Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-l-H-pirolo(2,3^g]izochinolin o ogólnym wzorze A, w którym Ra i R3 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodni¬ ki alkilowe, cykloalkalowe, alkenylowe, acylowe, arylowe lub aralkilowe, a R4 oznacza rolnik alki¬ lowy, hydroksyalkilowy, fenylohydroksyalkilowy, chlorofenylohydroksyalkilowy, alkilofenylohydroksy- alkilowy, alkoksyfenylohydroksyalkilowy, alkoksy- alkilowy, aryloksyhydroksyalkilowy, alkoksyhydrok- syalkalowy, acylokisyalkilowy, arylokarbonyloalkilo¬ wy, alkoksykarbonyloalkilowy, aralkilowy, alkeny- lowy, alkiiocylfcloalkilowy, alkinylowy, tienyloalki- lowy, furyloalkilowy, arylokarboksyamidoalkilowy, acyloalkalowy, cykloalkiloksoalkilowy, cykloalkilo- hydroksyaUrilowy, rodnik alkenyloksyalkilowy, aralfcenylowy, aryloksyaikilowy, N-alkilopirolidy- nyloalkilowy, trójfluoroalkdlowy o 2—6 atomach wegla* arylo-N-imdjdazoloffiyloalfcilowy lub rodnik o wzorze 17, w którym Re i R7 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe, albo razem z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach, a X oznacza atom tlenu lub siarki. Wynalazek dotyczy równiez optycznych i geometrycznych izomerów tych zwiaz¬ ków i ich ianmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Stosowane tu okreslenie „rodnik alfcilowy" ozna¬ cza korzystnie nizszy rodnik alkilowy, to jest na¬ sycony rodnik weglowodorowy o 1—7 atomach 10 wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylo¬ wy, butylowy, III-rzed.butyiowy, neopentylowy, pen- tylowy, heptylowy itp. Okreslenie „rodnik alkoksy- lowy" oznacza koirzyistnie nizszy rodnik alkoksylo- wy, to jest rodnik eteru alkilowego, w którym nizszy rodnik alkilowy jest taki jak opisano wyzej, np. rodnik metoksylowy, etoksyiowy, propoksylowy, pentotosylowy itp.Okreslenie „rodnik alkenylowy" korzystnie ozna¬ cza nizszy rodnik alkenylowy, to jest nienasycony rodnik weglowodorowy o 2^7 atomach wegla, ma¬ jacy lancuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik winylowy, allilowy itp. Okreslenie „rodnik alkLny- 15 Iowy" korzystnie oznacza nizszy rodnik alkinylowy, to jest nienasycony rodnik weglowodorowy o 2—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub roz¬ galeziony, np. rodnik etynylowy, propargilowy, me- tylobutynylowy itp. Okreslenie „atom chlorowca" *• oznacza atom bromu, chloru, fluoru i jodu. Okre¬ slenie „rodnik frójfluoroalkilowy o 2—6 atomach wegla" oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-trójfluoro- etylowy i rodniki podobne. Okreslenie „rodnik arylowy" oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fe- 15 nylowy majacy jeden lub wieksza liczbe podstaw¬ ników, takich jak chlorowce, rodnik trójfluorome- tylowy, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki al- koksylowe, grupa nitrowa, grupa aminowa, nizsze grupy alkiloaminowe i nizsze grupy dwualkilo- 0 aminowe. Okreslenie „rodnik aralkilowy" korzyst- 126 672126 672 10 nie rodnik benzylowy i rodniki podobne, a okre¬ slenie „nizszy rodnik aryloksylowy" oznacza rod¬ nik eteru arylowego, w którym rodnik arylowy jest taki jak opisano wyzej, np. rodnik fenoksy- lowyitp. 5 Okreslenie „rodnik acylowy" oznacza rodnik al- kanoilowy pochodzacy od alifatycznego kwasu kar- boksylowego o 1—7 atoniach wegla, taki jak rod- ntik forniylowy, acetylowy, propionylowy itp., albo rodnik aroilowy pochodzacy od aromatycznego kwa¬ su karboksylowego, taki jak rodnik benzoilowy itp.Okreslenie „rodnik acyloksylowy" oznacza rodnik alkanoiloksylowy pochodzacy od alifatycznego kwa¬ su karboksylowego o 1—7 atomach wegla, np. rod¬ nik farmyloksylowy, acetoksylowy, propionyloksy- 15 Iowy itp., albo rodnik aroiloksylowy pochodzacy od aromatycznego kwasu karboksylowego, taki jak rod¬ nik benzoiloksylowy itp. Okreslenie „rodnik cyklo¬ alkilowy" oznacza rodnik cykloalkilowy o 3—6 ato¬ mach wegla, to jest rodnik cyklopropylowy, cyk- *° lobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksylowy lub rodnik dwucykloalkilowy, taki jak rodnik borny- lowy albo rodnik trójcykloalkilowy, taki jak ada- mantylowy. Heterocykliczny pierscien o 5 albo 6 czlonach pochodzi od nasyconego zwiazku hetero- * cyklicznego, zawierajacego 1 lub 2 atomy azotu albo 1 atom azotu i 1 atom tlenu, w którym drugi atom azotu moze byc podstawiony rodnikiem al¬ kilowym lub hydroksyaliklowym, np. morfolinowy, N-metylopiperazynowy, piperazynowy, pirolidyno- *• wy itp.Korzystnymi zwiazkami o wzorze A sa te, w których Rj i R3 oznaczaja rodniki alkilowe, R4 oz¬ nacza rodnik alkilowy, hydaroksyalkilowy, fenylo- hydroksyalkilowy, chlorowcofenylohydroksyalkilo- wy, alkoksyalkilowy, aryloksyalkilowy, arylokarbo- nyloalkilowy lub aralkilowy, a X oznacza atom tlenu.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze A, w 40 którym X oznacza atom tlenu sa: 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- -4a,8a-trans-lH-piiix)lo(2,3-g}izochiinolinon-4, /V-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osiraiowo- doro-4a,8a-9-trans-lH-piiirolo[23^g]izochinoli)non-4, chlorowodoreltó/,V-3-etylo-2,6^w^imetylo-4,4a,5,6,7;8, 8al9-osmiowodoro-4a,8a-'trans-lH-piii,olo[2,3Hg]izochi- noiinonu-4 • O^HjO, 2^metylo-3-etylo-6H/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-tranjs-lH-pirolo[2,3-g] §0 izochiinoiliinon-4, 2,3^6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a^9-osrniowodoiro-4a,8a- -trans-lH-pirolo[2,3-g]'izochinolinon-4, chlorowodorek 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-1xansTlH-pirolo[2,3-g]izochino^ nu-4, 2nmetylo-3-etylo-6-beinzylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-4a,8a-trans-lH-piirolot2,3-g]izochinolinonu-4, chlorowodorek 2-metylo-3-etylo-6-benzylo-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-osmaowodoiro-4a,8a-1xa[i^ 60 chiinoliinonu-4, 2-metylo-3He1ylo-6-y2-fenyloetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH-piTolo(2,3-g]izochi^ non-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- * 45 miowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo{2,3-glizochdinoli- non-4, chlorowodorek 2-metylo-3-etylo-6H/2-etoflosyetylo/-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-1a:ansnlH-pdjrolO([2,3- -g]izochinolinonu-4, 2-metylo-3-etylo-644n/4-fluorofenylo/-4-ketobutylo]- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-(lHipirolo [2,3-g]izochimolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-i[3-/4-fluorofenylo/-3-ketojpiropylo] -4,4a,5,6,7,8,,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-translHipirolo [2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6V3-fenoksypropylo/-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-osmiowodoro-4a,8a-trams-lH-pirolo[2,3ig]izochino- linon-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-hydroksy-3-metykbutylo/-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trains-lH-piirolOi[2,3-g] izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-hydroksy-3,3-dwumetylobuty- lo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4ai8a-1^ans-lH-piilro- loi[2,3-g]izochinolinon-4 i dwuwodzian chlorowodorku 2,6^dwumetylo-3-etylo- -4,4a,5,6,7,8,Sa,9-osmiowodoro-4a,8aHtrans-lH-ipirolo [23-g]izochinolinonu-4.Przykladami zwiazków o wzorze A, w którym X oznacza atom tlenu sa: 3-etylo-2,6-dw.umetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- - lH-piroloi[2,3-g]izochimolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-i/!2-propynylo(/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowoo^ro-lH-pdnx)lo(2,3-g]izochiinolinon-4, /+/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9HOSmiowo- doro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, chlorowodorek /+/3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7, 8,8al9-osmiowodoro-4a,8a-trains-lH-pi]X)loi[2,3-g]izo- ohinoliinonu-4 •0,25HiO, chlorowodorek 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-osrniowodoro-lHip!kolo[23ng]izochinoliiionu- -4, 3,6Hdwumetylo-2-/2-propyla/-4,4a,5,6,7,8,da,9^smio- wodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochijiolinon-4 2,6-dwumetylo-3-butylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-lH-pirolo[2,3ig]izocmnoliiKn-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2nhydroksy-2H/4-chlorofeiiiylo/- -etylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodOiro-lH-(pi(rolo[2,3- -g]izochinolimon-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-hydrOlfcsyetylo/-4,4a5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-lHipirolo[2,3-g]izochinolinan-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-propenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-pirolo[^,3-g]i0Ochdnolinon-4, chlorowodorek 2-rnetylo-3-etylo-6- 5,6,7,8,8a,9nosrniowodoro-lHipiiix)lo[2,3-g]izochin^ nonu-4. 0,5H^O, 2-metylo-3-etylo-6-i/cyklopTopylometyloi/-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-lH-piux)lo[2,3-g];izochiin^ chlorowodorek -2Hinetylo-3-etylo-6-i/cyklopropylome- tylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osimiowodo(ro^lH^pi!rolo[2,3Hg] izochinolinonu-4. 0,2HaO, 2,6-dwumetylo-3-cyklopropylo-4,4a,5,6,7,8,8aJ9^smio- wodoro-lH-pkolo[2,3-g]izochiinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-/2-dwumetyloaminoetylo/-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-osmdowodoix-lHipiix)lo[2,3-!g]^ -4, ester etylowy kwasu 3-etylo-2Hmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a/ 9-osmiowodoro-lH-pirolo{2,3-g]izochiiinolmo-4-iketo^^ -6-octowego, 2-benzylo-3,6-dwiumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9^smiowodo*126 672 6 ro-lH-piroIo;[2,3-g]izochimolinon-4, 3,6-dwumetylo-2-/2-prOpenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lHnpirolo{23-g]izochinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-/2-propyloi/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolo{2,3-g]izochinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-i[2-hydroksy-3-/4-chloirofe(noksy/- -propylo]-4,4a,5,657,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3- -g]iizochflinolinon-4, 3,6-dwuetylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- -lH-pirolo(2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-butylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doxo-lH-pdroloi[2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-pentylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-piirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 3,6^dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pi- rolo[23Hg]dzochiinolinon-4, 6-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9^siriiowodoiro-lH-pirolo[2,3- -g]izochinolinon-4, 6-benzylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3^g]izochiinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doiro-lH-parolo[2,3ng]izochiinolinoin-4, 3-etylo-2-metylo-6-(2-hydroksy-3n/4-III-rzed.butylo- fenokByt/ipropylo]-4J4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH- -pirolOi[2,3-g]izochi!ruoliLnoin-4, 3-etylo-2-metylo-6-{2-hydroksy-2V4-chloro-3-trój- fluorometylofenylo/-etylo]4,4a,5,6,7,8,8a,9-os'miowo- daro-lH-pdirolo[2,3-ig]izochinolino,n-4, 3-etylo-2-metylo-6-/2-hydroksy-2-adamantyloetylo/- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmdowodoro-lH^pirolo{2,3-g]izo- chinoliinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-J2-/4-morfolino/-etylo]-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo(2,3-g]izochiinoliinon-4, 3-etylo-2-metylo-6^[2-oikjso-2/4-fluorofenylo/-etylo]- -4}4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolinon-4, 3-eiylo-2-metylo-6-i/2-metylopropylo/-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3^g]izochinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-cyklobutylometylo-4,4a,5,6,7,8,8a, 9^simiowodoro-lH-piirolo[2,3-g]izochiinoliinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-heksylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-piirolo[2,3-g]izochiinoliinoin-4, 