for 4 hours at 0°C. Then triethylamine was added until a pH of 9 was obtained and the mixture was concentrated in vacuo. 58 g of 3α,21-diacetoxy-17α-(1,-methoxyethoxy)-pregnen-5-one-20 are obtained in the form of a mixture of diastereomers with a melting point of 80-118°C (a sample recrystallized from methanol has a melting point of 132-134°C). b) Under the conditions of Example 1b), a solution of 600 mg of the mixture of diastereoisomers of 3β,21-diacetoxy-17α-(r-methoxyethoxy)-pregnen-5-one-20 in 5 ml of dimethylformamide is reacted with a culture of Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 and treated to obtain 394 mg of the 21-hydroxy-17α-form of the mixture of diastereoisomers with a melting point of 166-178°C. c) A solution of 100 mg of the mixture of diastereoisomers of 21-hydroxy-17α-(1'-methoxyethoxy)-pregnene-4-3,20-dione in 2 ml of dimethylformamide under the conditions given in Example 1c) is fermented using a culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and worked up to give 105 mg of 11-21-dihydroxy-17α-(1'-methoxyethoxy)-pregnene-4-3,20-dione as an oily mixture of diastereoisomers. The mixture is treated with 3 ml of methanol and 0.5 ml of 2 N aqueous hydrochloric acid solution and shaken for 5 hours at room temperature. Then 4 ml of water was added to the mixture, it was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, it was extracted twice with 8 ml of ethylene chloride each time, the organic layer was concentrated in vacuo, and the residue was purified by chromatography on an alumina column to obtain 69 mg of 11 £17 α,21-trihydroxypregnene-4-dione-3,20, melting at 217-219°C. Example III a) 10.0 g of 21-acetoxy-17 α-hydroxy-pregnene-4-dione-3,20 are treated with 13 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid and 130 ml of anhydrous methylene chloride, cooled to 0°C and, after adding 2.3 g of methyl vinyl ether, stirred for 7 hours at 0°C. The reaction mixture is worked up analogously to Example 2a) to obtain 11.6 g of 21-acetoxy-17 α-(1'-methoxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20, melting at 135-150°C. b) A solution of 0.1 g of the mixture of diastereoisomers of 21-acetoxy-17 α-(1'-methoxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in 2 ml of dimethylformamide is fermented under conditions analogous to those in Example 1c) using a culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and treated. The 11 α-dihydroxy-17 α-(1'-methoxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 thus obtained is hydrolyzed under conditions analogous to those in Example 1c) to obtain 78 mg of 11 α-17 α,21-trihydroxypregnene-4-dione-3,20 having a melting point of 217-219°C. Example IV a) 10.0 g of 21-acetoxy-17a-hydroxy-pregnene-4^dione-3,20, under conditions analogous to those in Example Ilia), are reacted with 2.50 g of ethyl vinyl ether and processed to obtain 12.5 g 21-acetoxy-17-(1,-ethoxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in the form of an oily mixture of diastereoisomers. b) A solution of 0.1 g of the mixture of diastereoisomers of 21-acetoxy-17α-(r-ethoxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in 2 ml of dimethylformamide, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydroxylated with Curvularia lunata NRRL 2380 and treated to obtain 17α-(r-ethoxyethoxy)-11α21-dihydroxypregnene-4-dione-3,20, which, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydrolyzed to 63 mg of 11α-17α,21-trihydroxypregnene-4-dione-3,20, melting at 216-217.5°C. Example V. a) 10.0 g of 21-acetoxy-17 a-hydroxypregnene-4-dione-3,20, under conditions analogous to Example Ilia), is reacted with 4.0 g of isobutyl vinyl ether and processed to obtain 13.5 g of 21-acetoxy-17-(l'-isobutyl- oxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in the form of an oily mixture of diastereoisomers. b) A solution of 0.1 g of the mixture of diastereoisomers of 21-acetoxy-17α-(1'-isobutyloxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in 2 ml of