PL127781B1 - Biologically active agent for utilization in stock-farming - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest srodek tasokigiezattie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, zawie¬ rajacy* jako skladnik aiktywny podstawiony zariazek aromatyczny o dwóch skondensowanych pa«trs€i!e~ niach, z których jeden jest heterocyklem posaawka- jacym tlen Jako heteroatom.Znany jest fakt, ze pewne zwiazki chemiczne ha^ muja lipogeneze u zwierzat. Mianowicie, Wiitiak et al. (LIP1DS, 11 /1976) 384—391) opisali niektóre benzof'uranokarboksylany, w tym 5-fenylobenzofu*- rano-2-karboksylan etylu i 5-fenylo^,3-dibydir©ken- zofurano-2-karboksylan etylu, jaiko posiadajaca wlasciwosci hamowania lipogenezy u zmerzAU Jednakze w typowych testach na haimowanie lipon genezy u zwierzat z\wiazki te wykazuja slaba ak¬ tywnosc.Obecnie nieoczekiwanie okazalo sie, ze inna gmp& zwiazków o zupelnie róznej budowie chemicznej, posiada te same uzytkowe wlasciwosci hamowana lipogenezy, a przy tym aktywnosc ta na ogól j#st znacznie wyzsza niz zwiazków znanych z. tego dzia¬ lania, to znaczy niz aktywnosc Menylob^nzalUirwio- -2-karboksylaniu etylu ezy 5-fenykh-2?r3^d?ihydJ*oben- zofuranokarboksylanu etylu. Niektóre z tej nowej grupy zwiazków biologicznie czynnych zostamy juz opisane w literaturze, lecz nigdsme nie wspomina sie o tej ich uzytecznej1 wlasciwosci hamowaiaia lipogenezy. 10 15 20 Wedlug wynalazku srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat jato substancje, czynna z^waatra zwiaz&k q wzorze, ogólnym 1 lub ewentualnie j£g$ sj&l addycyjna z, kwasem, w któ¬ rym X oznacza Y oznacm ^Qk^<^CE^CH* lub -GH-OB4, M oznacaa atom chlorowca,, grupa nitrowa, amino¬ wa^ *f&etyl^ialiio#yl0^^ trójfluorometylowa, grupa^ alktowa lu& alkotasy o 1—6 atenach wegla, grupa cykloja^il^wa \]s c^o^koksy o £—6 ato¬ mach wegla,, gcwa fe&ytowa* fenstey, benzylowa lub 2^fi»inyloetylfl(wa, ^pay tym kazda z wyjmienio- nych-grutp m nnkj; takie* jak &eupa a$Mkwa. o- l—ft atomach weg- la, atom ctowronaroa i gru$a nitrowa, n oznacza 0 lub 1, R1 i R2 oznacza vm&tewm% atom wodoru lub gruipe alkifcowa o 1—4 ataa&ach wegla;, pezy tym co najmaaiie-j jedfe© l nseh osacza- atom wodoru, R* oznacza ateia wotffori^ ar^B^ fenylojalkilowa lub alkilowa o I—4 atomach we-gja, fi* czwacza grupke fenyloalkilowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe aJkenylowa, aOkinykwa lub cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla* prfad warunkiem* ze gdy X oznacza -NR* wówesas Y jest podstawnikiem w pozycji 2 pierscienia zawsarajace^o tlen , a w pfl- zycji 3 znajduje sie dsodfttteowy atom wodoru, ooraz psi warunkiem, ze gdy X oznacia -O-, -CH2- lub -CH(OH)-, wówczas Y jest podstawnikiem w po¬ zycji 2 lub 3 pierscienia zawierajacego tlen, przy 127 781i 127 781 tym odipowriedinio w pozycji 3 lub 2 wystepuje dodatkowy atom wodoru.Odpowiednimi zwierzetami do podawania im srodka wedlug wynalazku sa zwierzeta domowe i zwierzeta ,futerkiowe, w tym psy, koty, norki, owce, kozy, swinie, bydlo, konie, muly i osly, lecz zasto¬ sowanie wynalazku nie ogranicza sie tylko do wy¬ mienionych zwierzat. Zamierzony efekt uzyskuje sie przez doustne lub pozajelitowe podanie zwie-» rzeciu skutecznej ilosci srodka wedlug wynalazku.- Tak wiec srodek wedlug wynalazku moze byc po¬ dawany doustnie przez wlewanie do gardla, przez intubacje, z pozywieniem i woda, w postaci uzu¬ pelnionej karmy lub jako srodek specjalnie zesta¬ wiony do podawania doustnego.Typowe zestawienie moze miec postac roztworów zawiesin, emulsji, tabletek, duzych pigulek, prosz¬ ków, granulatu, kapsulek, syropów czy aromatycz¬ nych roztworów alkoholowych. Do podawania po¬ zajelitowego srodek moze byc w postaci roztworów,, zawiesin czy emulsji Srodek moze takze zawierac obojetne nosniki, jeden lub wiecej, nip. wode, olej jadalny, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian ma¬ gnezu, talk lub gume roslinna. Dawkowanie zalezy od konkretnego zwiazku aktywnego i od konkret¬ nego zwierzecia, któremu podaje sie srodek wedlug wynalazku; - Na ogól zadowalajace efekty uzyskuje sie przy dawkach od okolo 1 do okolo 500 mg na kg wagi zwierzecia. Zwiazki czynne mozna podawac w jed¬ nej dawce lub w kilku dawkach w tym samym dniu lub przez szereg dni. Dla danego zwierzecia nalezy dobrac indywidualny sposób dawkowania pod fachowa opieka.Do hamowania tworzenia sie tluszczów szczególnie uzyteczne sa 2,3-dihydro-N-(2-propyleno)-l,4-ben- zodioksyno-2-karboksyairnddy o wzorze 2, w którym n oznacza 0 lub 1, R oznacza atom chlorowca, grupe rilitrowa, aminowa, metylosulfonyloaminowa, trój- fluorometylowa, grupe alkilowa lub alkoksy o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub cykloalko- ksy o 3—6 atomach wegla, grupe fenylowa lub fe- rioksy, rirzy czym 'kazda z tych grup moze byc pod¬ stawiona jednym lub dwoma podstawnikami wy¬ branymi z grupy obejmujacej alki! o 1—6 atomach wegla, chlorowiec i-grupe nitrowa, a R1 i R2 nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, z tym, ze co najmniej jeden z. nich oznacza atom wodoru.Okreslenie „crilorowiec" obejmuje chlor, fluor, brom i jod^ przy czyim srodkowe z nich, to' jest brom i chlor sa szczególnie korzystne. Kazdy z wy¬ stepujacych alkili moze byc prostolancuchowy lub o lancuchu rozgalezionym.' Sposród tych zwiazków pod wzgladem wspomnia¬ nych wlasciwosci uzytecznych szczególnie korzystne sa zwiazki, w których wzorze n oznacza 0 lub 1, R oznacza chlor lub brom w pozycji 6 ukladu piers¬ cieniowego, a R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki z podstawnikiem R2 oznaczajacym alkil "moga istniec w postaci izomerów cis i trans, przy czym zostalo stwierdzone, ze izomer cis tych zwiazków jest aktywny pod wzgledem hamowania wytwarzania sie kwasów, natomiast izomer trana zasadniczo jest nieaktywny. Zatem ze zwiazków 10 20 35 40 45 50 55 60 o wzorze 1, w którym R2 oznacza alkil, interesujacy okazal sie tylko ich izomer cis.Poza tym w zwiazkach o wzorze 2 wystepuje „chiralnosc zwiazana z asymetryczna konfiguracja w pozycji 2 pierscienia 2,3-dihydro-l,4-benzodio- ks;aowego* i wobec tego zwiazki o wzorze 2 moga istrjiec w dwóch postaciach optycznie czynnych, gdy R2 oznacza wodór i w postaci cis, gdy R2 oznacza alkil. Tak wiec zwiazek ten obejmuje za^ równo pojedyncze izomery optycznie czynne, jak i ich mieszaniny.Poniewaz niektóre zwiazki stanowiace substancje czynna srodka wedlug wynalazku sa nowe, podano nizej informacje moga sie okazac bardzo cenne dla fachowca w tej dziedzinie wiedzy.Sposoby wytwarzania niektórych konkretnych zwiazków o wzorze 2 opisano w przytoczonych dalej przykladach. Z innych typowych zwiazków wymie¬ nia sie przykladowo ponizsze: R 6-Br 6-trójfluorometylo 6-metoksy 6-cykloheksylo 6-cykloheksyloksy 6-fenylo e-fenoksy 6-amino 6Hmetylosulfonyloamino 6-(4-chlorofenylo) 6-<4-chlorofenoksy) 5-metoksy 8Hnetoksy 6-(benzoilo) 6^(4-chlorobenzoilo) 5-chloro 1 8-chloro i 6-acetylo H H.H .R1 H H H H H H H ' H H H H H H H H H H H H H H 1 *' i H H | H H H H H H H H H H H H H metylo metylo H propylo n-butylo izopropylo Niektóre zwiazki z tej grupy sa znane, i tak 2,3-dihydro - N-(2-propyleno)-l;4 - benzodioksyno - 2- -karboksyamid zostal opisany przez J. Koo et al. w J. Am. Chem. Soc., 77 5373 (1955). Zwiazek ten jak i inne mozna otrzymac z estru alkilowego, do¬ godnie metylowego lub etylowego, odipowiedniego kwasu przez potraktowanie go w roztworze, ko¬ rzystnie w etanolu, 2-propenamina. Reakcja zacho¬ dzi w temperaturze pokojowej, jednakze, dla skro- cenoja czasu reakcji mozna temperature podwyzszyc, np. prowadzac reakcje w mieszaninie utrzymywa¬ nej we wrzeniu przy zawracaniu par. Postepowanie powyzsze zostalo opisane przez Koo et al. Korzyst¬ nie stosuje sie cztero-szesciokrotny nadmiar aminy.Zadany produkt mozna wydzielic przez odparowanie rozpuszczalnika i nadmiaru aminy, stosujac naste¬ pnie typowe metody, takie jak ekstrakcje selektyw¬ ne, krystalizacja iflub chromatografia na suchej kolumnie. Konkretne postepowanie przy wydzie¬ laniu i oczyszczaniu opisano w przytoczonych przy¬ kladach.5 mm * Inny sposób otrzymywania amidów moze polegac na traktowaniu chlorkiem tionylu odpowiedniego kwasii kaa^boksylowega, z wytworzeniem chlorku kwasowego, który z kolei poddaje sie reakcji 7. amina;i Sposób- ten, zo®tal równiez opisany przez Koo et aL Chlorek itionylu stosu jer sie w nadmia¬ rze^ klócy spelnia* równiez role rozpuszczalnika.Dziateide ehlorkiemi tionylu prowadzi sie korzystnie pczy- zawracaniu par mieszaniny. Po zakonczeniu, reakcji odparowuje sie nadmiar chlorku, tionylu i wyodrebnia chlorek kwasowy.Inne; postepowanie, polega na dzialaniu amina, uzyta w nadmiarze; na surowy chlorek kwasowy, przy tyra. dla zwolnienia reakcji i/lub zapewnienia srodowiska; cieklego mozna dodac .rozpuszczalnika, takiego; jak chlorek metylenu. Produkt z miesza¬ niny reakcyjnej wyodrebnia sie jak .opisano powy¬ zej.Wyjsciowe estry: (gd r.lldl)1 mozna: - otrzymac; jatk opisali Koo et al oraz DeMarchi (przyklad III), przez potraktowanie od- powaediniejrpiTTotelfechdiny- o wzorze 3 estoem mety¬ lowym lub.l etylowym odpowieddaieigo kwasku 2,3- -dwutaomopra^iojiowego, -maslowego, -butanokar- boksylowego; lub pe^tanokarboksylowego.Niektóre jpochocfcne pirokatechiiny (R=H, 4-metylo, 4-fenylo, 4^(l,l- znaafóe. Inineimazna Otrzymac nastepujaco ( Wv zalez-? nosci od¦ rocfczajii i pozycji podstawnika R, n=l): R=4^Br. Btfocfifugfe: sie piffiokatechine; dwubrom- kfem: cioksasam,. jak; opijali Janosrakaja et al„ Zur.Obszczej Khim, 22, 1594 (1952) (Chemical Absteacts, 47,8033b). r=4-E. Sto^esie„ metode;; Coarstfa et-aL, J. Qrg.Chem., 16, 1345 (195H (Ctenj Abs:, 48, 6$95b), R=4-CF3. Na k-wasia^Ws^b^n^iJol^y^benzoesowy dziala sie' tró#tooriaBem fenylosiarka w 1GO*-120°C (Sh€f3^«l, J Am. C3h€rnx Soe. 84? 3058 (1962). Oorg.Sym 44.- 39$£ (19.64^ obniza cisnienie naii mieszan¬ ka--reakcyjna w, edln oddestylowania produktu, który nastepnie inro&dsmia sie ?W: obecnosci platyny pa\ w$glu jako katalizatora.R^4»-metOksy. 2^Hydix3(ksy*4-metc4Lsybenzaldehyd po^diaje sie: reakcji'. Dafcina, jak zostalo opisane pFzez Paflalsena^ Medd; Norsk. Farm, Selskap. 21, 157,(t95») (Chem.; Abs, 54, 12481b(1960)).R=4^e^ohfclcs#loj Piinoiloa^eclnne - poddaje -sie, re¬ akcji z cykloheksanem, wg, Starkov et al. Iz.Wyssz. Uczeb ZavediKhrim., Khim; Tekhnol., 245 (1972 (Ghenu AJbs., 77, 34072e (1972).K—4-tenofksy. Ogrzewa sie mieszanine 4TJodowe- ratrolu (Jansen-et al.<, J. Org. Chem.,.20/ 1326-(1935)), nadtlenku sodu i ikatalitycznychilosci sproszkowa¬ nej miedzi w ok. 20&9C w ciagu ok; 4 godzin- nas¬ tepnikvwylewa na lód* ekstrahuje jFozpju^czalnafeiem organicznym, np. eterem, ekstrakt suszy/ sie ii od¬ pedza rozpuszczalnik, a pozostalosc destyluje, otrzy¬ mujac eter dwumetylówy 4~feiróksypdrokateohiny.Produkt ten traktuje sie sto|»m -bezwodny chlorek glinu, (chlorek sodu) Janssen eti al., ibid.), wylewa do kwasu solnego- z lodem, ekstrahuje rezpuszczal- nikiem organicznym, odpedza rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i pc^ostalosc poddaje des,tyi lacji frakcjonujacej i otrzymuje zadana 4-fefioksy- pjrokatechine.R^^yfcloh^sylolcsy^ W- ciagu, 4 gfcdain !0$mutft sie w 200°C -mjesfzfcnaa&ej^^4-jodc^,$^bi^(be!n^l€a^)^ benzenu* w^wws&ooi^orz,^ nu (Annaly 3£lv 378) i, j0 i rteciowego w postepowaniu opisanyniprz^z^Jansse^ na et al., J. Ong. Chem., 20, 132G (1&55); cyfcioh*k* sanolanu sodowego (w^rtworzonega z Cyldbohekiano* lanu i wodorku sodu) i katalitycznych ilosci aprosz* kowanej miedzi, wylewa na lód, ekpteahuje iroz- io puszezalnikiem, np4 eterem, ekstrakt suszy, i od¬ pedza rozjpusaczaiaik, a pozostalosc destyluje,.otrzy- imajac dwufoeiizylowy eter 4-cykl^efeyioic«ypiro- katecfciny. Broduki ten w roztworze etanolu uwo- darnia sie w obecnosci palladtur na wegLu?, odsacza ii od katalizatora, odcjedcaa rozpuszczalnik i oddesty- 1owuje pod próznia zadana 4-cjiklohelfisylok«ypiffo- katechine.R=^miino. 