Przedmiotem wynalazku jest nowy korzystny spo¬ sób wytwarzania kwasu N-[3-/l'-3,,-oksapentamety- lenoamino-etylidenoamijna/-2,4,6-trójjodobenzoilo]-(P- -amino-a-metylopropionowego, w którym zwiazek ten otrzymuje sie z doskonala wydajnoscia i o pod¬ wyzszonym stopniu czystosci.Z opisu patentowego Republiki Federalnej Nie¬ miec DE-PS nr 2235935 wiadomo, ze pochodne kwa¬ sów 2,4,6-trójjodobenzoiloaminoalkanokarboksylo- wych, majace w polozeniu — 3 pierscienia benze¬ nowego podstawiona grupe amidynowa, sa srodka¬ mi kontrastowymi do zdjec rentgenowskich dla uwidocznienia pecherzyka zólciowego, wyrózniaja¬ cymi sie zwlaszcza swa dobra resorbowalnoscia i szybkim usuwaniem z organizmu. Sposród tych zwiazków szczególne znaczenie uzyskal kwas N-[3- -/l/-3"-oksapentametylenoamino-etylidenoa!mino/- -2,4,6-trójjodobenzoilo]-|5-amino-a-metylopropiono- wy (kwas iomorinowy) o wzorze 1, który stosuje Sie jako tak zwany srodek do cholecystografii szyb¬ kosciowej. Po doustnym podaniu tego zwiazku, korzystnie w postaci soli sodowej, mozna po uply¬ wie 60—90 minut otrzymac zdjecia dróg zólciowych, a w ciagu 5 godzin zdjecia pecherzyka zólciowego, tak wiec przyjecie srodka i badanie sa mozliwe w jednym dniu.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1 wedlug opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec nr 2235035 poddaje sie reakcji chlorek 3-amino- -2,4,6-trójjodobenzoilu z N-acetylomorfolina i tleno- 10 15 20 25 chlorkiem fosforu w chloroformie w stanie wrzenia, a wynikowy chlorek kwasowy z utworzona grupa amidynowa wyodrebnia sie w postaci soli. Ból ta mozna nastepnie przez uwolnienia zasady przepro¬ wadzic na drodze reakcji z estrami kwasu -amino- -a-metylopropionowego równiez w warunkach ogrzewania i nastepnego zmydlania w zwiazek o wzorze 1.Sposób ten ma te wade, ze podczas reakcji chlor¬ ku 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilu z acetylomprfoli- na tworza sie nierozpuszczalne w kwasie produkty uboczne, a poza tym jako dalszy produkt uboczny twarzy sie morfolid kwasu 3-/l/-3"-Qksapentamety- lejnoamino-etylidenoa^mino/-3,4,6-trójjodobejnzoeso- wego. Te zanieczyszczenia mozna oddzielac dopiero po wytworzeniu produktu koncowego, co jest bar¬ dzo uciazliwe, poniewaz kwas o wzorze 1 w zanie¬ czyszczonej postaci krystalizuje slabo lub wcale,, a oczyszczanie go laczy sie z bardzo znacznymi stratami i wymaga wielokrotnego odparowywania lugów macierzystych.Jako dalszy wariant postepowania we wspomnia¬ nym opifie patentowym Republiki Federalnej Nie¬ miec podaje sie tez reakcje estr6w alkilowych kwa¬ su N-/3-amino-2,4,6-trójJQ4oben^oilQ/-aminoalkeno- karbofcsylowego z N-acetylomorJGoljna i tlenochlor¬ kiem fosforu, równie? w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Na tej drooe postepowania mozna wprawdzie uniknac tworzenia sie mprfoii4u, lecz. pomimo tego reakcja przefeiega nieje^lnof^nie: 127 295127 295 3 4 i powstaja tu tez nierozpuszczalne w kwasie pro- r - ndnfcty"trtoezliQ?%Mozna je wprawdzie w wiekszosci ! I pH = 1—1,5, jecjnakze pewne ilosci tych produktów I ubocznych pgzdstaja w produkcie i bardzo utrud- 5 ! . niaja jegp oczyszczanie. ¦-—•• t Wreszcie wedlug opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec nr 2 235 935 jest takze mozliwe wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 w temperaturze pokojowej na drodze reakcji N-/3-acetyloamino- 10 -2,4,6-trójjodobenzoilo/-;P-amino-a-metylapropionia- nu metylowego z morfolina w obecnosci piecio- chlorku fosforu, jednakze na tej drodze reakcji tworzy sie jeszcze wiecej produktów ubocznych, tak wiec wydajnosc czystego produktu jest jeszcze 15 nizsza, a oczyszczanie jeszcze bardziej kosztowne, niz w przypadku innych znanych sposobów.