3-etylo-2-metylo-6-heptylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-pirolo[2,3-g]izochmolinan-4, 3-'etylo-2-metylo-6-j[2-/lipiroliidynylo/-etylo]-4,4a,5,6, 7,8,6a,9-osmiowodorio-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-/4-metokisy-2-fenyloetylo/-4,4a,5, 6,7,8,Ba,9-o4nliowodoiro-lH-p(irolo[2J3-g]dzochinoli- non-4, 2,6-dwumetylo-3-etylo-l-/l-oksobutylo/-4,4a,5,6J7,8, 8a,9-osmiowodoro-liH-pirolO![2,3-g]izochinolinon-4, 3-etylo-5^metylo-6H/4-chloro-2-fenyloetylo(/-4,4a,5,6, 7;8,8a,9-osiniowodoix) -1H-pirolo [2,3-g]dzochinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-propylo-4,4a,5,6,78,8a,9-osmiowo- doiro-4a,8a-trains-lH-pirolo(2,3-g]izochinoliinon-4, 2,3-dwume,tylo-6-/2-fenyloetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trains-lH-lpdirolo[2,3-g]izochinoli- non-4, 2,3-dwumetylo-6-[4-f/4-fluorofenylo/-4-oksobutylo]-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochioolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-/2,2,2-trójfluoiroetylo/-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osrndowodoro-4a,8a-1^ain6-lH-pirolo[2,3-g]izo- chinoldinon-4, 2,6-dwumetylo-3-etylo-4,4a,5,6J,8,8a,9^smdowodo(ro^ -4a,8a-cds-lH-piiroloi[2,3-g]izochiinolinon-4, 5 2-acetylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-4a,8a-trans-lH-pikolo[2,3-g]dzocJia!nolmon-4, 3-etylo-2-metylo-6-[2H/2-tienylo/-etylo]-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osniiowodoro-4a,8a-trains-lH-piroloI2,3-g]i20- chdinoldsnon-4, 10 3-etyio-2-metylo-6-,[2-/2-furylo/-etylo]-4,4a,5,6,7,8,8a, 9H)smiowodoro-4a,8aHtjnaaiiS-lH-pirolo[2,3^]izochiiino- liinon-4 i 3-etyio-2-metylo-6-[2-/l,3-dwuwodo(rq-2(/12H/^benzo- imidazolonyloi/-etylo]-4,4a,5,6,7,8,8a,9HOSimiowodoro- 15 -4a,8a-traris-lH^ixolo:[2,3-g]izochiinolinon-4.Najbardziej koirzysianymi zwiazkami o wzorze A, w którym X oznacza atom siarki, sa: 2-metylo-3-etylo-6-/2-feoiyloetyloi/-4,4a,5,6,7,8,8a,0- -osmiowodoro-4a,8a-trains-lH-pirolo[2,3-g]izochiinoli- 20 notion-4, 2,6-dwumetylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoiro^ -4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolto 2-metylo-3-etylo-6-t4-/4-fluorofenylo/-4^ketobutylo]- -4;4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-toaais-lH-pirolo 25 [2,3-g]izochinolinotdon-4 i 2-metylo-3-etylo-6-/2-hydroksy-3,3Hdwiumetylobuty- lo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-tra!ns-lH-pi- rolo[2,3-g]izochinoliinotion-4.Przykladami zwiazków o wzorze A, w którym X 30 oznacza atom siarki sa: 2-metylo-3-etylo-6-/2-hydroksy-2-feLnyloetyloy-4,4a, 5,6J,8,8a,9-osmiowodoro-4a,ea-trans-lH-pdrolot2,3-g] izochdinoliinotdon-4, 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmdowoojOxo-4a,8a- 35 -trans-lH-pirolo[2,3-g]izochi)noliinot]ion-4, 2-metylo-3-etylo-6-be(nzylo-4,4a,5,6,7,8,8a,^-osmiowo- doro-4a,8a-trans- lH-piiro^p^-gldzochiinoliinotioii^, 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a-trans-lH^pdirolo[2,3-g]izochino- 40 linotion-4, 2-metylo-3-etylo-6-[3-i/4-fluorofenyloi/-3-oksopropy- lo]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmdowodoro-4a,8a-traiis-lH-i)iro- lo[2,3g]izochinolinotlon-4, 2-metylo-3-etylo-6^3-feinoksyp(ropylo/-4,4a,5,6,7,8,8a, 45 9-osimiowodoro-4a,8a-tjTains-lHipirolot2,3-g]izochm limotion-4, 2-metylo-3-etylo-6H/2-hydiroks3r-3Hmetyloibutyla/-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osiniowodoro-4a,8a-toans-lHHpirolo[2,3-g] izochdnoliinotdon-4. 50 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac jako izomery 4a,8a-fonans lub 4a,8a-c!is albo ich mieszaniny. Korzystniejsze sa izomery 4a,8a-trans.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze A, ich op- 55 tyczine i geometryczne izomery i farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w ten sposób, ze podstawia sie przy izochino- linowym atomie azotu zwiazek o ogólnym wzorze 15, w którym R2, R3 i X maja wyzej podane zna- 60 czenie i ewentualnie izomeryzuje sie mieszanine otrzymanych izomerów cis i trans tak, aby kon¬ cowy produkt zawieral glównie izomer .trans i/lub ewentualnie wyosobnia sie z otrzymanej miesza¬ niny izomer trans i/lub ewentualnie rozdziela sd$l 65 otrzymana mieszanine racemiczna na optyczne an-7 126 672 8 typody i/lub ewentualnie przeprowadza sie otrzy¬ many zwiazek lub otrzymana farmakologicznie nie¬ dopuszczalna sól addycyjna z kwasem w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiaz¬ ku z kwasem.Ponizej opisano bardziej szczególowo wytwarza¬ nie zwiazków o wyzej opisanym wzorze A, ich optycznych i geometrycznych izomerów i farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, jak równiez róznych produktów posred¬ nich. Tak np. zwiazki o wzorze A, w którym X oznacza atom tlenu, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym Ra, R3 i R* maja wyzej podane zna¬ czenie, mozna wytwarzac droga procesu, którego przebieg przedstawia schemat 1, w którym Ra, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane.Zgodnie ze schematem 1 zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z drugorzednych amin o wzorze 15 przez podstawianie przy zasadowym, aminowym atomie azotu (N-6). Na przyklad traktujac zwia¬ zek o wzorze 15 halogenkiem alkilowym, takim jak bromek etylu, halogenkiem alkenylu, takim jak bromek allilu, halogenkiem cykloalkilu, takim jak chlorometylocyklopropan, albo halogenkiem aralkilu, takim jak bromek benzylu, w obecnosci zasady, np. weglanu potasowego, w srodowisku acetonu, propanonu-2 lub dwumetyloformamidu, o- trzymuje sie odpowiednio podstawiony zwiazek o wzorze 1, to jest taki, w którym R* oznacza rod¬ nik alkilowy, alkenyIowy, cykloalMloalkilowy lub aoralkilowy. Przy stosowaniu halogenków podatnych do reakcji mozna prowadzic poces w temperatu¬ rze pokojowej, a w przypadku halogenków o ma¬ lej zdolnosci do reakcji mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, zas w niektórych przypadkach predkosc reakcji mozna zwiekszyc przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej 6oli kwasu jodowodorowego, takiej jak jodek litu.W wyniku reakcji zwiazków o wzorze 15 z epo- ksyalkanami otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 z podstawnikiem hydroksyalkilowym, a przez re¬ akcje z podstawionymi epoksyalkanami otrzymuje sie 2-podstawione-2-hydroksyalkdloanalogi zwiazku o wzorze 1. Na przyklad przez reakcje zwiazku o wzorze 15 z tlenkiem styrenu otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik 2- -fenylo-2-hydroksyetylowy. Reakcje zwykle pro¬ wadzi sie w obecnosci alkoholowego rozpuszczalni¬ ka, takiego jak metanol, w temperaturze od po¬ kojowej do temperatury wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej pod chlodnica zwrotna. Epoksylany sa zwiazkami dostepnymi w handlu lub wytwarza sie je przez epoksydowanie odpowiednich olefin, albo tez przez metylenowanie ketonu metylidem sul- foniowym lub metylidem sulfoksoniowym, np. me¬ tylidem dwumetylosulfoniowym. Tak np. przez traktowanie aldehydu benzoesowego metylidem dwumetylosulfoniowym otrzymuje sie tlenek sty¬ renu.W reakcji przedstawionej za pomoca schematu 1 otrzymuje sie zarówno izomery trans o wzorze 1', w którym Ra, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, jak i izomery cis o wzorze 1", w którym Ra, Rt i Ri maja wyzej podane znaczenie, bedace izo¬ merami zwiazków o wzorze 1, przy czym glównie otrzymuje sie izomery trans. Czysty izomer trans mozna oddzielac metoda chromatografii lub przez krystalizacje. Poza tym mieszanine mozna izome- ryzowac w sposób opisany w odniesieniu do izo¬ meryzacji izomerów trans i cis oksozwiazków o wzorach l'a i l"a.Zwiazki o wzorze A, w którym X oznacza atom siarki, przedstawia wzór 2, w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te wytwa¬ rza sie jak opisano nizej, zgodnie.ze schematem 2, w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej po¬ dane.Zgodnie ze schematem 2 zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji z pieciosiarczkiem fosforu, o- trzymujac tion o wzorze 16.Jezeli zwiazek o wzorze 15 oprócz grupy 4-okso nie ma innych grup funkcyjnych mogacych reago¬ wac z pieciosiarczkiem fosforu, wówczas mozna go przeprowadzac w zwiazek o wzorze 16 bezposred¬ nio przez ogrzewanie z pieciosiarczkiem fosforu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Jezeli zas zwiazek o wzorze 15 zawiera i inne grupy funkcyjne zdolne do reakcji z pieciosiarczkiem fosforu, np. gdy Ra lub R3 oznacza grupe acylo- wa, wówczas przed reakcja grupy te nalezy za¬ bezpieczac i po reakcji usuwac grupy zabezpie¬ czajace. Na przyklad grupy ketonowe mozna za¬ bezpieczac wytwarzajac ketale, takie jak ketal etylenowy.Otrzymany zwiazek o wzorze 16 przeprowadza sie nastepnie w zwiazek o wzorze 2 sposobem ana¬ logicznym do podanego wyzej przy omawianiu schematu 1 dla analogicznych oksozwiazków o wzorze 15 i przeksztalceniu ich w zwiazki o wzo¬ rze 1.W reakcjach tych wytwarza sie zarówno izo¬ mery trans o wzorze 2', w którym Ra, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie jak i izomery cis o wzorze 2", w którym Ra, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym w produkcie prze¬ waza izomer trans. Czysty izomer trans mozna oddzielac metoda chromatograficzna lub przez kry¬ stalizacje. Poza tym otrzymana mieszanine mozna izomeryzowac, jak to opisano wyzej przy oma¬ wianiu izomeryzacji izomerów trans i cis okso¬ zwiazków o wzorach l'a i l"a.Zwiazki o wzorze 15 stosowane jako material wyjsciowy mozna wytwarzac w sposób przedsta¬ wiony w schematach 3, 4 i 5.Zgodnie ze schematem 3, w którym Ra i Rs maja znaczenie wyzej podane, zwiazki o wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje pierwszorzedowej ami¬ ny o wzorze 14 z chloromrówczanem etylu i re¬ dukcje otrzymanego uretamu o wzorze 3 wodor¬ kiem litowoglinowym, przy czym otrzymuje sie N- ^metyloamine o wzorze 4. Zwiazki o wzorze 4 mozna tez wytwarzac przez redukcyjne alkilowa¬ nie zwiazków o wzorze 14 za pomoca formaldehy¬ du i cyjanoborowodorku sodowego w znanych wa¬ runkach (np. R.F. Borch. J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Przez redukcje aminy o wzorze 4 me¬ toda Birch'a za pomoca litu z amoniaku zawie¬ rajacym Ill-rzejd.butanol otrzymuje sie dwuwodo- roamine o wzorze 5. Mozna tez stosowac inne mo¬ dyfikacje redukcji Birch'a. Tak np. amine o wzo- 10 15 » 30 35 «» 50 65 60126 872 9 10 rze 4 mozma poddawac reakcji z metalem alka¬ licznym, takim jak sód, lit, potas lub cez, w amo¬ niaku lub aminie, takiej jak metyloamina lub etyloamina, w obecnosci nizszego alkanolu, takie¬ go jak etanol, butanol lub III-rzed. butanol. Re¬ akcje zwykle prowadzi sde w temperaturze wrze¬ nia uzytego rozpuszczalnika lub w nizszej, np. —78°C do 15°C. Jezeli stosuje sie amondak, to re¬ akcje prowadzi sie w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Ewentualnie mozna tez stosowac dodatek innych rozpuszczalni¬ ków takich jak eter dwuetylowy lub ozterowodo- rofuran.Hydrolize dwuwodoroaminy o wzorze 5 prowa¬ dzi sie latwo stosujac zwykle metody hydrolizy enoloeterów, np. za pomoca kwasu w srodowisku wodnym, np. kwasu solnego, bromowodorowego, mrówkowego, octowego, p-toluenosulfonowego i nadchlorowego. Kwasy te mozna stosowac w pos¬ taci wodnych roztworów lub w mieszanych roz- puszczalndikach. Na 1 mol dwiuwodoroaminy trzeba stosowac co najmniej 2 równowazniki wody i wie¬ cej niz 1 równowaznik kwasu. Przykladami roz¬ puszczalników, które mozna stosowac, sa: czte- rowodorofuran, benzen, eter dwuetylowy, aceton, toluen, dioksan i acetoniitryl. Na przyklad droga hydrolizy dwuwodoroaminy o wzorze 5 za pomo¬ ca 2n kwasu solnego w temperaturze pokojowej lub wyzszej, albo za pomoca wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze od 40°C do tem¬ peratury wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzy¬ muje sie dwuketon o wzorze 