dimethylformamide, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydroxylated with Curvularia lunata NRRL 2380 and treated to obtain 11β21-dihydroxy-17α-(1'-isobutyloxyethoxy)-pregnene-4-dioa-3,20, which, under conditions analogous to those in Example 3e), is saponified to give 68 mg of 11β17α,21-trihydroxypregnene-4-dione-3,20 with a melting point of 214-216°C (with decomposition). Example 5L a) 1.95 g of 21-acetoxy-17α-hydroxypregnene-4-dione-3,20- was treated with 5 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid, 25 ml of anhydrous methylene chloride and 3.5 ml of dihydropyran and stirred for 13 hours at room temperature. The reaction mixture was worked up analogously to Example 3a), to obtain 2.0 g of 21-acetoxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxy)pregnene-4-dione-3,20- as a mixture of diastereoisomers with a melting point of 185-200°C. b) A solution of 0.1 g of the mixture of diastereoisomers of 21-acetoxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregnene-4-dione-3,20 in 2 ml of dimethylformamide, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydroxylated using Curvularia lunata NRRL 2380 and treated to obtain 11β21-dihydroxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregnene-4-dione-3,20, which, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydrolyzed to 4072 mg of 11β17α-trihydroxypregnene-4-dione-3,20, melting at 215°C (with decomposition). Example VII a) 50 g of 21-acetoxy-17 a-hydroxy-6 a-methylpregnene-4-dione-3,20, under analogous conditions as in example Ilia), 45 are reacted with 13.9 g of methyl vinyl ether and processed to obtain 59 g of 21-acetoxy-17 a- -(l'-methoxyethoxy)-6a-methylpregnene-4-dione-3,γP as an amorphous mass. b) A solution of 200 mg of 21-acetoxy-17α-(1,-n-ethoxy-ethoxy)-6α-methylpregnene-4-dione-3,20 in 0.4 ml of diethylformamide, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydrolyzed with Curvularia lunata NRRL 2380 and treated to obtain 11α21-dihydroxy-17α-(1'-metholethoxy)-6α-methylpregnene-4-dione-3,20, which, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydrolyzed to 15 mg of 11α17α,21-trihydroxy-6α-methylpregnene-4-dione-3,20, melting at 60°C. 189-192° C. Example 8. a) 2.0 g of 21-acetoxy-17 α-hydroxy-16 β-methylpregnene-4-3,20-dione are treated with 5 mg of p-toluenesulfonic acid (anhydrous) and 25 ml of anhydrous methylene chloride and cooled to 0° C. Then 0.5 g of methyl vinyl ether is added to the stirred mixture, the mixture is stirred for 5 hours at room temperature, the reaction mixture is worked up analogously to Example 3a) and 2.1 g of 21-acetoxy-17 α-( β-methoxyethoxy)-16 β-methylpregnene-4-3,20-dione are obtained in the form of an oily mixture of diastereoisomers. b) A solution of 50 mg of a mixture of diastereoisomers 21-acetoxy - 17 a-(1'-methoxyethoxy) - 16 /? - methylpregnene-4-dione-3,20 in 1 ml of dimethylformamide, under conditions analogous to those in Example 1c), is hydroxylated with Curvularia lunata NRRL 2380 and treated to obtain 11 # 21 - dihydroxy-17 α-(V-methoxyethoxy)-16 β- -methylpregnene-4-dione-3,20, which, under conditions analogous to those in Example 11c), is hydrolyzed to 32 mg of 11 # 17 α,21-trihydroxy-16 β-methylpregnene-4-dione-3,20, melting point 204°-207°C. Example EX. a) 50 g of 17α-hydroxypregnene-4-dione-3,20, under conditions analogous to those in Example 3a), is reacted with 15 g of methyl vinyl ether and treated to obtain 51.2 g of 17α-(1'-methoxyethoxy)pregnene-4-dione-3,20 with a melting point of 115-152°C. b) A solution of 0.1 g of 17α-(r-methoxyethoxy)pregnene-4-dione-3,20 in 1 ml of dimethylformamide, under conditions analogous to those in Example 1c), is fermented with a culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and treated. The thus obtained 11β-hydroxy-17α-(r-methoxyethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 (melting point 85-103°C) is hydrolyzed under conditions analogous to those in Example 11c), to obtain 63 mg of 11β-dihydroxypregnene-4-dione-3,20, melting