Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, acylowe, arylowe lub aralkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy lub alkilocykloalkilowy oraz optycznych i geometrycznych izomerów tych zwiazków i ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.Stosowane tu okreslenie „rodnik alkilowy" oznacza korzystnie nizszy rodnik alkilowy, to jest nasycony rodnik weglowodorowy o 1—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, III-rzed.butylowy, neopentylowy, pentylowy, heptylowy itp.Okreslenie „rodnik alkoksylowy" oznacza korzystnie nizszy rodnik alkoksylowy, to jest rodnik eteru alkilowego, w którym nizszy rodnik alkilowy jest taki jak opisano wyzej, np. rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylo- wy, pentoksylowy itp. Okreslenie „rodnik alkenylowy" korzystnie oznacza nizszy rodnik alkenylowy, to jest nienasycony rodnik weglowodorowy o 2—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik winylowy, allilowy itp. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom bromu, chloru, fluoru i jodu. Okreslenie „rodnik arylowy" oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy majacy jeden lub wieksza liczbe podstawni¬ ków, takich jak chlorowiec, rodnik trójfluorometylowy, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkoksylowe, grupa nitrowa, grupa aminowa, nizsze grupy alkiloaminowe i nizsze grupy dwualkiloaminowe. Okreslenie „rodnik aralkilowy" oznacza korzystnie rodnik benzylowy i rodniki podobne. Okreslenie „rodnik acylowy" oznacza rodnik alkanoilowy pochodzacy od alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—7 atomach wegla, taki jak rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy itp., albo rodnik aroilowy pochodzacy od aromatycznego kwasu karboksy¬ lowego, taki jak rodnik benzoilowy itp. Okreslenie „rodnik cykloalkilowy" oznacza rodnik cykloalkilowy o 3-6 atomach wegla, to jest rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksylowy lub rodnik dwucykloalkilowy, taki jak rodnik bornylowy albo rodnik trójcykloalkilowy, taki jak adamantylowy.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy lub alkoksyalkilowy.2 126673 5 Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa) 3-etylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]-izochinolin<)n4, /-/-3^tylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a4rans-lH-pirolo-[2,3-g]izochin^inon-4, chlorowodorek /--/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- piro|ó[2,3-g]izochino- linonu4-0,25H2O, 23,64rójmetylo^,4a,5,6,73,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3,-g]-izochinolinon-4{ chlorowodorek 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]fzochinolinonu4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, chlorowodorek 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo[2,3-g]- izochinolinonu-4 oraz dwuwodzian chlorowodorku 2,6-dwumetylo-3-etylo4,4a,5,6J,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinonu-4. ^ Jako przyklady zwiazków o wzorze 1, wymienia sie: 3-etylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodo- ro-1 H-pirolo [ 2,3-g]izochinolinon4, /+/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon-4, chlorowodorek /+/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans- lH-pirolo[2,3-g] izochino¬ linonu-4 • 0,25H2O, chlorowodorek 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g] izochinolinonu4, 3,6-dwumetylo-2-/2rpropylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-butylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylometylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinon4, chlorowodorek -2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylometylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinonu4 •0,2H2O, 2,6-dwumetylo-3-cyklopropylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ósmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 3,6-dwumetylo-2-/2-propenylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-/2-propenylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 3,6-dwuetylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-metylo-3-etylo-6-propylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2-metylo-3-etylo-6-butylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-pentylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 3,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo-[2,3-g] izochinolinon4, 6-metylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-propylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 3-etylo-2-metylo-6-/2-metylopropylo/4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 3-etylo-2-metylo-6^Uobutylometylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolino 3-etylo-2-metylo-6-heksylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4, 3-etylo-2-metylo-6-heptylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-propylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4, 2,6-dwumetylo-3-etylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-cis-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon4 oraz 2-acetylo-3,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac jako izomery 4a,8a-trans lub 4a,8a-cis albo ich mieszaniny. Korzystniejsze sa izomery 4a,8a-trans.Zwiazki o wzorze 1, ich optyczne i geometryczne izomery i farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7 w obecnosci srodka redukujacego lub ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, albo jego prekursorem, przy czym we wzorach 7 i 8 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie izomeryzuje sie mieszanine otrzymanych izomerów cis i trans tak, aby koncowy produkt zawieral glównie izomer trans i/lub ewentualnie wyosobnia sie z otrzymanej mieszaniny izomer trans, i/lub ewentualnie rozdziela sie otrzymana mieszanine racemiczna na optyczne antypody i/lub ewentualnie prze¬ prowadza sie otrzymany zwiazek lub otrzymana farmakologicznie niedopuszczalna sól addycyjna z kwasem w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem.Ponizej opisano bardziej szczególowo wytwarzanie zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1, ich optycznych i geometrycznych izomerów i farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, jak równiez róznych produktów posrednich, w oparciu o podany na rysunku schemat, w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane.126673 3 Zgodnie ze schematem zwiazki o wzorze 4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, wytwarza sie przez reakcje pierwszorzjdiwej aminy o wzorze 14 z chloromrówczanem etylu i redukcje otrzymanego uretanu o wzo¬ rze 3 wodorkiem litoyoglinowym, przy czym otrzymuje sie N-metyloamine o wzorze 4. Ogólnie biorac, zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac przez redukcyjne alkilowanie zwiazków o wzorze 14 za pomoca odpowiedniego aldehydu, np. aldehycy octowego itp. i cyjanoborowodorku sodowego w znanych warunkach [np. R.F.Borch, J.Am.Chem.Soc. 93, 2!$97 (1971)].Synteze zwiazków o wzorze 1 przedstawia czesc II schematu zgodnie, z którym pierscien izochinolinowy wytwarza sie przez wytworzenie pierscienia pirolowego. Jak podano na tym schemacie, (3,5-dwumetoksyfenylo)- -etyloamine o wzorze 4 wraz z wodnym roztworem aldehydu mrówkowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymujac czterowodoroizochinoline o wzorze 10. Droga redukcji Bircha czterowodoroizo- chinoliny o wzorze 10 za pomoca litu w amoniaku zawierajacym Ill-rzed.butanol otrzymuje sie szesciowodoro- izochinoline o wzorze 11. Mozna tez stosowac inne modyfikacje redukcji Bircha. Taknp. amine o wzorze 10 mozna poddawac reakcji z metalem alkalicznym, takim jak sód, lit, potas lub cez, w amoniaku lub aminie, takiej jak metyloamina lub etyloamina, w obecnosci nizszego alkanolu, takiego jak etanol, butanol lub III-rzed.butanol.Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika lub w nizszej, np. -78°C do 15°C.Jezeli stosuje sie amoniak, to reakcje prowadzi sie w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Ewentualnie mozna tez stosowac dodatek innych rozpuszczalników takich jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran.Hydrolize surowej szesciowodoroizochinoliny o wzorze 11 prowadzi sie latwo stosujac zwykle metody hydrolizy enoloeterów, np. za pomoca kwasu w srodowisku wodnym, np. kwasu solnego, bromowodorowego, mrówkowego, octowego, p.toluenosulfonowego i nadchlorowego. Kwasy te mozna stosowac w postaci wodnych roztworów lub wmieszanych rozpuszczalnikach. Na 1 mol szesciowodoroizochinoliny trzeba stosowac co naj¬ mniej 2 równowazniki wody i wiecej niz 1 równowaznik kwasu. Przykladami rozpuszczalników, które mozna stosowac, sa: czterowodorofuran, benzen, eter dwuetylowy, aceton, toluen, dioksan i acetonitryl. Na przyklad droga hydrolizy zwiazku o wzorze 11, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, za pomoca 2n kwasu solnego w temperaturze pokojowej lub wyzszej, albo za pomoca wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie dwuketon o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik metylowy.Dwuketon o wzorze 2 poddaje sie kondensacji metoda Knorr'a, otrzymujac piroloizochinoline o wzorze 1.Kondensacja Knorr'a jest znana metoda wytwarzania piroli, przy czym mozna stosowac rózne znane odmiany tej metody [patrz przykladowe warunki, J.M.Patterson, Synthesis, 281 (1976) i podane tam referencje]. Na