6.Dwuketon o wzorze 6 poddaje sie kondensacji metoda Knorr'a, otrzymujac dwuwodoroindolono- etyloamine o wzorze 9. Kondensacja Knarr'a jest znana metoda wytwarzania piroli, przy czym moz¬ na stosowac rózne znane odmiany tej metody [patrz przykladowe warunki, J. M. Patterson, Synthesis, 281 (1976) i podane tam referencje]. Na przyklad uwaza sie, ze reakcja izonitrozoketonu o wzorze 7 w obecnosci srodka redukujacego, np. cynku z roztworem wodnym kwasu octowego lub kwasu solnego przebiega z wytwarzaniem zwiaz¬ ku aminokarbonylowego o wzorze 8 jako produktu posredniego, który nastepnie kondensuje sie z dwu- ketonem o wzorze 6, dajac jako produkt dwuwo- doroindolonoetyloamine o wzorze 9. Kondensacje mozna tez prowadzic ze zwiazkiem aminokarfoo- nylowym o wzorze 9 lub jego prekursorem, Udam jak chlorowodorek aminoketonu albo acetalowa pochodna aminoketonu lub amdnoaldehydu.Korzystnie stosuje sie prekursor aminoketonu lub aminoaldehydu, gdyz takie zwiazki sa odpor¬ ne na samokondensacje. Najlepiej jest wytwarzac je in situ, gdyz wówczas skladnik aminokarbony- lowy uwalnia sie w obecnosci dwuketonu o wzo¬ rze 6. Skladnik aiminokarbonylowy niezwlocznie reaguje i wytwarza sie dwuwodoroindoloetyloami- na ó wzorze 9. Nie jest konieczne wyosobnianie dwuketonu o wzorze 6 przed przeprowadzeniem kondensacji Knorr'a, gdyz warunki prowadzenia reakcji sa dostateczne do przeprowadzenia hydro¬ lizy dwuwodoroaminy o wzorze 5 z wytworzeniem dwuketonu o wzorze 6. Kondensacje Knarr'a naj¬ korzystniej prowadzi sie przy wartosci pH od okolo 2 do 6. Przy wartosci pH znacznie wyz¬ szej niz 6 powstaja znaczne straty wydajnosci na skutek wytwarzania produktów samokondensacji zwiazku aminokarbonylowego o wzorze 8.Korzystnie izonitrozoketon o wzorze 7 i pyl cyn¬ kowy w wodnym roztworze kwasu octowego kon¬ densuje sie z dwuketonem o wzorze 6, otrzymu¬ jac dwuwodoroindoloetyloamine o wzorze 9.Kondensacje Knorr^ korzystnie prowadzi sie w temperaturze okolo temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Izonitrozoketony o wzorze 7 sa zwiazkami znanymi [np. Ferris, J. Org. Chem. 24, 1726 (1959] lub mozna je latwo wytwarzac przez nitrozowanie odpowiednich ketonów, np. azotynem alkilowym, albo w przypadku wysoce kwasowych 0-dwuketonów lub 0-ketonoestrów za pomoca azo¬ tynu sodowego.Przykladami izonitrozoketonów, które mozna sto¬ sowac w kondensacji Knonr'a, sa: 2-izonitrozopentanon-3, jednooksym butanodionu-2,3, 2-izonitrozo-4-metylopentanon-3, 2-izonitrozoheksanon-3, 2-izonitrozoheptanon-3, 3-iz<^trozo-4-metylopentanon-2, 2-izoniitrozo-1-cyklopropylopropanon-1, 3-izonitrozoheksanon-5-on-2, cyklopropylo-2-izonitrozopropanon-l i 3-izonitrozo-4-fenylobutanon-2.Przykladami prekursorów aminokarbonylowych nadajacych sie do kondensacji Knorr'a sa: dwumetyloacetyl aldehydu aminooctowego i chlorowodorek 2-aminopentanonu-3.Amine o wzorze 9 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze la droga wewnatrzczasteczkowej reakcji Mannicha. Reakcje te zwykle prowadzi sie stosujac jako produkty wyjsciowe keton i sól dwualkilo- aminy, np. chlorowodorek dwumetyloaminy i alde¬ hyd mrówkowy (np. w postaci wodnego roztworu, jako paraformaldehydu lub jako trioksan) w roz¬ puszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. W wariancie tu opisanym ad¬ dycyjna sól dwuwodoaroindolanoetyloamdny o wzo¬ rze 9 z kwasem poddaje sie reakcji z aldehydem mrówkowym dodawanym w postaci paraformalde¬ hydu, trioksanu lub uwodnionego aldehydu mrów¬ kowego w rozpuszczalniku. Na przyklad hydro¬ ksylowy rozpuszczalnik o wysokiej temperaturze wrzenia, taki jak alkohol amylowy, oktanol, gli¬ kol etylenowy lub eter jednoetylowy glikolu dwu- etylenowego, polarny aprotyczny rozpuszczalnik o wysokiej temperaturze wrzenia, taki jak dwume- tyloformamid, N-metylopirolidon lub eter dwume- tylowy glikolu dwuetylowego, albo polarny roz¬ puszczalnik o nizszej temperaturze wrzenia, ale pod zwiekszonym cisnieniem, taki jak etanol, bu¬ tanol lub propanol-2 lub tez aprotyczny rozpusz¬ czalnik o nizszej temperaturze wrzenia, ale pod zwiekszonym cisnieniem taki jak dioksan lub czte- rowodorofuran, mozna stosowac w temperaturze od okolo 135°C do okolo 200°C, otrzymujac pirolo [2,3ng]izochinoliny o wzorze la.W wyniku ^ej reakcji, zwlaszcza gdy prowadzi 10 M so » 00 35 40 45 50 60126 672 11 12 sie ja w temperaturze ponizej 150°C, otrzymuje sie mieszanine izomerów cis i trans, to jest otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorach l'a i l"a. Dluzsze ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub oddzielne ogrzewanie mieszaniny chlorowodorków zwiazków o wzorach l'a i l"a, np. w glikolu etylenowym w stanie wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, mozna stosowac w celu wy¬ tworzenia mieszaniny izomerów cis i trans zawie¬ rajacej ostatecznie glównie izomer trans, który mozna latwo wyosobnic przez krystalizacje lub rozdzielanie chromatograficzne.Korzystna jest relacja chlorowodorku dwuwo- doroindolonoetyloaminy o wzorze 9 z paraformal- dehydem w etanolu w temperaturze 180°C w ciagu 2 godzin, gdyz w wyniku tej reakcji wyosobiony produkt stanowi prawie wylacznie izomer trans o wzorze l'a.Schemat 4 przedstawia proces wytwarzania zwiazków o wzorze 15, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Odmetylowywanie zwiazku o wzorze la przy atomie azotu mozna prowadzic znanymi metodami odmetylowywainia, taka jak metoda von Brauna [H. A. Hageman, Org. Reactions, 7, 198 (1953)] lub droga kwasnej albo zasadowej hydrolizy pochód*- nej uretanowej, takiej jakie wymienione sa przez K. C. Rice [J. Org. Chem., 40, 1850 (1975)]. Jedna z dróg odalkilowywania zwiazków o wzorze la prowadzi przez uretan o wzorze 13 i kwasna hyd¬ rolize, przy czym otrzymuje sie drugorzedowa amine o wzorze 15. Na przyklad zwiazek o wzo¬ rze la, w którym R2 oznacza rodnik metylowy i R3 oznacza rodnik etylowy, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ketonie dwu- etylowym z nadmiarem chloromrówczanu etylowe¬ go i wodoroweglanu potasowego w ciagu 3 go¬ dzin, wytwarzajac zwiazek o wzorze 13, w którym Ra oznacza rodnik metylowy i R3 oznacza rodnik etylowy. Przez hydrolize otrzymanego zwiazku za pomoca stezonego kwasu solnego w kwasie octo¬ wym w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej w ciagu 24 godzin otrzymuje sie zwiazek o wzorze 15, w którym R2 oznacza rodnik metylowy i R3 oznacza rodnik etylowy. Taki sam zwiazek otrzymuje sie przez hydrolize uretanu o wzorze 13 za pomoca wodorotlenku sodowego we wrzacym etanolu pod chlodnica zwrotna.Synteze zwiazków o wzorze la, w którym Rj i Rs maja znacznie wyzej podane przedstawia sche¬ mat 5, zgodnie z którym pierscien izochinolinowy wytwarza sie przez wytworzenie pierscienia piro- lowego. Jak podano na tym schemacie, /3,5-dwu- metoksy|enylo/-etyloamine o wzorze 4 wraz z wod¬ nym roztworem aldehydu mrówkowego utrzymuje sie. w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, o- trzymujac czterowodoroizochinoline o wzorze 10.Zwiazek ten poddaje sie redukcji Bircfra za po¬ moca litu w cieklym amoniaku zawierajacym III- -rzed.butanol, "w warunkach zasadniczo takich sa¬ mych jak opasano wyzej przy omawianiu redukcji zwiazków o wzorze 4. Otrzymana szesciowodoro- izochinoline o wzorze 11 w stanie surowym pod¬ daje flie; hydrolizie w warunkach zasadniczo ta-; kich samych jak opisano wyzej przy hydrolizie dwuwodoroamin o wzorze 5.Otrzymany zwiazek dwuketanowy o wzorze 12 poddaje sie reakcji kondensacji Knorr'a z izonitro- zoketonem o wzorze 7 lub ze zwiazkiem amino- karbonylowym o wzorze 8, otrzymujac piroloizo- chinoline o wzorze la.Kondensacje te prowadzi sie w sposób opisany wyzej przy omawianiu wytwarzania dwuwodoro- indoloetyloamiiny o wzorze 9. Reakcje, których ko¬ lejnosc przedstawia schemat 5, korzystnie prowa¬ dzi sie stosujac jako produkt wyjsciowy amine o wzorze 4, przy czym otrzymuje sie odpowiednia N- -metylopiroloiizochinoline o wzorze la w postaci mieszaniny zawierajacej izomer trans o wzorze l'a i izomer cis o wzorze l"a. Mieszanine tych izo¬ merów mozna izomeryzowac w sposób opisany wy¬ zej, w celu wytworzenia izomeru trans o wzorze l'a.Zwiazki o wzorze A tworza sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami i tak tez moga tworzyc farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy i z in¬ nymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas siar¬ kowy, azotowy, fosforowy itp., z kwasami alkilo- sulfonowyimi lub monoarylosulfonowymi, takimi jak kwas etanosulfonowy, toluemosulfonowy, benzeno- sulfonowy itp. i z innymi kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, winowy, maleinowy, cy¬ trynowy, benzoesowy, salicylowy, askorbinowy itp.Niedopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne zwiazków o wzorze A mozna przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami dopuszczalne farmako¬ logicznie, stosujac znane reakcje podwójnej wy¬ miany, w celu zastapienia anionu farmakologicz¬ nie niedopuszczalnego anionem dopuszczalnym.Mozna tez zobojetniac farmakologicznie niedopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem i otrzymana wolna zasade poddawac reakcji, w wyniku której otrzy¬ muje sie farmakologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. Sole addycyjne z kwasami moga tez wystepowac w postaci wodzianów.Zwiazki o wzorze A i ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole wykazuja dzialanie neuroleptyczne, ale wazna ich cecha jest brak dzialania powodujacego spadek cisnienia, przy czyni wykazuja tylko slabe dzialanie kataleptyczne. Dzieki temu zwiazki o wzorze A sa uzyteczne jako srodki przeciwko psy¬ chozie, np. przy leczeniu wczesnego otepienia.Wlasciwosci zwiazków o wzorze A, dzieki którym nadaja sie one jako srodki przeciwko psychozie, mozna wykazac znanymi metodami na zwierzetach cieplokrwistych.Jedna z tych metod na przyklad polega na tym, ze przyuczone szczury umieszcza sie w doswiad¬ czalnych komorach wyposazonych w reagujaca dzwignie, podloge z siatki stalowej do dawania wstrzasu elektrycznego i glosnik do nadawania bodzców sluchowych. W kazdej z prób stosuje sie trwajacy 15 sekund sygnal ostrzegawczy (bodziec uwarunkowany), kontynuuje go w ciagu dalszych 15 seicund wraz z wstrzasem elektrycznym (bodziec 10 15 20 as 30 35 40 45 50 09 05126 672 13 14 nieuwarunkowany, 1,0 mA, 350 V, prach staly).Szczury moga zakonczyc próbe w kazdej chwili przez nacisniecie dzwigni reagujacej. Nacisniecie dzwigni w ciagu pierwszych 15 sekund trwania sygnalu ostrzegawczego przerywa próbe przed wy- 5 wolaniem wstrzasu elektrycznego i jest uwazana za reakcje szczura w celu unikniecia tego wstrza¬ su, zas nacisniecie/dzwigni w czasie trwania wstrzasu elektrycznego oznacza reakcje zmierzaja¬ ca do ucieczki od tego wstrzasu. Próby prowadzi 10 sie co 2 minuty w ciagu 1 godziny (30 testów w czasie jednego cyklu prób).Przyuczone szczury wykazuja dostateczna zdol¬ nosc unikania wstrzasów (0—3 przypadków nie u- nikniecia w czasie jednego cyklu prób). Badane 15 zwiazki podaje sie odpowiednio wczesniej co naj¬ mniej 2 do \ szczurom dla kazdej dawki w pew¬ nych granicach wielkosci tych dawek. Niektóre szczury otrzymuja równoczesnie sam nosnik. Co tydzien stosuje sie naprzemian jedna próbe w celu 20 okreslenia zdolnosci unikania i jedna próbe z wstrzasem elektrycznym, przy czym obserwuje sie zachowanie szczurów pojedynczo.Cykl prób dzieli sie na 3 kolejne etapy trwa¬ jace po 20 minut (10 prób). Reakcje szczurów su- 25 muje sie dla kazdej dawki w czasie kazdego eta¬ pu. Liczbe prób, w których szczury nie przejawily zdolnosci unikania wstrzasu (AB) lub zdolnosci przerwania trwania wstrzasu (EB) okresla sie dla tego etapu, w którym przy kazdej dawce reakcja 30 szczurów byla najwieksza.Dawke potrzebna do osiagniecia 50% uników (AB 50) oblicza sie na podstawie krzywej spadku sku¬ tecznosci, wyznaczonej metoda najmniejszych kwa¬ dratów. Najmniejsza dawke powodujaca uzyskanie 35 20f°/o przerawtina wstrzasu (EB 20) odczytuje sie z wykresu zaleznosci skutku od wielkosci dawki. W celu otrzymania wartosci tej zaleznosci na jednej osi, nanosi sie logarytm dawki i na drugiej osi skutek w procentach. 