point 222-223.5°C. Example 10 a) 50 g of 3β-diacetoxy-17α-hydroxy-pregnene-5-one-20 in 150 ml of methylene chloride are reacted under conditions analogous to those in Example 1a) with 380 g of acetyl bis(2-methoxyethyl) formaldehyde, 50 g of phosphorus pentoxide and 100 g of diatomaceous earth and treated to obtain 45.8 g of 3#21-diacetoxy-methoxy)-pregnene-5-one-20 with a melting point of 160-161°a b) Under conditions analogous to those in Example 1b), 0.5 g of 3#21-diacetoxy-17α-(2'-methoxy-ethoxymethoxy)-pregnene-5-dione-3,20 is reacted with a culture of Flavobacterium dehydrogenans ATOC 13930 and treated to obtain 390 mg of 21-hydroxy-17α-(2'-methoxy-ethoxymethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in the form of a glassy mass. c) Under conditions analogous to those in Example 1c), 30 mg of 21-hydroxy-17 α-(2'-methoxyethoxy-methoxy)-pregnene-4-dione-3,20 are reacted with a culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and processed to obtain 24 mg of 11 α-21-dihydroxy-17 α-(2'-methoxyethoxy-methoxy)-pregnene-4-dione-3,20 with a melting point of 143°C. d) Under conditions analogous to those in Example 1d), 10 mg of 11 # 21 -dihydroxy-17α-(2'-methoxyethoxymethoxy)-pregnene-4-dione-3,20 in 2 ml of methylene chloride and 0.01 ml of titanium tetrachloride are reacted and subsequently worked up to obtain 8 mg of 11 # 17α,21 -trihydroxy-pregnene-4-dione-3,20 with a melting point of 213°C. Example XI. A 500 ml sterile nutrient solution containing 0.1% yeast extract, 0.5% corn steep liquor and 0.1% glucose, adjusted to pH 7.0, was inoculated with a rinsed dry culture of Arthrobacter simplex ATCC 6946 and shaken for 48 hours at 30°C and 190 rpm. A 500 ml conical flask containing 90 ml of the previously described nutrient solution was inoculated with 10 ml of this culture of Arthrobacter simplex and shaken for 6 hours at 30°C and 165 rpm. Then 1 ml of a sterile solution of 50 ml of 11 # 21-dihydroxy-17 α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 in dimethylformamide was added to this culture and fermented for a further 42 hours. The fermentation culture was processed analogously to Example 1b), to obtain 44.5 g of 11 # 21-dihydroxy-17 α-methoxymethoxy-pregnadiene-1,4-dione-3,20 with a melting point of 229-231°C. Example XII. A 500 ml sterile nutrient solution containing 1% yeast extract (Difco product), 0.45% disodium hydrogen phosphate, 0.34% potassium hydrogen phosphate and 0.2% Tween 80, adjusted to pH 6.7, was placed in a 2 liter conical flask and inoculated with a dry culture of Nocardia globerula ATCG 9356 by rinsing and shaking at 30°C for 72 hours at 190 rpm. 35 A 2-liter conical flask was inoculated with 950 ml of a sterile nutrient solution containing 2.0% corn steep liquor, 0.3% diammonium hydrogen phosphate, and 0.25% Tween 80, adjusted to pH 6.5. 50 ml of this Nocardia globerula culture was inoculated and shaken at 30°C for 24 hours at 190 rpm. 5 ml of a sterile solution of 0.25 g of 11,21-dihydroxy-17α-(1,-methoxyethoxy)-6α-methoxypregnene-4-dione-3,20 in dimethylformamide was then added to the culture and fermented for a further 72 hours. The fermentation culture was treated analogously to Example 1b), obtaining 0.21 g of 11,21-dihydroxy-17 α-(1'methoxyethoxy)-6 α-methylpregnadiene-1,4-3,20-dione with a melting point of 173°C. Example 13. a) 50 g of 21-acetoxy-17 α-hydroxy-pregnene-4-3,20-dione were suspended in 600 ml of formaldehyde diethyl acetal and 600 ml of methylene chloride, and cooled to a temperature of -30°C to -40°C. A mixture of 75 g of phosphorus pentoxide and 150 g of diatomaceous earth was added to the mixture while stirring and stirred for 30 hours at -30°C. The solution was filtered and neutralized with triethylamine. After distilling off the solvents, the mixture was distilled again with methanol, and the residue was recrystallized from methanol. 