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazek o wzorze tmozna o doskonalym stopniu czystosci wytwarzac z wydajnoscia prawie 90%, jesli do reakcji N-ace- 20 tylomorfolkia wychodzi sie nie z chlorku 3-amino- -2,4,6-trójjodobenzoilu i nie z juz wstepnie utwo¬ rzonego estru kwasu N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenA zoilo/-p-amino-a-metyloproDionowe§o lecz z oclpo- ' r wiedniego nitrylu i dotrzymuje sie okreslonych wa- 25 runków postepowania. Wówczas z bardzo wysoka wydajnoscia powstajacy nowy nitryl kwasu o wzo¬ rze 1 jest praktycznie nierozpuszczalny w Wodnych roztworach alkalicznych i moze byc bez niebezpie¬ czenstwa zmydlenia stracany z kwasnych roztwo- 30 rów wodnych, a przeto w przeciwienstwie do estru znakomicie oczyszczony lub oddzielony od ewen¬ tualnie obecnych, nierozpuszczalnych w kwasie produktów ubocznych i pomimo tego moze nastep¬ nie zupelnie bez trudnosci byc zmydlony do po- 35 staci kwasu bez naruszenia przy tym grupy ami- dymowej i bez zauwazalnego chocby odszczepienia jodu. Dzieki temu oczyszczanie zasadniczo mozna 7 juz prowadzic z nitrylem, a kwas o wzorze 1 po zmydleniu nitrylu otrzyma sie tak czysty, ze moze 40 on w celu oczyszczania dalszego byc przekrystali- zowany bez trudnosci i bez zauwazalnych strat.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 na dro¬ dze reakcji pochodnej kwasu N-/3-amino-2,4,6-trój^ jodobenzoilo/-p-amino-«-metylopropionowego z N- 45 -acetylomorfolina w obecnosci tlenochlorku fosforu i rozpuszczalnika, polega wedlug wynalazku na tym, ze jako pochodna kwasu N-3-amino-2,4,6-trójjodo- benzoilo/-tP-amino-a-Tnetylopropdonowego wprowa¬ dza sie N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/-f3-amino- 50 -a-metylopropionitryl, skladniki reakcji miesza sie w temperaturze 0—10°C, reakcje przeprowadza sie w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia ,-.... mieszaniny reakcyjnej, otrzymana mieszanine reak¬ cyjna podczas lub po odparowaniu rozpuszczalnika 55 rozprowadza sie w wodzie, ewentualnie obecne skladniki niie rozpuszczalne oddziela sie od otrzy¬ manego wynikowo (roztworu kwasnego i przez zal- tealizowanie do odczynu o wartosci pH co najmniej 8 wytraca sie nitryl o wzorze 2, wyodrebnia 60 i ewentualnie oczyszcza, po czym nitryl ten przez zmydlanie za pomoca odczynników alkalicznych tub kwasowych przeprowadza sie w wolny kwas., : <-,.-; Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku celowe okazalo sie stosowanie N-acetylomorfo- 65 liny w nadmiarze wzgledem N-/3-amino-2,4,6-trój- jodobenzoilo/-'P-amino-a-metylopropionitrylu. Nad¬ miar ten nie powinien byc utrzymywany zbyt nisko i wynosi korzystnie 1,5—3 moli, przy czym za po¬ moca wyzszego nadmiaru osiaga sie lepsze rezul¬ taty. Reakcje te mozna wprawdzie przeprowadzac bez tego nadmiaru równiez, jak wówczas otrzymuje sie stosunkowo duze ilosci produktów ubocznych, które wprawdzie mozna latwo oddzielic, lecz powo¬ duja one zmniejszenie wydajnosci produktu. Naj¬ korzystniejsze rezultaty uzyskuje sie wtedy, gdy stosunek molowy nitrylu do aeetylomorfoliny jest równy 1:3.Poza tym korzystne jest tez stosowanie tleno¬ chlorku fosforu w nadmiarze, przede wszystkim wówczas, gdy stosunek molowy nitrylu do acetylo¬ morfoliny jest mniejszy niz 1 :3. Ten nadmiar POCI3 powinien celowo wynosic 2—6 moli na 1 mol nitrylu.Szczególnie dobre rezultaty, a mianowicie wydaj¬ nosci powyzej 90% nitrylu i ponizej 5% produktów