40 Srodki przeciwko psychozie mozna odrózniac od leków innych typów, które wplywaja na zacho¬ wanie sie szczurów w wyzej opisanej metodzie ba¬ dania, a mianowicie jest wieksza róznica pomie¬ dzy wielkoscia dawki tych srodków potrzebnej 45 do wywolania reakcji unikania i reakcji przery¬ wania wstrzasu. Kliniczna sila dzialania tych srod¬ ków przeciwko psychozie stosowanych w sposób znany w lecznictwie i ich wlasciwosci sa w cha¬ rakterystyczny sposób silnie zwiazane z ich sila 50 dzialania w opisanych wyzej próbach, totez zwiaz¬ ki o wzorze A mozna stosowac w lecznictwie w dawkach odpowiadajacych sile dzialania oznaczo¬ nej ta metoda.Jezeli jako substancje badana stosuje sie 3-ety- 55 lo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmioworodo-4a, 8a-trans-lHHpirolo [2,3-g]izochinolinon-4 wykazujacy wairtosc LD50 wynoszaca np. 350 mg/kg przy do¬ ustnym podawaniu go myszom, wówczas jego dzia¬ lanie neuroleptyczne obserwuje sie przy AB50 wy- 60 noszacej 0,7 mg/kg przy podawaniu doustnym. i 0,095 mg/kg przy podawaniu podskórnym. W przy¬ padku /-/-enancjomeru tego zwiazku obserwuje sie dzialanie neuroleptyczne przy dawce AB50 wyno¬ szacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym. 65 Podobnie tez, jezeli jako badana substancje sto¬ suje sie chlorowodorek 2l3,6-trójmetylO-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo-(2,3-g]a)zo- chinolinonu-4, to neuiroleptyczna aktywnosc obser¬ wuje sie przy dawce ABM wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym. Jezeli jako substancje badana stosuje sie N-[2-/3-etylo-4,4a,5,6,7A8a,9-os- miowodoro-2-metylo-4-keto-4a,8a-trans-lH-ipirolo [2,3-g]izochinoiinylo-6/-etylo]-4-fluarobenzamid, to neuiroleptyczna aktywnosc ' wystepuje przy dawce AB50 wynoszacej 3,5 mg/kg przy podawaniu doust¬ nym, a w przypadku 3-etylo-2-metylo-6-[4-/4-lluo- rofenylo/-4-ketobutylo]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oimiowodoro- -4a,8a-trans-lH-pirolo{2,3-g]izochinolinonu-4 dawka ta wynosi 0,19 mg/kg przy podawaniu doustnym, zas w przypadku 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-4a,8a-tranis-lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolinotionu-4 dawka AB50, przy której wystepuje aktywnosc neuiroleptyczna wynosi 0,94 mg/kg przy podawaniu doustnym.Dzialanie zwiazków o wzorze A i ich farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami przeciwko psychozie jest jakosciowo podobne do dzialania haloperidolu, trójfluoroperazyny i mo- lindonu, bedacych srodkami leczniczymi o znanych wlasciwosciach. Z tego tez wzgledu mozna stwier¬ dzic, ze zwiazki o wzorze A wykazuja aktywnosc wlasciwa dla srodków przeciwko psychozie maja¬ cych znana skutecznosc i bezpieczenstwo w sto¬ sowaniu.Zwiazki o wzorze A i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stoso¬ wac w postaci takiej jak znane preparaty farma¬ kologiczne. Na parzyklad, jednostkowa dawka do podawania doustnego zawiera lub wynosi 0,05—50 mg zwiazku o wzorze A albo jego farmakologicz¬ nie dopuszczalnej soli, zas odpowiednia dawka dzienna dla zwierzat cieplokrwistych przy poda¬ waniu doustnym wynosi od okolo 0,001 mg/kg do okolo 10 mg/kg. Mozna jednak w przypadku po¬ szczególnych zwierzat cieplokrwistych zmieniac wielkosc dawek i dostosowywac je do konkret¬ nych potrzeb i zgodnie z fachowa ocena osoby podajacej srodek lub nadzorujacej jego podawanie.Poza tym, mozna tez zmieniac czestotliwosc da¬ wek, w zaleznosci od aktywnosci substancji czyn¬ nej zawartej w leku oraz potrzeb i wymagan dyk¬ towanych przez sytuacje farmakologiczna.Do opisanych wyzej celów zwiazki o wzorze A i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami stosuje sie w postaci preparatów, zawierajacych równiez znane, obojetne dodatki, stosowane w preparatach farmakologicznych i od¬ powiednich do podawania doustnego lub pozajeli¬ towego. Preparaty takie maja postac tabletek, za¬ wiesin, roztworów itp. Mozna tez zwiazek o wzorze A wprowadzic do miekkich lub twardych kapsu¬ lek i stosowac w tej postaci. Jako obojetns do¬ datki przy wytwarzaniu preparatów zawieraja¬ cych zwiazki o wzorze A lub ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosu¬ je sie substancje znane fachowcom i w wielkos¬ ciach, które beda jasne dla fachowców. Dodatki takie moga byc substancjami nieorganicznymi lub organicznymi i obejmuja one np. wode, zelatyne,126672 15 16 laktoze* skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, zywice naturalne, poliglikole alkilenowe iitp. W razie potrzeby do preparatów mozna tez wprowadzac substancje konserwujace, stabilizatory, substancje zwilzajace, emulgatory, sole zmieniaja¬ ce cisnienie osmotyczne, substancje buforowe itp.Poniewaz zwiazki o wzorze A i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja asymetryczny atom wegla, przeto zwykle o- trzymuje sie je w postaci racemiczinych mieszanin.Rozdzielanie takich racematów na optycznie czyn¬ ne izomery mozna prowadzic znanymi sposobami.Niektóre racemiczne mieszaniny mozna stracac jako eutektyki i nastepnie rozdzielac, ale korzyst¬ nie rozdziela sie je na drodze chemicznej.Na tej drodze, za pomoca optycznie czynnego srodka rozdzielajacego z racemicznej mieszaniny wytwarza sie diastereoizomery, np. stosujac op¬ tycznie czynny kwas, taki jak kwas /+/ — wino¬ wy, wytwarza sie diastereoizomeryczna sól. Wy¬ tworzone diastereoizomery rozdziela sie za pomo¬ ca frakcjonowanej krystalizacji i mozna je prze¬ prowadzac w odpowiadajaca im zasade, bedaca izomerem optycznym. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje równiez optycznie czynne izomery zwiaz¬ ków o wzorze A oraz ich racematy.Poza tym na skutek mozliwosci róznego roz¬ mieszczenia przestrzennego atomów, mozna wy¬ twarzac zwiazki wedlug wynalazku w wiecej niz jednej postaci izomerów geometrycznych. Zwiazki o wzorze A wytwarzane zgodnie z wynalazkiem obejmuja wszystkie te rodzaje postaci izomerycz¬ nych. Zgodnie z tym nalezy rozumiec, ze podane nizej przyklady stanowia ilustracje okreslonych mieszanin geometrycznych izomerów lub pojedyn¬ czych izomerów geometrycznych i nie stanowia o- graniczenia zakresu wynalazku.Podane nizej przyklady ilustruja blizej przedmiot wynalazku. Temperatury podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, stanowia tempera¬ tury w °C.Przyklad I. Ester etylowy kwasu N-2-/3,5- -dwumetoksyfenylcV-etylo-karbaminowego.Do 5-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i wkraplacz wprowadza sie 32,63 g chlorowodorku /3,5-dwu- metoksyfenyloZ-etyloamiiny, 600 ml wody, 600 ml dwuchlorometanu i 150 ml In roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Do mieszaniny mieszajac i chlo¬ dzac w kapieli lodowej wkrapla.sie 16,28 g ohlo- rómrówczanu etylu w 60 ml dwuchlorometanu w ciagu 30 minut. W ciagu dodawania wprowadza sie 150 ml roztworu wodorotlenku sodu w 8 porc¬ jach w celu utrzymania wartosci pH pomiedzy 8 a 9. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny.Mieszanine przenosi sie nastepnie do rozdziela¬ cza i oddziela faze organiczna. Wodny roztwór ek¬ strahuje sie 200 ml dwuchlorometanu i roztwory organiczne laczy sie i przemywa 100 ml wody i 100 ml solanki, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Przesacz zateza sie na wyparce rotacyjnej, otrzymujac 37,1 g surowego estru etylowego kwasu N-2-/3,5-dwumetoksyfany- lcV-etylo-karbaminowego w postaci bezbarwnego oleju.Przyklad la. Chlorowodorek N-metylo-/3,5- -dwumetoksyfenylo/-etyloaminy. 5 Do 3-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlodnice wprowadza sie 180 ml 70*/o roztworu dwuwodoro-bis-/2-meitoksyetoksy»telinianu sodu i 700 ml suchego czterowodorofuranu. Mieszanine 10 chlodzi sie w kapieli lodowej i dodaje w ciagu 15 minut roztwór 37,1 g surowego estru etylowego kwasu N-2/3,5-dwumetoksyfenylo/-etylo-'karbamino- wego w 100 ml suchego czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod 15 chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi w kapieli lodowej. Nadmiar wodorku roz¬ klada sie przez wkraplanie 100 ml 5tys roztworu wodorotlenku sodu. Po zakonczeniu dodawania za¬ sady warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe 20 wodna ekstrahuje 100 ml eteru.Polaczone roztwory organiczne zateza sie na wyparce rotacyjnej, uzyskujac olej, który rozpusz¬ cza sie w 300 ml eteru. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie 50 ml wody, 50 ml solanki, suszy nad £ bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Do przesaczu dodaje sie 70 ml eterowego roztworu chlorowo¬ dorku, przy czym wytraca sie chlorowodorek ami¬ ny. Substancje stala zbiera sie na saczku Buchnera i krystalizuje z 180 ml absolutnego etanolu i 270 30 ml eteru, otrzymujac 28,9 g chlorowodorku N-me- tyloH/3,5-dwumetoksyfenylo/-etyloaminy w postaci bialego krystalicznego ciala stalego o temperatu¬ rze topnienia 160—il64°C.Przyklad II. N-metylo-l,5-dwumetoksycyklo- 35 heksa-l,4-dieno-3-etyloamina. 185,2 g chlorowodorku N-metylo-y3,5-d,wumetok- syfenylo/-etyloaminy rozpuszcza sie w 1600 ml wody i roztwór alkalizuje sie 160 ml wodorotlenku amonu. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie por- 40 cjami po 1000 ml dwuchlorometanu, a polaczone ekstrakty przemywa sie 1000 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje sie na wyparce rotacyjnej w tempe¬ raturze 35—40°, otrzymujac 156,0 g wolnej zasady. 45 W 12-litrowej kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i dwie chlodnice na su¬ chy lód, jedna z otworem wlotowym na gaz, a druga z rurka osuszajaca zawierajaca wapno so¬ dowane, kondensuje sie 4,0 litry bezwodnego amo- 50 niaku. Do amoniaku dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 156,0 g wolnej zasady w 400 ml Ill-rzed. butanolu i 400 ml bezwodnego eteru. Do miesza¬ nego roztworu dodaje sie w ciagu 50 mdnut w sumie 33,6 g drutu litowego w odcinkach okolo 55 5 cm. Dodatkowa porcje dodaje sie tak, ze wpro¬ wadza sie drut w odcinkach okolo 12,5 cm na mi¬ nute. _ Po wprowadzeniu calego litu blekitna miesza¬ nine miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu w 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 2,8 litra bezwod- ' nego eteru w celu rozcienczenia mieszaniny, rurke suszaca usuwa sie, aby wodór mógl ujsc i wpro¬ wadza sie powoli w sumie 280 g sproszkowanego chlorku amonu w ciagu 30 minut az do zaniku w blekitnej barwy. Chlodnice na suchy lód usuwa17 sie, a mieszanine miesza sie i pozostawia przez noc do ulotnienia amoniaku. Do pozostalosci do¬ daje sie 2,8 litra wody z lodem. Mieszanine prze¬ nosi sie do rozdzielacza, przemywa 800 ml eteru i rozdziela warstwy.Faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 1,5 litra dwuchloiroimetanu, a ekstrakty laczy sie, przemywa 1 litrem solanki i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodu. W wyniku odparowania rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej w tempe¬ raturze 40° i ogrzewania w temperaturze 40°/ /1,0 mm w ciagu 1,5 godziny uzyskuje sie 150,7 g surowego produktu w postaci zóltego oleju. Suro¬ wy olej destyluje sie przez kolumne Goodloe o dlugosci okolo 30 cm, stosujac kapiel o tempe¬ raturze 150° i zbiera nastepujace frakcje: Frakcja I Temperatura wrzenia 1 2 3 4 40^80°/0,45 mm so—ss^o^s— —0,15 mm 85^86°/0,15 mm 86—87°/0,15 mm Ciezar 7,9 g 6,2 g 21,2 g WA g Stopien czystosci 4,0% 50% 92% 100% j Z polaczonych frakcji 3 i 4 otrzymuje sie 120,6 g N-metylo-l,5-dwumetoksycykloheksa-l,4-dieno-3- -etyloaminy w postaci bezbarwnego oleju.Przyklad III. 6-[2-/N-metyloamino/-etylo]-2-me- tylo-3-etyio-6,7-dwuwodoro-/5H/-4/lH,5H/-indolon Do 1-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i chlodni¬ ce wprowadza sie roztwór 60,0 g destylowanej N- -metylo-l,5-dwumetoksycykloheksa-l,4-dieno-3-ety- lo.aminy w 700 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i dodaje 59,5 g pylu cynkowego w 5 porcjach w ciagu 10 mi¬ nut, po czym mieszanine ponownie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Jo ogrzewanego roztworu dodaje sie w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 42,1 g 2-izonitrozo-3-pentainonu w 175 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego.Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin i chlodzi do temperatury pokojowej. Osad octanu cynku usuwa sie droga saczenia, a placek filtra¬ cyjny przemywa sie 500 ml dwuchlorometanu.Przesacz zateza sie na wyparce rotacyjnej, a po¬ zostalosc ogrzewa sie w temperaturze 100°/1,0 mm w ciagu 30 minut w celu usuniecia resztek kwasu octowego. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wo¬ dy, a roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 150 ml dwuchlorometanu. Ekstrakty dwuchlo- rometamowe odrzuca sie, a faze wodna alkalizuje do wartosci pH=8—9 za pomoca 163 ml wodoro¬ tlenku amonu i dodaje 500 ml solanki. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 200 ml dwu¬ chlorometanu, a polaczone ekstrakty przemywa sie 100 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu. W wyniku odparowania rozpuszczalni- 672 18 ka uzyskuje sie 56,0 g surowego czterowodoroindo- lonu, który rozpuszcza sie w 90 ml mieszaniny to¬ luen—octan etylu 2:1.Roztwór miesza sie za pomoca mieszadla mag- 5 netycznego, zaszczepia i pozostawia do krystalizacji przez noc, stosujac mieszanie. Pierwszy rzut w ilosci 20,8 g wyodrebnia sie droga saczenia, a lug macierzysty zateza sie i ponownie krystalizuje z mieszanego roztworu, uzyskujac w drugim rzucie 10 10,0 g produktu. Lug macierzysty rozpuszcza sie w 75 ml metanolu i dodaje roztwór 15,0 g kwasu szczawiowego w 50 ml metanolu. Mieszanine o- grzewa sie w ciagu 10 minut na lazni parowej i chlodzi. 15 Stala sól szczawianowa odsacza sie, przemowa 10 ml metanolu i rozpuszcza w 50 ml wody. Bozr twór alkalizuje sie wodorotlenkiem amonu i eta* trahuje dwukrotnie porcjami po 50 ml dwucfckfc* rometanu. Ekstrakty przemywa sie jednorazowo 20 20 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza na wyparce rotacyjnej, uzyskujac 4,5 g dodatkowego surowego produktu. W wyniku krystalizacji z mieszaniny toluenu i octanu etylu 2:1 otrzymuje sie 2,6 g dodatkowego krystalicznego 35 produktu. Obydwa rzuty i krysztaly pochodzace ze szczawianu laczy sie i suszy w temperaturze 25°/l mm w ciagu 2 godzin, otrzymujac 33,4 g 6h[2^/IN- -metyloamino/-etylo]-2-metylo-3-etylo-6,7-dwuwo- doro-/5H/-4/lH,5H/-indolonu w postaci jasnozólte- 30 go ciala stalego o temperaturze topnienia 114— 120°, jednorodnego wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej.Przyklad IV. Chlorowodorek 3-etylo-2,6-dwu- metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- 35 -pirolo[2,3-g]izochimolin-4-onu.Do 500 ml kolby okraglodennej wprowadza sie 17,0 g 6-[2-/N-metyloamino/-etylo]-2-metylo-3-ety- lo-6,7-dwuwodoro-/5H/-4i/lH,5H/-indoloaiu i 170 ml metanolu. Do roztworu dodaje sie 20 ml 4 n roz- 40 tworu chlorowodorku w eterze dwuetylowym (o- trzymanego przez przepuszczanie gazowego HC^ przez eter dwumetylowy w kapieli lodowej i mia¬ reczkowanie). Rozpuszczalnik usuwa sie na wypar¬ ce rotacyjnej, a stala pozostalosc suszy sie w 45 temperaturze 50°/l mm w ciagu 2 godzin, otrzy¬ mujac 19,7 g surowego chlorowodorku.Do 3-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i nakladke destylacyjna wprowadza sie 19,7 g 50 chlorowodorku, 21,8 g paraformaldehydu i 1000: ml oktanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, a powstajaca wode usuwa sie przez destylacje w chwili, gdy temperatura roz¬ tworu oktanolowego osiagnie 175—180°, po czym 55 nakladke destylacyjna usuwa sie i zastepuje chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 175—180° w ciagu 1 godziny i dodaje 6,54 g paraformaldehydu w trzech porcjach w ciagu 5 minut. 60 Wode oddestylowuje sie, jak poprzednio, az do chwili, gdy • temperatura reakcji osiagnie 175—180° i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 175— 180° dodatkowo w ciagu 1 godziny. Ciemno bra¬ zowy roztwór chlodzi sie i wprowadza do 1000 66 ml wody. Warstwy rozdziela sie, a faze organicz-126 672 19 20 na ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 400 ml 5i°/o kwasu chlorowodorowego. Polaczone wodne ekstrakty przemywa sie dwukrotnie porcjami po 150 ml chloroformu i roztwory chloroformowe od¬ rzuca sie. Do fazy wodnej dodaje sie 120 ml wo¬ dorotlenku amonu i 400 ml chloroformu. Warstwy rozdziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie czte¬ rokrotnie porcjami po 200 ml chloroformu. Pola¬ czone ekstrakty chloroformowe przemywa sie 200 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 12,0 g surowej pirolo[2,3-g]izochinoliny w po¬ staci mieszaniny 4a,8a-trans i 4a,8a-cis (okolo 8:1) w postaci ciemno brunatnej substancji stalej.Surowa substancje stala rozpuszcza sie w 100 ml mieszaniny dwuchlorometan-metanol 9:1 i do¬ daje 300 ml eteru dwumetylowego. Subtelny staly osad -stanowiacy glównie izomer 4a,8a-trans wy¬ odrebnia sde droga saczenia, a przesacz zateza sie i krystalizuje uzyskujac drugi i trzeci rzut bru¬ natnej substancji stalej. Polaczony material suszy 6ie w temperaturze 25°/l mm w ciagu 1 godziny, uzyskujac 8,20 g jasno szarej subsancji stalej, sta¬ nowiacej 3^etylo-2,6-dwumetyio-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- mdowodoro-4a,8a-.trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4- -onu o temperaturze topnienia 203—226°. Czescio¬ wo oczyszczona szara substancje stala zawiesza sie w 80 ml metanolu i dodaje 12 ml 4 n roz¬ tworu chlorowodoru w eterze dwuetylowym.Rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostalosc krysta- 10 15 30 lizuje z 25 ml goracego absolutnego etanolu. Pierw¬ szy rzut wyodrebnia sie droga saczenia, a lug ma¬ cierzysty zateza sie i krystalizuje, uzyskujac dru¬ gi i trzeci rzut krysztalów. Polaczone substancje stale rozpusizcza sie w 120 ml metanolu i dodaje 2,4 g wegla aktywnego (Darco-G-GO). Mieszanine ogrzewa sie w lazni parowej w ciagu 10 minut, a wegiel odsacza przez celit. Przesacz zateza sie i przekrystalizowuje z 15 ml etanolu, otrzymu¬ jac trzy rzuty bialych krysztalów. Polaczone sub¬ stancje stale suszy sie w prózni w temperaturze 80°VO,05 mm w ciagu 18 godzin, otrzymujac 5,4 g chlorowodorku 3-eitylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-osmiowodoro-4a,8a-traris-lH-pirolot2,3Hg]izochino- lin-4-onu w postaci bialej substancji stalej o tem¬ peraturze topnienia 196—198° pólwpdzian oksymu wykazuje temperature topnienia 131—133°.Przyklad IVa—c. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladach III i IV wytwarza sie zwiaz¬ ki podane w tablicy 1 wychodzac z odpowiedniego izonitrozoketonu z podanymi zmianami. Kazdy zwiazek wykazuje charakterystyke spektralna zgodna z opisana budowa. Temperatury topnienia zostaly ustalone dla wolnych zasad lub chlorowo¬ dorków (.HCl), jak podano w tablicy. Izonitrozo- ketony wytwarza sie droga nitrozowania odpo¬ wiedniego ketonu (np. Ferris i inni, J. Org. Chem., 24, 1726 (1959)). Wyodrebnione zwiazki stanowia izomery 4a, 8a-trans. Postepuje sie wedlug sche¬ matu 6.Przyklad lVa | 3,6-dwuimetylo-2-i/l2- Hpropylo/-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmdowodoro- -lH-pirolo[2,3-g]izo- ohinolin-4-on IV b 2,6-dJWuxnetylo-3- -fenylo-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-osmiowodoro-lH- Hpirolo[2,3-g]izochino- lin-4-on IVc 2,3,6-trójmetylo-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on 1 Rb • CH(CH3* CH3 CH3 Tablica 1 R3 CH3 wzór 18 CHs Analiza obliczono (.HCl) C 64,74 H 8,49 N 9,44 CI 1,1,94 C 77,23 H 7,53 N 9,52 (.HCl) C 62,56 H 7,88 N 10,42 Cl 13,1© znaleziono C 64,53 H 8,38 N 9,36 Cl 12,16 C 77,23 H 7,50 N 9,54 C 62,19 H 7,97 N 10,20 Cl 13,41 Tempera¬ tura top¬ nienia (.HCl) 0080° rozklad <|240o 275—280° rozklad Krys¬ talizo¬ wane z metanol etanol octan etylu etanol- eter Zmiany W spo¬ sobie poste¬ powania — reakcja Manni- cha w eterze mono- etylo- wym glikolu dwuety- lenowe- gol55° 1 go¬ dzina reakcja | Knorr'a w n-bu- tanolu przy 170°/50 kG/om* |126 672 21 22 Przyklad V. 2-metylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a-tranis-lH-pirolo[2,3-g]izOchino- lin-4-on.Mieszanine 4,92 g (20 mmoli) 3-etylo-2,6-dwu- metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo{2,3-g] izochinolin-4-onu, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie IV, 19,55 g (180 mmoli) chloromrów- czamu etylu i 6,0 g (60 mmoli) kwasnego weglanu potasu w 100 ml ketonu dwuetylowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mie¬ szanine chlodzi sie, saczy, przesacz zatezia sie do sucha na wyparce rotacyjnej, a pozostalosc roz¬ puszcza w chloroformie.Roztwór chloroformowy przemywa sie 5*/o wod¬ nym roztworem kwasu chlorowodorowego, solanka i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 4,90 g surowego karbaminianu, który oczyszcza sie droga chromatografii na tlenku glinu III, uzyskujac 3,70 g czystego 6-etoksykarbonylo-3-etylo-2-metylo-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodoTO-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-onu.Karbaminian w ilosci 3,7 g (12,2 mmoli), 45 ml lodowatego kwasu octowego i 60 mi stezonego kwasu solnego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, chlodzi i zateza na wyparce rotacyjnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje chloroformem (ekstrakty odrzuca sie), a faze wodna alkalizuje sie wodorotlenkiem amo¬ nu i ekstrahuje sie chloroformem.Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza, u- zyskujac 2,72 g surowej aminy drugorzedowej. Su¬ rowa amine w etanolu traktuje sie etanolowym roztworem jchlorowodoru, otrzymujac chlorowodo¬ rek, który przefcrystalizowuje sie z goracego eta¬ nolu, uzyskujac 2,18 g (47"/o wydajnosci) chloro¬ wodorku 2^metylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-4a,8a^trans-lH-pirolo(2,3-g]izochinolinon-4-onu w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 250°, Analiza dla Ci4H20N2O. HC1 Obliczono: C 62,56; H 7,88; N 10,42; Cl 12,19 Znaleziono: C 62,50; H 7,90; N 10,19; Cl 12,33 W analogiczny sposób wytwarza sie 2,3-dwume- tylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pi- rolo[2,3-g]izoohinolin-4-on z 2.,3,6-trójmetylo-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4- -onu.Przyklad VI. Chlorowodorek 3,4-dwuwodoro- ^lH-6,£-dwumetoksy-2-metylo-izochinolmy.Roztwór 15,0 g (64,7 mmoli) chlorowodorku N- -metylo-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etyloaminy w 30 ml wody traktuje sie 35 ml 2n roztworu wodorotlen¬ ku sodu i ekstrahuje dwuchlorómetanem. Polaczo¬ ne ekstrakty zateza sie na wyparce rotacyjnej i miesza z 65 ml 37lVo wodnego roztworu formalde¬ hydu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, alkalizuje 15 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dwuchlorome- tanem. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i za¬ teza, otrzymujac 15,5 g produktu w postaci zóltego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i traktuje etanolowym roztworem chlorowodoru.Dodaje sie 75 ml eteru, przy czym wykrystalizo- wuje sie 10,15 g (64% wydajnosci) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-lH-6,8Hdwumetoksy-2^metyloizochi- noliny. 