35.9 g of 21-acetoxy-17α-α-ethoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 was obtained, which, after recrystallization, had a melting point of 137-139°C. b) A 2-liter conical flask is inoculated with 1 liter of sterile nutrient solution containing 1% corn steep liquor and 1.25% soy powder, adjusted to pH 6.2, by rinsing with a dry culture of Curvularia lunata NRRL 2380 and shaken at 30°C for 72 hours at 175 rpm. A 50-liter fermenter containing 29 liters of the previously described sterile medium is inoculated with 1 liter of this Curvularia lunata culture and kept in culture for 24 hours at 30°C with an aeration of 2 m3 of air per hour. The sterile culture is inoculated with 1 liter of this Curvularia lunata culture and kept in culture for 24 hours at 30°C with an aeration of 2 m3 of air per hour. The 36 liters of nutrient solution described above were inoculated with 4 liters of this pre-fermentative culture of Curvularia lunata and the culture was maintained for 10 hours at 30°C with an aeration of 2 mcg of air per hour and agitation at 200 rpm. Then, 10 g of 21-acetoxy-17 α-ethoxymethoxypregnene-4-dione-3,20 in 200 ml of ethylene glycol monomethyl ether were added to this culture. After 10 hours, the pH was maintained at 6.5-7.0. After a further 4 hours, 10 g of 21-acetoxy-17α-ethoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 in 200 ml of ethylene glycol monomethyl ether were added and fermented under the above conditions for a further 23 hours. The fermentation culture was extracted three times with 10 liters of ethylene chloride each and then further processed as in Example 1b). 13.8 g of 11α,21-dihydroxy-17α-ethoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 were obtained, melting at 153-154°C. Example 14 a) 25 g of 21-acetoxy-17 α-hydroxy-pregnene-3,20 is suspended in 200 ml of formaldehyde dipropyl acetal and 320 ml of methylene chloride and cooled to -20°C. A mixture of 49.3 g of phosphorus pentoxide and 97 g of diatomaceous earth is added with stirring and stirred for 22 hours at -20°C. The solution is filtered and neutralized with triethylamine. The methylene chloride is distilled off in vacuo and the formaldehyde dipropyl acetal layer is decanted and separated from the separated oil. After distilling off further amounts of the solvent in vacuo, 19 g of 21-acetoxy-17a-propoxy-pregnene-4-dknu-3,20 with a melting point of 145-147°C crystallize. b) 10 g of 21-acetoxy-17 a-propoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 together with 1 g of the agent called Tween 80 and three times the amount of water are ground in a dynamic mill of the KDL type (product of Bachofen, Basel). These ground substances are sterilized with HA for at least 4 hours. Analogously to Example 13(b), a culture of Curvularia lunata 2380 is maintained in shake flasks and a pre-fermenter and inoculated into the main fermenter. This fermenter is also set up as described in Example 13(b) and the culture is maintained for 10 hours under the conditions also given in Example 13(b). 21-Acetoxy-17α-propoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20-mixture is then added to this culture and fermented for a further 44 hours, maintaining a pH of 6.4-6.7. The fermentation culture was treated analogously to Example 13(b), to obtain 6.5 g of 11β,21-dihydroxy-17α-propoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20, melting at 134/135-136°C. Example 15. (a) A suspension was prepared from 50 g of 21-acetoxy-17-hydroxy-pregnene-4-dione-3,20 in 500 ml of formaldehyde dibutyl acetal and 500 ml of methylene chloride, cooled to -35°C. A mixture of 74 g of phosphorus pentoxide and 150 g of diatomaceous earth was added while stirring and stirred for 30 hours at -35°C. This solution is filtered and neutralized with triethylamine. The methylene chloride is distilled off in vacuo, and the dibutyl formaldehyde acetal layer is decanted and separated from the precipitated oil. After distilling off further solvent in vacuo, 38.7 g of 21-acetoxy-17α-butoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 crystallizes, melting at 123.5°C-124.5°C. b) 8 g of 21-acetoxy-17 