przyklad uwaza sie, ze reakcja izonitrozoketonu o wzorze 7 w obecnosci srodka redukujacego, np. cynku z wod¬ nym roztworem kwasu octowego lub kwasu solnego przebiega z wytwarzaniem zwiazku aminokarbonylowego o wzorze 8 jako produktu posredniego, który nastepnie kondensuje sie z dwuketonem o wzorze 2, dajac jako produkt piroloizochinoline o wzorze 1. Kondensacje mozna tez prowadzic ze zwiazkiem aminokarbonylowym o wzorze 8 lub jego prekursorem, takim jak chlorowodorek aminoketonu albo acetalowa pochodna aminoketonu lub aminoaldehydu. Korzystnie stosuje sie prekursor aminoketonu lub aminoaldehydu, gdyz takie zwiazki sa odporne na samokondensacje. Najlepiej jest wytwarzac je in situ, gdyz wówczas skladnik aminokarbonylowy uwalnia sie w obecnosci dwuketonu o wzorze 2. Sklanik aminokarbonylowy niezwlocznie reaguje i wytwarza sie piroloizochinolina o wzorze 1. Nie jest konieczne wyosobnianie dwuketonu o wzorze 2 przed przeprowadzaniem kondensacji Knorr'a, gdyz warunki prowadzenia reakcji sa dostateczne do przeprowadzenia hydrolizy zwiazku o wzorze 11 z wytworzeniem dwuketonu o wzorze 2. Kondensacje Knorr'a najkorzystniej prowadzi sie przy wartosci pH od okolo 2 do 6. Przy wartosci pH znacznie wyzszej niz 6 powstaja znaczne straty wydajnosci na skutek wytwarzania produktów samokondensacji zwiazku aminokarbonylowego o wzorze 8.Korzystnie izonitrozoketon o wzorze 7 i pyl cynkowy w wodnym roztworze kwasu octowego kondensuje sie z dwuketonem o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, otrzymujac N-metylo-piroloizochinoline o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik metylowy.Kondensacje Knorr'a korzystnie prowadzi sie w temperaturze od okolo temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Izonitrozoketony o wzorze 7 sa zwiazkami znany¬ mi [patrz np. Ferris, J.Org.Chem., 24, 1726 (1959)] lub mozna je latwo wytwarzac przez nitrozowanie odpo¬ wiednich ketonów, np. azotynem alkilowym, albo w przypadku wysoce kwasowych 0-dwuketonów lub j3-keteno- estrów za pomoca azotynu sodowego.Przykladami izonitrozoketonów, które mozna stosowac w kondensacji Knorr'a, sa: 2-izonitrozopentanon-3, jednooksym butanodionu-2,3, 2-izonitrozo-4-metylopentanon-3, 2-izonitrozoheksanon-3, 2-izonitrozoheptanon-3, 3-izonitrozo-4-metylopentanon-2, 2-izonitrozo-1-cyklopropylopropanon-1, 3-izonitrozoheksen-5-on-2, cyklopropylo-2-izonitrozopropanon-l i 3-izonitrozo-4-fenylobutanon-2.W reakcjach opisanych w schemacie powstaja obydwa izomery zwiazków o wzorze 1, ^mianowicie izomer trans o wzorze l\ w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, jak równiez izonier cis o wzorze 1", w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, przy czym przewaza izomer trans. Czysty izomer trans mozna oddzielac droga chromatografii lub krystalizacji.Dluzsze ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub oddzielne ogrzewanie mieszaniny chlorowodorków zwiazków o wzorach V i 1", np. w glikolu etylenowym w stanie wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, mozna stosowac w celu wytworzenia mieszaniny izomerów cis i trans zawierajacej ostatecznie glównie izomer trans, który mozna latwo wyosobnic przez krystalizacje lub rozdzielanie chromatograficzne.Zwiazki o wzorze 1 tworza sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami i tak tez moga tworzyc farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami organiczny¬ mi lub nieorganicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy i z innymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itp., z kwasami alkilosulfonowymi lub monoarylosulfonowymi, takimi jak kwas etanosulfonowy,toluenosulfonowy,benzeno- sulfonowy itp. i z innymi kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, askorbinowy itp. Niedopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami dopuszczalne farmakologicznie, stosujac znane reakcje podwójnej wymiany, w celu zastapienia anionu farmakologicznie niedopuszczalnego anionem dopuszczalnym.Mozna tez zobojetniac farmakologicznie niedopuszczalna sól addycyjna z kwasem i otrzymana wolna zasade poddawac reakcji, w wyniku której otrzymuje sie farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Sole addycyjne z kwasami moga tez wystepowac w postaci wodzianów.