2,3*-Dihydiro^l,4-ben3LOd'ioksyno-2»kar- boiksylan etylu nitiiuje sie w rozpuszczajniku nie 20 mieszajacym - sie. z woda,: np. w hefesainiie, ¦ pentanie lub eterze naftowym, ZQPfa< kwasem azotawym, w temperaturze L0^-60PC i otczymguje; 2i3-dihydi?o-6- -riteo^l4^benzodio!ksyno^2^k»rbetesjj^^ eftiylMi który podaje, sie kryistalizacji fTakseyjjnejj Zwiazek- ten 25 w r-OEtwRoroze etanolu traktuje sie wodjMsem.w^obec¬ nosci ipaUaidu na wegto Rrodwikt, (R^=aoiino) od¬ dziela sie przez,, odsaczenie katatoaitora, odpedzenie rozpu^sziCzalniika\ i krystalizacje pozostalosci.R==fnetylosulfonyloamdjno. Ziwdazek R=^am4no 30 (opisatriy- wyzej) traktuje sie. chlorkiem, metanosul-i fonylowym w rozpuszczalniku organicznym*: np. w toluiwiie, zawierajacym^wiazek wiazacy^ kwas, np. trójetyloamine luib pirydyne. Rrodiuikt wydziela sie przez wylanie maesaaaaainy-, na lód, i odsaczenie sub- 31 stancji stalej, która sia, krystaliziuje z. rozpuszczal¬ nika: orgaroicizmego^np, z etanolu.Wyjsciowe kwaisyy-w których, wzorze R1 oznacza alkil- mozna.otirzyimaó w reakcji odpowiedniej piro- katechiny z l-cWoroA3.-epoik^-2^JdloBi5Qp3Jnem-W 43 obecnosci wodnego wodiocatlenku. sodu, w, tenp, akole» 1O0°C. Tak atezymaacw: 2^aJjcUo-l^-benzodio- ksyno-2^metanol mozna utleniac do odpowiedniego kwasil od^zynimikiem. Jonesa, (mieszandna T bezwoii- niksa ^bromawjfgo i kwasui aiarkowegQ)r Korzystnie 45 alkohol; sto&uje sie-jako roztwór w rozpuszczalniku takim jak, aceton i, reagenty miesza, aie ze soba w niskiej temperaturze,, m|, w zakresie 5—10°C, a nastepnie mieszanine, siie poojgrzewa np. do tem¬ peratury f pokojowej, w celu, zwolnienia reakcji. 50 Pow#£szy. sposób otrzymywania kwasów zilustro- wa«io w .przykladzie II.W^ ^rizyikladzie tym opisano równiez, w jaki spo¬ sób mozna produkt ten, wyodrebnic z mieszariiny reakcyjnej i oczyscic.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 ilustruja przy¬ klady Ir—VII. W kazdym. przypalu produkty i ich zwiazki; wy#cdowev potwierdzono na podstawie przeprowadzanych analiz chemicznych i widmo- wyoh.Iruga grupe zwiazków inhibittijacych wytwarza¬ nie sie tluszczów przedstawia wzór 4, w któarym X oznacza -CO-NH-CH2-CH—CHi lub -GO0R4, n oznacza. 0,1 lub 2, R oznacza, ndzszy chlorowiec, grupe nitrowa, amiinowa, metylosulfóiryloairiiniowa, w trójfluoromet^lowa, alkilowa lub alkoksy o 1—6atomach wegla albo cykloalkilowa o 3—6 atomach, wegla, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylowa, alkinylowa lub cykloalkilowa xx 3—6 atomach wegla albo fenyloalkiloWa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—1 ato¬ mach wegla, a Rs oznacza atom wodoru lub grupe -fenyloalkilowa. Okreslenie „nizszy chlorowiec" oz.na- •cza brom, chlor i fluor, z których korzystny jest zwlaszcza chlor. Kazdy z wymienionych alkili moze -posiadac lancuch prosty lub irozgaleziony. W grupie fenyloalkilowej czesc alkilowa moze zawierac do czterech atomów wegla, korzystnie jeden do dwóch, atomów wegla laczacych grupe fenylowa z atomem, azotu, znajdujacym sie w pierscieniu.' Sposród powyzszych zwiazków ze wzgledu na wspomniane wlasnosci uzyteczne, korzystne sa zwlaszcza te z nich, w których n oznacza 0 lub 1, R jest podstawnikiem polaczonym z weglem piers¬ cienia w pozycji 6, R4 oznacza grupe etylowa, R2 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza atom wo¬ doru lub grupe benzylowa.Zwiazki o wzorze 4 sa podstawionymi karboksa- midami lub estrami, sa o charakterze zasadowym i wobec tego moga tworzyc sole z kwasami, np. z chlorowcowodorami, które sa akceptowane pod - wzgledem farmakologicznym, wykazujace równiez wspomniane uzyteczne wlasciwosci.Wytwarzanie typowych zwiazków o wzorze 4 zilustrowano przytoczonymi nizej przykladami, Z initiych estrów przykladowo wymienia sie naste¬ pujace grupy: R4kfetyk), R*=H, R3=H, n=l, R=6-bromo, 5-chlÓro, (5-chloro, 7-chloro, 8-chloro. ¦&*==etylo, R2=metylo, R«=H, n=0." R*=etylo, R*=H, R»=H, n= 2.R=6,7-dwuchloro, * 6-nitro. 8-chloro, 6-chloro, 8-me- *'*Xtyio, 6nnitro, 8 metylo, 6,8-dwuchloro. n«=H, R»=H, n=0, R*=metylo lub butylo, R4—butylo, R*=H, R»=benzylo, n=0. ' &4=etylo, R2=etyl, Ra=H, n=l, R=6-nitro.R4==propyló, R2=H, R*=H, n=l, R=6-metylosulfo- l nyloamino.R*=etylo, R2=H, R*=benzylo, n=l, R=6-nitro.' Korzystnymi podstawnikami o symbolu R sa atomy wodoru i chloru, grupy metylowa, nitrowa, ami¬ nowa, metylosulfonyloaminowa, trójfluorometylowa, ' metoksy i cytkloheksylowa.Ester etylowy kwasu 3,4-ddhydiro-2H-l,4-benzo- . ksazynoT2Hkarboksylowego jest znany z brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1 057 658. Estry, dla któ¬ rych R4 nie oznacza grupy etylowej, mozna otrzy- rna&jpirzez estryfikacjekwasów Fischera-Speiera, to " jest traktujac od{X)wiedni kwas odpowiednim alko¬ holem w rozpuszczalniku takim jak toluen, w obec¬ nosci katalitycznych ilosci kwasu takiego jak kwas siarkowy, solny lub p-toluenosulfonowy. Wyjsciowe kwasy mozna otrzymac z.estrów etylowych w typo¬ wej hydrolizie. Wyjsciowe estry R*—alkilo^mozna . otrzymac przez kondensacje estru metylowego lubi etylowego odpowiedniego kwasu 2,3-dwubromo- maslowego-, buitanokairboksylowego, lub pentano- karboksylowego z odpowiednim 4-R-2-aminofeno- lem, w obecnosci zasady, np. weglanu potasu, w rozpuszczalniku, np. acetonie, w temperaturze po¬ kojowej lub nieco wyzszej. Niektóre z wyjsciowych. 8 fenoli (7v=H, Cl, CH3 CH30, NOz) sa znane. Metody wytwarzania innych fenoli opisane sa w przyto¬ czonych przykladach XIII i XV, oraz przez Katza et al. w J. Org. Chem., 19 758 (1954). 5 Wyjsciowe fenole z podstawnikiem R=cyklohek- s \y mozna otrzymac z fenoli 4-cykloalkilowych podobnie jak otrzymuje sie trójfluorometylofenol (przyklad XV). Fencle, w których podstawnik R jest grupa metylos-ilfonyloaminowa, mozna otezy- io mac z fenolu R=amino dzialaniem chlorku metano- sulfonowego w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w obecnosci zasady, np. trójetyloaminy lub pirydyny, Jak podano w przykladzie XIV.Wytwarzanie estrów o wzorze 4 opisano w przy- 15 klainch ?.X—XVII. Produkty i ich zwiazki wyjscio¬ we identyfikowano na podstawie analizy chemicz- rej i widmowej.Z podstawionych karboksyaimidów o wzorze 4 korzystne sa 3,4-dihydro-N-(2-propanylo)-2H-l,4- 20 -benzoksazyTLO-2-karboksamidy objete wzorem 5, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, R oznacza nizszy chlorowiec, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfo- nyloaminowa, trójfhiorometylowa,«alkilowa hib al- kóksy o 1—6 atomach wegla lub cykloalkilowa 25 o 3—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i R8 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Jako nizszy chlorowiec nalezy rozumiec chlor, fluor i brom, przy tym chlor jest z niich naj- 31 korzystniejszy. Kazda z wymienionych. grup alki¬ lowych moze posiadac lancuch prosty lub. rozgale¬ ziony.Sposród powyzszych zwiazków korzystne sa, ze wzgledu na ich wlasnosci uzyteczne, zwlaszcza te 35 z nich, dla których n=0 lub 1, R=C1, alkilo lub CF3, R2=H, a R*=H lub metylo.Zwiazki o wzorze 5 wykazuja wlasnosci zasado¬ we, a wiec tworza sole z takimi kwasami jak np. chlorowcowodory, dopuszczalne pod wzgledem far- 40 njakologicznym i takze skuteczne Jako inhibitory powstawania tluszczów u ssaków.Zwiazki o wzorze 5, w którym R2 oznacza grupe alkilowa, moga istniec jako izomery geometryczne cis i trans w zaleznosci od wzajemnego ustawienia 45 przestrzennego R2-alkilu i karboksamidu. Poza tym w zwiazkach tych wystepuje chiralnosc ze wzgledu na asymetryczna konfiguracje przestrzenna w po¬ zycji 2 pierscienia 3,4-dihydro-l,4-benzoksiazyny.Dzieki temu istnieja dwa izomery optyczne czynne tych zwiazków o wzorze 5, w którym R2 oznacza atom wodoru oraz cztery izomery optycznie czynne dla zwiazków o wzorze 5, w którym R2 oznacza alkdl, po dwa dla kazdej, pary izomerów geometrycz¬ nych. Wykorzystane wiec rnoga byc poszczególne izomery geometryczne i optycznie czynne, jak i ich mieszaniny.Wytwarzanie niektórych typowych zwiazków o wzorze 5 zilustrowane przytoczonymi przyklada¬ mi. Inne typowe zwiazki z tej grupy maja naste- 60 pujace podstawniki: R2=H, R»=H, n=l, R=6-me- toksy, 6^cykloheksylo, 6-amino, 7-metylo, 5-chlord lub 8-chloro.R*=metyloi, R»=H, n=0.R2==metylo, R8=metylo, n=0 R2=H, R*=butyLo, n=0 :/~TV'"'"lJ9 R2H, R*=izopropylo, n*=l, R=6-chloro R£=H, R*=etylo, n=l, R=6-bromo R2=H, R8=izobutylo, n«l, R=6-metylo R2=propylo, R3—H, n=l, R=6-chloro R2=H, R2^=H, n=2, R=6,7-dwuchloro, ¦ 6,8-dwuchloro, 6-chloro-8^metyló, 6-rritro-8-metylo, 6-nitro-8-chloro.Korzystnie R znajduje sie w pozycji 6 pierscienia i oznacza chlor; metyl- nitro, amino, metylosulfony- loamino, V.ójfluorometyl, metoksy, cykloheksyl lub M wodór.Zwiazki nalezace do tej grupy mozna otrzymac przez poddanie reakcji estru alkilowego, dogodnie metylówago lub etylowego, odpowiedniego kwasu karboksjlowego w roztworze odpowiedniego roz- 15 puiszczalnika organicznego, np. w etanolu, z 2-pro- penoamina. Reakcja zachodzi w temperaturze po¬ kojowej, lecz celem skrócenia czasu reakcji tempe¬ rature moze podwyzszyc, np. mozna mieszanine r/;rz;irr:cc we wrzeniu przy zawracaniu par. Ko- 20 rzystnie amine stosuje sie z cztero-szesciokrotriym nadmiarem. Produkt mozna wydzielic przez odpa¬ rowaniei--rozpaisaeatalmka- i nadmiaru aminy a nas¬ tepnie poddac go w zwykly sposób ekstrakcji selek¬ tywnej, krystalizacji i/lub chromatografii na suchej ,5 kolumnie. Metody te zostaly równiez omówione w przytoczonych £r&ykladacii Ester etylowy kwasu 3,4-dihydro-2H-l,4-oei^zo- ksazyno-2-karboksylowego jest znany z brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1057568. Inne estry, dla ktÓ- M rych R2 oznacza alkil, mozna otrzymac przez kon¬ densacje estru metylowego lub etylowego odpo¬ wiedniego ,kwas/iv - 2,3-dwubrOmomaslowego, -buta- nokarbóksylowego lub -pentanokarboksylowego z odpowiednim 4-R-2-aminofenolem w obecnosc; 35 zasady, np. weglanu potasowego, w rozpuszczalniku takim jak aceton, w temperaturze rieco wyzszej od pokojowej. Niektóre wyjsciowe fenole (R=H, chloro, metylo, ^metoksy, nitro) sa znane. Sposoby wytwarzania innych fenoli zostaly ¦opisane* w przy- 40 kladach XXIV i XXV, oraz przez Katz% at al. w J. Org. Chem. 19, 758 (1954).Wyjsciowe fenole, w których podstawnik'R ozna¬ cza cykloalkil, mozna wytworzyc z 4-cykloalkilofe- noli, podobnie jak sie otrzymuje trójfluorofenol ,5 (przyklad XXV). Zwiazki z podstawnikiem R=me- tyloguKonyioamino mozna otrzymac z odpowied¬ niego zwiazku LR—amino przez potraktowanie go chlorkiem metanos!.ttfonylowym, jak opisano w przykladzieXXIV. 50 Przyklad XX ilustruje otrzymanie wyjsciowych estrów z podstawnikiem R3=alkilo, polegajace na tym, ze najpierw odpowiedni ester w roztworze dwumetyloaminu traktuje sie etanolanem talu, a nastepnie odpowiedinim halogenkiemalkilowyini/ (R8=chlorowco).Wytwarzanie zwiazków o wzorze 5 opisano w przykladach XIX—XXV. Produkty i zwiazki wyjs¬ ciowe identyfikowano na podstawie analizy che¬ micznej iwidmowej. 