5 Przyklad VII. l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8- dwumetoksy-2-metyloizochinolina i osmiowodoro-2? -metyloizochinolino-6,8-dion. 150 ml amoniaku wprowadza sie do kolby za¬ wierajacej 9,1 g(123 mmoli) III-rzed.butanolu i 50 W ml eteru dwuetylowego. Do roztworu dodaje sie 1,0 g (4,1 mmoli) chlorowodorku-3,4^dwuwodoro-lH- -6,8-dwumetoksy-2-metyloizochinoliny. Miesza sie w ciagu 2—3 minut, po czym wprowadza sie 0,57 g (82 mmoli) drutu litowego w krótkich odcinkach 15 w ciagu 30 minut. Blekitny roztwór miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny i dodaje 4,5 g stalego chlorku amonu do zaniku. blekitnego zabarwienia. Dodaje sie 100 ml eteru i pozostawia przez noc w celu ulotnienia sie amoniaku. Dodaje so sie 100 ml wody z lodem i oddziela sie faze or¬ ganiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu i chloroformem. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i zateza, otrzymujac 0,58 g (68l9/t 25 wydajnosci) l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8-dwume- toksy-2-metylo-izochinoliny w postaci zóltego oleju.Surowy produkt w ilosci 1,05 g w 20 ml 70P/e wodnego roztworu kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin i kwas 30 octowy usuwa sie na wyparce rotacyjnej. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w wodzie i przemywa chloro¬ formem. Faze wodna zateza sie do objetosci 10 ml, chromatografuje na Dowex AG 50 WX 8 eluujac 2 m wodnym roztworem pirydyny i otrzymuje 0,11 35 g (11,6% wydajnosci) osmiowodoro-2-metyloizochi- nolin-6,8-dionu w postaci jasno zóltej substancji stalej. W wyniku dzialania kwasem chlorowodo¬ rowym w metanolu otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 193—196°. «0 Przyklad VIII. 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4- -on poprzez osmiowodoro-2-metyloizochinolino-6,8- -dion. 0,56 g (2,68 mmoli) l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8- 45 -dwumetoksy-2-metyloizochinoliny ogrzewa sie w temperaturze 90—fl00°C w 10 ml 70°/o wodnego roztworu kwasu octowego w celu przeprowadzemia hydrolizy eteru bis-/enolowego/ do osmiowodoro-2- -metyloizochinolino-6,8-dionu. Do goracego roztwo- 50 ru dodaje sie 0,6 g (9,25 mmoli) pylu cynkowego i 0,7 g (6,lmmoli) 2-izonitrozo-3-pen Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, chlodzi i saczy w celu usuniecia cynku i octanu cynku. Przesacz zateza sie do su- 55 cha na wyparce rotacyjnej, a pozostalosc rozpusz- sie w dwuchlorometanie. Do roztworu dodaje sie wodorotlenek amonu i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie solanka, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i zateza, otrzymujac su- •• rowy produkt. W wyniku chromatografii surowego produktu na tlenku glinu III otrzymuje sie 0,19 g- (29*/* wydajnosci) 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-lH^pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on!U w postaci bialej substancji stalej. 65 P r z y k l a d IX. 2,6-dwumetylo-3-izopropylo-4,4a,126 672 23 24 5,6,7£,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-piix)lo[2,3-g] izochrnolin-4-on.Na roztwór okolo 12,5 mmoli surowego osmio- wodoro-2-metylo-izoohinolin-6,8-dionu i 2,4 g (18 mmoli) 2-izotrozo-4-metylo-3-pentanonu w 40 ml 7Gf/« wodnego roztworu kwasu octowego dziala sie 2,6 g (40 mmoli) pylu cynkowego i powoli ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 1 go¬ dziny mieszanine chlodzi sie nieco i ponownie do¬ daje 0,4 g mmitroaoketonu i 1,0 g cynku i mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny pod chlod¬ nica zwrotna.Nastepnie mieszanine chlodzi sie i saczy, a prze¬ sacz zateza sie w temperaturze 50°/20 mm Hg, u- zyskujac zólty olej, który rozciencza sie 50 ml wtJfly i alkaUzuje do wartosci pH 8—9 za pomoca wodorotlenku amonu. Mieszanine ekstrahuje sie dfloroftarmem, a ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza, otrzymujac 2,6 g surowego produktu.Produkt ten chromatografuje sie w kolumnie suchej na 100 g zelu krzemionkowego eluujac za pomoca fazy organicznej mieszaniny sporzadzonej z (objetosciowych) 90 czesci chloroformu, 30 czesci metanolu, 10 czesci wody i 6 czesci kwasu octo¬ wego. Wyeluowane frakcje zawierajace produkt odparowuje sie, rozciencza woda, alkalizuje do wartosci pH 8—9 za pomoca wodorotlenku amonu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 1,0 g stalej substancji, która dwukrotnie przekrystalizo- wuje- sie z octanu etylu, otrzymujac 470 mg czyste¬ go 2,6-dwumetylo-3-izopropylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo{2,3^g]izochinolin-4- -onu w postaci krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 244—247°.Przyklad X. 3,6-dwumetylo-2-y2^propenylo/-4, 4a,5,6,7,8,Sa,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3- -ig]izochinolin-4-on.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX, 3-izonitrozo-5-heksen-2-on pod¬ daje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoroizochino- lino-6,8-dionem, otrzymujac 3,6-dwumetylo-2H/2-pro- penylot/4,4a,5,6,7,858a,9-oSJmio^odoro-4a,8a-trans-lH- 7*pirolo[2,3-g]izochinoli!n-4-on o temperaturze top- menia 221—223°.Przyklad XI. 3-cyklopropylo-2,6-dwumetylo-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3- -g]izochinolin-4-on.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX, cyklopropylo-2-izonitrozo-l-pro- panon poddaje sie reakcji z 2jmetylo-osmiowodo- ro-izochinolino-6,8-dionem, otrzymujac 3-cyklopro- pylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo(2,3-g]izochinolin-4-on o tempera¬ turze topnienia 256—a59°C (rozklad).Przyklad XII. 2nbenzylo-3,6-dwuimetylo-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX, 3-izonitrozo-4-fenylo-2-butanon poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoiroizochi- nolino-6,8-dionem, otrzymujac 2-benzylo-3,6-dwu- metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmk)wodoro-4a^a-trans-lH- -pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on o temperaturze top¬ nienia 234—235°.Przyklad XIII. 6-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a8a-traris-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on.* Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX, z tym wyjatkiem, ze nie stosuje sie cynku, dwumetyloacetal aminocetaldehydu pod¬ daje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoroizOchinoli- no-6,8-dionem, otrzymujac 6-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- 10 -osmiowodoro-4a,8a-te,ans-lH-pirolo(2,3-g]izochino- lin-4-on o temperaturze topnienia 208—210°.Przyklad XIV. 3-etylo-2-metylo-6-/2^propeny- lo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-pirolo [2,3-g] izochinolin-4-on. 15 Mieszanine 0,470 g (2,03 mmoli) 3-etylo-2-mety- lo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH^pirolo(2,3-g]izo- chinolin-4-onu, 0,5 g (4,14 mmoK) bromku allilu i 0,85 g (6,16 mmoli) weglanu potasu w 35 ml oc¬ tanu miesza sie w temperaturze pokojowej ^ cia- » gu 2 godzin i saczy. Przesacz zateeza sie, a pozo¬ stalosc w ilosci 0,53 g chromatografuje sie na tlen¬ ku glinu III, otrzymujac 0,40 g produktu. Pro¬ dukt ten traktuje sie eterowym roztworem chlo¬ rowodoru, otrzymujac chlorowodorek, który prze- s krystalizowuje sie z etanolu- octanu etylu, uzys¬ kujac chlorowodorek 3-etylo-2-metylo-6-(/2-prope- nylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-tirans-lH- -pirolo[2,3-g] izoohinolin-4-onu w postaci bialej sub¬ stancji stalej o temperaturze topnienia 214—217°. 30 Analiza dla Ci7HmN4O.HC1.0,5 H20 Obliczono: C 64,24; H 8,25; N 8,81; CI 11,15 Znaleziono: C 64,50; H 8,48; N 8,96; Cl 11,37 Przyklady XIV a-^dd. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIV, w oparciu o schemat 35 7 otrzymuje sie zwiazki wymienione w tablicy 2 wychodzac z podanego 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- -lH-pirolo[2,3-g]-izochinolin-4-on'u i podanego ha¬ logenku. Kazdy zwiazek wykazuje charakterystyke spektralna zgodna z podana budowa. W tablicy 40 podane sa temperatury topnienia wolnej zasady albo chlorowodorku (.HC1). Wyodrebnione zwiazki sa izomerami 4a,8a-trans.Przyklad XV. 3-etylo-2-metylo-6V2-hydroksy- -2-fenylo-etylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- 40 -trans-lH-pirolo[2,?-g]izochinolin-4-on.. Mieszanine 0,83 g (3,58 mmoli) 3-etylo-2-metylo- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolin-4-onu i 0,51 g (4,22 mmoli) tlenku styrenu w 25 ml metanolu ogrzewa sie pod chlodnica 50 zwrotna w ciagu 2,5 godziny, chlodzi 1 saczy.Przesacz zateza sie, a pozostalosc chromato¬ grafuje sie na tlenku glinu III, otrzymujac 0,69 g surowego produktu. Po przekrystalizowaniu z oc- ctanu etylu — etanolu uzyskuje sie 0,195 g 3-ety- 95 lo-2-metylo-6-/2-hydr6ksy-2-fenyloetylo/-4,4a,5,«,7,8, 8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolin-4-onu w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 218,5—220°.Analiza dla C22H28N/)2: 60 Obliczono: C 74,97, H 8,01, N 7,95 znaleziono: C 74,87, H 7,92, N 7,95 Przyklady XVa—XVI Postepujac w sposób opisany w przykladzie XV otrzymuje sie zwiazki zebrane w tablicy 3 wychodzace z 3-etylo^2-mety- « lo^,4a,5,6,7,8,8a^-osmiowodoro-lHrpia:olo[2,3-g]izo-Tablica 2 Przyklad 1 XIV a 2-metylo-3-etylo-6-/cy- klopropylo-metylo/-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- -lH-pirolo{2,3-g]izoehi- nolin-4-on.HCl 0.2 HjjO XIVb 2-metylo-3-etylo-6-ben- 1 zylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izoohinolin-4-on..HCl XIVc racemiczny 2-metylo-3- -etylo-6-i[2-dwumetylo- 1 arrmo/-etylo/-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo [2,3-g] izochinolin-4-on XIVd racemiczny 2-metylo-3- -etylo-6-'[4V4-fluorofe- nylo'/-4-o'ks abutylo] -4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-4a,8a-trans-lHnpirolo [2,3-g]izochinolin-4-on XIV e racemiczny 2-metylo-3- -etylo-6-/2-fanyloetylo/- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a-tranis-lH- pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-on Ri 2 H H H H H Re 3 . CH3 CHj CH3 CH3 CHs Ra 4 CH2CH3 CH2CH3 CHaCH3 CH2CH3 CH2CH3 Ri 5 wzór 19 wzór 20 (CH32N— ^^CHgCHa wzór 21 wzór 22 X 6 Cl Cl Cl Br Analiza obliczono znaleziono 7 (.HCl) C 66,22 H 8,15 N 8,58 Cl 10,85 (.HCl) C 70,27 H 7,58 N 7,81 Cl 9,88 C 71,25 H 9,63 N 13,85 C 72,70 H 7,37 N 7,07 P 4,79 C 78,53 H 8,39 N 8,33 C 66,24 H 8,35 N 8,36 Cl 10,51 C 70,49 H 7,33 N 7,72 Cl 10,03 C 71,03 H 9,73 N 13,66 C 72,47 H 7,47 N 7,09 P 4,75 C 78,53 H 8,40 N 8,35 Tempera¬ tura topnienia 8 215—219° 193—197° 184—166° 210^212° 230—240° Krystali¬ zacja z 9 etanol octan etylu etanol octan etylu octan etylu octan etylu etanol Warunki reakcji 1 tempera¬ tura 10 ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w acetonie ogrzewanie pod chlodnica zwTrotna w acetonie ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna czas 11 16 godzin 2 godziny 20 godzin w 3-penta- nonie 24 godziny w 3-penta- nonie 2 godziny w 3-penta- noniecd. tablicy 2 1 * 1 2 1 XIVf racemiczny chlorowodo¬ rek 2-metylo-3-etylo-61 /2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on XIVg racemiczny 3,6-dwuety- lo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-4a,8a- -ttrans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on XIVh racemiczny 3-etylo-2- -metylo-6-propylo-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-osmiowodoro- -4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on XIV i ester etylowy kwasu 4a, 8a-trans-3-etylo-4-okso- la,5,7,8,8a,9-szesciowodo- ro-2-metylo-lH,4H-piro- lo{2,3-a]izochinolino-6- octowego XIVj 4a,8a-trans-l- [3-etylo- 4a,5,7,8,8a,9-szesciowodo- doro-2-metylo-4-okso- -lH-4-H-pirolo[2,3-g]izo- chinolin-6-ylo]-2-propa- 1 non H H H H H 3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4 | 5 | 6 CH2CH3 CH2CH3 CH3CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH3 CHa—O— —CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CHsCHjsO— —OCCHa CH3COCH2 Br Br Br Br Cl 7 | 6 C 63,42 H 8,57 N 8,21 Cl 10,40 C 73,81 H 9,29 N 10,76 C 73,41 H 9,55 N 10,21 C 67,90 H 8,23 N 8,80 C 70,80 H 8,39 N 9,71 C 63,13 H 8,71 N 8,17 Cl 10,64 C 73,9(1 H 9,30 N 10,84 C 74,29 H 9,40 N 10,21 C 68,09 H 8,28 N 8,80 C 71,10 H 8,30 N 9,93 