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazuja dzialanie neuroleptyczne, ale wazna ich cecha jest brak dzialania powodujacego spadek cisnienia, przy czym wykazuja tylko slabe dzialanie kata- leptyczne. Dzieki temu, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki przeciwko psychozie, np. przy leczeniu wczesnego otepienia. Wlasciwosci zwiazków o wzorze A, dzieki którym nadaja sie one jako srodki przeciwko psychozie, mozna wykazac znanymi metodami na zwierzetach cieplokrwistych.Jedna z tych metod na przyklad polega na tym, ze przyuczone szczury umieszcza sie w doswiadczalnych komorach wyposazonych w reagujaca dzwignie, podloge z siatki stalowej do dawania wstrzasu elektrycznego i glosnik do nadawania bodzców sluchowych. W kazdej z prób stosuje sie trwajacy 15 sekund sygnal ostrze¬ gawczy (bodziec uwarunkowany), kontynuuje sie go w ciagu dalszych 15 sekund wraz z wstrzasem elektrycznym (bodziec nieuwarunkowany, 1,0 mA, 350 V, prad staly). Szczury moga zakonczyc próbe w kazdej chwili przez nacisniecie dzwigni reagujacej. Nacisniecie dzwigni w ciagu pierwszych 15 sekund trwania sygnalu ostrzegawcze¬ go przerywa próbe przed wywolaniem wstrzasu elektrycznego i jest uwazana za reakcje szczura w celu unikniecia tego wstrzasu, zas nacisniecie dzwigni w czasie trwania wstrzasu elektrycznego oznacza reakcje zmierzajaca do ucieczki od tego wstrzasu. Próby prowadzi sie co 2 minuty w ciagu 1 godziny (30 testów w czasie jednego cyklu prób).Przyuczone szczury wykazuja dostateczna zdolnosc unikania wstrzasów (0—3 przypadków nie unikniecia w czasie jednego cyklu prób). Badane zwiazki podaje sie odpowiednio wczesniej co najmniej 2 do 4 szczurom dla kazdej dawki w pewnych granicach wielkosci tych dawek. Niektóre szczury otrzymuja równoczesnie sam nosnik.Co tydzien stosuje sie naprzemian jedna próbe w celu okreslenia zdolnosci unikania i jedna próbe z wstrzasem elektrycznym, przy czym obserwuje sie zachowanie szczurów pojedynczo. Cykl prób dzieli sie na 3 kolejne etapy trwajace po 20 minut (10 prób). Reakcje szczurów sumuje sie dla kazdej dawki w czasie kazdego etapu. Liczbe prób, w których szczury nie przejawily zdolnosci unikania wstrzasu (AB) lub zdolnosci przerwania trwania wstrzasu (EB) okresla sie dla tego etapu, w którym przy kazdej dawce reakcja szczurów byla najwieksza. Dawke potrzebna do osiagniecia 50% uników (AB 50) oblicza sie na podstawie krzywej spadku skutecznosci, wyznaczo¬ nej metoda najmniejszych kwadratów. Najmniejsza dawke powodujaca uzyskanie 20% przerwania wstrzasu (EB 20) odczytuje sie z wykresu zaleznosci skutku od wielkosci dawki. W celu otrzymania wartosci tej zaleznosci na jednej osi nanosi sie logarytm dawki i na drugiej osi skutek w procentach.126673 5 Srodki przeciwko psychozie mozna odrózniac od leków innych typów, które wplywaja na zachowanie sie szczurów w wyzej opisanej metodzie badania, a mianowicie jest wieksza róznica pomiedzy wielkoscia dawki tych srodków potrzebnej do wywolania reakcji unikania i reakcji przerywania wstrzasu. Kliniczna sila dzialania tych srodków przeciwko/psychozie stosowanych w sposób znany w lecznictwie i ich wlasciwosci sa w charakterystycz¬ ny sposób silnie zkdazane z ich sila dzialania w opisanych wyzej próbach, totez zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie w dawkach odpowiadajacych sile dzialania oznaczonej ta metoda.Jezeli jako substancje badana stosuje sie 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo [2,|-g]izochinolinon-4 wykazujacy wartosc LD50 wynoszaca, np. 350 mg/kg przy doustnym podawaniu go mysrom, wówczas jego dzialanie neuroleptyczne obserwuje sie przy AB50 wynoszacej OT mg/kg przy podawaniu doustnym i 0,095 mg/kg przy podawaniu podskórnym. W przypadku /—/-enancjomeru tego zwiazku obserwuje; sie dzialanie neuroleptyczne przy dawce AB50 wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym. Podobnjfe tez, jezeli jako badana substancje stosuje sie chlorowodorek 2,3,6-trójmctylo-4,4a.5.6,7,8,- 8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinonu-4, to neuroleptyczna aktywnosc obserwuje sie przy dawce ABS 0 wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami prze¬ ciwko psychozie jest jakosciowo podobne do dzialania haloperidolu, trójfluoroperazynyi molindonu, bedacych srodkami leczniczymi o znanych wlasciwosciach. Z tego tez wzgledu mozna stwierdzic, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc wlasciwa dla srodków przeciwko psychozie majacych znana skutecznosc i bezpieczenstwo w stosowaniu.