a-butoxymethoxy-pregne-4-dione-3,20 together with 0.8 g of Tween 80 are ground analogously to Example XIVb). Analogously to Example XIIIb), the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 is cultivated in shake flasks as a starter culture and fermented in the primary fermenter and in the main fermenter. After 9 hours, the substrate was introduced into the main fermenter and fermented for a further 50 hours. The fermentation culture was treated analogously to Example 13(b), obtaining 3.7 g of 11β,21-dihydroxy-17α-butoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20, melting at 79-81°C. Example 16. a) 10.60 g of 21-acetoxy-6α-fluoro-17α-hydroxypregnene-4-dione-3,20 were dissolved in 265 ml of methylene chloride and 47.7 ml of formaldehyde dimethyl acetal. A mixture of 7.95 g of phosphorus pentoxide and 15.9 g of diatomaceous earth was added portionwise, and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature. The solution was filtered and treated with 2.1 ml of triethylamine. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol. 7.6 g of 21-acetoxy-6α-fluoro-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 was obtained, melting at 161°-167°C. b) Similarly to Example XIIb), a culture of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 is maintained in shaker flasks, in the pre-fermenter and in the main fermenter. After 9 hours, 5 g of 21-acetoxy-6-fluoro-17α-methoxy-methoxy-pregnene-4-dione-S,20 in 100 ml of ethylene glycol monomethyl ether is added to the main fermenter. From this point on, a pH value of 6.5-7.0 is maintained. After 13 hours, 5 g of 21-acetoxy-6 α-fluoro-17 α-methoxymethoxy-pregnene-4-3,20-dione in 100 ml of ethylene glycol monomethyl ether were added and fermented for a further 26 hours. The fermentation culture was treated analogously to Example 13(b), to obtain 4.2 g of 11β,21-dihydroxy-6 α-fluoro-17 α-methoxymethoxy-pregnene-4-3,20-dione with a melting point of 190-192°C. Example XVII. a) 43 g of 3β-diacetoxy-17α-hydroxy-16β-methylpregnen-5-one-20 are dissolved in 800 ml of formaldehyde dimethyl acetal and cooled to -15°C. A mixture of 43 g of phosphorus pentoxide and 80 g of diatomaceous earth is added portionwise and the mixture is stirred for 15 hours at a temperature of about -15°C. The solution is filtered, neutralized with triethylamine and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is recrystallized from methanol to obtain 31.5 g of 3,21-diacetoxy-17,α-methoxy-16,β-methylpregnen-5-one-20, melting at 117-118°C. b) Similarly to Example 1b), the microorganism Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 is cultivated and fermented. After 6 hours, 4 ml of a sterile solution of 0.2 g of 3α,21-diacetoxy-17α-methoxymethoxy-16α-methylpregnen-5-one-20 in dimethylformamide is added to this culture and the culture is shaken for another 65 hours. After the fermentation is completed, the cultures are processed similarly to Example 1b), obtaining 163 mg of 21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16α-methylpregnen-4-dione-3,20 with a melting point of 126/128-129°C. c) Similarly to Example 1c), the microorganism Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 is cultivated and fermented. The microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 was isolated. After 6 hours, 1 ml of a sterile solution of 50 mg of 21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16β-methylpregnene-4-dione-3,20 in dimethylformamide was added to this culture and fermented for another 65 hours. The fermentation culture was treated analogously as in Example 1b), obtaining 34.5 mg of 11α-21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-16β-methylpregnene-4-dione-3,20 with a melting point of 204/205-206°C. Example XVIII, a) 29.1 g of 21-acetoxy-6-chloro-17α-hydroxypregnadiene-4,6-dione-3,20 was dissolved in in 730 ml of methylene chloride and 131.0 ml of formaldehyde dimethyl acetal. A mixture of 22.12 g of phosphorus pentoxide and 44 g of diatomaceous earth was added portionwise and the mixture was stirred for 2.5 hours under nitrogen. This solution is filtered and treated with 5.8 ml of triethylamine. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from methanol with the addition of activated carbon and 1% triethylamine. 15.6 g of 21-acetoxy-6-chloro-17a-methoxymethoxy-pregnadiene-4,6-dione-3,20 are obtained, melting point 183-186°C. c) Analogously to Example XIIIb), cultures of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 are maintained in shake flasks, in the primary fermenter and in the main fermenter. 10 20 30 35 40 50 55 After 9 hours, 3 g of 21-acetoxy-6-chloro-17α-methoxymethoxy-pregnadiene-4,6-dione-3,20 in 60 ml of ethylene glycol monomethyl ether are added to the main fermenter. From this point on, the pH is maintained at 6.4-6.7 and fermentation is continued for another 20 hours. The fermentation culture is treated analogously to Example 13(b), obtaining 1.8 g of 11β,21-dihydroxy-6-chloro-17α-methoxymethoxy-pregnadiene-4,6-dione-3,20 with a melting point of 234/235-236°C. Example XIX. a) 38.85 g of 21-acetoxy-17 α-hydroxypregnene-4-dione-3,20 are mixed with 235 ml of formaldehyde diisopropyl acetal and 500 ml of methylene chloride and cooled to -20°C. A mixture of 75 g of phosphorus pentoxide and 150 g of diatomaceous earth is added under control and stirred for 20 hours at -20°C. The mixture is filtered, washed with methylene chloride and the pH is adjusted to 9 with triethylamine. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride. This solution was washed with half-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with activated carbonate, filtered off the kieselguhr, and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using a toluene-acetate-ethyl acetate mixture. 35.8 g of 21-α-cetoxy-17α-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 were obtained, which, after crystallization from pentane, melted at 111°-117°C. b) Similarly to Example XIIIb), a culture of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 is maintained in shaker flasks, in the pre-fermenter and in the main fermenter. After 9 hours, 12 g of 21-acetoxy-17a-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 in 240 ml of ethylene glycol monomethyl ether is added to the main fermenter. From this point on, the pH value is maintained at 6.5-7.0 and fermentation is continued for another 15 hours. The fermentation culture was processed analogously to Example 13(b), obtaining 8.4 g of 11β,21-dihydroxy-17α-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20, melting at 71/73-78°C. (c) Similarly to Example 11, a culture of the microorganism Arthrobacter simplex ATCC 6946 was maintained in culture and fermentation flasks. After 5 hours, 1 ml of a sterile solution of 50 mg of 11β,21-dihydroxy-17α-isopropoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 in ethylene glycol monomethyl ether was added to the fermentation flask and fermented for a further 42 hours. The fermentation culture is processed analogously to Example 1b), obtaining 32 mg of 11β,21-dihydroxy-17α-isopropoxymethoxy-pregnadiene-1,4-dione-3,20 with a melting point of 58/63-65°C. Example XX. a) Analogously to Example 1b), a culture of the microorganism Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 is maintained in shake flasks, in a pre-fermenter and in the main fermenter. After 23 hours, 19.5 g of 16-methylene-3α,21-diacetoxy-17α-methoxymethoxy-pregnen-5-one-20 in 500 ml of dimethylformamide were added to the main fermenter and fermentation was continued for another 28 hours. The fermentation culture was treated analogously to Example 13(b), to obtain 15.5 g of 16-methylene-21-hydroxy-17α-methoxymethoxy-17α-methoxymethoxy-pregnen-4-dione-3,20 with a melting point of 147/150-151°C. b) Similarly to Example XIIIb), a culture of the microorganism Curvularia lunata NRRL 2380 is maintained in shaker flasks, in the pre-fermenter and in the main fermenter. After 9 hours, 20 g of 16-methylene-21-hydroxy-17 