60 Trzecia grupe zwiazków korzystnie hamujacych tworzenie sie tluszczów u ssaków przedstawia wzór 6, w którym X oznacza ^O-, -CHjr lub ^CH(OH)-, n oznacza zero lub jeden, R oznacza chlorowiec, nitro, amino, trójfluorometyl^ metylo- ^ sulfonyloamino, adkdl lufo alkoksy, o 1--6 asomsa&k- wegla, cykloalkfl o 3—6 atcimteh^wejla^iemyl; fe- noksy, benzyl lub 2-fenyloetyl, przy ty«t Ikazdai z tych grup moze byc podstawdona jedTnjym lub dwoma podstawnikami, takimi jak alkil o 1—ft-ato* mach wegla, chlorowiec i grupa nitrowa, pod wa- * runkiem, ze gdy X oznacza -CH(0H-, wówcfca* zwiazek ma konfiguracje cis, a gdy X oznacza -O-, wówczas zwiazek jest 3-kaFbofcs»mi«leimk! Okreslenie „chlorowiec" oznacza chlor, fluor, bram; i jod, przy tym z nich korzystne sa brom i chlor.Kazdy z wymienionych alkuli moze miec lancuch, prosty lub rozgaleziony.Z powyzszych zwiazków pod wzgladem hamowa¬ nia tworzenia sie tluszczów korzystne sa te ziwiaaki, dla których a) n=0, a X oznacza -CH2- lub b) n=l, R oznacza chlor, fenyl. lub cykloalkil, a X oznacza -CH2-. Dla zwiazków zawierajacych -G- jnko podistawnik X korzystne sa podstawniki hR okreslone dla wzoru 2, a gdy X oznacza ^CH(OH)-, wówczas korzystnymi podstawnikami R sa chlor, fenyl lYLb cykloheksyl.We wzorze 6 grupa aminokarbonylowa ¦ moze byc przylaczona- do atomu wegla w pozycji 2 lub 3 pierscienia. -Wskutek chiralnosci zwiazki te .moga wystepowac w dwóch .postaciach optycznie czym^ nych. Izomery 'te jak i ich mieszsankiy • wchodza równiez w zakres wynalazku.Zwiazek o wzorze 6, w którym n=*0 a X oznacza -O-, zostal opisany przez J. Koo et al w J. Am, Chem. Soc., T7 5373 (1955). Zwiajzki o wzorze ly w którym n=l, X=^0-, a grupa aminokarbon^lowa- przylaczona jest do wegla w pozycji 2, mozna otrzy¬ mac przez koTLdensacje 4^hlorowcopiroka.techiiny z 2,3-dwu^bromópr^pionianem etylu, postepujac wedlug DeMarchi et .al,. Graaz. X3him: Jtal., 35, 1477—54 (1965). Wytworzony ester etylowy„kwasu 2,3-dihydro-6-chlorowco - l,4-benzoksazyno-2-kar*o- ksylowego poddaje sie reakcji z 2-propeaaoainina w sposób opisany przez tKoo^et al (Ibid.). Otrzymuje sie mieszanine estrów 6- i 7-chloiro-. Mieszanina tych estrów potraktowana amina daje mieszanine 6- i 7^chloi^o!karboiuaimidów, które mozna odpó- wiedmio roadzMic.Tak wiec .zwiazki o wzorze 6 mozna, wytworzyc przez ogrzewanie estru alkilowego, korzystnie me¬ tylowego lub etylowego, odpowiedniego kwasu kar- boksylowego, w roztworze odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, np. .w etanolu, z 2-propenoamina. Reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej, lecz w celu skrócenia czasu reakcji .mozna stosowac wyzsze temperatury np. utrzymujac mieszanine we wrze¬ niu przy zawracaniu par. Sposób teri zostal opisany we wspomnianej publikacji przez Koo et al. Ko¬ rzystnie stosuje sie ^czterokrotny-szescicJkrotny nad-5 miar aminy. Produkt mozna wyodrebnic odparo¬ wujaci rozpuszczalnik i nadmiar aminy, a nastepnie, stosujac typowe metody, jak ekstrakcja selektywna krystalizacja i/lub' chromatografia na suchej ko¬ lumnie. .Metody te zastosowane w konkretnych przypadkach opisano w przytoczonych dalej przy¬ kladach.Inny sposób wytwarzania amidów.polega na.pod¬ daniu reakcji odpowiedniego kwasu karbóksyló- wego -z chlorkiem tionylu i potraktowaniu taic\ 11 127 78X 12 otrzymanego chlorku kwasowego amina. Sposób ten opisal r6woiez Koo et al. Do reakcji bierze sie nad¬ miar chlorku tionylu, który dziala równiez jako rozpuszczalndik, a traktowanie chlorkiem tionylu prowadzi sie korzystnie przy zawracaniu par mie¬ szaniny reakcyjnej. Po zakonczeniu reakcji odpa¬ rowuje sie nadmiar chlorku tionylu i wyodrebnia otrzymany chlorek kwasowy. Mozna takze surowy chlorek kwasowy potraktowac amina uzyta z nad¬ miarem, przy uzyciu odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, np. chlorku metylenu dla spowolnienia reakcji i/lub wytwarzania srodowiska cieklego reakcji, Koncowy produkt w postaci atmidu mozna wy¬ odrebnic w zwykly sposób, jak opisano wyzej.Wyjsciowe pirokatechiny R=H, 4-chloro sa znane, pozostale mozna otrzymac nastepujaco (w zalez¬ nosci od znaczenia podstawnika R i jego miejsca podstawienia, przy tym n=l): R=4-Br. Bromuje sie pdrokatechine przy uzyciu bromku dioksanu w postepowaniu wg Jabovskaja et al., Zhuir. Obszczei Khim, 22 1594 (1952). (Che¬ mical Abstracts, 47, 8033 b). r=4-F. Stosuje sie metoda Gorset et al. J. Org.Chem, 16, 1345 (1951) (Chem. Abs. 46, 6095 b).Zwiazki o wzorze 6, w którym X oznacza -CH2-, mozna otrzymac podobnie, stosujac jako zwiazki wyjsciowe estry lub chlorki kwasowe i 2-propeno- amine. , ¦ - Wyjsciowe kwasy i estry dla zwiazków o wzo¬ rze 6, w którym grupa amdnokarbonylowa podsta¬ wiona jest przy weglu w pozycji 2. Opasali Witiak etaL, J. Med. Chem., 14 (1971) oraz Witiak et al., Jr Med. Chem, 18 934^-42 (1975). Haylor et al., J.Chem. Soc. London, opisali kwas 2H-l-benzopira- nokarboksylowy-3, który mozna uwodornic do za¬ danego wyjsciowego kwasu, w którym grupa ami- nokarbonylowa zwiazana jest z weglem w pozycji 3 (n=0). linne wyjsciowe kwasy karboksylowe i estry mozna otrzymac analogicznie sposobami: a) Kwasy z grupa karboksylowa w pozycji 2 mozna wytworzyc poddajac reakcji odpowiedni 4-R-fenoI z a-bromo-y^maslanolaktonem z wytwo¬ rzeniem 3-(4-R-fenoksy)-dihydro-2(3H)-furanoniu, który potraktowany odczynnikiem Jonesa daje kwas 2-(4-R-fenokisy)-propanodwiukarboksylowy. Kwas ten cyklizuje sd£ pod wplywem kwasu siarkowega z wytworzeniem kwasu 6-R-3,4-dihydro-4-keto-2H- -l-benzbpdranokarbóksylowego-2, z którego przez uwodornienie (analgamat cynk-rtec, kwas solny) otrzymuje sie zadany kwas karboksylowy. b) fistry z grupa alkoksykarbonylowa w pozycji 3 pierscienia mozna otrzymac przez dzialanie na od¬ powiedni chlorowooaldehyd salicylowy akrylonitry¬ lem (wodny wodorotlenek sodu) z wytworzeniem 6^hlorowco-3,4-dihydiro-4 -hydroksy-2H-l - benzopi- rano-3-katfbonitrylu; który ogrzewa sie z, metanolem. i kwasem solnym, z wytworzeniem estru metylo¬ wego kwasu 6-chlorowco-2H-l-benzopiiranokarbo- ksylowego-3, który uwodornia sie. (wodór, metanol, katalizator 10B/o palladu na weglu) do wymaganego estru.Wytwarzanie typowych zwiazków benzodioksyno- wych i. benzopiranowych o wzorze 6 opisano w przytoczonych przykladach. Inna grupa typowych zwiazków stanowia te o wzorze 6, w którym n—1, grupa aminokarbonylowa jest w pozycji 2, a R=fluoro, trójfluorometylo, metylo, metoksy, nitro, amino, metylosulfonyloamino, fenoksy, s n=l, grupa aminokarbonylowa znajduje sie w pozycji 3, a R=metoksy, amino, metylosulfonylo¬ amino.Zwiazki nie zawierajace podstawnika R mozna otrzymac w reakcji odpowiedniego chlorku kwasu io karboksylowego z 2-propenoamina. Wyjsciowe dla tej reakcji chlorki kwasowe otrzymuje sie dzia¬ lajac na odpowiedni kwas chlorkiem tionylu. Nad¬ miar uzytego chlorku tionylu spelnia role rozpusz¬ czalnika. Reakcje te korzystnie przeprowadza sie 15 przy zawracaniu par mieszaniny. Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie nadmiar chlorku tionylu, a z pozostalosci wyodrebnia sie chlorek kwasowy w zwykly sposób. Nastepnie chlorek kwasowy, w postaci surowego produktu lub oczyszczony, trak- 20 tuje sie amina z nadmiarem, ewentualnie przy uzyciu takiego rozpuszczalnika jak chlorek mety¬ lenu w celu zwolnienia reakcji iflub stworzenia cieklego srodowiska. Wytworzony amid wyodrebnia sie w zwykly sposób. 25 Niektóre wyjsciowe kwasy karboksylowe i estry sa znane: Witiak et al., J. Med. Chem. 14, 758—66 (1971), Witiak et al., J. Med. Chem. 18, 934-^42 (1975), Taylor et al., J. Chem. Soc., London, 1950, 2724—5.^ Zwiazld stanowiace substancje czynna srodka wedlug wynalazku mozna takze wytworzyc przez ogrzewanie z 2Hpropenoa!miiia estru alkilowego-, ko¬ rzystnie metylowego lub etylowego, odpowiedniego kwasu karboksylowego w roztworze odpowiedniego 3j rozpuszczalnika, np. etanolu. Mimo, ze reakcja prze¬ biega w stosunkowo niskiej temperaturze, korzyst¬ nie prowadzi sie ja przy zawracaniu par miesza¬ niny. Amine stosuje sie korzystnie z nadmiarem 4—6-krotnym. Produkt wydziela sie odparowujac ^ najpierw rozpuszczalnik i nadmiar aminy, a nas-* tepnie stosujac typowa metode, taka jak ekstrakcja selektywna, krystalizacja iAub chromatografia na suchej kolumnie.Inne kwasy karboksylowe i estry, nie omówione 45 wyzej lub w cyt. literaturze, otrzymuje sie analo¬ gowymi sposobami: a) Kwasy z grupa karboksylowa w pozycji 2 piers¬ cienia i posiadajace podstawnik R inny niz fenyl lub cykloalkil wytwarza sie traktujac odpowiedni |0 4-R-fenyl a-bromo-y-maslanolaktonem z wytworze¬ niem 3-(4-R-fenoksy)dihydro-2-/3H-furanonu, który z kolei traktuje sie odczynnikiem Jonesa. Tak wy¬ tworzony kwas 2-(4-R-fenoksy)propanodwukarbo- kslowy cyklizuje sie pod wplywem kwasu siarko- 55 wego na kwas 6-R-3,4-dihydro-4-keto-2H-l-benzo- piranokarboksylowy-2, który redukuje sie (analga¬ mat Zn-Hg, kwas solny) do wymaganego wyjscio¬ wego kwasu karboksylowego. Wytwarzanie wyjscio¬ wego estru z podstawnikiem R oznaczajacym fenyl 65 lub cykloheksyl opisali Witiak et al., ibid. (1975). b) Esitry z grupa alkoksykarbonylowa zwiazana z weglem pierscienia w pozycji 3 otrzymuje sie np. poddajac reakcji odpowiedni aldehyd salicylo¬ wy z akrylenitrylem (wodny wodorotlenek sodu) oi z wytworzeniem 6-R-3,4-dinydro-4-hydroksy-2H-l-13 127#81i'i 14 -b^r:z»piirap.oikarlaQniitryl-3, który.-ogrzewa-sie z me- t- tanoleim -. i kwasem. -:- solnym.- Otrzymamy .tak ester kwaau frR- H-lrb^W'P#!aino&^ dornia sie (wod6r, etanol, 10% pallad nai;weglu) do estru; ^tan,^wiapego,:po4a4any. zwiazek wyjsciowy. 5 Zwiazkb^iwyisekMw^.r^w -.:których. IX -oznacza ¦¦.-CH(OH)-, mozna otrzymac traktujac borowodor-* .. kiemv rsocfliijpólpraduktastanowiacy esterj alkilowy.*.. kwasu.: - 3,4*dinydff03^^etQi-2H*lfb^ L ksylpwegG^2. 10 WyjsciawjL ester: R=^nitro mozna wytworzyc przez - nitrowanie. kwasu H=:JI postepujac , wedlug ,Rroncaoeio et al., J. Hetero- cyclic Ciernisty, 10, 623 (1973); a nastepnie' zestry- , fikowanie otrzymanego kwasu alkoholem¦.etylowym, 15 zawierajacym. niewielki dodatek kwasu siarkowego jajko katalizatora, przy zawracaniu par, mieszaniny reakcyjnej.Wyjócijwy. esterkR^amaiRO mosna^otraymaói re-- diiikaj4-c- ester R=?nitro, jaa drodze,uwodorniania ; 20 tego estru w roztwoase .etanolu zawiewajacego 10%;* pallad na weglu, Wyjsciowy ,esterr;R^rnietyloiSiUlfonyloaimrio mozna- ¦¦;? v/ytworzy&*traktujac . estej?^ :-.R=amrao chlonku-matjdeauu, .zawierajacym rózinomaLowa*. ilos£-v;C5 trójetyloaminy,. równamolowa-^ilosciattjhkrku,\ me-K. t -1nosiulfonylowego* Sposoby wytwarzania izw^aków;Q'wzorze 6 zilu-. strowamo przykladami XXVII—XXXVIII., Z omawianych* aw^^w^nowfi^zwa^zkj? g^egfi^jtjeu 30 wzór. 7, w któryn^iodpowiedniie symbole •oznaczaja.: ., X = -NRj-, -CH2- lub -CH(Oii)4 ..N =f 0 luh h .R =f '€hlóTX)WleG, aiitro* •. amino^trójjlkiorojmelylo, tylcsulfonyloamirvO,v alkajo lub alko&sy^o 1—6 , 35 atomach wegla^ oykloalkilo ,0 3^-6- atomami*-, wegla-,-: fenyloy fenodMyv»ben^yljx«l*U.ii-f«*y49-i- - etylo,»przy -tyim. kazida--z tych grup jfóLOz$/J?ye v podstawiana*• •jeduypv lub • idw#mav /alkUW„i,r: o 1^6 aiaanaclj^weglay . ¦ 40 R1 = wodór-, • k-j = wodór, lub alikalo ;o . 1^-L^a.tomach^wegla- R3 ==, Wodóa?~ lub alkikid. 1—4 atomateb\wegla., ewentualnie -w -postaci., solisz. iehlocawco^^K^^n, z tym -ógranwaeniem^ze .gdyvrX sozna-g^a:¦¦^NRf-y.. 45 wówczas-grupa- karboksyaimidowa iZ»na*j4'UJejcie-przy-, weglu-wpoaycjsr 2.*w pozycji- 3 ^yate^fe^o-dajfc^- kowy atom wodoru, oraz ze gdy X oznapfl£t^CH?^ -., lub ±CH(OH) —r wówczas podstawnik^ jest.-w-po-. zycji 6, R1 i R* oznaczaja. atomy-.wodoru a gcupa:,l50 kariboksya«mdiowa*¦•.jest-w pozycji Z lub.1& fe- odpór,}, wiednio przy-weglu w pozycji-3 * lub 2, znajduje aie. . dodatkowy atom-wodoru, -oraz #e ^d,y,:X ftznacg?'., -CH(• rucis. 55 Z nowych zwiazków korzystnej, sa zwlaszcza, p wzo- : rze 6, w którym •- ¦ X ±= -CH2- lub. -GH(OHK . n =^ 0 lub 1, R = chlorowiecj nitro-, aimino; trójfluojCijmefe^Oy.men _cfl tylosulfOT^yloamino, alkil atomach - wegla,- - cykloalkilo o $—£ atonaa/?bj • wegla, fenyk,-ienaksyv^ ben^lfti4ub02^eji^^F ,.. etylo, przy tym kazda z tych grup mo,ae zawie- - rac jeden lu^-dwa^podstawiiikft t^kjj^jgi^ialkal^tii o 1—0 ^toma^h (.wasla+^hlQ?fmm,ti., gri^&u,. nitrowa^ , z tym ograniczeniem, ze gdy X =-CH(OH)- wów?.. - czas i z,wiaaek^jest .w r^^te^^izon^e^u^s, Sposiród tych nowych zwiazków s^zca^gókue 1 ko^ - rzystne sg te z njeh, dla których JZ =?= TCH-,;n?rflr-,. lub .X=-CH,.n=l,a B^^l^^^jSCrr-CHi^ii^t. ..." a R=fenylo lub cyklesbei^rlo^ Druga ;kóflrzysj|a?ia,,grup^ tnowych Awia^Jcój^, przed stawia/.-wzAr-A w któryim,,n.=0,?4 lub 2,.R=rP, Cl,-...Br, nitro, amino,,,m^ . metylo, ealkilp.lijb ajkokisy, o (l-r6)C, lub .oyikl^alkiip o (3-r6)C, R2=K lutialkUo o (l^i)C a R8=H .lub alkilo p (.1—4)S,. a takze,; ich, sole %, chlorow«Paw^do-. rami..,;.KoEzystaie. sa .awiazjefcj .dla iktóry^h R2.,i -H8 ..ozna-,.. czaj% atomy wodoru lub^z.R2 oznacza,wooVJ'r. a. K3 berayl;.piraz-.'te, dla, których. R oznacza;,-wod^X tub podstawek;,w. po^jcjB^-.a,, iUikimri ..j^^fthl^.lmatjrt^.. r ii+ro, -aniiqo, me^ylpj ^ulfo^iyloamino,,, fcfójfl^ocome- lV tyl, metcil^sy. i- cy^lp^ek^i- Zwic^kiL::c^ Ayzorjcjc. <^.mozna, P,tr^yr|ia^,f^pps,qbam4 ; o. isamymi Wyzej i zilustrowanymi w przytoezjoj^ych przy1kla^ajph.:;Nizej PiO4an^,pr7^^ao^rr^JQP^.^0- .. &daraij«dyni^^ c^la^^Ainfoiinac^jny^h.<.Ud^k^ tow^ueir^^dzii^inft^ srodka* wed&ag .wyn^Uwfeu./.&a , przyfedy^XXXJ^^^^IX. ,.P r z y k la d^, J. (2,3.^il^<^q-N-f2T.prop^lep(Q)-iAz -bejiiZOdi^teaif!a^M^^lW .Cl). ¦¦ ¦ r Rozfw#.jgi2;i#ptjsUle-1yJUwegQ- ^wasi^^^^-d^hydro- . -l,4^ben^e^io^ya^-2^kairbpksy^. (Koofjet ^1.,... i 5,7;^ ^wpr^eiia^ mhG^ pod. ^lodwa,.aw^ot^a wan4li;#pzp]u^ weglen\, drzewnym i:fefy&telJfflW&nQt& miie^zaniny^eter^ec-., Scvn^Qtrz,xmaAO zwia^eJsr,Vw poetec^WatoPft.JtóeJteKl... o teapa®^tpp^^,5^,5-^57°iC CKpo,iJ.ijnni: ^9-^l°vC). . Przy:^l^d jll. {,,2,3T4ihy4rQrN,r(2rpr/qpeny^9)-:3- met^p-L4*enz^ A.Mieflizan^a,;*?,^-^^ l-chlpd:o~23- , '-epato^3r^e&i^ JSt, ,?y^4p.Am.^lni:jnr: ^1^0, l§4)tW; 100?ni..ItfA,roztw«rJ4w:od- nego^J^dlOri9tte^^r^odu mies^a^PiJ^g^zew^w.pod chlo^w%^a^4j)(^a v.prz«zA4f &o$Wix» .& r&ym mie- szajojm^pz]«bi9H«9r-.4- eksiaiaJ^c^aciiPt eimmi* Polar, 'czon^^^s.ft^Jy r^zeg^ilip^v^^^^ wodorotlenku sodu, wysuszono (MgSCU) i, odparo-, . wano,v;^zpypzgz^ln^...,#ozQRtalff4c destylowano. w próz^^^ .^Uzyjm^^ ^za^je^jaca^^O^o 2,3-dihydro-2-metylo-l,4-benzodioksyno-2 - metanolu i 30?/fcr!%4-di^r%3^ -2-atol,jM 2 g^miJe«^^Piyif^Q^^z^z^ . twocu-^i^^^ tem- lperAlW2|B3il0Sfti,.10.:. ml,n2,7,-,moJLpw^go.. odczynnika ""Jones'a. Otrzymana mieszanine mieszano,.w \Q°C przezj^gpf^ine^ ,iL w teii^peraturze. pokojowej przez noCi ,pp ,^zym^ cchlp4zQno szybko woda i-ekstraho¬ wano :• ^tejrejn. pplapzone ekstrakty eterowe -pirze- mytp..(wpda .i ekstrahowano, wodnym roztworem-- kwasn#gp,wegl§jnu_sodu^ Nastepnie polaczone-eks¬ traktyr,weglanpwe., zakwaszono stezonym « kwasem ? * - solnym i eks^ahp.w-ainp eterem, Polaczone ekstrakty* ¦ - eterpwe przemyto, woda, wysuszono? (MgSO*}' r po l odpaROwanjtu,, rozpuszczalnika pozostalosc-4crystali- -15 127 781 16 zowanó z mieszaniny eter-heksan otrzymujac kwaa 2,3-dihydiro - 2-metylo-l,4-benzodioksynokarboksylo- wy-2 (2A). 3,0 g zwiazku 2A nzpuJszczonb w 15 ml chlorku tionyiu i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 45 minut. Po odparowaniu nadmiaru chlorku tionyiu; plynna pozostalosc oziebiono lodem i do¬ dano do niej ostroznie 20 ml 2-propenaminy. Otrzy¬ many roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i po odparowaniu nadmiaru aminy pozostalosc wytrzasano z chlorkiem metylenu i wóda. Warstwe organiczna oddzielono, wysuszono (MgSÓ4 i po odparowaniu rozpuszczalnika pozos¬ talosc chromatografowano na suchej kolumnie wy¬ pelnionej zelem 'krzemionkowym, stosujac jako eluent rozpuszczalnik nr 3, czyli mieszanine 4:30:66; (cz. obj. czterowodorofuranu, octanu etylu i heksa¬ nu. W wyniku chromatografii i po krystalizacji z mieszaniny eter-heksan, otrzymano zwiazek 2 w posteci bialego ciala stalego o temp. tepn. 67—68°C, Przyklad III. 6-chloro-2,3-dihydiro-N-(2-pro- pyleno)-l,44enzodioksyno-2-karboksamid (3A) i izo- mer-7(3B). 4-chlorokatechine kondemsowano z 2,3-dwubro- moprotpionianem etylu, w siposób opisany przez F. DeMarchi i in., Gazz. Chim. Ital. 95, 1447—54 (J965). Otrzymany produkt zawieral ok. 70% izo¬ meru 7-chloro i 30% izomeru 6-chloro estru etylo¬ wego kwasu 2,3-dihydro-l,4-benzDdioksynokarboksy- lowego-2. Roztwór 10 g otrzymanej mieszaniny izo¬ merów i 9,1 g/ 2-propenaminy w 50 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin.Po odfparowaniu rozpuszczalnika, otrzymany w pos¬ taci zywicy pródufktu chromatografowano na suchej kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, sto¬ sujac Rozpuszczalnik nr 3 jako eluent. W kolumnie otrzymano szereg pasm wykazujacych fluorescencje w ultrafiolecie. Pasma te rozdzielono, przecinajac zawartosc kolumny w odpowiednich miejscach i kazda porcje ekstrahowano odpowiednim rozpwsz-, czalnifkiem, chlorkiem metylenu lub acetonem. Kaz¬ dy z ekstraktów przesaczono i po odparowaniu roz¬ puszczalnika krystalizowano z mieszaniny eter- -heksan. Otrzymano dwa biale, krystaliczne pro¬ dukty, z których jeden byl zwiazkiem 3A (temp. topnj ^2—73°C), a drugi zwiazkiem 3B {temp. topn. 60,5—61,5°C).P r z y k l a d IV. Izomer cis 2,3-dihyd(ro-3^me- tylo-N-(2-propenylo)- l,4-benzodiokisyno-2-karboksa- midu (4) W sposób opisany przez Koo et al. ibid. wytwo¬ rzono z katechiny i 2,3-dwubromomaslanu etylu miesizandne diastereodzomerów estru etylowego kwa¬ su 2,3-dihydro-3-metylo-l,4-benzodiOksynorkarbo- ksylowego-2, zawierajaca ok. 67% izomeru cis i 33% izomeru trans- Roztwór 7 g tej mieszaniny i 14 g 2-propenaminy w 100 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc chroniatogirafowano na suchej kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac roz¬ puszczalnik nr 3 jako eluent. Postepujac dalej w sposób opisany w Przykladzie III otrzymano, jako jedna frakcje, ciecz o zabarwieniu zóltym. Produkt ten krystalizowano ponownie z mieszaniny eter- 10 15 20 25 30 35 50 -heksan i otrzymano w postaci bialego, krystalicz¬ nego ciala stalego o temp. topn. 70,5—72,5°C izomer cis zwiazku 4, co stwierdzono na podstawie analizy widma M. R. J.Przyklad V. 6-(l,l-dwumetyloetylo)2,3-dihyd- ro-N -(2-pro mid (5) Do mieszaniny 23 g 4-IV-rzed, butylokatechiny, 56 g weglanu potasu i 200. ml acetonu dodano po¬ woli, podczas mieszania w temperaturze 25°C, 40 g 2,3-dwubromopropionianu etylu. Goraca mieszanine podlaczono do chlodnicy zwrotnej i ogrzewano przez 4 godziny. Mieszanine przesaczono i otrzymany osacj rozpuszczono w wodzie. Roztwór ekstrahowano toluenem. Nastepnie ekstrakt toluenowy polaczono z przesaczeni acetonowym i z calosci odparowano w prózni rozpuszczalniki. Pozostalosc poddano des¬ tylacji prózniowej/ otrzymujac mieszanine estrów etylowych kwasów 6- i 7-(l,l-dwumetyloetylo)23- -dihydro-l,4-benzodiioksynokarboiksylowych-2 (5A), o temp. wrz. 141—142°C pod cisnieniem 0,1 Tr.Mieszanine 13,2 g zwiazku 5A i 8,5 g 2-pro- penaminy odstawiono w temperaturze pokojowej na 19 godzin, po czym oddestylowano z niej pod próznia nadmiar aminy. Pozostalosc ekstrahowano pentanem i ekstrakt odstawiono na noc. Zebrano wytracone krysztaly, z których, po krystalizacji z heksanu, otrzymano zwiazek 5 w postaci stalej, o temp. topn. 95—96°C.Przyklad VI. 2,3-dihydiro-6-metylo-N-(2-pro- penylo)-l,4Hbenzodioiksynó^2jkarboksa'mid (6) i jego odpowiednik 7-metylo (7).Do mieszaniny 24,8 g 4-metylokaitechiny, 23 g weglanu potasu i 250 ml acetonu dodano powoli, podczas mieszania i ogrzewania pod chlodnica zwrotna, 15 g 2,3-dwwbromopropionianu etylu. Nas¬ tepnie do mieszaniny dodano w trzech porcjach, w czasie godziny, 20 g weglanu potasu i 27,2 g 2,3-dwubromopropionianu etylu, po czym calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin i odstawiono na ok. 2 dni. Mieszanine przesaczono i osad przemyto acetonem. Z mieszaniny acetonu z przemycia i przesaczu odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oddestylowano pod próznia. Otrzy¬ mano mieszanine estrów etylowych kwasów 2,3-di- hydro-6-(i7) metylo-l,4-benzodioksynokarboksylo- wych-2 (6A) o temp. wrz. 124—126,5°C pod lsnie¬ niem 0,045 Tr.Mieszanine 11,1 g produktu 6A, 20 g 2-pro¬ penaminy i 50 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym odparowano z niej w prózni rozpuszczalnik i nadmiar aminy.Pozostalosc chromatografowano na suchej kolumnie wypelnionej krzemionka, stosujac jako eluent miei szamine 4:30:50(cz. obj.) czterowodorofuranu, octanu etylu i heksanu. Otrzymany ciekly produkt, po krystalizacji z mieszaniny eter-heksan, rozpuszczona w eterze. Roztwór oziebiono i po przesaczeniu otrzymano osad — produkt 6B. Po pewnym czasie w roztworze macierzystym wytracily sde krysztaly.Krysztaly te odsaczono, otrzymujac produkt 6C o temp. topn. 69—7l°C. Produkt 6B rozpuszczono w eterze i otrzymany roztwór oziebiono. Po odsa¬ czeniu wytraconych! krysztalów poddano je krysta¬ lizacji (kolejno z eteru i .mieszaniny pentan-dwu-m 12X781 i* chlorek, metylami, otrzymujac produkt 62 w pos¬ tacie bialych; igielek o temp. topm Tfr—79,5?C. Wy- chodzaa z zalozenia,, ze mniej symetryczny izomer ma tnzazay temperatura topnienia; produkt 6D przy¬ jete jato* izomer fr-metyloj a^ pradukfc 6C jako izo~ mer 7-meta5la P r z y k la d Vii: 7-nuoro-2^dihydro-N-(2-pro- penylo)-i,4-benzodioksyno-2-karboksamidy (8) 24 g 4-fluorokatechiny, otrzymanej, w sposób po¬ dany przez Corseia J. i dn., J. Org, Cham.,, 16, 1345 (1951), zmieszano z 57 g 2,3-dwubromopropionianu etylu w temp. 15°C i mieszanine, odstawiono na 2 godziny (w ciagu tego czasu, temperatura; miesza¬ niny rosla). Nastepnie mieszanine ogrzewano pod chlodnica zawrotna, przez 3,5 * godziny, oziebiono i przesaczono. Z* przesaczu odparowano rozpuszczal¬ nik i otrzymana w postaci pasty pozostalosc prze¬ sacza o. Przesacz zadano kolejno woda i chlorkiem metyka^u. Po rozdzieleniu warstw, odparowano roz¬ puszczalnie z. warstwy organicznej; a pozostalosc destylowano w prózni. Otrzymano mieszariane est¬ rów etylowych kwasów 2,3-dihydro-6(i 7)s-fli2oro-l,4- -benaodioksynokarbaksyrowych-2. (8A) o temp. wrz* 116—120°C pod cisnieniem 0,1 Tr. 25 Mieszanine 7 g produktu i 10 g 2^ropenamlny odstawiono w temperaturze pokojowej: na noc.Z mieszaniny odparowano- pod? zmniejszonym cis¬ nieniem- rozpuszczalnik, w pozostalosc ekstrahowano najpierw pentenem', a patem cykloheksanem. Po; odparowaniu pod' zmniejszonym- ti&ideniem roa- puszczalnil^a, rozpuszczalna w eyldahetesanie po zostalos^ krystalizowano z pontonu, otrzymujac produkt 8 w postaci! ciaia *tatego o temp. topu, 54^5*JC.Pnzyklad VIII. Ester etylowy kwasu 3,4-di- bydra-4^benzylo -2H-l,4^benzoksazynokarboksylbwe- go-2 (9), Postepujac w sposób opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 1057 528 wytworzono przez konden¬ sacje, o-aminioienolu i 2,3-diwubromo^ropionaanw etylu, przeprowadzona, w suchym acetonie przy udziale weglanu potasu,- chlorowodorek estru ety¬ lowego kwasu 3,4^ihydro-2H-ll^;benzokstzyno*:aT- boksylowego-2 {^A). Zwiazek ten otrzymano w poa* tacii bialych krysztalów o temp. topin. r86—188°C (wg; brytyjskiego opisu patentowego nr 1057 528 temp. topn, zwiazku wynosi 18"!