213—215° 228^230° 226—228° 215—216° 192^195° 9 | 10 | U | etanol octan etylu etanol etanol etanol octan etylu etanol ogrzewanie (pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie |pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna 2 godziny w 3 penta- nonie 3 godziny w acetonie 13 godzin w 3-penta- nonie 2 godziny w 3-penta- nonie 2 godziny w 3-penta- noniec.d. tablicy 2 [ 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 0 | 10 | 11 | XIVk racemiezny 2-metylo-3- -etylo-6- [2-/4-fluorofeny- lo/-2-oksoetylo]-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-osiniowodoro-lH- -pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-on XIV1 racemiezny 2-metylo-3- -etylo-6-[3-/4-fluorofe- nylo/-3-okso-propylo]-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on XIVm racemiezny 3-etylo-2- -metylo-6-/3-fenoksypro- pylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- rniowodoro-lH-4a,8a- -trans-pirolo-[2,3-g]izo- chinolin-4-on XIVn racemiezny 6-/3-dwufe- nylopropylo/-3-etylo-2- -metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-piroloi[2,3-g] izoehinolin-4-on XIV o racemiezny 3-etylo-6-[2- -/4-metokisyfenylo/-ety- lo]-2-metylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-pirolo([2,3-g]- -izoehinolin-4-on H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2CH3 CHzCHs CHaCH3 CH2CH3 CH2CH3 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 Cl Cl Br Cl Cl C 71,72 H 6,84 N 7,60 i C 72,23 H 7,12 N 7,32 C 75,37 H 8,24 N 7,64 C 81,65 H 8,03 N 6,57 C 75,37 H 8,25 N 7,64 C 71,44 H 6,80 N 7,47 C 72,24 H 7,00 N 7,19 C 75,64 H 8,18 N 7,52 C 81,60 H 7,85 N 6,72 C 75,65 H 8,41 N 7,73 209—213° 208—210° 202—203° 220—222° 255—257° etanol etanol etanol etanol ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna 3 godziny w 3-penta- nonie 3 godziny w 3-penta- nonie 2 godziny w 3-penta- nonie 17 godzin w 3-penta- nonie 24 godziny w 3-penta- nonie126 672 31 32 1 ¦"Si .s % .H fi - * 8.1 CO H •i-2 Hi Wig CO fi O ^3 c ^ co 6 O 0) liii W) o ^ O .fi d fi O i PSS § cel i o C© 1 3 O l-i i co oo~ cp* O W 55 O W Iz; a s s f-T c-T t» O W S5 i-H OJ co m i-H 00 d- lO CN OJ o w £ O W fc O « jz; CD OJ i-H °l ^ ^ ^ OJ OJ r- o w & ^4 Tl< lO CN CO ló O W Iz; OJ t* CO t* CO CN o W Iz; c» o ^ °i '"l A OJ 00 00 o w Iz; u n O U N 3 .a $ ^w Bff o o 8 8 a 8 8 w w w w H . 5 °°I i t*4 cm <°« o 4f* r S X ci ? " fi £1 M có 73 5 « 1 * O fi ca 00 3 . ^ co O csf W) J? OD i, »rH "5 g e» co W ci V ^ $ eó N » I1 cf fi có nf h ° fi o< fi ¦ § p, ' i ocT ^ co -P t* -f i T* ^5 ^ A ^ T! i2 h! ¦ G *« "O CO l*ifI Bafil ^ a x co^ £1 o o a? I 0Qk0O ' fi cd 5^ XI co "7 *f *§ fi <ó ^ .2 y ó fi fi 'Tl "52 ^15 1! ?-s 0 * 1 § I-i Oc.d. tablicy 2 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 XIV u , 8a-trans-3-etyio-4a,5,7, 8a-trans-3-etylo-4a,5,6,7, 8,8a,9-szesciowodoro-2- i -metylo-4-okso-lH,4H- ^pirolo[2,3-g]izochinoli- no-6-propanowego XIVv racemiczny 6-cyklobuty- lo-metylo/-3-etylo-2-me- tylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans- -lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolin-4-on XIV w racemiczny 6-/4-dwufe- nylobutylo/-3-etylo-2- -metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-pirolo [2,3-g] izochinolin-4-on :XlVx ester trans42-/3-etylo- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-2-imetylo-4-okso- -lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolino-6-yla/-etylowy kwasu benzoesanowego XIVy racemiozny 3-etylo-2- -metylo-642-/N-metylo- -2-pirolidynylo/-etylo]-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-4a,8a-trams-lHnpi- rolo [2,3-g]izochinolin-4- -on H H H H H CH3 CH3 CH3 CH, CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH3CH2— —OÓCCH2— —CH2 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 Br Cl Cl Br Cl C 68,65 H 8,49 N 8,43 C 75,96 H 9,39 N 9,32 C 81,78 H 8,24 N 6,36 C 72,60 H 7,42 N 7,36 C 73,43 H 9,68 N 12,23 C 68,59 H 8,50 N 8,55 C 75,70 H 9,34 N 9,23 C 81,88 H 8,16 N 6,36 C 72,31 H 7,58 N 7,22 C 73,25 H 9,54 N 12,41 180—184° 222—224° 236—238° 206—208° 192—494° octan etylu etanol etanol etanol octan etylu ogTzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie !pod chlodnica zwrotna ogrzewanie ipod chlodnica zwrotna 11 | 3 godziny w 3-penta- notnie 18 godzin w 3-penta- nonie 18 godzin w 3-penta- nonie 6 godzin w 3-penta- nonie 20 godzin w 3-penta- noniec.d. tablicy 2 1 | 2 | 3 | 4 | 5 XIV z benzoesan trans-{3-/3- -etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-2-metylo- -4-okso-lH-pirolo[2,3-g] izochinolino-6-ylo/-pro- pylowy] XIV aa racemiczny 3-etylo-2- -metylo-6-/2,3-dwuhyd- roiksypropylo/-4,4a,5,6,7, 8y8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on XIVbb 3-etylo-2-metylo-6[/2,2- -dwumetylo-l,3-diokso- lan-4-ylo/-imetylo]-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-osmiowodoro- -4a,8a-trans-lH-pirolo- [2,3-g]izochinolin-4-on XIV cc racemiczny 3-etylo-6- [2-y4-morfolinyloi/-etylo] -2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on XIVdd racemiczny 6-benzylo-2, 3-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8, 8ia,9-osmiowodoro-1H-4a 8a-trans-pirolo[2,3- glizochinolin-4-on H H H H H CH3 CHa CH3 CH3 CH, CH2CH3 CH2CH3 CH2CHJ CH2CH3 CHa wzór 35 wizór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 6 Br Cl Br Cl Cl 7 | 6 C 73,07 H 7,67 N 7,10 C 66,64 H 8,55 N 9,14 C 69,33 H 8,73 N 8,09 C 69,53 H 9,04 N 12,16 C 77,89 H 7,84 N 9,08 C 73,12 H 7,63 N 7,07 C 66,32 H 9,07 N 9,07 C 69,29 H 8,74 N 8,12 C 69,59 H 9,12 N 12,12 C 77,61 H 7,63 N 9,13 189—190,5° 210—212° 233—235° 206—208° 245,5—246° 9 etanol etanol etanol etanol etanol 10 ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna 11 4 godziny w 3-penta- nonie 20 godzin w 3npenta- nonie 20 godzin w 3^penta- nonie 8 godzin w 3-penta- nonie 3 godziny w acetonieTablica 3 Przyklad 1 XV a 2-metylo-3-etylo-6 [2-hyd- roksy-2-/4-ehlorofenylcV- -etylo]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wadoro-lH-pirolo[2,3-g]izo- chinolin-4-on XV b 2-metylo-3-etylo-6-/2-hyd- roetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-pirolo [2y3ng] izochinolin-4-on XVc racemiczny 2-metylo-3^etylo- -6^2-hydroksy-3- [4-/1,1- -dwumetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-05miowodoro-4a,8a-trans- -lH-pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-on XV d racemiczny 2-metylo-3-ety- lo-6V2-hydroksy-3-metylo- butylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH- -piixloi[2,3-g]izochinolin-4-on XV e racemiczny 2-metylo-3-etylo- -6-/2-hydroksy-3,3-dwumety- lobutylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH- pixolo(2,3-g]izochinolin-4-on «a 2 H H H H H Rb 3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Rl 4 CHjCH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 Rs 5 1 wzór 40 H wzór 41 wzór 42 wzór 43 Amaliza obliczono znaleziono 6 C 68,29 H 7,03 N 7,24 Cl 9,16 C 69,53 H 8,75 N 10,14 C 73,94 H 8,73 N 6,39 C 71,66- H 9,50 N 8,80 C 72,25 H 9,70 N 8,43 C 68,11 H 7,03 N 7,18 Cl 9,38 C 68,93 H 8,78 N 9,96 C 73,83 H 8,84 N 6,30 C 71,49 H 9,72 N 8,77 C 72,31 H 9,73 N 8,20 Tempera¬ tura topnienia 7 214—215° 215—218° 225—227° 197—199° 232—234° Krystali¬ zacja z 8 etanol octan etylu etanol etanol octan etylu etanol octan etylu etanol octan etylu Warunki reakcji tempera¬ tura 9 ogrzewanie pod chlodnica zwrotna 25° ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodnica zwrotna ogrzewanie pod chlodinica zwrotna czas 10 3 godziny w metanolu 2 godziny w metanolu 2 godziny w metanolu 5 godzin w etanolu przez noc w metanolu672 40 chinolin-4-onu i odpowiedniego zwiazku epoksydo¬ wego. Kazdy zwiazek wykazuje charakterystyke spektralna zgodna z podana budowa. W tablicy podane sa temperatury topnienia wolnej zasady 5 albo chlorowodorku (.HC1). Wyodrebnione zwiazki stanowia izomery 4a,8a-trans. Proces przebiega we¬ dlug schematu 8.Przyklad XVI. Rozklad racemicznego-3-etylo- -2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- 10 4srans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-onu.Racemiczna wolna zasade (wytworzona jak opi¬ sano w przykladzie IV) w ilosci 1,20 g rozpuszcza sie w metanolu i dodaje 0,74 g kwasu d—(+)-wi- nowego w metanolu. Roztwór zateza sie i dwu- 15 krotnie przekrystalizowuje z metanole Krysta¬ liczny d—(+)-winian traktuje sie wodwbtlenkiem amonu w celu uwolnienia zasady, a wolna zasade traktuje sie bezwodnym eterowym roztworem chlorowodoru w celu otrzymania chlorowodorku. 20 Po dwukrotnym przekrystalizoiwandu z etanolu i wysuszeniu w temperaturze 80°/0,005 mm otrzy¬ muje sie 0,15 g (—)-enancjomeru w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 240— 245°, [ * Analiza dla CigHaaNjA HC1. 0,25 Kfi obliczono: C 62,70, H 8,24, N 9,75 znaleziono: C 62,44, H 8,33, N 9,67 Lug macierzysty po krystalizacji d—<+)-winianu* traktuje sie wodorotlenkiem amonu w celu u- 30 wolnienia zasady, która traktuje sie roztworem 0,46 g kwasu l-/n/-winiowego w metanolu. Roz¬ twór zateza sie i - dwukrotnie przekrystalizowuje z metanolu, przeprowadzajac zwiazek w sposób wyzej opisany w wolna zasade i chlorowodorek. 35 Otrzymuje sie 0,10 g (H-)-enancjoneru w postaci bialej substancji stalej o. temperaturze topnienia 240—244°, [a] 25 = +1121,38° (c=0,44«/« w wodzie).Analiza dla CisH^NaCHCl. 0,25 H*0 obliczono: C 62,70 H 8,24 N 9,75 40 znaleziono: C 63,02 H 8,20 N 9,88 Przyklad XVII. [2n/3^etylo-4,4a,5,6,7A8a,9-os- miowodoro-2-metylo-4-okso-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-6-ylo/-etylo]-4-fluorobenzaniid.N-[2-/3-etylo^,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-2-mety- 46 lo-4-okso-4a,8a-trans-lH-pirolot2,3-g]izochinolin-6- -ylo-/-etylo]-4-fluorobenzamid wytwarza sie droga ogrzewania 3-etylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lHnpirolo[2,3-g]izochinolin-3-onu i l-/4-flu- oroibenzoilo/-azyrydyny w mieszaninie benzenu i so metanolu w ciagu 2 godzin. Surowy produkt kry¬ stalizuje z etanolu w postaci bialej substancji sta¬ lej o temperaturze topnienia 252—253°C. Wyjscio¬ wa azyrydyne wytwarza sie z azyrydymy, chlorku p-fluorobenzoilu i kwasnego weglanu sodu w wo- 55 dzie.P r z y k l a d XVIII. 3-etylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-lHipiix)lc{2,3ig]izO(Chinolin-4-tion.Mieszanine 1,45 g (6 mmoli) 3-etylo-2-metylo-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoroHlHnpirolo[2,3ig]izochino- 60 lin-4-onu i 1,77 g <4 nimole) pieciosiarczfcu fosfo¬ ru w 60 ml dioksanu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Mieszanine chlodzi sie, a roztwór dioksanowy dekantuje sie znad ciemnej pozostalosci, która rozpuszcza sie w * 75 ml wody. Roztwór alkalizuje sie do wartosci126 672 41 42 pH 8—9 za pomoca wodorotlenku amonu, a wod¬ na mieszanine ekstrahuje sie chloroformem. Eks¬ trakty przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 420 mg surowego tionu, który chromatografuje sie na suchej kolumnie z zelem krzemionkowym wraz z 100 mg dodatkowego surowego produktu otrzymanego przez dzialanie goraca woda na pozo¬ stalosc po poczatkowym wyodrebnieniu i analo¬ giczna eikstrakcje chloroformem. Sucha kolumne zawierajaca faze organiczna eluuje sie mieszanina (czesci objetosciowe) 90 czesci chloroformu, 30 czes¬ ci metanolu, 10 czesci wody i 6 czesci kwasu oc¬ towego, a produkt odparowuje sie, rozpuszcza w wodzie, zobojetnia do wartosci pH 8—9 za po¬ moca wodorotlenku amonu i ekstrahuje chloro¬ formem, uzyskujac czysty tion. Produkt ten prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje chloroformem, otrzymujac 250 mg 3-ety- lo~2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoiro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolino-4Htionu w postaci zóltej substan¬ cji stalej o temperaturze topnienia 190^194°. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 10 czysty izomer 4a,8a-trans o temperaturze topnienia 203—205°.Przyklad XIX. 3-etylo-2-metylo-6-y2-fenylo- etylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- -pirolo[2,3-g]izochinolino-4-tion.Mieszanine 248 mg (1 mmol) 3-etylo-2-metylo-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochino- lino-4-tionu, 276 mg weglanu potasu i 22 mg 2- -bromoetylobenzenu w 15 ml 3-pentanonu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie na wyparce rota¬ cyjnej, dodaje 25 ml wody i mieszanine ekstrahu¬ je chloroformem. Produkt poddaje sie chromato- grafowaniu na suchej kolumnie, jak opisano w 15 przykladzie XXI, otrzymujac 100 mg substancji, która po przekrystalizowaniu z acetonitrylu daje 50 mg 3^etylo-2-metylo-6-(/2-fenyloetylo/-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoTO-4a,8a-tiraniS-lH-pirolo [2,3-g] izochi- nolino-4-tionu o temperaturze topnienia 164—166° (rozklad).Przyklad XX. W sposób analogiczny do przykladu XIV mozna wytwarzac zwiazki zebrane w tablicy 4. 20 Tablica 4 Zwiazek 1 * 2,6-dwumetylo-3-izopropylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-on 3,6-dwumetylo-3/2-propenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin- -4-on 3-cyklopropylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os iniowodoiro-4a,8a-trans-lH-piroloi[2,3-g] izochino- lin-4-on 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-on . 6-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans- -lH-pirolo/2,3-gl/izoChiinolin-4-on rac. 3,6^dwumetyio-2-/l-o!kso-etylo/-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-osmiowodoro-4a,8a-itransjlH-pirolo/2,3-g/izochi- nolin-4-on rac. 2,6-dwuimetylo-3-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH^pirolo/2,3-g/izochino- lin-4-on i rac. 2,6-dwiumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoiro- -4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/lzochmolin-4-on 3,6-dwumetylo-2V2-propylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- iniowodoro^lH-pirolo/2,3-g/izochinolin^4-on (chlo¬ rowodorek) 2,6-dwumetylo-3-fenylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on Analiza obliczono znaleziono 2 C 69,20 H 7,74 N 10,76 C 73,81 H 9,29 N 10,76 C 71,53 H 8,31 N 12,83 C 64,74 H 8,49 N 9,44 Cl 11,94 C 77,23 H 7,53 N 9,52 • C 68,97 H 7,77 N 10,47 C 73,56 H 9,30 N 10,91 , C 71,44 H 8,44 N 12,98 C 64,53 H 8,38 N 9,36 Cl 12,16 C 77,23 H 7,50 N 9,54 Temperatura topnienia 3 244^247°C octan etylu 221—223°C 258—259°C (rozklad) 234—235°C 208—210CC 243—245°C 250—251°C 251—263°C 280°C (rozklad, metanol '?40°C (rozklad) etanol/octan etylu |43 126 672 44 1 x 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH- -piroloi/2,3-g/izochinolin-4-on (chlorowodorek) chlorowodorek 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-o^miowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolot/2,3^g/izo- chinolin-4-onu 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-(0/izochinolin-4-tion 3-etylo-2-metylo-6-/2,fenyloetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a^trans-lH-pirolo/2,3ig/izochi- nolin-4-tion rac. 6^benzylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH- -4a,8a-trans-pirolo/2,3-g!/izochinolin-4-on rac. 2,3-dwumetylo-6-/2-fenylo-etylo/-4,4a,5,6,7,,8, 8a,9-osmiowodoro-4a,3a-tranis-lH-piroloi/2,3-g/ izochinolin-4-on rac. 2,3-dwumetylo-6-/4-/4-fluoforenylo/-4-okso- ibutylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoró-4a,8a-trans- -lHnpirolo/2,3-g/izochinolin-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6-i[2-^!2-tienylo/-etylo]-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-tranis-lH-pirolo /2,&rgl/izochinolln-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6- [2-i/2-furyloZ-etylo]-4,4a, &,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo 1 /2,3-g/izochinolin-4-Oin rac. S-etylo^-metylo-e-tP-^S-dwuwodoro^-okso- ^lH-benzimidazol-1-yloiZ-etylo]-4,4a^5,6,7,fi,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-piroio/2,3-g/iz<)chi- nolin-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6-[3-j/2,3-dwuwodoro-2-okso- -.lH-benzimidazol-l-ylo-propylo]-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -osmiowodoro-4a,8a-trans^liH-pirolo/2,3-g/izochi- nolm-4-0(n 2-metylo-3-etylo-6-[4-/4-fluorofenyloy-4-oksobu- tylo] -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osniiowodoro-4a,8a-trans- -lH-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on 2 | 3 C 62,56 H 7,88 N 10,42 Cl 13,19 * C 77,11 H 7,19 N 0,99 C 78,22 H 8,13 N 8,69 C 72,23 H 7,12 N 7,32 C 70,19 H 7,65 N 8,18 C 73,59 H 8,03 N 8,58 C 70,38 H 7,19 N 14,27 C 70,91 H 7,44 N 13,78 C 69,87 H 7,09 N 6,79 C 62,19 H 7,97 N 10,20 Cl 13,41 C 77,15 H 7,20 N 10,04 C 77,90 H 6,14 N 8,67 C 72,1Z H 7,23 N 7,54 C 70,24 H 7,83 N 8,0S C 73,48 H 8,15 N 8,68 C 70,15 H 7,04 N 14,35 C 70,73 H 7,43 N 13,54 C 69,60 H 7,14 N 6,80 275—80°C (rozklad) etanol/eter 196—198°C etanol 194—196°C (rozklad) acetonitryl 164^-166°C (rozklad) acetonitryl 266—268°C 207—209°C 235—237°C 230—232aC 253—255°C 240—242°C 159—161°C Zastrzezenia patentowe 1. Spos6b wytwarzania nowych osmiowodoro-lH- -pirolo[2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze A, w którym R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja 65 atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykioalkilowe, al- kenylowe, grupy acylowe, arylowe lub aralkilowe, a R4 oznacza rodnik arylokarbonamidoalkilowy, acyloalkilowy, cykliczny rodnik alkiloksoalkilowy, cykliczny rodnik alkilohydroksyalkilowy, rodnik 60 alkenyloksyalkilowy, aralkenylowy, aryloksyalkilo¬ wy, Ncalkilopirolidynyloalkilowy, trójfluoroalkilo- wy o 2—6 atomach wegla lub rodnik arylo-N- -imidazolonyloalkilowy, a w przypadku, gdy R2 i/ /lub R3 oznaczaja grupe acylowa lub arylowa, R4 65 oznacza równiez rodmik alkilowy, hydroksyalkilo¬ wy, fenylo-hydroksyalkilowy, chlorowoofenylo-hy- droksyalkilowy, alkilofenylohydrokisyalkilowy, al- koksyfenylo-hydiroksyalkilowy, alkoksyalkilowy, a- ryloksy-hydroksyalkilowy, alkoksyhydroksyalkilowy, acyloksyalkilowy, arylokarbonylo-alkilowy, alkok- sykarbonyloalkilowy, araltólowy, alkenylowy, alki- locykloalkilowy, alkinylowy, tienyloalkilowy, fury- lo-alkilowy, albo grupe b wzorze 17, w której Ra i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodo¬ ru lub rodniki alkilowe, albo wraz z atomem azo¬ tu tworza 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocyk¬ liczny, a X oznacza atom tlenu lub siarki, jak równiez izomerów optycznych i geometrycznych tych zwiazików oraz ich farmaceutycznie dopusz-12M72 45 46 czalnjch soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 15, w którym Ra, R3 i X maja znaczenie wyzej podane, podsta¬ wia sie przy izochlnolinowym atomie azotu i o- trzymana mieszanine izomerów cis i. trans ewen¬ tualnie izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans i/lub ewen¬ tualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub otrzymany zwiazek albo nie tole¬ rowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych osmiowodoro- -lH-jpirolo/2,3-g/izochinolin o wzorze A, w którym Ri i Rj niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, lub aralkilowe, a R* oznacza rodnik alkilowy, hy- droksyalkilowy, fenylo-hydroksyalkilowy, chlorow- co-fenylohydroksyalkilowy, alfcilofenylo-hydroksy- aikilowy, alkoksyfenylo-ihydroksyalkilowy, alkoksy- alkilowy, aryloksy-hydroksyalkilowy, alkofcsyhydro- ksyalkilowy, acyloksyalkilowy, aryflokaribonyloalikiilo- wy, alkoksykarbonyloalkilowy, aralkilowy, alkeny- Iowy, alkilocykloalkilowy, alkinylowy, tienylo-alki- lowy, furylo-alkilowy albo grupe o wzorze 17, w którym R« i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe, albo wraz z atomem azotu oznaczaja 5- lub 6^czlonowy piers¬ cien heterocykliczny, a X oznacza atom tlenu lub siarki optycznych i geometrycznych izomerów tych zwiazków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 15, w którym R*, R3 i X maja znaczenie wyzej podane, podstawia sie przy izochinolinowym atomie azotu i otrzymana mieszanine izomerów cis i trans ewentualnie izo¬ meryzuje sie do produktu koncowego zawierajace¬ go przewage izomeru trans i/lub ewentualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzymana mieszanine ra¬ cemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/ /lub otrzymany zwiazek albo nie tolerowana far¬ maceutycznie sól addycyjna z kwasem przepro- s wadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. Z, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-etylo-2,6-dwumetylo- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo io /2,3-g/izochinolin-4-onu, 2-metylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro"-4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/izochi- nolin-4-on podstawia sie przy izochinolinowym ato¬ mie azotu. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 15 w przypadku wytwarzania 2-inetyio-3-etylo-6-^2- -fenyloetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-pirolo/2,3-gi/izochinolin-4-onu, 2-metylo-3- etylo-4,4a,5,6,7,8,8a^-osmiowodoro-4a,8a-trans-lHipi- rolo/2,3-g/izochinolin-4-on podstawia sie przy izo- 20 chinolinowym atomie azotu. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-3-etylo-6-i/2- -etoksyetylcV-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-onu, 2-metylo-3- 25 -etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- -piroloV2,3-g!/izochinolin-4-on podstawia sie przy izochinolinowym atomie azotu. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metyIo-3-etylo-6-[4-/4- 3ó -fluorofenyloM-oksobutylo] -4,4a,5,e,7,8,8a,9-osmio^ wodoro-4a,8a^trans-lH-pixolo/2,3-g/izochi.noiin-4-onu, 2-metylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- -trans-lH-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on podstawia sie przy izochinolinowym atomie azotu.M 7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-3-etylo-6V2- -hydroksy-3,3-dwumetylobutylo/-4,4a,5,6,7,8i8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH^piiroloi/2,3-g/izochinolin-4- -onu, 2-metylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 40 -4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on podsta¬ wia sie przy izochinolinowym atomie azotu.126 872 CIS WZÓR A WZÓR l"a R "CCrt"! I Z H WZÓR 1 O CH3T " |, „ R- H I H trans WZÓR Ta N ^R- R, N R- N "R.H WZÓR 2 H WZÓR 1" R/ H "N -rR- 1 X N^R H H WZÓR 2' fy. H N R. 1 l H ^R2 H WZÓR 2"K 0 N WZÓR 15 'X' N^R.I ' H H ~N .R- WZOR 16 N^R^ I H R, 'N R: N ^R H WZÓR 2 SCHEMAT 2 C2H5OCNH OCH.CH3NH WZOR 6 H: WZÓR 3 OCH3 WZOR 5 SCHEMAT 3(C7.I) O CHQNH + X +Zn O HON "R2 I^N R2 WZÓR 6 WZOR 7 WZÓR 8 O CH3NH Ro 1 II —^ Lh3 O X I 2 H R-: nC" I 2 H WZOR 9 WZOR la SCHEMAT 3 (czJI)C- CH O 2 126 672 CH.WZÓR 23 WZÓR 20 O C CrUCrU WZOR 2k CCH2CH2CH2 O WZOR 21 OCH2CH2CH2 WZOR 25 H-N X R.X H WZÓR 15 Rf R.; N — aLkiL WZOR 17 CH2CH2 WZOR 22 D^CH, WZOR 18 WZÓR 19126 672 C6H5 C6H5 ;CHCH2CH2 HX ó \ H3C ;ch-ch2 WZÓR 26 WZÓR 29 :H30_CVCH2CH2 CL- WZÓR 27 WZÓR 30 O II C-CH2 WZÓR 28 C6H5 C6H5 ^CHCrU CHo CHn H2CN CH2 TH2' :hch. w VZ0R 31 WZÓR 32 COOCH2CH2 WZÓR 33 N' CH2CH2 I CH3 WZÓR 3/,126 672 C00CH2CH2CH2 0 N-CH2-CH2 WZOR 35 WZOR 38 CH2CH CH2 I I OH OH 7 Vch.CL /\ WZOR 36 WZOR 39 WZOR 40 CH9—CH - 1 1 1 1 0 0 \/ c /\ 3C CH3 WZOR 37 -CH2 CH- CH CH3 WZOR 42 H3C CH3 C CH~ WZOR 43 'Cl OCH2- OCH- WZOR 41 O H -N WZOR 15 R- N^R H WZOR 1 WZOR 44 SCHEMAT 1126 672 O CH3-N WZÓR la ^ K N^R i H O O C2H50-C-N R, WZÓR 13 H-N 1 li i ^ H O R 3 i I N^R: H WZÓR 15 SCHEMAT OCH, OCH, CH3NI CH3-N OCH3 WZÓR 4 OCH, OCH3 WZÓR 10 CH3-N OCH: WZÓR 11 O CH3N 0cV^R3 °"V^R3 O HON R2 H2N R2 WZÓR 12 O * CH3- N WZÓR 1a WZÓR 7 Lub WZÓR 8 R3 1 1 1 z H SCHEMAT 5 Y5 HON R2 OCH, CH3NH sv- reakcja Knorra OCH- O CHoNH .R3 reakcja Mannicha N-^Ro 1 z H a'i±ix: N^R- l H SCHEMAT 6126 672 O o «cca3-».«^-"cóx! Ri 2 i *2 R, SCHEMAT 7 r^o-tA/:—rvAx3 N^R2 OH ^^^N^R2 R1 Ri SCHEMAT 8 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 440/85 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL