SU422149A3 - Способ получения производных азепина или их солеи - Google Patents
Способ получения производных азепина или их солеиInfo
- Publication number
- SU422149A3 SU422149A3 SU1716024A SU1716024A SU422149A3 SU 422149 A3 SU422149 A3 SU 422149A3 SU 1716024 A SU1716024 A SU 1716024A SU 1716024 A SU1716024 A SU 1716024A SU 422149 A3 SU422149 A3 SU 422149A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- mol
- ether
- chloro
- vacuo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical class N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical class CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDXMPRFHWNZQRR-UHFFFAOYSA-N 1-(9-chloro-4-ethyl-4,13-diazatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),7(12),8,10,14,16-heptaen-13-yl)ethanone Chemical compound C(C)N1CC=2C3=C(N(C4=C(C=2C1)C=CC=C4)C(C)=O)C=CC(=C3)Cl BDXMPRFHWNZQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBCNYAOMRYQIB-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-4-ethyl-13-methyl-4,13-diazatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),7(12),8,10,14,16-heptaene Chemical compound C(C)N1CC=2C3=C(N(C4=C(C2C1)C=CC=C4)C)C=C(C=C3)Cl JWBCNYAOMRYQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHNDUOBIWFYLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-methylacridine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 BWHNDUOBIWFYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBMZWYIDUXCAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-9-methylacridine hydrobromide Chemical compound Br.ClC=1C=CC2=C(C3=CC=CC=C3N=C2C1)C ANBMZWYIDUXCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003012 phosphoric acid amides Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1
Изобретение относитс к области получени новых производных р да азепипа, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Использу известную реакцию алкилировани аминов применительно к соединени м азепинового р да, получают новые производные азепина общей формулы I
где RI и R2 означают, водород, алкильные группы с числом атомов углерода не более 4 или аллильную группу;
Xi - водород, хлор или трифторметильна группа;
Ха - хлор, если Xi означает водород, или водород, если Xi означает хлор или трифторметильную группу.
Предлагаемый способ заключаетс в том, что соединени общей формулы П
S Н.С Но
X.
N
Чч
, И
где R2, Xi и Х2 имеют указанное дл формулы I значение,
алкилируют предпочтительно в присутствии растворител и основного средства конденсации .
Реакци взаимодействи проходит в присутствии или без инертного органического растворител . Пригодными инертными растворител ми вл ютс , например, углеводороды - бензол, толуол, ксилол, кумол или тетралин, эфироподобные л идкости - диоксан, алканоны - ацетон или метилэтилкетон, амиды карбоновой кислоты - диметилформамид, амиды фосфорной кислоты - триамид гексаметилфосфорной кислоты, или сульфоксиды - днметил
или диэтилсульфоксид. в качестве основных средств конденсации пригодны, например, щелочные металлы - натрий, калий или литий, гидроокиси щелочных металлов - гидроокись натри или кали , карбонаты щелочных металлов - карбонат кали , амиды щелочных металлов-амид натри , кали или лити , гидриды щелочных металлов - гидрид натри или лити , алканолаты щелочных металлов - метилат натри , этилат натри или трет бутилат натри , или алкильные и ариллитиевые соединени - бутил- или фениллитий. Реакционна температура предпочтительно составл ет от О до 100°С.
Полученные соединени могут быть переведены в соли с помощью неорганических или органических кислот. Как адсорбент примен ют силикагель фирмы Мер с размером зерен 0,05-2 мм.
Пример 1. 4,33 г (0,014 моль) 2-этил-6хлор-1 ,2,3,8-тетрагидродибенз - {,f) - нирроло- (3,4-)-азепина раствор ют, в 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, а к полученно му раствору добавл ют 3,70 мл (0,028 моль) 30%-ной суспензии амида натри в толуоле. Темно-зеленый раствор в течение 30 мин размещивают в ванне цри 50°С, охлаждают и в вакууме освобождают от образовавщегос газа. Затем, размещива в течение 5 мин вкапывают раствор из 0,95 мл (0,015 моль) метилйодида в 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и продолжают размещивать в течение 15 мин. Реакционный раствор коричнево-красной окраски наливают на лед, разбавл ют больщим количеством воды и устанавливают щелочное рИ посредством концентрированного раствора натриевой щелочи . Выдел етс сырое основание, которое экстрагируют этиловым уксусным эфиром, раствор этилового уксусного эфира промывают водой и экстрагируют 2 н. сол ной кислотой. Сол нокислый экстракт обрабатывают активированным углем, нейтрализуют и устанавливают щелочное рН концентрированным раствором едкого кали и экстрагируют выделивщеес основание эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сущат над карбонатом кали и выпаривают в вакууме. Получают 3,46 г сырого 2-этил-6-хлор-8-метил-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (b,f) -пирроло- (3,4-d) -азепин.