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stosowac w postaci takiej jak znane preparaty farmakologiczne. Na przyklad, jednostkowa dawka do podawania doustnego zawiera lub wynosi 0,05-50 mg zwiazku o wzorze 1 albo jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, zas odpowied¬ nia dawka dzienna dla zwierzat cieplokrwistych przy podawaniu doustnym wynosi od okolo 0,001 mg kg do okolo 10 mg/kg. Mozna jednak w przypadku poszczególnych zwierzat cieplokrwistych zmieniac wielkosc dawek i dostosowywac je do konkretnych potrzeb i zgodnie z fachowa ocena osoby podajacej srodek lub nadzorujacej jego podawanie. Poza tym, mozna tez zmieniac czestotliwosc dawek, w zaleznosci od aktywnosci substancji czynnej zawartej w leku oraz potrzeb i wymagan dyktowanych przez sytuacje farmakologiczna.Do opisanych wyzej celów zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi stosuje sie w postaci preparatów, zawierajacych równiez znane, obojetne dodatki, stosowane w preparatach farmakologicznych i odpowiednich do podawania doustnego lub pozajelitowego. Preparaty takie maja postac tabletek, zawiesin, roztworów itp. Mozna tez zwiazek o wzorze 1 wprowadzac do miekkich lub twardych kapsu¬ lek i stosowac w tej postaci. Jako obojetne dodatki przy wytwarzaniu preparatów zawierajacych zwiazek o wzo¬ rze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie substancje znane fachowcom i w wielkosciach, które beda jasne dla fachowców. Dodatki takie moga byc substancjami nieorganicznymi lub organicznymi i obejmuja one np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, zywice naturalne, poliglikole alkilenowe itp. W razie potrzeby do preparatów mozna tez wprowadzac substancje konserwujace, stabilizatory, substancje zwilzajace, emulgatory, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne, substancje buforowe itp.Poniewaz zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja asymetry¬ czny atom wegla, przeto zwykle otrzymuje sie je w postaci racemicznych mieszanin. Rozdzielanie takich racema- tów na optycznie czynne izomery mozna prowadzic znanymi sposobami. Niektóre racemiczne mieszaniny mozna stracac jako eutektyki i nastepnie rozdzielac, ale korzystnie jest rozdzielac na drodze chemicznej. Na tej drodze, za pomoca optycznie czynnego srodka rozdzielajacego z racemicznej mieszaniny wytwarza sie diastereoizomery, np. stosujac optycznie czynny kwas, taki jak kwas /+/-winowy, wytwarza sie diastereoizomeryczna sól. Wytwo¬ rzone diastereoizomery rozdziela sie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji i mozna je przeprowadzac w odpo¬ wiadajaca im zasade, bedaca izomerem optycznym. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje równiez optycznie czynne izomery zwiazków o wzorze 1 oraz ich racematy.Poza tym na skutek mozliwosci róznego rozmieszczenia przestrzennego atomów, mozna wytwarzac zwiazki wedlug wynalazku w wiecej niz jednej postaci izomerów geometrycznych. Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane zgodnie z wynalazkiem obejmuja wszystkie te rodzaje postaci izomerycznych. Zgodnie z tym nalezy rozumiec, ze podane nizej przyklady stanowia ilustracje okreslonych mieszanin geometrycznych izomerów lub pojedynczych izomerów geometrycznych i nie stanowia ograniczenia zakresu wynalazku.Podane nizej przyklady ilustruja blizej przedmiot wynalazku. Temperatury podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, stanowia temperatury w °C.6 126673 Przyklad I. Ester etylowy kwasu N-2-/3,5-dwumetoksy-fenylo/-etylo- karbaminoweto Do 5-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i wiraplacz wprowa¬ dza sie 32,63 g chlorowodorku /3,5-dwumetoksyfenylo/-etyloaminy, 600 ml wody, 600 ml cpuchlorometanu i 150 ml In roztworu wodorotlenku sodowego. Do mieszaniny mieszajac i chlodzac w kapieli Jodowej wkrapla sie 16,28 g chloromrówczanu etylu w 60 ml dwuchlorometanu w ciagu 30 minut. W ciagu dodawania wprowadza sie 150 ml In roztworu wodorotlenku sodu w 8 porcjach w celu utrzymania wartosci pH pomiedzy 8 a 9. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine przenosi sie nastepnie do rozdzielacza i oddziela faze organiczna. Wodny roztwór ekstrahuje sie 200 ml cAvuchlorometanu i roztwory organiczne laczy sie i przemywa 100 ml wody i 100 ml solanki, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Przesacz zateza sie na wyparce rotacyjnej, otrzymujac 37,1 g surowego estru etylowego kwasu N-2-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etylo-karbaminowego w postaci bezbarwnego oleju. ? Przyklad la. Chlorowodorek N-metylo-/3,5-dwumetoksy-fenylo/-etyloaminy Do 3-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlod¬ nice wprowadza sie 180 ml 70% roztworu dwuwodoro-bis-/2-metoksyetoksy/- glinianu sodu i 700 ml suchego czterowodorofuranu. Mieszanine chlodzi sie w kapieli lodowej i dodaje w ciagu 15 minut roztwór 37,1 g surowe¬ go estru etylowego kwasu N-2-/3,5-dwumetoksy- fenylo/-etylo-karbaminowego w 100 ml suchego czterowodoro¬ furanu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi w kapieli lodowej. Nadmiar wodorku rozklada sie przez wkraplanie 100 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu. Po zakonczeniu dodawania zasady warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje 100 ml eteru. Polaczone roztwory organiczne zateza sie na wyparce rotacyjnej, uzyskujac olej, który rozpuszcza sie w 300 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 50 ml wody, 50 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Do przesaczu dodaje sie 70 ml eterowego roztworu chlorowodorku, przy czym wytraca sie chloro¬ wodorek aminy. Substancje stala zbiera sie na saczku Buchnera i krystalizuje z 180 ml absolutnego etanolu i 270 ml eteru, otrzymujac 28,9 g chlorowodorku N-metylo-/3,5-dwumetoksyfenylo/- etyloaminy w postaci bia¬ lego krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 160-164°.Przyklad II. Chlorowodorek3,4-dwuwodoro-1 H-6,8-dwumetoksy-2-metylo-izochinoliny Roztwór 15,0 g (64,7 mmoli) chlorowodorku N-metylo-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etyloaminy w 30 ml wody traktuje sie 35 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty zateza sie na wyparce rotacyjnej i miesza z 65 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna wciagu 2 godzin, alkalizuje 15 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza, otrzymujac 15,5 g produktu w postaci zóltego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i traktuje etanolowym roztworem chlorowodoru. Dodaje sie 75 ml eteru, przy czym wykrystalizowuje 10,15 g (64%-wydaj¬ nosci) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-lH-6,8-dwumetoksy -2-metyloizochinoliny.Przyklad III. 1,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8-dwumetoksy-2- metyloizochinolina iosmiowodoro-2- metyloizochinolino- 6,8-dion 150 ml amoniaku wprowadza sie do kolby zawierajacej 9,1 g (123 mmoli) III-rzed.butanolu i 50 ml eteru dwuetylowego. Do roztworu dodaje sie 1,0 g (4,1 mmoli) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-lH-6,8-dwumetoksy-2- metyloizochinoliny. Miesza sie w ciagu 2-3 minut, po czym wprowadza sie 0,57 g (82 mmoli) drutu litowego w krótkich odcinkach w ciagu 30 minut. Blekitny roztwór miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzi¬ ny i dodaje 4,5 g stalego chlorku amonu do zaniku blekitnego zabarwienia. Dodaje sie 100 ml eteru i pozostawia przez noc w celu ulotnienia sie amoniaku. Dodaje sie 100 ml wody z lodem i oddziela faze organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu i chloroformem. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza, otrzymujac 0,58 g (68% wydajnosci) l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8- dwumetoksy-2-metylo -izochinoliny w postaci zóltego oleju.Surowy produkt w ilosci 1,05 g w 20 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 5 godzin i kwas octowy usuwa sie na wyparce rotacyjnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie i przemywa chloroformem. Faze wodna zateza sie do objetosci 10 ml, chromatografuje na Dowex AG 50 WX 8 eluujac 2 n wodnym roztworem pirydyny i otrzymuje 0,11 g (11,6% wydajnosci) osmiowodoro-2- metylo-izochinolin- 6,8-dionu w postaci jasno zóltej substancji stalej. W wyniku dzialania kwasem chlorowodo¬ rowym w metanolu otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 193-196°.Przyklad IV. 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH -pirolo[2,3-g] izochinolin- 4-on poprzez osmiowodoro-2-metyloizochinolinon- 6,8-dion 0,56 g (2,68 mmoli) l,2,3,4,4a,7-szesciowodoro-6,8-dwumetoksy-2-metyloizochinoliny ogrzewa sie w tem¬ peraturze 90-100° w 10 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego w celu przeprowadzenia hydrolizy eteru126673 7 bis-/enolowel mmoli) pyl t cynkowego i0,7g (6,1 mmoli) 2-izonitrozo-3-pentanonu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cAgu 3 godzin, chlodzi i saczy w celu usuniecia cynku i octanu cynku. Przesacz zateza sie do sucha na wyparce rotacyjnej, a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie. Do roztworu dodaje sie wodorotlenek amonu i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza, otiiymujac surowy produkt. W wyniku chromatografii surowego produktu na tlenku glinu III otrzymuje sie 0,19 g (2v% wydajnosci) 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH- pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-onu w postaci bialej substancji stalej.Przyklad V. 2,6-dwumetylo-3-izopropylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochiiM)lin-4-on Na róziWór okolo 12,5 mmoli surowego osmiowodoro-2-metylo-izochinolin-6,8-dionu i 2,4 g (18 mmoli) 2-izonitrozo-4jmetylo-3-pentanonu w 40 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego dziala sie 2,6 g (40 mmoli) pylu cynkowego i powoli ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 1 godziny mieszanine chlodzi sie nieco i ponownie dodaje 0,4 g izonitrozoketonu i 1,0 g cynku i mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodni- ca zwrotna. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i saczy, a przesacz zateza sie w temperaturze 50°/20 mm Hg, uzyskujac zólty olej, który rozciencza sie 50 ml wody i alkalizuje do wartosci pH 8-9 za pomoca wodorotlenku amonu. Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem, a ekstrakty przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza, otrzymujac 2,6 g surowego produktu. Produkt ten chromatografuje sie w kolumnie suchej na 100 g zelu krzemionkowego eluujac za pomoca fazy organicznej mieszaniny sporzadzonej z (objetosciowych) 90 czesci chloroformu, 30 czesci metanolu, 10 czesci wody i 6 czesci kwasu octowego. Wyeluowane frakcje zawierajace produkt odparowuje sie, rozciencza woda, alkalizuje do wartosci pH 8-9 za pomoca wodorotlenku amonu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 1,0 g stalej sub¬ stancji, która dwukrotnie przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 470 mg czystego 2,6-dwumetylo-3- izopropylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin4-onu w postaci krystalicz¬ nej substancji stalej o temperaturze topnienia 244-247°.Przyklad VI. 3,6-dwumetylo-2-/2-propenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, 3-izonitrozo-5-heksen-2-on poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoroizochinolino- 6,8-dionem, otrzymujac 3,6-dwumetylo-2- /2-propcnylo/4,4a,5,6,- 7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on o temperaturze topnienia 221-223°.Przyklad VII. 3-cyklopropylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, cyklopropylo-2-izonitrozo- 1-propanon poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoro-izochinolin- 6,8-dionem, otrzymujac 3-cyklopropylo-2,6-dwumetylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g] izochinolin-4-on w temperaturze topnienia 258-259° (rozklad).Przyklad VIII. 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, 3-izonitrozo4-fenylo-2-butanon poddaje sie reakcji z 2-metylo-osmiowodoroizochinolino- 6,8-dionem, otrzymujac 2-benzylo-3,6- dwumetylo4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin4-on o temperaturze topnienia 234-235°.Przyklad IX. 6-metylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a-trans-lH- pirolo[2,3-g]izochinolin4-on Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, z tym wyjatkiem, ze nie stosuje sie cynku, dwumetyloacetal aminoacetaldehydu poddaje sie reakcji z2-metylo- osmiowodoroizochinolino-6,8-dionem, otrzymujac 6-metylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin4-on o temperatu¬ rze topnienia 208-210°.Przyklad X. Rozklad racemicznego 3-etylo-2,6-dwumetylo4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro4a,8a- trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin4-onu Racemiczna wolna zasade (wytworzona jak opisano w przykladzie IV) w ilosci 1,20 g rozpuszcza sie w me¬ tanolu i dodaje roztwór 0,74 g kwasu d-/+/-winowego w metanolu. Roztwór zateza sie i dwukrotnie przekrystali¬ zowuje z metanolu. Krystaliczny d-/+/-winian traktuje sie wodorotlenkiem amonu w celu uwolnienia zasady, a wolna zasade traktuje sie bezwodnym eterowym roztworem chlorowodoru w celu otrzymania chlorowodorku.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu i wysuszeniu w temperaturze 80°/0,005 mm otrzymuje sie 0,15 g /-/-enancjomeru w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 240 — 245°, [a]2^ = 120,78° (c = 0,81%, w wodzie).8 126673 Analiza dla C{5 H2 2 N2 O • HC1 • 0,25 H2O Obliczono: C 62,70 H8,24 N9/75 Znaleziono: C 62,44 H8,33 N9,67 Lug macierzysty po krystalizacji d-/+ /-winianu traktuje sie wodorotlenkiem amonu wlcelu uwolnienia zasady, która traktuje sie roztworem 0,46 g kwasu 1 -/-/-winowego w metanolu. Roztwór zatezajsie i dwukrotnie przekrystalizowuje z metanolu, przeprowadzajac zwiazek w sposób wyzej opisany w wolna zasaJje i chlorowodo¬ rek. Otrzymuje sie 0,10 g /+/-enancjomeru w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 240-244°, [a]2D = + 121,38° (c = 0,44% w wodzie).Analiza dla CA 5 H2 2 N2O • HC1 • 0,25 H2 O Obliczono: C 62,70 H8,24 N9,75 Znaleziono: C 63,02 H8,20 N9,88 Przyklad XI. Analogicznie do przykladu V mozna otrzymac zwiazki zebrane w ponizszej tablicy.Tablica Zwiazek 1 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 1 H-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on 2,6-dwumetylo-3-fenylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- | 1 H-pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-1 H-pirolo/2,3-g/ izochinolin-4-on 2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylo- metylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-1 