—135°C).W celu oljrzymania wota*} raady (»Bfc tmia? zek 9A zadano kwaswym' weglanem sodu. Mlesaa^ none 5,3 g zwiasteu 9® i *,2& g. stanoJarnit talowego w 50 ml d^mmetyi^fermwttkiu mi*szOi»o: w tempe¬ raturze pofeojówef praez 18 godrin* Nafitapoie do mieszaniny dodano 5,64 bromku fcenEjdu i calosc mieszano w temperatoar» poteo$owej pr«L 5 godsin.Odsaczono wytraTSony bromek talowy;, l pcaesae^ odparowano pod; zmniejsaonyiii ctsnimiaa jtoepusa- czalnik i pozostalosc chiyMttatografowaaaeo na? suchej kolumnie wypeftrionej ielera te^nriaiifcawyiiv sto¬ sujac Jako elu«nfc mieszanine*r*6:8Q* {ez. obi) rcwodoPDtaranu, oeteuwa etyUn i Heksanu* Ftoodukt krystalizowano z «ifeszaiii!!ri.T «t*r~li«taany otrzy¬ majac zwiazek 9* w pwsSacS cial» stalego o temp.. to^n. 83,5—84,5°e.Pr Ly ksl-aid Dl Bfeter ot&lowg kwasu &ahtafo -3,4rdihydoo^H:- l,4^ttQ (10).W 500! m£ bezwodnego, acetonu; zawierajacego * 42,0 g bezwodnego weglanu polami, rozpuszczono 43,0 g 2^mino-4K±loiroie?toiu., Hiaztwtorr ogrzana db wrzenia i dodaooo powoli 23$ g AantaMfacomopco* pionianu etylu* Nastepnie do wrzacega HUftwagriU dodano* w trzech porcjfcclr tyte astm t weglanu* i* azeby calkowita ilosc entru; wynositeac^g a. w^tfk- nu-12& g i caiosc ogrzewano pod" chlodnica zwrotce przez 21 godzin. Po odiiaczensu osadu*i odparowaniu z przesaczu- rozpuszazakiiittii poz&etalaóc roapuraczo- no w wodzie i roztwór ekstettawanoi eterem. Po i» wyduszeniu ekstraetatu «terowego, (MgSO^t i odpar rowaniu srozpuezczalnika, pafco»talos6. knystaiizo^ w«no z* etanolu i cltromatagsrafowano na kalumnift \7ypelnionej zelem: krzwmornkowym, stosujac jaka eluent miesisanine 4*3QtW (tu. ottji). cztaowiodHJBOfoi^ 2A ramii, octami etylu i: hait««niil Ptodulst krystaUzo^ wano najpierw z etanolu, potem z eteru; t otrzy¬ mano zwiazek V0 w postaci biafycll krysztalów o' temp) tepn; 85j5^-88j5^C: Przyklad X Ghlorowodmrek estru. etylowego kwasu fi-n^tylo^314^da]iydwr2Hi-l,i-lan^ksazyno- karboksylawego-2 (11).Ba» goracej mieszaniny LO^O- g bapy rLu: potasu;, 56,6 g 2~amico-|4fcEa&alui i 500 mli su¬ chego acetonu dodano w oi^u 10; manut 2d,3 g 2;3vdwubtioinapropiQniaiau et^lu; Naatepaia podobnift jafc w Przykladzie" X, nuaflftnic^ uaupelniona/ tnx^- krotnie i ogrzewano pod chlodnica zwrotoai praea 17 ^Mdzin. Po? pra«sietz«niu miesnadai^ i oo^ar^na- niu z- przesaczu roT^iMBcraliyte. ^)d zmcie|KfiaiaMzL cisnieniem otrzymano plynna pozofttalDsA.ifitóa^ ro^- eiigAczano w HHnpBcafcia&a 5—10PC 30& mli IN doz- tworu. ^RidEHKktteisku sodu. Bodiwóc okstraliowacta oztKcaterotnift 30a mi otemu Polaczone aksirakty etesowe po wyeu^renim (Mg(S0«)i zadano* w teaaape- ra^urree *—la^: gazow^ym ohkmmosw&rcL Wytra¬ cony ooid* odfiaczono, przemfi^ acetoiiem i krysta- Vimmm*& k etanolu. OtEz^mano/ suda^fik U w pos¬ taci bialych^ kry*Ltalów a temp* topo. 158—L60°C.Prz-yklad XI. Ester etylowy kwasu torftoa- -3^-dihydlpo ~ 2H-l,4,-benzo (12), Da wra^asi mioraaittny lift & bezwodnego wegjanu tiiz&\\, l&fit g 4rn4ta^^2raminQfea3jQlu i 50X1 ml su- chego/ lKBtttoou dodana kroplami 29»2 g 2,3niwubro- mapropinaianu tr^toetaie i matfizanine, reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwratna przez 17 fiodzin. Po przesaczeniu mieszaniny i odparowaniu z przesaczu pod zmniej- sismym. cisnieniem ro^pu^czalnika, poBDfltaiosc przemyta rozcieflczonym roztworem wodbrotlenifeia sodu i ekstrahowano nafciferw etereaan;, a1 potem rblorfrigF" metylenu, nastepnie z kazdego e*ratrafet« odparowano rozpuszczalhik, a pozostalosci afwite Wto^La metoda, chromatografii cienkowarstwowej Wyniki anaH^ wykapaly 1tozsaraoos£ eferjfdlvfv pi?ov- dliktów. Produkty te polaczonep i po kryaftafliaacji i. elerm otrzymano z nich zwiazek 12 w postac; ciaia stalego o temp. topn. 88^-»°C.1# 127 781 2 Przyklad XII. Chlorowodorek estru etylo¬ wego kwasu 6^mino-3,4-dahydro-2H-l,4-benzoksa- zynokarboksylowago-2 (13).Do 10 g zwiazku 4 w 700 ml etanolu dodano dwie 1-gramowe porcje 10% palladu na weglu jailiD ka¬ talizatora i. mieszanine uwodorniano przez 2 godzi¬ ny pod cisiiiiejiiem ok. 3,5 at (50 psig). Do miesza¬ niny jeszcze czterokrotnie dodawano swiezy katali¬ zator ; i uwodornienie prowadzono dalej. Analiza wykonana metoda chromatografii cienkowarstwo- . wej wykazala, ze grupa nitrowa zostala calkowici' zredukowana do grupy aminowej. Mieszanina prze-, saczono, przesacz odparowano i czesc otrzymanej cieczy (13A) rozpuszczono w etanolu.. Nastepnie do otrzymanego roztworu dodano eter i po oziebieniu mieszaniny w lazni z lodem przepuszczono przez nia gazowy chlorowodór tak dlugo, az zakonczylo, sie wytracanie osadu. Osad odsaczono, przemyto eterem i po krystalizacji z etanolu otrzymano zwia¬ zek 13*, w postaci ciala stalego o temperaturze topn. 222°C (rozklad).Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 3,4-di- hydro-6-[i(metylosulfonylo)amino]-2H -1,4 - benzoksa- zyriokarboksylowego-2 (14) Mieszanine 14,7 g produktu 13A i 7,3 g trójetylo- ailiiny w 200 ml chlorku metylenu zadano w tem¬ peraturze 0—5°C 8,3 g chlorku metanosulfonylu.Mieszanine mieszano przez 2 godziiny, przemyto woda wysuszono, przesaczono i odparowano rozpuszczali liik Pozostalosc zmieszano z 100 ml etanolu, prze¬ saczono i osad krystalizowano z etanolu, otrzymujac zwiazek 14 w postaci ciala stalego o temp. topn. 149—151°C. ; Przyklad XIV. Ester etylowy kwasu 6-(trój- fluorometylo)^3,4-dihydiro -2H-1,4 - benzoksazynokar- boksylowego-*2(15) , Bo roztworu 164,0 g 2-nitro-4-(tr6jfluorometylo)- chloroberizenju w 200 ml dwumetylosulfotlenku do- daliopc^ 8 godzin podczas mieszania w ierniperatutrze pokojowej, 87,6 g doskonale sprosz¬ kowanego wodorotlenku sodu i mieszanine odsta¬ wiono "• na noc. Nastepnie mieszanine wlano do 1,5 filtra zimnej wody i calosc zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 1. Z mieszaniny wydzielil sie olej, lctóry po oddzieleniu rozpuszczono w eterze.Roztwór ten wysuszono (MgSo4) i po odparowaniu, rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem zmie¬ szano z zimnym roztworem wodorotlenku sodu.Otrzymana mieszanine ekstrahowano eterem nafto¬ wa. Warstwe wodna zakwaszono stezonym kwa¬ sem solnym i oddzielono powstaly olej, który roz¬ puszczono w eterze. Po wysuszeniu (MgS04) i od- oarowaniu^ roziptisizczalnika, z roztworu otrzymana 2-nitrb-4-(trójfluóromet^^ (15A). 3 82,2 g zwiazku 15A rozpuszczono w 300 ml eta¬ nolu i do roztworu dodano 0,5 g tlenku platyny jako katalizatora. Mieszanine uwodorniono pod cis¬ nieniem ok. Sjj at (50 psig), dodajac co pewien czas .swieca porcje katalizatora. Otrzymana mieszanine .przesaczono i z przesaczu odparowano rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc krystalizowano z wody, otrzymujac 2~^rnino-4-trójfluorometylofenol. (15B). t Po 48J g zwiazku 15B w 320 ml acetonu dodano 11,4 g weglanu potasu. Mieszanine ogrzano do wrze- , nia i dodano do niej kroplami 18,2 g 2,3-dwubro- mopro-picoianu etylu.. Czynnosc te powtórzono trzy-** krotnie, po czym mieszanine ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna przez 17 godzin. Po przesaczeniu mien szaniny i odparowaniu z przesaczu rozpuszczalnika 5 pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ czano w eterze. Roztwór przemyto rozcienczonym wodorotlenkiem sodu, wysuszono (MgS04) i odpa¬ rowano roznuszczalnik. Pozostalosc przemyto ete¬ rem naftowym, wysuszono, wymieszano z eterem 10 i przesaczono. .Z przesaczu odparowano czesc roz-j puszczalnika i roztwór oziebiono. W roztworze wy¬ tworzyly sie krysztaly, z których po odsaczeniu i kryistalizacji z eteru, otrzymano zwiazek 1 % o temp. topn. 105—107°C. ls Przyklad XV. Ester etylowy kwasu' 6-me- toks/-2,3-dihydró-2H - 1,4 - benzoksazynokarboksylo- wego-2 (16) 336,4 g 2-nitro-4-metoksyaniliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin z 200 g wodoro- w tlenku sodu i 10 g trójtlenku arsenu w 6500 ml wody. Powstaly roztwór oziebiono na lazni z lodem i zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 1, Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i, po wysuszeniu nad P205 pod zmniejszonym cisnieniem, 25 otrzymano 2-nitro-4-metoksiyfenol (16A) o temp. tcpn. 78—80°C. 193,1 g zwiazku 16A zmieszano z 1400 ml wody i do mieszaniny dodano 513 ml wodorotlenku amo¬ nowego. Nastepnie do mieszaniny dodano porcjami, 30 w czasie 50 minut, 595 g sproszkowanego dwutio- ninu sodiu i calosc mjeszano przez 2 godziny. Wy¬ tworzony osad odsaczono, wysuszono nad P2O5 pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 4-metoksy-2- -aminofenol (16B) o temp, topn. 134^136°C, w Mieszanine 56 g zwiazku 16B i 58,4 g weglanu potasu w 650 ml suchego dwumetyloformamidu ogrzano do 60°C i dodano do niej 104 g 2,3-dwu- bromopropionianu etylu. Mieszanine trzymano w temperaturze 60°C przez 48 godzin, po czym wlan^ 4d ja, do 4,5 litra mieszaniny wody z lodem 1 ekstra¬ howano eterem. Ekstralkt przemyto woda, a nas¬ tepnie 0,$ N roztworem wodorotlenku sodu, wysu¬ szono (MgSCU) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra- fowanio na mpikrej kolumnie wyDeinionej zelem krzemionkowym, "stosujac jako eluenty mieszaniny 1:9, 1:4 i 1:1 (cz. obj.) eteru i heksanu. Ostatnia frakcje rozpuszczono' w eterze. Z roztworu po schlo¬ dzeniu wytracil sie osad, który po odsaczeniu kry*- talizowano u mieszaniny eteru i eteru naftowego (30—60°C) otrzymujac zwiazek 16 w postaci prawie bialych krysztalów o temp. topn. 59—61°C.P r z y k lad XVI. Ester etylowy kwasu 6-cyk- loheksylo-2,3-dihydro - 2H - 1,4 - benzoksazynokarbo- ksylowego-2 (17) Do roztworu o-nitrofenolu w 1500 ml 85% kwasu siarkowego dodano powoli, w czasie godziny, pod¬ czas mieszania w temperaturze pokojowej, 90 g cykloheksainolu i mieszanine ogrzewano w 70°C przez 4 godziny. Mieszanine rozcienczono 2000 ml 60 wody z lodem i ekstrahowano 6000 vml benzenu.Z ekstraktu odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem 2/3 rozpuszczalnika. Zatezony roztwór prze¬ myto woda, wysuszono (MgSOi) i odparowano pod zmr.iejszoaym cisnieniem. Pozostalosc mieszano21 127 781 22 ¦l ¦r z 300 g zelu krzemionkowego i oczyszczono za poJ moca 2300 g zelu krzemionkowego i chromatografo- wano eterem naftowym na suchej kolumnie. Wy¬ dzielono 4 frakcje, które ekstrahowano eterem, Z ekstraktu drugiej frakcji odparowano eter i otrzy¬ mano 4-cykloheksylo-2-nitrofenol (17A) w postaci zóltej cieczy. 25^5 g zwiazku 17A rozpuszczono w mieszaninie 200 ml metanolu, 200 ml chlorku metylenu i 400 ml wody. Do roztworu dodano 86 ml wodorotlenku amonu a nastepnie, porcjami 82 g dwutioninu aodu.Mieszanine ogp^ewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin i dodano 300 ml chlorku metylenu. War¬ stwe metylenowa oddzielono, wysuszono (MgSO)< i odparowano z niej chlorek metyleriu. Pozostalosc przemyto eterem naftowym i zebrano nierozpusz¬ czalny bialy osad który po wysuszeniu zidentyfi¬ kowano jako 4-cylkloheksylo-2-aminofenol (17B) o temp. topn. 103—105°C.Do 15,9 g zwiazku 17B w 90 ml suchego acetonu dodano 6,9 g bezwodnego weglanu potasu. Miesza¬ nine ogrzano do wrzenia i dodano do niej powoli 11,6 g 2,3-dwTJbromopropionianai. Czynnosc te pow¬ tórzono i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Mieszanine przesaczono, przesacz zatezono i rozprowadzono w eterz$. War¬ stwe eterowa wydzielono, wysuszono (MgSO#) i od¬ parowano rozpuszczalnik. Pozostalosc zmieszano z eterem naftowym, przesaczono i odparowano z przesaczu rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizo¬ wano z heksanu otrzymujac zwiazek 17 o temp. topn. 119—121°C.Przyklad XVII. 3,4-dihydro-N-(2-propyleno)- -2H-l,4-berizoksazyno-2-karboksamid (18) Postepujac w sposób opisany w brytyjskim opi¬ sie patentowym nr 1 057 528 wytworzono przez kon¬ densacje o-amiinofenolu i 2,3-dwubromopiropio-nianu etylu, przeprowadzona w suchym acetonie przy udziale weglanu potasu, chlorowodorek estru kwasu 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazyno-2 - karboksylowego (18A). Zwiazek ten otrzymano w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 186—188°C (wg bryt. op. pat. nr 1 057 528 temp. topn. zwiazku wynosi lfl— —1G5CC). W celu wytworzenia wolnej zasady (18B). zwiazek 18A zadano kwasnym weglanem sodu.Roztwór 7,3 g zwiazku 18B i 6,84 g 2-propenami- ny w 50 ml etanolu mieszano przez 3 dni w tem¬ peraturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika i nadmiaru aminy, pozostalosc wytrzasano z eterem i woda. Po oddzieleniu warstwy eterowej, warstwe wodna ekstrahowano eterem. Polaczone roztwory eterowe przemyto woda, wysuszono (MgSOa) i zatezono, otrzymujac zwiazek 18 w pos¬ taci bialych krysztalów o temp topn. 90—91°C.Przyklad 2CVIII. 3,4-dihydro-4^metylo-N-(2. -propenylo)- 2H-1,4 - benzoksazyno - 2 - kairboksamid (19) Do roztworu 2,6 g zwiazku 19B w 50 ml etanolu dodano kroplami, podczas mieszania w temperatu¬ rze pokojowej, roztwór 3,76 g etanolu talowego w 50 ml etanolu. Otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i do¬ dano do niej roztwór 1,8 g jodku metylu w 50 ml dwunietyloformamidu. Mieszanine mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez 82 godziny i przesaczono. 10 15 20 25 30 35 40 45 •0 II 60 Po odparowaniu z przesaczu rozpuszczalnika otrzy¬ mano produkt w postaci zywicy. Produkt ten zmie-t szano z etanolem, zawierajacym niewielka ilosc kwasu siarkowego jako katalizatora, i ogrzewario pod chlodnica zwrotna przez noc. Otrzymana mie¬ szanine oziebiono, zobojetniono kwasnym weglanem sodu i odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozosti^ losc wytrzasano z tfroda i chlorkiem metylenu.Warstwe mstylehow^ oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano chloiikiem metylenu. Polaczone roz¬ twory metylenowe przemyto woda, wysuszono (MgSOi) i odparowano z nich rozpuszczalnik. Plyn* na pozostalosc chromatografowano na suchej ka¬ lumnie Wypelnionej zelem krceniiohkowym, stosu¬ jac jako eluent mieszanine 4:30:66 (cz. obj.) cztero- wodorofuranu, octanu etylu i heksanu. W trakcie chromatografowania wydzielono szybciej przesuwa¬ jacy sie glówny skladnik, który nastepnie rozpusz-* czonp w eterze, i potraktowano gazowym chloro- wc-iqrem, w celu utworzenia chlorowodorku. Otrzy¬ many w postaci zywicy produkt oddzielono i roz¬ tarto z etanolem. Po oztiebiendiu, z roztworu wy¬ dzielil sie chlorowodorek estru etylowego kwasu 2,4-dihydro-4-metylo-2H -1,4-benzoksazynokarboksy- lowego-2 (2A) w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 8^-93°C.Roztwór 1,1 g zwiazku 19A i 5 ml 2-propenaminy w 25 rni etanolu ogrzewano pod chlodnica, zwrotna przez 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczal- i:i!: i nadmiar aminy. Pozostalosc przepuszczono przez kolumne z zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent rozpuszczalnik nr 3. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano zwiazek 19 w postaci jasnozóltej cieczy. Temperatury wrzenia cieczy nje okreslona.Przyklad XIX. 6-chloro-3,4-dihydro-N-(2-pro¬ penylo)-2]H-l,4-benzoksaz3nno-2^karboksa(mid (20) 43,0 g 2-amino-4-chlorofenolu rozpuszczono w 500 ml bezwodnego acetonu, zawierajacego 42,0 g bezwodnego weglanu potasu. Roztwór ogrzano do wrzenia i wkropjono do niego 23,0 g 2,3-dwubromo- propionianju etylu. Nastepnie do wrzacego roztworu dodano w trzech porcjach tyle estru i weglanu, azeby calkowita ilosc estru wynosila 85,8 g, a weg¬ lanu 124 g } calosc ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na przez 21 godzin. Z mieszaniny odsaczono osad i przemyto go acetonem. Z przesaczu odparowano rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszczono w wodzie.Otrzymany roztwór ekstrahowano eterem. Ekstrakt eLerowy wysuszono (MgSQ4) i po odparowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc przepuszczono przez ko¬ lumne z zelem krzemionkowym, stosujac rozpusz-; czalndlk nr 3. Po odparowaniu rozpuszczalnika po¬ zostalosc krystalizowano najpierw z etanolu, potejn z eteru, otrzymujac ester etylowy kwasu 6-chloro* -3,4-dihydro-2|i-l,4 -. benzoksazynokarbdksylowego-2 (20A), w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 85,5—86,5°C.Dzialajac na zwiazek 20A 2-propenamina w spo¬ sób opisany w Przykladzie I, otrzymano zwiazek 20 w postaci bialych plytek o temp. topn, 114—il4,5°C.Przyklad XX. 6-metylo-3,4-dihydro-N-(2-pro- penylo)-2H-l,4-benaoiksazyno-2-karboksamid (21) Po wrzacej mieszaniny 19,0 g bezwodnego wegla¬ nu potasu, 56,6 g 2-amiTKHp-krezolu i 500 ml su-r 23 : • chega.Tacet^^r[d©4aj^r.w iciag^-JO minut.... $9,3 g 2,3-dwi^omGpro^ie^ ;2,3- -dwubi^mopropioritenAi etylu/ i weglanu potasy powtfe-glfcao-i torzyferateife: tok ze :w '^o^cuyW miesza- ninie-;,bylo, 7.6 ,g weglanu potasu, i 118 -g 2,3^dwu- 5 bror}e^rp53*a#iatt!U;-e£y/Hv ^iC#z%iir*§roge-zgwano poal chlodnia, .zw^tpLa, przez,47 igodzfei-i, r^zesaczono, Z prz^S£CB*:^dde^yipwanq pod :zmniejsz.Oiiyin €is-, nienjtea^-TOzp^wsc^l^kf - pozo&t&losk-rozejef^czpno.-w temperaturze 5—:10°(£ 300 {ml* lNrrpzt^oru^wp^rp-r v. y tlenku;;.- sodu ;i ek^traihow.an^v e-teren\v-w ilosci 4X X300 :ml, Polaczone, eks-tral^y.iwy$u#aajw r (MgEOi) i pod^n9d^a£anki gazojweg<;q^]^p/W[pdojru,.w peraturze 5^—10°(Q.( Wytracil s^eosad, który po od¬ saczaniu ekstrahowano!;aceto^ep^^^pozio^^-osc^ krys- r 15 talizowano z etanolu, otrzymujac chlorowodorek estru etylowego kwa,s/u 6-metylo-3,4-dihydro-2Jl- -l,4-benzQksazynakarboksylowego-2 (21A), w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 158-j-160°C. 42,4 g zwiazku 21A i 38 g 2-pror^naminy wymie- 2o szano w 156 iital etanolu, i mieszanine:mieszano w temperaturze pokojowej przez- 90 goAaia.. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika., pod .zmniejszonym cisnie¬ niem, rrozostalo(s6 wytrzasano z eterem: i- woda. Po wysuszeniu ,(MgS04) roztworu eterowego odparo- 25 wano ok. polowe rozpuszczalnika. Wytracil s^e.osad, z którego* po odsaczeniu i wysuszeniu pod zmniej¬ szonym' cisnieniem, otrzymano, zwiazek;21 o temp. topni.ll^-+415°C, - Przyklad. XXI. 6^nitro-3,4-dihydro-N-(2-pro- m penyloh2H<-1,4-*benzoksazyno-2-karboiksamid (?2) Dojwrzacsej; mieszaniny 19 £ Ipeaw^dn-egp wegl^iu potasu, 70,9 g 4-nitE0^2^aminofe^olui;i 500^thqL su¬ chego., acetonu dodano kroplami 29,2 g. S^dwubro;- mopropionianu etylu. Dodawanie 2,3-dwubroinopro- 35 pionian/u etylu i- weglanu potasu powtórzono,: \xzy- krotnie tak, ze w koncu, w mieszaninie; by Jo? 76 g weglanu potasu . i 118. ,g 2,3-dwuibramopropioniariu etylu. Mieszanine ogrzewanp pod, chlodnica; zwrptna; przez 17 godzin,;po czym. przesaczano. Przesacz za- < tezono*pod^arnniejszonym. cisnieniem^ przemyto roz- cienczonym roztworem wodorotl^n^uspdu^ ekstra¬ howano z chlorkiem metylenu: i odparowano roz-Vt. . puszczalraiki. Chromatografia cienkowarstwowa .wy¬ kazala tozsamosc obydwu produktów, prodiukty te zmie&zaino razem i po krystalizacji z eteru otrzy¬ mano z-nich ester etylowy kwap, 6-nitro-3,4-dir hydro-2H^l,4-bettzoksazyn^kar.^l^ylowega^, (22A,) w postaci ciala stalego¦.o temp. ,top% 88-^90oC.Mieszanine 10,0- g zwiazku ^22A, 9,1 g 2-pro- 50 penaminy i 35 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej orzez 3 dni. Po odparowaniu rozpu^z- czalniika pod zmniejszonym cisnieniem,, pozostalosc przemyto eterem, wysuszono i krystalizowano z eta-:, nolu, otrzymujac zwiazek 22, w postaci pomaran-*, 55 czowych krysztalów o temp.-topn. 142^144°C r.Przyklad XXII. 3,4-dihydxo^-&(metylosulfCr- nyloamino]-N-<2-propenylo)- 2H-1,4 - benzoksazyno- -2nkarl^oksamid (23) Do, 10 g zwiazku 22A w 700 ml etanolu dodano , w dwie l-gramowe- porcje 10°/o^palladu na weglu jako ., iia^lizatora.. Mieszanine uwodorniano przez,,2 go¬ dziny pod cisnieniem ok. 3,5 -at. -(50- tpeigju -Do -mie-r,.v szaniny jeszcze czterokrotnie dodawano swiezy\ ka¬ talizator i uwodornienie prowadzono? dalej. Analiza v< # 24 wykoaan^i; metoda £hrc?r*a4o^^ wej .wykazala, ze grupy.^tr^e.zostaly* £altkc*wicid zredukov/aae do; g-ruo, aminowyal\.r ^ieszanjne prze,- saezona:i:pp zate^aiu^zesaczu, otrzyinftfio ppcl^od-.; na zmin^w^^^Lw polaci ^%?«?wei cieczy,, MiGiSzandna 14,7^g zwiazfeu]^.!,?^^ larój^tylor , sr/ii :i/ w 200 ml chlorku metylenu zadano^w 4em-. ;,eratvdrLze - 0 —5?C - 8,3 g chlorku r metanos'Ulfonyl\i. :: Mieszariine: mieszano przez^j.^ godziny€ po ,czxm 0- przemyto, woda,-^wy^us^n^,ri prze^aczipno i odparo7 , wano^ r^zpju^z^^lnóik, fozoat#is6, przemyto, niewiele • ka no^iavetair^^:,_p.rze^a^^ia^ i po -;krystalizacJ4c;; z etanolu ptrzymaAp rpochqdna ^metylpsuj^pnyloanai- now,a(,<23B^ w pos)^»c^ciaja i§talego o temp.-topu. 149-151°C.Mies^zaminet 7,3 g zwiazku ;23B, 20 .:.ml.: 2-pro- T enaminy i 10 mLetanoU* mieszano w temperaturze pokojowej przez-20 ,_godzin:. Pow&taly osad odsa¬ czono, wysuszono i po krystalizacji, z mieszaniny 6:1 (cz. obj) etanolu ti acetoinu^ otrzymano zwiazek 23, w postaci-, bialych krysztajów -vo temp, topn. 178—180°€.P rszyk-l/aji., XXIII.A $ - trójfluorometylo - 3,4-di- hydrp-N-(3-propenylo) 2H7IA - benzoksazyno - 2-kar- bok,samiid,,(24) Do roztworu-164,0 ,g 2-nitror4t^(tr6jfluorpmetylo)T . -chlorobenzeniu w 220-ml dwumeiylosulfotlenku do¬ dano porcjami, w ciagu.3vgodz%iJ podczas,mieszania w temperaturze poil^pjowejy 8;7,6 g doskpnale sproszT ^kowaneigo wodprptlepiku sodu i- mieiszanine odsta-. wiono na noc. t Nastepnie -mieszanine wlano. do 1,5 litra zimnej wody i calosc zakwaszono,:stezpnym kwasem.^olnym (do pH,l-. Wytworzyl sie olej, który odidzieloino i rozpuszczono: w eterze. Roztwór wy¬ duszono (Mg^O pod zmniejszonym ^cisniemem^pozpis^aiosci zmie- . szano.z imnyro, roztworem.; wodor-ptlerijku sodu.Mieszanine eksjtTahowanpvete£rem naftpwym i war¬ stwe,.wodna zakwaszono vstezonym kwasem solnym* Wytworzy:^ sie. jolej,; który. wydzielono.,.;i rozpusz¬ czono w eterze; JRoz^twór wys^^ono^MgSOl) i po odparowaniu , rpzpi^szczaln^at ptrzymano 2-nitro-4- -(trójfl«orornatylo)|enpl, -j[24A\.;, 82,2 zg, zwiazku i ?4A ^rozpiu^zc^spinio. w 300 ,ml eta¬ nolu. Do, roztw^r,u .doc^aniO, 0,5. & tlenku^platyny jako v katalizatojra, i mieszaai4ne ruwodorniono. po$ cisnie¬ niem ok..;,3,5,.at. .