3 г (0,0096 моль) сырого основани раствор ют в эфире. Эфирный раствор встр хивают с 2 к. эфирной сол ной кислотой, выделивщийс желтый гидрохлорид отсасывают и сущат в вакууме. Он плавитс при 169-171°С и содержит один эквивалент кристаллизационной воды.
Необходимый в качестве исходного продукта 2-этил-6-хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз-(&,)пирроло- (3,4-й)-азепин можно получить следующим путем.
А. 20 г (0,088 моль) мелкоизмельченного 3-хлор-5Н-дибенз-(Ь,/)-азепина в 600 мл 48% ой бромистоводородной кислоты в течение 90 мин кип т т с обратным холодильником.
Затем реакционную смесь охлаждают льдом, причем выпадает часть образовавщегос 3хлор-9-метил-акридингидробромида . Охлажда льдом к полученной суспензии по порци м добавл ют 450 мл концентрированного аммиачного раствора и экстрагируют смесь эфиром. Эфирный раствор промывают водой и экстрагируют 300 мл 1 н. серной кислоты. Если сырой продукт выпадает как сульфат,
то он после добавки воды он ть раствор етс . Эфирный раствор трижды промывают водой и соедин ют промывную воду с кислым экстрактом . Водный, кислый раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и в
светло-желтом фильтрате концентрированным аммиаком устанавливают щелочное рН. Выделивщеес основание поглощают в эфире. Эфирный раствор сущат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают в гор чем гексане, гексановый раствор чист т активным углем, фильтруют и сгущают раствор. Полученный З-хлор-9метилакридин с т. пл. 117-118°С выкристаллизовываетс .
Б. 22,7 г (0,100 моль) полученного по пункту А производного акридина раствор ют нагреванием в 120 мл 2 н. серной кислоты. Раствор охлаждают, разбавл ют его 120 мл лед ной воды, помещают его в ванну, охлаждаемую льдом с солью и при 9°С, добавл ют 29 мл (0,512 моль) охлажденного ацетальдегида . Температура смеси повыщаетс до 15°С. Размещива , охлаждают до 8°С и одновременно вкапывают охлажденный до 4°С раствор из 144 г (0,520 моль) ферросульфатагептагидрата в 480 мл воды, а также 60 мл
(0,450) моль) охлажденного до 2°С 75%-кого
т;7ег-бутилгидропероксида.
Во врем вкапывани реакционный раствор
сильно перемещивают и скорость вкапывани устанавливают таким образом, чтобы температура в реакционном сосуде составл ла 10- 13°С. После добавки половины обоих реактивов на стенке сосуда образуетс корка, которую удал ют. По окончании прикапывани продолжают размещивать в течение 15 мин, причем внутренн температура реакционного сосуда снижаетс до 3°С. Полученную, коричневую суспензию экстрагируют хлористым
метиленом, экстракт промывают водой, сущат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 72 мл теплого абсолютного бензола, охлаждают раствор, фильтруют его через колонну 52 г силикагел , промывают 320 мл абсолютного бензола и выпаривают элюат бензола. Остаток перекристаллизовывают из эфира-гексана, вследствие чего получаетс чистый метил-(З-хлор-9метилакридан-9-ил )-кетон, который плавитс
нри 116--118°С.
В. 27,4 г (0,100 моль) полученного по пункту Б кетона раствор ют в 500 мл метанола. Раствор охлаждают до 10°С и к нему, размещива в лед ной ванне в течение 10 мин, порци ми добавл ют 19,1 г (0,500 моль) боргидрида натри . Перемешивают еще в течение 1 час при 5°С и концентрируют реакционный раствор в вакууме до веса 70 г. Вследствие добавки 6,6 мл воды и некоторых затравочных кристаллов после охлаждени в лед ной ванне начинаетс кристаллизаци . Продолжают далее охлаждать льдом, медленно прибавл ют 100 мл воды и в течение 1 час оставл ют сто ть при 0°С. Затем кристаллы фильтруют на нутче, промывают их водой до нейтрального состо ни и сушат их в вакууме над гидроокисью кали . Получают 27,4 г сырого З-хлор-а-9-диметил9-акриданметанола .
Г. В охлажденную до комнатной температуры смесь из 200 мл концентрированной серной кислоты и воды (10:1), сильно размешива в течение 0,25 час, внос т 27,4 г (0,100 моль) полученного по пункту В гидроксисоединени .
Гид|роксисоединение постепенно раствор етс , причем раствор нагреваетс до 30°С. Через 90 мин после начала добавки образуетс прозрачный раствор, который перемешивают в течение дальнейших 45 мин. Затем раствор выливают на смесь из 800 г льда, 1 л воды и 500 мл хлористого метилена. Отдел ют органическую фазу и экстрагируют водную фазу хлористым метиленом. Соединенные растворы хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в абсолютном бензоле и бензольный раствор добавл ют к 55 г силикагел . Адсорбент отфильтровывают на нутче, промывают абсолютным бензолуксусноэтиловЫМ эфиром (10:1) и фильтрат выпаривают в ва кууме. Остаток выкристаллизовывают из эфира-гексана, вследствие чего получают чистый 3-хлор- 0,11 -диметил-5Н-дибенз- (&,f) азенин с т. пл. 137-139°С.
Д. 10,0 г (0,39 моль) полученного по пункту Г производного азепина в течение 10 мин в 100 мл ацетангидрида кип т т с обратным холодильником. Затем отгон гот избыточный ацетангидрид под вакуумом при 80°С, поглошают оставшеес красное масло в абсолютном бензоле и хроматографируют раствор на колонне 120 г силикагел . Колонну промывают 300 мл абсолютного бензола и элюируют абсолютным этиловым бензолуксусным эфиром (10:1). Путем выпаривани элюата в вакууме получают 11,3 г 3хлоп-5-апетил-10 ,11 - диметил - 5Н - дибенз (6,f)-aзeпин, который примен ют как сырой .
Е. 11.3 г (0,038 моль) полученного по пункту Д соединени оаствор ют в 100 мл ,четыреххлористого углеоода. К паствору добавл ют 13.7 г (0.077 моль) N-бромсукнинИМида , освещают полученную суспензию лампами 200 ВТ и кип т т ее в течение 1 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток поглошают в
бензоле, отфильтровывают от малорастворившегос сукцинимида и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток раствор ют в эфире, эфирный раствор обрабатывают активным углем, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 18,0 г аморфного 3-хлор-5-ацетил-10,11бисбромметил-5Н-дибепз- (b.f) -азепина.
Ж. 17,4 г (0,036 моль) полученного по пункту Е соединени раствор ют в 350 мл абсолютного бензола. Этот раствор охлаждают и в течение 20 мин размешивают и прикапывают 110 мл (0,51 моль) 21%-ного этиламинового раствора в бензоле. Из реакционного раствора выпадает этиламингидробромид . Продолжают размешивать реакционную смесь еше в течение 10 мин и фильтруют ее очиш.енной диатомовой землей. Избыточный этиламин в фильтрате выпаривают в вакууме и оставшийс бензольный раствор экстрагируют 1 н. сол ной кислотой. Сол нокислый экстракт обрабатывают активным углем, фильтруют и устанавливают его щелочное рН посредством концентрированного раствора едкого кали. Сырое основание
выпадает масло. Его экстрагируют эфиром , эфирный экстракт промывают водой до нейтрального состо ни , сушат над карбонатом кали и выпаривают в вакууме. Получают 10,9 г сырого 2-этил-6-хлор-8-ацетил1 ,2,3,8 - тетрагидродибенз - (fe,f) - пирроло (3,4-)-азепин.