H-pirolo/2,3-g/ izochinolin-4-on (chlorowodorek, | 0,2 molarny wodzian) rac. 2-metylo-3-etylo-6- /2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans- lH-pirolo/2,3-g/ | izochinolin-4-on (chlorowodorek) rac. 3,6-dwuetylo-2-metylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/- 1 izochinolin-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6-propylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro- 4a,8a-trans-lH-pirolo/2,3-g/ | izochinolin-4-on rac. 3-etylo-2-metylo-6-/2- metylopropylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-1H- | pirolo/2,3-g/izochinolin-4-on Analiza obliczono znaleziono 2 C 64,74 C 64,53 H 8,49 H 8,38 N 9,44 N 936 Cl 11,94 Cl 12,16 C 77,23 C 77,23 H 7,53 H 7,50 N 9,52 N 9,54 C 62,56 C 62,19 H 7,88 H 7,97 N 10,42 N 10,20 Cl 13,19 Cl 13,41 C 66,22 C 66,24 H 8,15 H 8,35 N 8,58 N 8,36 Cl 10,85 Cl 10,51 C 63,42 C 63,13 H 8,57 H 8,71 N 8,21 N 8,17 Cl 10,40 Cl 10,64 C 73,81 C 73,91 H 9,29 H 9,30 N 10,76 N 10,84 C 74,41 C 74,29 H 9,55 H 9,40 N 10,21 N 10,21 C 74,96 C 75,24 H 9,79 H 9,89 N 9,71 N 9,70 Temperatura topnienia | 3 280°C 1 (rozklad) metanol 240°C (rozklad) etanol/octan etylu | 275-80°C (rozklad) etanol/eter 215-9°C etanol/octan etylu 213-5°C etanol/octan etylu 228-30°C etanol 226-8°C etanol 213-15°C etanol126673 9 1 ~ 1 1 rac. 6-/cyklobv ylometylo/-3- etylo-2-metylo-^ ,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4i,8a-trans-l H-pirolo- /2,3-g/izochino ii-4-on rac. 2,6-dwume Wo-3-propylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,*ysrniowodoro- 4a,8a-trans-lH-pAolo/2,3-g/ izochinolin-4-on rac. 2,6-dwumety osmiowodoro-4a( /2,3-g/izochinoliii l4,4a,5,6,7,8,8a,9- a-trans-lH-pirolo- 4-on 2 C H N C H N C H N 75,96 9,39 9,32 73,81 9,29 10,76 71,53 8,31 12,83 C H N C H N C H N 75,70 9,34 9,23 73,56 9,30 10,91 71,44 8,44 12,98 3 222-4°C etanol 250-251°C 261-263°C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wydarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo/2,3-g/izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 niezalezni? od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, grupy acylowe, arylowe M) aralkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy o co najmniej 2 atomach wegla, rodnik alkoksy- alkilowy lub alkilo^ykloalkilowy, jak równiez izomerów optycznych i geometrycznych tych zwiazków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w ktaym R4 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R2 i R4 maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodka redukujacego, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, wktójrym R2 1R3 maja znaczenie wyzej podane, albo z prekursorem tego zwiazku i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans ijflub ewentualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzyma¬ na mieszanine (lacemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub otrzymany zwiazek albo nie tolerowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-3-etylo-6- /2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH- pirolo/2,3-g/izochinolin-4-onu, osmiowodoro-2- /2-etoksyetylo/-izochinolin-6,8-dion poddaje sie reakcji z 2-izonitrozo-3-pentanonem w obecnosci srodka reduku¬ jacego albo z 2-amino-3-pentanonem lub jego prekursorem. 3. Sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe lub aralkilo¬ we, a R4 oznacza rodnik metylowy, jak równiez izomerów optycznych i geometrycznych tych zwiazków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodka redukujacego, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, albo z prekursorem tego zwiazku i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans i/lub ewentualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzyma¬ na mieszanine racemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub otrzymany zwiazek albo nie tolerowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-etylo-2,6-dwu- metylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- trans-lH-pirolo- /2,3-g/izochinolin-4-onu, osmiowodoro-2-metylo- izochinolin-6,8-dion poddaje sie reakcji z 2-izonitrozo-3-pentanonem w obecnosci srodka redukujacego albo z 2-amino-3-pentanonem lub jego prekursorem.126 673 O WZÓR 1 ^ H N O '^^^N^R, H H 2 WZÓR 1' k^^N^R, H I 2 H OCH, WZOR T NH2 ^ WZÓR V, O II C2H5OCNH WZÓR 3 OCH: OCH- R^NH OCH3 |R^CH3 OCH3 OCH-, WZOR 4 SCHEMAT (cz.l) fVN o WZOR 2 °yR3 HON^^R2 WZOR 7 0^*3 U^l R.N h2N'^R: :H3 WZOR 8 0^ R,-N- ' OCH- /.OCH- WZOR 4 0CH ' WZOR 10 "XXX.OCHr O WZOR 11 0^/R * X3 * * V R3 O H0I^R2 H2^R2 WZOR 2 J WZOR 7 lub WZOR 8 O R-N-\Ai r^R3 OUvCR 1 l H WZOR 1 SCHEMAT (cz.II) Pracowni* Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 ep.Cena 100 zl PL PL PL PL PL