(50 pisig^, oloclajac jco pewien, czas swiece -porcje katalizatora.. Mieszanine reakcyjna przesapzp^ip,, rprzesac^^ zatezonpr i po krystalizacja z wo.4yuodti^ymanjQ 2-amino-4-(trójfluororrietylo)- ienpl-^B)., Do-48,7^g zwiadu ,24 B w. 320 ml acetonu dodano 11,4 Lg weglanu^potasu, lyTieszanina ogrzano do wrze- , nia i dodaa^.do niej tooplapii 18,2 2,3-dwubrpmp- pror^o^iaffljU^ylu._.podawanie 2,3-dwubrom9propio- ^nianu.^tylu i.weglanu pptasu powtórzono trzykrot¬ nie, tak ze calkowita ilosc 2,3-dwubromopropionia- nu «tyAuvW mie^zaninie; wynosila 72,8 ^g a weglanu potaeu^,; 45,6, g. . Nastepnie mieszanipe reakcyjna ogrzewano pod /chlodnica zwrotna przez 17 godzin i przesaczono,, Po odparowaniu z przesaczu pod zmniejszonyrn cisnieniem rozpuszczalnika, pozosta- losc rozpuszczpino w aterze.^ Roztwór przemyto roz¬ cienczonym .roztworem wodorotlenku sodu, wysu- ^zono^.¦ (MgSO|) i odparowano rozpuszczalnik* Po-'25 127 781 2* zostalosc przemyto eterem naftowym, wysuszono i rozpuszczono w eterze. Z roztworu eterowego od¬ parowano czesc rozpuszczalnika i zatezona pozosta¬ losc oziebiono. Po odsaczeniu i krystalizacji wytra¬ conych krysztalów z eteru, otrzymano ester etylo¬ wy kwasu 6-trójfluorometylo-3,4-dihydro-2H-l,4- -benzoksazynokarboksylowego-2 (24C) o temp. topn. 105—107°C.Mieszanine 20,6 g zwiazku 24C, 25,7 g 2-prope¬ naminy i 34 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin .Odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem nadmiar aminy i rozpuszczalnik, a stala pozostalosc zmieszano z 150 ml eteru. Po odsacze., iu nierodpuszczonego osadu, przesacz wla¬ no do eteru naftowego i mieszanine odziebiono.Odsaczono wydzielony lepki produkt, a przesacz po odparowaniu rozpuszczalnika roztarto z eterem naftowym otrzymujac prawie bialy proszek.Produkt ten chromatografowano na suchej ko¬ lumnie wypelniornej zelem krzemionkowym, stosu¬ jac eter jaiko eluent. Wycieto pasmo o wyzszym Rf i po ekstrakcji z eteru i odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymano stala pozostalosc, która krystalizo¬ wano z mieszarlny 4:5 (cz. obj.) eteru i heksanu.Chromatografia cienkowarstwowa wykazala obec¬ nosc dwóch skladników. Otrzymany produkt oczysz ] czomo chromatograficznie na mokrej kolumnie wy-? pelnionej zelem krzemionkowym, przy uzyciu mie» szaniny 1:4 (cz obj.) eteru naftowego i eteru ety¬ lowego jako eluentu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pozostalosc krystalizowano z mieszaniny 75:10Q (cz. obj.) eteru i heksanu, otrzymujac zwiazek 24,j w postaci ciala stalego o temp. topn. 95—97°C.Przyklad XXIV. 6 - chloro-3,4-dihydiro-N-(2- -propenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksamid (25) Roztwór 3,1 g kwasu 6-chloro-3,4-dihydro-2H-l- -benzopiiranokarboksylowego-2 (25A) Witiak et al. (1971), ibid. w 15 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 45 minut. Odparowano nadmiar chlorku tionylu i ciekla pozostalosc roz¬ puszczono w 50 ml chlorku metylenu. Do otrzyma¬ nego roztworu wkroplono, podczas mieszania, roz¬ twór 2,5 g 2-propenaminy w 10 ml chlorku mety¬ lenu i mieszanine mieszano w temperaturze poko¬ jowej przez noc. Nastepnie mieszanine przemyto woda, wysuszono (MgSOO i po odparowaniu roz¬ puszczalnika stala pozostalosc chromatografowano na suchej kolumnie wypelnionej zelem krzemion¬ kowym, stosujac jako eluent rozpuszczalnik nr 3, czyli mieszanine 4:30:66 (cz, obj.) czterowodorofu- ranu, octanu etylu i heksanu. Produkt krystalizo¬ wano z chlorkiem metylenu i heksanu, otrzymujac zwiazek 25 w postaci jasnozóltego osadu o temp. topn, 112,5—114°C.Przyklad XXV. 3,4-d4&ydTO-N-(2~propenylo)- -2H-l-benzopirano-3-karboksamid (26) Roztwór 10,4 g estru metylowego kwasu 2H-1- -benzopiranokarbokisylowego-3 (Taylor et al. ibid.) w 50 ml metanolu, zawierajacego 300 mg 10% pal¬ ladu na weglu Jako katalizatora, uwodorniano w aparacie Parr'a przez 1,5 godziny stosujac na po¬ czatku procesu cisnienie ok. 3,1 at (44 psig). Po przesaczeniu mieszaniny przez warstwe celitu i od¬ parowaniu z przesaczal rozpuszczalnika, pozostalosc destylowano w prózni otrzymujac ester metylowy Kwasu 3,4^iihydro-2H-l-bemopi^iiokar4xksyló^. go (26A), w postaci beabairwinej cieczy o temp. wrzj 86—88°C pod cisnieniem 0,01 Tr.Roztwór 5 g zwiazku 26A i 5,7 g 2-prOpenamiriy s w 50 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 66 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika pro¬ dukt zadano weglem drzewnym i krystalizowano z mieszaniny eter-heksan. Otrzymano zwiazek 26 w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 114 5^- io —:i5,5°C.Przyklad XXVI. 3,4^hydro-N-(2-pcropenylóU -2H-l-benzopi»rano-2-karboksamid (27) Z estru etylowego kwasu chromanokarboksylowe- go-2 (Witiak et al. 1971) i 2-propenaminy, w sposób is opisany w ostatniej czesci Przykladu XXV, wytwo¬ rzono zwiazek 27 w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 76—77°C.Przyklad XXVII. 3,4-dihydro-6-fenylo-N-(2- -propenylo)-zH-l-benzopdrano-2-karboksamid (28) 20 Z estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-6-fenylo- -2H-l-benzopiranokarboksylowego-2 (Witiak et al. 1975) i 2-propenaminy, w sposób opisany w osta¬ tniej czesci Przykladu XXV, wytworzono zwiazek 28 w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 123— 25 —124°C.Przyklad XXVIII. 6-cykloheksylo-3,4-dihydro- -N-(2-propenylo)-2H-l -benzopirano-2 - karboksamid (29) Z estru etylowego kwasu 6-cyikloheksyk-3,4-di- M hydro-2H-l -benzopiranokarboksylowego-2 (Witiak et al. 1975) i 2-propenaminy, równiez w sposób opi¬ sany w ostatniej czesci Przykladu XXV wytworzono zwiazek 29 w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 93—94°C. 33 Przyklad XXIX. 6-chloro-3,4-dihydro-N-(2. -propenylo)-2H-l^benzopirano-3^arboksamid (30) Do wrzacej mieszaniny 50 g 3-chloro-6-hydroksy- benzaldehydu i 62 ml akrylonitrylu w 50 ml wody wkroplono w czasie 3 godzin, podczas mieszania, ^ roztwór 12,8 g wodorotlenku sodu w 120 ml wody.Nastepnie dodano 62 ml akrylonitrylu i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godzinft po czym odstawiono ja na noc w temperaturze po¬ kojowej. Wytworzone krysztaly odsaczono, przeimy- 4S to woda i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu.Roztwór po przesaczeniu oziebiono i otrzymano sto¬ ly 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroksy-(2H)-1 -benzopi* rano-3-kafrbonitryl (30A).Mieszanine zwiazku 30A z 250 ml metanolu za- M wzerajacego 2 ml kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc chromatografowano na suchej kolumnie wypelnionej zelem krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent rozpuszczalnik nr 3. n Otrzymany w trakcie chromatografowania pro¬ dukt poddano ponownej chromatografii i, po krys¬ talizacji z eteru, otrzymano ester metylowy kwasu 6-chloro-2H-1-benzopiranokarboksylowego-3 (30B), w postaci jasnozóltych igielek o temp. topn. 106— N -109°c- 700 mg zwiazku 30B rozpuszczono w 75 ml octanu etylu i roztwór uwodorniano przez 8 godzin w obec¬ nosci 10% palladu na weglu jako katalizator, stosu* jac na poczatku procesu cisnienie ok.2,lat (30 psig). u Mieszanine reakcyjna przesaczono i po odparowa*27 127 781 28 niu rozpuszczalnika otrzymano ester metylowy kwasu 6-chloro-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranokarbo- ksylowego-3 (30C) w postaci zóltej cieczy. Tempe¬ ratury wrzenia produktu nie okreslono.Mieszanine 500 mg zwiazku 30C, 5 ml 2-prope- naminy i 25 ml. etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 28 godzin. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika pozostalosc rozpuszczono w chlorku me¬ tylenu. Roztwór roztarto z heksanem, oziebiono i otrzymano cialo stale, które rozpuszczono w eta¬ nolu. Roztwór przepuszczono przez krótka kolumne z zelem krzemionkowym i z rozpuszczalnika odpa¬ rowano eluent. Pozostalosc krystalizowano z mie¬ szaniny chlorku metylenu i heksenu i otrzymano zwiazek 30 w postaci bialych igielek o temp. topn. 171—171,5°C.Przyklad XXX. 6-chloro - 4 - hydroksy-N-(2- -propenylo)-2H-1-benzopirano-2-karboksamid (31) Roztwór 512 mg estru etylowego kwasu 6-chloro- -3,4-dihydro-4-hydroksy-2H-1-benzopiranokarboksy- lowego-2, który, wytworzono przez dzialanie boro¬ wodorkiem sodu na ester etylowy kwasu 6-chloro- -3,4-dihydro-4-lketo-2H-l-benzopira1nokarboksylowe- go-2 Witiak et al. ibid.), 570 mg 2-propenaminy i 20 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojo¬ wej przez 72 godziny. Nastepnie mieszanine mie¬ szano i ogrzewano na lazni parowej przez 3 godziny i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc krystali¬ zowano z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, otrzymujac zwiazek 31 w postaci bialych kryszta¬ lów o temp. topn. 129—130,5°C,.Przyklad XXXI. Stwierdzono, ze karboksa- midy o wzorze 2 inhibituja wytwarzanie tluszczu w tkankach ssaków. Skutecznosc tych zwiazków potwierdzono przez zanurzenie próbek pobranyc h z watroby lub tkanki tluszczowej w osrodku ciek¬ lym, zawierajacym glukoze, radioaktywna i badany zwiazek na pewien okres czasu, a nastepnie wy¬ odrebnienie z tych próbek tluszczu i oznaczenie zawartosci wegla radioaktywnego metoda scyntyla¬ cyjna. Próby przeprowadzono z watroba i tkanka tluszczowa, gdyz u pewnych zwierzat wytwarzanie sie tluszczu zachodzi glównie v;- tkance watroby u innych zas w,tkance tluszczowej. Próby przepro¬ wadzono dla takich zwierzat jak swinie, owce, króliki koty i psy.Przy wykonywaniu tych prób postepowano naste¬ pujaco: scianki tkanki (200 mg w przypadku watro^ by, 150 mg w przypadku tkanki tluszczowej) inku- bowano przez 2. godziny w 37°C przez wytrzasania w 3 ml roztworu wodoroweglanu sodu Krebsa- -Ringera. Roztwór zawieral jony wapnia w stezeniu 0,5 n, 60 mirkromoli glukozy, 0,5 mikrokiura glu- kozy-U14C, 300 mikrojednostek insuliny i 5°/o dwu- metylosulfotlenku (DMSO). Zwiazek badany doda¬ wano w postaci roztworu lub zawiesiny w DMSO w takiej ilosci, aby stezenie badanego zwiazku w mieszaninie poddawanej inkubacji wynosilo 100 mi- !crogramów/ml niieszaniiny.Inkubacje zakonczono dodatkiem 0,25 ml In kwa¬ su siarkowego. Nastepnie mieszanine ekstrahowano 25 ml chloroformu etanolu w stos. obj. 2:1, ekstrak¬ ty przemyto jak podaja Folch. et. al. (J. Biol. Chem., 226, 497—-509,. 