ubocznych, otrzymuje sie, jesli stosuje"sie stosunek molowy nitryl: acetylomorfolina : POCl3 równy ri: 3 :2-^6, przy czym najlepsze wyniki osiaga sie w przypadku stosunku molowego 1 : 3 :6. Bardzo dobre rezultaty uzyskuje sie takze za pomoca sto-r sunku molowego nitryl: acetylomorfolina równego 1 :2, jesli stosuje sie 6 moli POCl3 na 1 mol ni¬ trylu. - Podczas wzajemnego zmieszania skladników reak¬ cji jest korzystne nie przekraczanie temperatury 5°C. Takze w dalszej reakcji jest korzystnym, jesli maksymalna temperatura bedzie temperatura poko¬ jowa, gdyz wtedy wydajnosc jest szczególnie wy¬ soka. Mozliwe jest tez jednak prowadzenie reakcji w wyzszych temperaturach reakcji, co zaleca sie przede wszystkim wtedy, gdy wymagane sa krótsze czasy trwania reakcji.Fakt, ze obok nitrylu o wzorze 2 otrzymuje sie jeszcze produkty uboczne, ma wprawdzie wplyw na wydajnosc lecz dla powodzenia sposobu wzgled¬ nie dla stopnia czystosci produktu koncowego o wzorze 1 nie ma znaczenia. Dzieje sie tak dla¬ tego, ze nitryl o wzorze 2 z powodu swych wlasci¬ wosci rozpuszczania moze byc doskonale oczyszczo¬ ny. Oznacza to, ze takze w przypadku przeprowa¬ dzania sposobu w warunkach, w których otrzymuje sie wiecej niz 5% produktów ubocznych, oczyszcza¬ nie nitrylu nie stwarza trudnosci, a stad tez sto¬ pien czystosci produktu koncowego o wzorze 1 jest pomimo tego zadowalajacy.Reakcje N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/H3-ami- no-a-metylopropionitrylu z N-acetylomorfolina i POCI3 przeprowadza sie w nieaktywnym srodo¬ wisku reakcyjnym, celowo w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym* Poniewaz nitryl, stosowany jako substrat, jest trudno rozpuszczalny w rozpo¬ wszechnionych rozpuszczalnikach organicznych, to¬ tez postepowanie prowadzi sie przewaznie w takich rozpuszczalnikach, w których wprawdzie kompleks, tworzacy sie z N-acetylomorfoliny i tlenochlorku fosforu, nie jest ale natomiast nitryl jest rozpu^ szczamy. Takimi rozpuszczalnikami sa np. dioksan, czterowodorofuran, acetonitryl i chlorowane weglo¬ wodory, takie jak chloroform i chlorek metylenu*127 295 5 6 nieoczekiwanie pomimo prowadzenia postepowania w fazie heterogenicznej wydajnosc jest bardzo wy¬ soka.Rozpuszczalnosc kompleksu z acetylomorfoliny i POCl3 poza tym wcale nie jest zadna przeslanka 5 powodzenia sposobu wedlug wynalazku. Reakcja ta zachodzi tez gladko w takich rozpuszczalnikach organicznych, jak weglowodory aromatyczne, zwla¬ szcza toluen, w których kompleks z acetylomorfo- liny i POCl3 tez nie -jest rozpuszczalny, lecz w któ- 10 rych sporzadza sie jego zawiesine. Reakcje te moz¬ na tez przeprowadzac w nadmiarze POCl3 jako rozpuszczalniku.Celowe jest oczyszczanie powstajacego przez roz¬ prowadzenie produktu reakcyjnego w wodzie, 15 kwasnego roztworu dodatkiem wegla kostnego.Wytracenie zasady o wzorze 2 zachodzi wówczas przez ^zalkalizowanie za pomoca kazdej, w wodzie rozpuszczalnej zasady, która jest wystarczajaco Alkaliczna, by zapewnic osiagniecie odczynu o war- 20 tosci pH co najmniej 8. Korzystnie stosuje sie amo¬ niak. Jesli obecnych; jest wiecej produktów ubocz¬ nych, to be? trudnosci i bez. strat mozna przepro¬ wadzic jeszcze jedno oczyszczanie, rozpuszczajac nitryl o wzorze 2 ponownie w rozcienczonym kwa- ^ -sie, ewentualnie traktujac ponownie weglem aktyw- ^ nym i wytracajac ponownie przez zalkalizowanie.Zmydlanie tego, na tej drodze w czystej postaci -uzyskanego nitrylu o wzorze 2 nieoczekiwanie za¬ chodzi zupelnie latwo. Mozna je prowadzic traktu- 30 jac stezonymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny lub kwas siarkowy- Jest ono mozliwe -tez za pomoca srodków alkalicznych, np. alkoholo- wo-wodnych lugów alkalicznych, takich jak NaOH lub KOH. Wreszcie mozna najpierw dzialajac kwa- 35 sami w srodowisku alkoholowym, np. dzialajac me¬ tanolowym roztworem kwasu solnego, wytwarzac ^odpowiedni imidoester, zas ten rozszczepiac dziala¬ jac woda. Z roztworu zamydlajacego wolny zwiazek -o wzorze 1, wykazujacy charakter amfoteryczny, 4Q -wytraca sie najlepiej w punkcie izoelektrycznym, przy czym otrzymuje sie prawie ilosciowa wydaj¬ nosc w czystej postaci.• Jako substrat niezbedny N-/3-amino-2,4,6-trójjo- dobenzoilo/ip^amino-a-metylopropionitryl jest z wy- 45 •dajnoscia powyzej 90% dostepny w latwy sposób na drodze acylowania nitrylu kwasu i|3-aminoizo- maslowego chlorkiem 3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilu.Nitryl kwasu iP-aminoizomaslowego równiez latwo wytwarza sie na drodze addycji amoniaku do ni- 50 trylu kwasu metakrylowego i latwo otrzymuje sie w czystej postaci droga destylacji.Przyklad I. 183,6 g (1,2 mola) tlenochlorku fosforu w 500 ml chloroformu w temperaturze 0°C zadaje sie 77,4 g (0,6 mola) N-acetylomorfoliny. 55 Przy tym temperatura ta mimo dalszego chlodze¬ nia wzrasta do okolo 8°C. Gdy temperatura znów jspadnie do temperatury 0°C, dodaje sie 116,2 g (0,2 mola) N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/-i3-amino-a- -metylopropionitrylu i nastepnie zawiesine te mie- 60 sza sie bez dalszego chlodzenia.Po uplywie 40 godzin zawiesine chloroformowa wlewa sie do 800 ml wody i to w takiej mierze, aby chloroform oddestylowywal na biezaco i by tworzyla sie klarowna warstwa wodna. W celu 55 odpedzenia ostatnich pozostalosci chloroformu roz¬ twór wodny na krótko ogrzewa sie do wrzenia* Nastepnie chlodzi sie, saczy z weglem, a kwasny roztwór najpierw za pomoca 40% wodnego lugu sadowego doprowadza sie do odczynu o wartosci pH = 6 i nastepnie alkalizuje stezonym wodnym roztworem amoniaku. Po czesci jako olej wytraca¬ jacy sie nitryl o wzorze 2 krzepnie po chwili pod- czas ogrzewania roztworu wodno-amoniakalnego do temperatury 85°C i energicznego mieszania, stajac sie zdatnym do saczenia. Odsaczony produkt roz¬ puszcza sie ponownie w 1,2 litra wody, zawierajacej 0,4 mola kwasu solnego, traktuje weglem, alkalizuje jak wyzej podano amoniakiem i wytraca.Otrzymuje sie 137 g (98,9% wydajnosci teoretycz¬ nej) N-IS-Zl^S^-oksapentametylenoamino-etylideno- amino/-2,4,6-trójjodobenzoilo]^3-amino-a-metylopro- pionitrylu o temperaturze topnienia 129—130°C. 137 g tak wytworzonego N-[3-/l'-3"-pksapentame- tylenoamino-etylidenoamino/-2,4,6-trójjodoibenzoilo]- ^p-amino-a-metylopropionitrylu rozpuszcza sie w 300 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa do tem¬ peratury SCTC, Po uplywie 2 godzin hydroliza jest zakonczona i wodny roztwór kwasu solnego odpa¬ rowuje sie pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym lugu sodowym, a skladniki nierozpu¬ szczalne odsacza sie. Z przesaczu wytraca sie kwas przez doprowadzenie odczynu do wartosci pH = 4,5.Otrzymuje sie 123 g (87,6% wydajnosci teoretycznej) kwasu JJ-P-/1'-3,,-oksapentametylenoamino-etylide- noamino/-2,4,6-trójjodobenzoilo]-P-aminp-cx-metylo- propionowego., Przez zatezenie lugu macierzystego otrzymuje sie jeszcze dalsza ilosc 16,2 g kwasu {11,5%). Po prze- krystalizowaniu polaczonych produktów z metanolu otrzymuje sie 124 g czystego krystalicznego kwasu o temperaturze topnienia 202—205°C, to jest 87,2% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na N-/3- -amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/-3-amino-a-metylopro- pionitryl.Jako substrat niezbedny N-/3-amino-2,4,6-trójjo- dobenzoilo/^P-amino-a-metylopropianiitryl wytwarza sie w sposób podany nizej. 106,6 g (0,2 mola) chlorku kwasu 3-amino-2,4,6- -trójjodoaminobenzoesowego w 500 ml chloroformu ogrzewa sie z 17,6 g nitrylu kwasu i|3-aminoizo- maslowego i 21,2 g trójetyloaminy w ciagu kilku godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Juz podczas ogrzewania rozpoczyna wy- krystalizowywac N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/- -P-ammo-a-metylopropioniforyL W celu zakonczenia krystalizacji z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie 200 ml chloroformu, po czym mieszanine pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej. Po saczeniu otrzymuje sie 1084 g (93,3%) nitrylu. Z lugu ma¬ cierzystego po, przemywaniu chloroformu woda i nastepnym zatezeniu do objetosci 40 ml otrzymu¬ je sie dalsze 6,3 g (5,4%). Temperatura topnienia 187°C.Przyklad II. 183,6 g (1,2 mola) tlenochlorku fosforu i 77,4 g (0,6 mola) N-acetylomorfoliny wpro¬ wadza sie w temperaturze 0°C do 500 ml dioksanu i nastepnie do calosci dodaje sie roztwór 116,2 g (0,2 mola) N-/3-amiino^4,6-taóJ!J^^ no-a-metylopropionitcylu w 500 ml dioksanu.."...,,,-9 127 295 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu N-fS-Zl^S^-oksa- pentemeiylenoamino-etylidenioamino/-2,4,6-trójjodo- benzoilo]HP-ammo-a-metylopropionowego o wzorze v 1, na drodze reakcji pochodnej kwasu N-/3-amino- -2,4,6-tr6jjodobeiizono/-'P-ainino-a-ine(tylopropiiono- wego z N-acetylomórfolina w obecnosci tlenochlor¬ ku fosforu i rozpuszczalnika, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu N-/3-amino-2,4,6-trójjodoben- zaflo/-P-am:mo-a-metylopropionowego wprowadza sie N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenizoilo/-P-amino-a- -metylopropionitryl, skladniki reakcji miesza sie w temperaturze 0—10°C, reakcje przeprowadza sie w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, otrzymana mieszanine reak¬ cyjna podczas lub po odparowaniu rozpuszczalnika rozprowadza sie w wodzie, ewentualnie obecne skladniki nierozpuszczalne oddziela sie od otrzy¬ manego wynikowo roztworu kwasnego i przez zal- kalizowaiiie do odczynu o wartosci pH co najmniej 8 wytraca sie nitryl o wzorze 2, wyodrebnia i ewentualnie oczyszcza, po czym nitryl ten przez zmydlanie za pomoca odczynników alkalicznych lub kwasowych przeprowadza sie w wolny kwas. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N-acetylomorfoline wprowadza sie w ilosci 1,5—3 1 moli na 1 mol N-/3-amino-2,4,6-trójjodobeinzoilo/-P- -amino-a-metyl.opropionitrylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenochlorek fosforu wprowadza sie w ilosci 2—6 moli na 1 mol N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/- 10 -P-amino-a-metylopropionitrylu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 mol N-/3-amino-2,4,6-trójjodobenzoilo/-p-ami- no-a-metylopropioinitrylu stosuje sie 3 mole N-ace- tylomorfoliny i 2—6 moli tlenochlorku fosforu. 15 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 mol N-/3-amino-2,4,6-trójjodO'benzoilo/-P-ami- no-a-metylopropioinitrylu stosuje sie 2 mole N-ace- tylomorfoliny i 6 moli tlenochlorku fosforu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 skladniki reakcji miesza sie w temperaturze 0—5°C i poddaje reakcji w temperaturze co najwyzej równej temperaturze pokojowej.127 295 ,CO-NH-CH,-CH-COOH I N II y- H3C-C-N O 3 \ y Wzór] C0-NH-CH2-CH-CN I CH3 CHfC-N Wzór 2 ZGK 5 Btm, zam. 9124 — 80 egz.Cena 100 il PL