И. 10,9 г (0,032 моль) полученного по пункту Ж соединени раствор ют в 50 мл абсолютного этанола. К раствору добавл ют
40 мл 20%-ного этанольного раствора едкого кали, кип т т смесь в течение 3 час с обратным холодильником и охлал-сдают. 6,16 г оранжевого, кристаллического продукта реакции отсасывают. К фильтрату добавл ют 1 г порошкообразной гидроокиси кали , кип т т смесь, из которой отгон ют 70 МЛ этанола, в течение 1 час и охлаждают ее. Выпадает втора фракни 1,53 г сырого реакционного продукта, которую отсасывают . Маточный раствор разбавл ют водой , извлекают эфиром и эфирный раствор экстрагируют 2 н. сол ной кислотой. Сол нокислый экстракт обрабатывают активным углем, фильтруют, и в фильтрате при помоши концентрированного раствора едкого кали устанавливают тцелочное рП. Вьпелившеес основание поглощают в эфире, отдел ют органическую фазу, сушат ее над капбонатом кали и выпаривают се в вакууме.
Остаток, который выкристаллизовывают из небольшого количества эфира, дает третью фракцию 1,25 г продукта реакции. Соединенные продукты кристаллизации попекриста,члизовывают из бензола, получают 2-этил-6-хлор1 ,2,3,8 - тетрагидродибенз - (h.f - пирроло (3.4-с)-азепиц: т. пл. 193-195°С.
Пример 2. К 1.84 г (0,0065 моль) -метил-5-хлор-1 ,2,3,8-тетрагидро - дибенз - {h,f}пирроло- (3.4-с/)-азепина, растворенных в
50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты , добавл ют 1,67 мл (0,0125 моль) 30%-ной суспензии амида натри в толуоле. Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают нри 30°С, охлаждают ее и в вакууме освобождают ее от образовавшегос газа. Затем, охлажда водой и размешива прикапывают 0,43 мл (0,007 моль) метилйодида, растворенного в 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Затем реакционную смесь размешивают еше 15 мин, повторно добавл ют то же самое количество суспензии амида натри , освобождают смесь в вакууме от образовавшегос газа, повтор ют также добавку того же количества метилйодида и еще раз перемешивают в течение 15 мин. Затем смесь наливают на лед и экстрагируют эфиром. Водный слой из-за образовани четвертичных солей остаетс желто окрашенным. Эфирный раствор экстрагируют 2 н. сол ной кислотой, в сол нокислом экстракте устанавливают щелочное рН концентрированным раствором едкого кали , и выделившеес основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом кали и выпаривают его. Остаток хроматографируют над колонной, которую изготовл ют из 50 г силикагел и абсолютного бензола и сырой продукт элюируют содержащим 1 % этанола хлороформочм. Элюат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола, причем получают 103 мг желтого 2,8-диметил-5-хлор1 ,2,3,8 - тетрагидродибенз - (6,f) - пирроло (3,4-сг)-азеп-ина с т. пл. 178-190°С. Употребленный в качестве исходного продукта 2-метил-5-хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз (6,f)-пиppoлo-(3,4-d)-aзeпин получают следующим образом. А. 22,8 г (0,100 моль) 2-хлор-9-метилакридина в 35 мл 2 н. сол ной кислоты и 65 мл лед ной БОТЫ подвергают взаимодействию с 7,2 мл (0,128 моль) ацетальдегида, 15 мл (0,114 моль) 75%-ного трет-бутилгидропероксила и 36 г (0,130 моль) ферросульфата - гептагидрата. в водном растворе 120 мл воды, причем получают 13,20 г метил-(2-хлор-9-метилакри ан-9-ил )-кетона с т. пл. 134-135°С (из эфира-гексана); выход 51% от теоретического из расчета на 21,8 г прореагировавшего исхотного продукта. Б. 3,11 г (0,0114 моль) полученного по пункту А кетона раствор ют в 40 мл метанола. К раствору добавл ют 0,50 г (0,013 моль) боргилрипа натри и в течение 1 час размешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь ОСТОРОЖНО выпаривают в вакууме и остаток поглоп1ают в 100 мл хлористого метилена. К раствору хлористого метилена прибавл ют немного безводного сульфата магни , фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Получают 3,18 г сырого 2хлор-а-9-диметил-9-акриданметанола и его перерабатывают как сырой продукт. Если полученное соединение не примен етс сейчас же, его следует хранить при 0°С. В. 15,1 г (0,055 моль) полученного по пункту В гидроксисоединени размешивают в 300 мл концентрированной серной кислоты-воды (10:3) при комнатной температуре, пока не образуетс раствор. Затем реакционную смесь цродолжают размешивать еще 30 мин при той же температуре, и, размешива ее внос т в смесь из 700 мл 50%-ного раствора гидроокиси кали « 2 кг льда. Полученную суспензию разбавл ют водой, чтобы выделившийс сульфат кали растворилс бы и экстрагируют раствор эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни и вьгааривают в вакууме. Перекристаллизовывают остаток из эфира-гексана и получают 11,47 г 2-хлор-10,11-диметил-5Н-дибенз- (6,/)-азепина с т. пл. 137-138°С. Г. Аналогично цримеру 1, Д, 13,11 г (0,051 моль) полученного по пункту 2, В соединени в течение 15 мин кип т т с обратным холодильником с 100 Мл ацетангидрида и полученный сырой продукт чист т над силикагелем . Получают 14,66 г 2-хлор-5-ацетил10 ,11-диметил-5Н-дибенз-(6,/)-азепин, который примен ют в качестве сырого продукта. Д. 13,50 г (0,045 моль) полученного по пункту Г сырого продукта аналогично примеру 1,Е подвергают взаимодействию с 17,7 г (0,091 моль) N-бромсукцинимида. Полученный сырой продукт очищают над колонной 150 г силикагел . В качестве элюата сначала примен ют абсолютный бензол, который элюирует побочный продукт, и затем смесь из абсолютного этилового бензолуксусного эфира ( 10 : 1). Элюат этилового бензолуксусного эфира выпаривают в вакууме, в результате получают 20,74 г чистого желтоватого, аморфного 2-хлор-5-ацетил-10,11-бисбромметил-5Н-ди6eH3- (&,f)-a3enHHa. Е. Размешива 100 мл (0,32 моль) 10%-ного метиламинового раствора в бензоле в течение 10 мин вкапывают в 19,0 г (0,040 моль) полученного по пункту Д соединени , которое раствор ют в 200 мл абсолютного бензола и охлаждают лед ной ванной. Скорость прикапывани регулируют таким образом, чтобы температура реакции составл ла 20°С. Затем размешивают еще 30 мин, выделившуюс соль фильтруют на нутче и вынаривают фильтрат в вакууме. Остаток поглощают в эфире и эфирный раствор экстрагируют 1 н. сол ной кислотой. В сол нокислом экстракте устанавливают щелочное рН посредством концентрированного раствора едкого кали и экстрагируют выделившеес сырое основание эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом кали и выпаривают в вакууме. Получ-ают аморфный, желтоватый 2-метил-5-хлор8-ацетил-1 ,2,3,8-тетрагидродибенз - (b,f) - пирроло- (3,4-г)-азепин. Продукт вл етс чувствительным к воздуху и его следует хранить в холоде под азотом . Ж. 6,63 г (0,020 моль) полученного по пункту Е соединени раствор ют в 50 мл
9
абсолютного этанола. К этому раствору добавл ют 4,60 г гидроокиси кали , кип т т смесь под азотом и с обратным холодильником в течение 5 час и затем охлаждают ее до 0°С. Выделившиес оранжевые кристаллы (4,61 г) отсасывают, промывают небольшим количеством холодного как лед этанола и сушат. Фильтрат выпаривают в вакууме , остаток раствор ют в эфире, эфирный раствор экстрагируют 2 н. сол ной кислотой и в сол нокислом экстракте устанавливают ш,елочное рН концентрированным раствором едкого «али. Выделившеес свободное основание поглошают в хлористом метилене, сушат раствор хлористого метилена над карбонатом кали и выпаривают его. Кристаллический остаток 0,66 г соедин ют с. первой фракцией кристаллов и смесь раствор ют в бензоле, обрабатывают активным углем, фильтруют и сгущают. Получают 5,03 г 2-метил5-хлор-1 ,2,3,8-тетрагидродибенз - (6,f) - пирроло- (3,4-с)-азепин с т. пл. 210-212°С.
Пример 3. 4,50 г (0,0152 моль) 2-этил5-хлор-1 ,2,3,8-тетрагидродибенз - (6,/)-пирроло- (3,4-й)-азепина раствор ют в 100 мл тиамида гексаметилфосфорной кислоты и под азотом добавл ют 6,25 мл суспензии 0,0322 моль амида натри в толуоле. Смесь размешивают в течение 30 мин при 50°С, и полученный аммиак удал ют обезгаживанием . Охлажда льдом, в течение 5 мин вкапывают раствор 2,94 мл н-пропилйодида в 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, и смесь продолжают размешивать еш;е в течение 15 мин. После добавлени 500 мл воды смесь трижды экстрагируют по 250 мл этилового уксусного эфира. Соединенные экстракты трижды промывают, каждый раз в 300 мл воды, высушивают над сульфатом магни и сгушают в вакууме. Остаюшеес красное масло раствор ют в хлороформе и хроматографируют над колонной силикагел (фирмы Мерк, 0,05-0,2 мм). Элюированием хлороформом и добавл 1 % метанола и выпарива хлороформ получают желтое масло, которое кристаллизуетс при сто нии и представл ет собой 2-этил-5-8-н-пропил-1.2,3,8-тетрагидродибенз- (Ь.П-пирроло - (3,4-d) .- азепин , т. пл. 90-92°С.
4,85 г основани раствор ют в 100 мл хлористого метилена и добавл ют 1,90 мл 19.5%ного раствора хлористого водорода в этаноле. После дес тиминутной выдержки раствоо в вакууме выпаривают досуха и остаток с 40 мл этилового уксусного эфира размешивают в течение 2 час. Кристаллы отсасывают и сушат в вакууме; они представл ют собой гидрохлорид основани , т. пл. 212-217°С.
10
Употребленный в качестве исходного продукта 2-этил-5-хлор-1,2,3,8-тетрагидрод ибенз (6,/)-пирроло-(3,4-й)-азепин получают следующим образом.
А. 14,6 г (0,0307 моль) полученного согласно примеру 2 Е соединени раствор ют в 200 мл бензола и при охлаждении в азотной атмосфере, размешива , по капл м добавл ют 93 мл 21%-ного раствора этиламина в
бензоле. Работа согласно примеру 1 Ж нолучают 2-этил-5-хлор-8-ацетил-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (b,f) -пирроло- (3,4-d) -азепин, который
хран т под азотом в виде бесцветной пены.
Б. 5,0 г (0,01475 моль) полученного соединени с 3,28 г гидроокиси кали в 50 мл этанола в течение 2,5 час кип т т с обратным холодильником под азотом. После охлаждени отсасывают выделившиес кристаллы . К маточному раствору еще раз добавл ют то же самое количество гидроокиси кали и этанола и омыл ют тем же образом , причем получают дальнейшее количество кристаллов. Соединенные крнсталлизаты перекристаллизовывают из бензола, причем получают чистый 2-этил-5-хлор-1,2,3,8тетрагидродибенз- (&,)-пирроло - (3,4-rf) - азепин в виде желтых кристаллов; т. пл. 202- 204°С.
Пример 4. 5,0 г (0,0169 моль) полуценного согласно примеру 1 И соединени обменно разлагают согласно примеру 3 с нпропилйодидом . После переработки получают сырой продукт, который как раствор в хлороформе очищают над колонной с дес тикратным количеством силикагел (фирмы Мерк, размер зерен 0,05-0,2 мм). С целью удалени побочных продуктов, колонну затем промывают хлороформом и затем элюиРЗЮТ хлороформом, содерл-сашим 1 % метанола . После выпаривани растворител и перекристаллизации остатка из гексана получают чистый 2-этил-6-хлор-8- -пропил-1,2,3,8тетрагидродибенз- (6,f)-пирроло - (3,4-rf) - азецин в виде желтых пластинок, т. пл. 127-
129°С.
Из 3,65 г этого основани аналогично примеру 3 получают гидрохлорид в виде желтых кристаллов; т. пл. 235-238°С. Пример 5. Соответственно примеру 3, из
4,135 г (0,01395 моль), полученного согласно примеру 1 И соединени и аллилбромида, получают 2-этил-6-хлор-8-аллил-1,2,3,8-тетрагидpoдибeнз- (&,f)-пирроло-(3.4-rf)-азепин в виде красноватого в зкого масла, которое после
очистки над силикагелем дает чистое основание в виде светло-желтого масла.
Аналогично примеру 3 из 3,60 г осповани получают гидрохлорид в виде желтых кристаллов; т. пл.208-211°С.
И
Предмет изобретени
Claims (2)
1. Способ получени производных азепина бщей формулы I
|. .
н,с сн, -
ОС
У
ЧА
X, I
R,
где RI и R2 означают водород, алкильные группы с числом атомов углерода не более 4 или аллильную грунну;
Xi-водород, хлор или трифторметильна группа;
Хз - хлор, если Xi означает водород, или водород, есл1И Xi означает хлор или трифторметильную груплу.
12
или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы II
И
где Ra, Xi и Х2 имеют выщеуказанные значени ,
алкилируют в присутствии конденсирующего средства, «апример амида щелочных металлов , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или переведением его в соль известными приемами.
2. Способ по п. I, отличающийс тем, что процесс ведут в среде органического растворител .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK615069AA DK126202B (da) | 1968-12-19 | 1969-11-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af azepinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| CH706970A CH531525A (de) | 1970-05-13 | 1970-05-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| DK263070AA DK134555B (da) | 1969-11-20 | 1970-05-22 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af azepinderivater eller additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU422149A3 true SU422149A3 (ru) | 1974-03-30 |
Family
ID=27175683
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1716024A SU422149A3 (ru) | 1969-11-20 | 1971-05-11 | Способ получения производных азепина или их солеи |
| SU1658713A SU381221A3 (ru) | 1969-11-20 | 1971-05-11 | |
| SU1716025A SU507237A3 (ru) | 1969-11-20 | 1971-11-17 | Способ получени производных азепина или их солей |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1658713A SU381221A3 (ru) | 1969-11-20 | 1971-05-11 | |
| SU1716025A SU507237A3 (ru) | 1969-11-20 | 1971-11-17 | Способ получени производных азепина или их солей |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3772348A (ru) |
| AT (2) | AT306035B (ru) |
| BE (1) | BE767061A (ru) |
| CA (1) | CA926394A (ru) |
| CS (3) | CS172342B2 (ru) |
| DE (1) | DE2123574A1 (ru) |
| DK (1) | DK134555B (ru) |
| ES (1) | ES391056A1 (ru) |
| FR (1) | FR2100648B1 (ru) |
| GB (1) | GB1336891A (ru) |
| HU (1) | HU162765B (ru) |
| IE (1) | IE35218B1 (ru) |
| IL (1) | IL36832A0 (ru) |
| NL (1) | NL7106226A (ru) |
| PL (3) | PL86935B1 (ru) |
| SU (3) | SU422149A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA713101B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069086D1 (de) * | 1979-12-10 | 1984-10-04 | Ciba Geigy Ag | Azatetracyclic carbonitriles |
| US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH501650A (de) * | 1968-12-19 | 1971-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
-
1970
- 1970-05-22 DK DK263070AA patent/DK134555B/da unknown
-
1971
- 1971-05-06 NL NL7106226A patent/NL7106226A/xx unknown
- 1971-05-11 SU SU1716024A patent/SU422149A3/ru active
- 1971-05-11 US US00142390A patent/US3772348A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-05-11 SU SU1658713A patent/SU381221A3/ru active
- 1971-05-12 FR FR7117123A patent/FR2100648B1/fr not_active Expired
- 1971-05-12 ES ES391056A patent/ES391056A1/es not_active Expired
- 1971-05-12 HU HUCI1113A patent/HU162765B/hu unknown
- 1971-05-12 CS CS3462A patent/CS172342B2/cs unknown
- 1971-05-12 IL IL36832A patent/IL36832A0/xx unknown
- 1971-05-12 DE DE19712123574 patent/DE2123574A1/de active Pending
- 1971-05-12 CA CA112765A patent/CA926394A/en not_active Expired
- 1971-05-12 GB GB1440771*[A patent/GB1336891A/en not_active Expired
- 1971-05-12 PL PL1971177295A patent/PL86935B1/pl unknown
- 1971-05-12 BE BE767061A patent/BE767061A/xx unknown
- 1971-05-12 PL PL1971148114A patent/PL83238B1/pl unknown
- 1971-05-12 CS CS5587*A patent/CS172344B2/cs unknown
- 1971-05-12 IE IE598/71A patent/IE35218B1/xx unknown
- 1971-05-12 PL PL1971177294A patent/PL86934B1/pl unknown
- 1971-05-12 AT AT411871A patent/AT306035B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-12 AT AT346872A patent/AT307425B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-12 CS CS5586*A patent/CS172343B2/cs unknown
- 1971-05-12 ZA ZA713101A patent/ZA713101B/xx unknown
- 1971-11-17 SU SU1716025A patent/SU507237A3/ru active
-
1972
- 1972-08-23 US US00283011A patent/US3783161A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7106226A (ru) | 1971-11-16 |
| CA926394A (en) | 1973-05-15 |
| SU381221A3 (ru) | 1973-05-15 |
| CS172343B2 (ru) | 1976-12-29 |
| FR2100648B1 (ru) | 1974-08-02 |
| ZA713101B (en) | 1972-01-26 |
| CS172344B2 (ru) | 1976-12-29 |
| AT306035B (de) | 1973-03-26 |
| BE767061A (ru) | 1971-11-12 |
| ES391056A1 (es) | 1973-07-01 |
| DK134555B (da) | 1976-11-29 |
| PL86934B1 (en) | 1976-06-30 |
| AT307425B (de) | 1973-05-25 |
| DK134555C (ru) | 1977-05-23 |
| IE35218L (en) | 1971-11-13 |
| CS172342B2 (ru) | 1976-12-29 |
| FR2100648A1 (ru) | 1972-03-24 |
| GB1336891A (en) | 1973-11-14 |
| HU162765B (ru) | 1973-04-28 |
| IL36832A0 (en) | 1971-07-28 |
| DE2123574A1 (de) | 1971-12-02 |
| US3783161A (en) | 1974-01-01 |
| US3772348A (en) | 1973-11-13 |
| PL86935B1 (en) | 1976-06-30 |
| IE35218B1 (en) | 1975-12-10 |
| SU507237A3 (ru) | 1976-03-15 |
| PL83238B1 (en) | 1975-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
| IL42799A (en) | Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal | |
| NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
| WO1993016076A1 (en) | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof | |
| FI57253C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| PL78658B1 (ru) | ||
| SU422149A3 (ru) | Способ получения производных азепина или их солеи | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| US2906757A (en) | Their preparation | |
| GB1596170A (en) | 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benz(f)isouqinolines | |
| US3052678A (en) | Basic ethers of n-heterocyclic | |
| SU725563A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей | |
| US3563979A (en) | 1,2,3,4,5,6 - hexahydroazepino(4,3 - b)indoles and 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(3,2-b)indoles | |
| US2864822A (en) | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof | |
| US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
| Koelsch et al. | Some Attempts to Prepare Derivatives of Benz [f] isoquinoline and a Synthesis of Benz [h] isoquinoline1 | |
| US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
| CN100558727C (zh) | 喹唑啉生物碱类产品的制备方法 | |
| SU381221A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ12Изобретение относитс к способу получени новых производных азепина, обладающих физиологической активностью. Основанный на известной реакции циклизации дибромидов в присутствии аминов предлагаемый способ получени производных азепина общей формулы10Вг Бг Н-1 1/Н'"' ?--нгде RI и R2 — водород, С] — С4==алкил или аллил;формулы15202530где R'l — имеет те же значени , что и Ri, кроме водорода, или означает радикал, который при гидролизе может быть замещен во- дЮ'радом,X] и Ха И1меют вышеуказанные значени , обрабатывают амином общей формулы NH2R2, где Ra имеет вышеуказанное значение, полученное соединение, если Ri — радикал, который путем гидролиза может быть заме- ще.н •водородом, гидрол-изуют и вьвдел ют целевой прод(укт из1вестнЫ'МИ приемами. | |
| US3635984A (en) | 1 2 3 4 6 7-hexahydro-11bh-benzo(a)quinolizines | |
| SU1480771A3 (ru) | Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров | |
| US2700041A (en) | 6-benzyloxy-7-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline and its process of preparation |