α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 in 400 ml of ethylene glycol monomethyl ether is added to the main fermenter. From this moment the pH value was maintained at 6.4-6.7 and fermentation was continued for another 8 hours. The fermentation culture was treated analogously to Example 13(b), obtaining 11 g of 16-methylene-11β,21-dihydroxy-17α-methoxy-17α-methoxymethoxy-pregnene-4-dione-3,20 with a melting point of 205/206-208°C. Example XXI. Similarly to Example 11, a culture of the microorganism Arthrobacter simplex ATCC 6946 was maintained in culture and fermentation flasks. After 5 hours, 1 ml of a sterile solution of 50 mg of 11β,21-dihydroxy-17α-propoxymethoxy-pregnadiene-4-3,20-dione in ethylene glycol monomethyl ether was added to the fermentation flask and fermentation was continued for another 42 hours. The fermentation culture was treated analogously to Example 1b), yielding 41 mg of 11β,21-dihydroxy-17α-propoxymethoxy-pregnadiene-1,4-3,20-dione with a melting point of 121/125°C - 127°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.1.
PL1979222270A 1978-01-25 1979-01-23 Process for preparing novel corticoids PL121296B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782803661 DE2803661A1 (en) 1978-01-25 1978-01-25 Pregnane derivs. microbiological 11-beta-hydroxylation - using starting materials 17 alpha-substd. by an acetal group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL222270A1 PL222270A1 (en) 1980-10-20
PL121296B1 true PL121296B1 (en) 1982-04-30

Family

ID=6030586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979222270A PL121296B1 (en) 1978-01-25 1979-01-23 Process for preparing novel corticoids

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS54163564A (en)
DE (1) DE2803661A1 (en)
HU (1) HU185778B (en)
PL (1) PL121296B1 (en)
ZA (1) ZA79318B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3227312A1 (en) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen NEW 6.16 DIMETHYL CORTICOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE
US4588683A (en) * 1984-02-06 1986-05-13 Eastman Kodak Company Method of preparing 11β, 17α, 20, 21-tetrahydroxy steroids and corresponding 11β, 17α, 21-trihydroxy-20-oxo steroids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA751599B (en) * 1974-03-27 1976-02-25 Plurichemie Anstalt 16-methyl-9alpha-halo steroid esters, ethers and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL222270A1 (en) 1980-10-20
DE2803661A1 (en) 1979-07-26
JPS6361000B2 (en) 1988-11-28
JPS54163564A (en) 1979-12-26
HU185778B (en) 1985-03-28
ZA79318B (en) 1980-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
DD227966A5 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW CARBONIC ACID ESTERS
US4336200A (en) 17α-Acyloxy-5β-corticoids
US4318853A (en) 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
NO743447L (en)
EP0256095A4 (en) ANTI-IGNITION KARBOXY PREGNAN BODIES.
US4207316A (en) Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use
PL121296B1 (en) Process for preparing novel corticoids
US4224320A (en) Novel steroids of the pregnane series, substituted in the 17-position, their manufacture and their use
US4196203A (en) Novel corticoids
US4012510A (en) Novel methylene steroids
DD158778A5 (en) PROCESS FOR PREPARING HALOGENATED STEROIDS
US4427591A (en) Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
CA1144538A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use
EP0013959B1 (en) D-homo steroids, processes for their preparation and medicines containing these d-homo steroids
FI62317C (en) FRAMEWORK FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF DIFFERENT D-HOMOSTEROIDER
US4025563A (en) Novel D-homo steroids
EP0000609B1 (en) Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
CA1172590A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use
GB1603281A (en) Derivatives of 9-fluoroprednisolone
CS207758B2 (en) Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids
DE2855465A1 (en) 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds.
JPH0120876B2 (en)