1957), Wysuszono na powietrzu i pod¬ dano liczeniu w scyntylatorze cieczowym przy uzy¬ ciu 15 ml rozpuszczalnika (2 czesci toluenu zawie- 10 15 20 30 40 41 50 15 60 65 rajacego 0,4% New England Nuclear Omnifluor oraz 1 czesc Triton X-100). Przeprowadzono potrój¬ ne próby oraz próbe kontrolna, która sie róznila tylko tym, ze w roztworze nie wystepowal zwiazek badany. Z otrzymanych danych obliczono procento¬ we i ,1 ibitowanie syntezy tluszczu przez badany zwiazek.Zwiazek - przebadano w odniesieniu do wszyst¬ kich wymienionych zwierzat, inne trzy zwiazki' tylko w odniesieniu do swin.Na podstawie powyzszych i innych przeprowa¬ dzonych prób stwierdzono, ze u swin w tkance watroby wystepuje znikoma aktywnosc lipogemna, stwierdzono takze, ze u swin tkanka tluszczowa zu- ±ywi glukoze na tworzenie tluszczów i ze jest to glówne miejsce syntezy kwasów tluszczowych. Wy- nifd uzyskane z prób przeprowadzonych z tkanka tluszczowa i glukoza zawiera tabela 1. Przedsta¬ wiaja one procentowe inhibitowanie powstawania tluszczu w stosunku do próby porównawczej, w której badany zwiazek nie wystepowal.Tabela 1 — - Zwiazek 1 2 3 3a 4 5 6 7 8 Inhibitowanie (°/o) 75 41 64 38 68 1 36 80 55 72 W odniesieniu do owiec obie tkanki wykazywaly male wytwarzanie tluszczu. W watrobie nastapilo wieksze wykorzystanie glukozy na tluszcz niz w tkance tluszczowej. Zwiazek 1 inhibitowal w 27°/o wykorzystanie glukozy przez watrobe i w 50% przez tkanke tluszczowa.W odniesieniu do królików zwiazek 1 inhibitowal w 32% wykorzystanie glukozy przez watrobe i w 30% przez tkanke tluszczowa.W odniesieniu do kotów zwiazek 1 powodowal 35% inhibitowanie wytwarzania tluszczu z glukozy w watrobie i nie wykazywal inhibitowania przy¬ swajania glukozy w tkance tluszczowej.W odniesieniu do psów tkanka tluszczowa oka¬ zala sie bardziej aktywna od watroby pod' wzgle¬ dem wytwarzania tluszczu. Zwiazek 1 spowodowal 54% inhibitowanie powstawania tluszczu z glukozy w tkance tluszczowej.Z zwiazkiem 1 przeprowadzono równiez badania in vivo u swin w celu okreslenia inhibitowania syntezy tluszczu w tkance tluszczowej. Prosietom o wadze okolo 20 kg podawano stala dawke srodka wynoszaca dziennie ok. 25 mg/kg wagi zwierzecia przez 7 kolejnych dni. Srodek zestawiono tak, zeby zawieral 10% wag. zwiazku aktywnego i przygoto¬ wano go w postaci granulatu gruboziarnistego za¬ wierajacego 4% wag. plasdenu jak srodek ulatwia¬ jacy granulowanie i laktoze jako nosnik.Zwierzetom kontrolnym podawano równiez rów¬ nowazna ilosc samej laktozy. Dzienna dawke srod¬ ka lub laktozy dodawano do 1,2 kg karmy, która.2& -podzielono na trzy czesci i podawano 0 godzinie 8.00, 12.00 i 16.00. Do biopsji próbki pobrano (okolo 1 g) z podskórnej tkanki tluszczowej na grzbiecie w okolicach karku, przed rozpoczeciem podawania, po 7 dniach podawania i po 6 dmiach od odstawie¬ nia srodka. Z pobranych próbek przygotowano scinki, które badano in vitro na lipogeneze przy uzyciu glukozy radioaktywnej jak substratu. Inku¬ bacje przeprowadzono jak wyzej lecz bez DMSO i zwiazku badanego. W porównaniu do zwierzat kontrolnych stwierdzono, ze testowany zwiazek nie wplywa w wyrazny sposób na lipogeneze 7 dnia, lecz wyraznie ja obniza 13 dnia.Przyklad XXXII. Scinki 150 mg pochodzace z tkanki tluszczowej swinki poddano 2-godziinnej inkubacji w 37°C przez wytrzasanie w 3 ml wodo- roweglanowego roztworu Krebsa-Ringera, zawiera¬ jacego jony wapnia w stezeniu 0,5 n, 60 mikromoli glukoz/, 0,5 mikrokiura glukozy-U14C, 300 mikro- jednoisle^ insuliny i 5% DMSO. Zwiazki do testo¬ wania dodano w postaci roztworu lub zawiesiny w DMSO, w takiej ilosci, aby ich stezenie wynosilo 100 mikrogramów na mililitr inkubowanego roz- ' tworu.Inkubacje przerywano dodatkiem 0,25 ml In kwasu siarkowego, mieszanine ekstrahowano 25 ml chloroformu/metanolu w stos. obj. 2:1, ekstrakty przemywano jak podaja polch et al. (J. Biol. Chem. 226, 497—509, 1957), suszono na powietrzu i liczono w scyntylatorze cieczowym przy uzyciu 15 ml roz¬ puszczalnika (2 czesci toluenu zawierajacego 0,4% wag/obj. New England Nuclear Omnifluor i 1 czesc Tritonu X-100). Wykonano próby trzykrotnie oraz próby kontrolne, w których skladniki i ich ilosci byly takie same, jak w próbach wlasciwych z wy¬ jatkiem testowanych zwiazków. Z uzyskanych da¬ nych obliczano , procentowe inhibitowanie syntezy tluszczu, dla poszczególnych testowanych zwiaz¬ ków. Wyniki zawiera tabela 2, w postaci procento¬ wego inhibitowania w stosunku do próby kontrol¬ nej.Tabela 2 1 Zwiazek 9A 9 10 11 12 13 14 15 Inhibitowanie (%) 62 53 28 18 74 43 76 31 Przyklad XXXIII. Skutecznosc zwiazków, których wytwarzanie zilustrowano przykladam} XVII—XXIII, potwierdzono przez Umieszczenie na pewien czas próbek z tkanki tluszczowej swin w cieklym osrodku, zawierajacym glukoze radioak- tywria\ i badany zwiazek, nastepnie wydzielenie tluszczu z tak potraktowanej próbki i znaczenie ilosci pobranego wegla reaktywnego metoda licze¬ nia scya^tylacjL Badania przeprowadzono z tkanka tluszczowa, poniewaz u swin glównym miejscern, lipogehez^ czyli syntezy kwasów tluszczowych, jest, wlasnie tkanka tluszczowa. 127 781 sa Badania przeprowadzono wedlug nastepujacego ogólnego postepowania : 150 miligramowe scinki wieprzowej tkanki tlusz^ czowej inkuibowamo w 37°C przez 2 godziny przez 5 wytrzasanie 3 ml weglowodorowego roztworu Kreb¬ sa-Ringera, zawierajacego jony wapnia w stezeniu 0,5 n, 60 mikromoli glukozy, 0,5 mikrokiura glu- kozy-U14C, 300 jednostek induliiny i 5% DMSO.Zwiazki do testowania dodawano w roztworze lub 19 zawiesinie w DMSO i wystepowaly w mieszaninie inkubacyjnej w stezeniu 100 mikrogramów/ml.Inkubacje przerwano dodatkiem 25 ml In kwasu siarkowego, mieszanine ekstrahowano pnzy uzyciu 25 ml mieszaniny chloroform : toluen (w stosunku 15 obj. 2:1), przemywano Jak podaja Folch et al.(J. Biol. Chem., 226, 497—509), suszono na powietrzu i liczono przy uzyciu scyntylatora cieczowego i 15 rrl rozpuszczalnika (2 czesci toluenu zawiera¬ jacego 0,4% wag./obj. New Englamd Nuclear Omni- 20 fluor i 1 czesc Triton X-100). Przeprowadzono próby potrójne, którym towarzyszyly odpowiednie próby kontrolne, to znaczy takie, w których wszystkie skladniki, ilosci i warunki byly jak w próbach wlasciwych, lecz bez udzialu zwiazku testowego, 25 Z uzyskanych danych obliczono procentowe inhibi- towarie syntezy tluszczu przez poszczególne zwiaz¬ ki. Wyniki zestawiono w tabeli 3 jako procentowe inhibitowanie w stosunku do prób kontrolnych.Tabela 3 Zwiazek 18 19 20 21 22 23 24 Inhibitowanie (°/o) 1 51 • 40 63 1 57 20 40 57 40 Przyklad XXXIV. Badania polegajace na okreslaniu inhibitowania lipogenezy przez zwiazki z przykladów XXIV—XXX przeprowadzono naste¬ pujaco: Scianki tkanki (200 miligramowe z watroby, 150 miligramowe z tkanki tluszczowej) iinkubowano w 37°C w ciagu 2 godzin, przez wytrzasanie w 3 ml wodoroweglanu roztworu Krebsa-Ringera, zawiera¬ jacego 0,5 n stezenie, jonów wapniowych, 60 mikro¬ moli glukozy, 0,5 mikrokiura glukozy-U14C, 300 mi- krojeirjostek insuliny i 5°/o DMSO. Zwiazek testo¬ wany dodawano w postaci roztworu lub zawiesiny, w DMSO i wystepowal w mieszaninie inkubacyjnej w stezeniu 100 mikrogramów/ml.Na zakonczenie inkubacji dodawano 0,25 ml kwa- 5| su siarkowego. Mieszanine po inkubacji ekstraho¬ wano przy uzyciu w sumie 25 ml mieszaniny chlo¬ roform : metanol (2:1, obj.). Ekstrakty przemywano (Folch et al., J. Biol. Chem., 226, 497—509, 1957). suszono na powietrzu i liczono w scyntylatorze cie- 60 czowym przy uzyciu 15 ml rozpuszczalnika (2 czesci toluenu zawierajacego 0,4°/© wag/obj. New England Nuclear Amndfluor i 1 czesc Triton X-100). Wyko¬ nano próby potrójne, którym towarzyszyly próby kontrolne, rózniace sie od prób wlasciwych tylko 65 tym, ze nie dawano testowanego zwiazku. Z otrzy-« 12^781 to Ulanych danych dla kazdego badanego zwiazki obliczono procentowe inhibitowanie syntezy tlusz¬ czu.Zwiazek 26 badano w odniesieniu do wszystkich zwierzat, pozostale szesc tylko w odniesieniu do swin... Na podstawie powyzszych oznaczen i innych badan stwierdzono; ze u swin aktywnosc lipogenna. w r watrobie jest znikoma; stwierdzono takze, ze u swin w tkance tluszczowej odbywa sie wyko¬ rzystywanie glukozy na lipogeneze i ze jest to glówne miejsce syntezy kwasów tluszczowych. Wy¬ niki, które uzyskano z badan przeprowadzonych z tkanka. tluszczowa i glukoza zawiera tabela 4, jako procentowe inhibitowanie lipogenezy w sto¬ sunku do próby kontrolnej.Tabela 4 Zwiazek .25 26 27 28 29 ¦ . . 30 . 31 Inhibitowanie (%) 1 59 83 72 76 1 40 1 67 55 | Zastrzezenia patentowe 1. Srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako sub¬ stancje czynna zawiera zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 luib ewentualnie jego sól addycyjna z kwa¬ sem, w którym X oznacza -O-, -CH2-, lub -CH(OH)-, Y oznacza -CO-NH-CH2-CH=CH2 lub COOR4, przy czym gdy X oznacza -O- to Y o-anacza COOR4, R oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, amino¬ wa, metylosulfionyloaminowa, trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksy o 1 do 6 atomach wegla, cyk¬ loalkilowa lob cykloalkoksy o 3 do 6 atomach wegla, fenylowa, fenoksy, benzylowa lub 2-fenylo- etylowa, przy tym kazda z tych grup jest ewentu¬ alnie podstawiona jednym lub dwoma jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupa alki¬ lowa o 1 do 6 atomach wegla, atom chlorowca i grupa nitrowa, n oznacza zero lub jeden, R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alki¬ lowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla, przy czym co najmniej jeden z tych symboli oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe fenyloalkilowa, al¬ kilowa o 1 do 4 atomach wegla, albo grupe alkeny- lowa, alkinylowa lub cykloalkilowa o 3 do 6 ato¬ mach wegla z tym ograniczeniem, ze gdy Y oznacza -CO-NH-CH2-CH=CH2 a X oznaaza -CH-(OH). to wówczas zwiajzek ten wystepuje w postaci izomeru cis oraz gdy grupa Y jest podstawnikiem w po¬ zycji 2 lub 3 pierscienia zawierajacego tlen to do¬ datkowy atom wodoru wystepuje odpowiednio w pozycji 3 lub Z. 2. Srodek" biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako sub¬ stancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym n oznacza zer© lub Jeden, R oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfony- loaminowa, trójfluorometylowa, alkilowa lub alko¬ ksy ód 1 do 6 atomów wegla, cyfctoalkiliawa .lub cykloalkoksy od 3-ido 6 atomów wegla, fenylowa 20 25 30 36 55 60 65 lub fe::cksy, przy tym kazda, z,tych grup gest; ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub dwoma podistawni¬ kami takimi jak gruoa alkilowa od 1 do 6 atomów wegla, atom chlorowca lub grupa nitrowa, a R1 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub»grupe alki^ lrr/a od 1 do 4 atomów wegla*, przy tym co najt- rr.^iej jeden z ty eh symboli oatiacza atom wodoru. 3. Srodek wedlug zastrz. 2, znamienny tym; ze zawiera zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R* oznaczaja, oba atomy wodopu, a pozostale podstawa niki maja wyzej podane znaczenie. 4. Srodek wedlug zastrz. 2, znamienity tyjm, ze zawiera zwiazek o wzorze 2, W- którym podstawnik R wystepuje w pozycji 6 i oznacza atom chloru, brorm, gruje metoksy, cykloheksylowa, 'cyklohek- syloksy, 4-chlorofenylowa lub 4-chlarofenoksy, a po¬ zostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 5. Srodek wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 2, w postaci izomeru cis. 6. Srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako substan¬ cje czynna zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym Y oznacza -CO-NH-CHa-CH=CH2, n oznacza zero, jeden lub dwa, R oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfonylo- aminowa, trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksy od 1 do 6 atomów wegla lub cykloalkilowa od' 3 do 6 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pa alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, a R8 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli z chlorowcowo¬ dorem. 7. Srodek wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R jest pod¬ stawnikiem- w pozycji 6. 8. Srodek wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza grupe metylowa, metoksy lub cykloheksylowa. 9. Srodek wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R8 oznacza grupe benzylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenia. 10. Srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako substan¬ cje czynna zawiera zwiazek o wzorze 4, w ktorynuY oznacza -COOR4, n oznacza zero, jeden lub dwa, R oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfonyloaminowa, trój- fluorometylowa, alkilowa lub alkoksy od 1 do' d atomów wegla lub cykloalkilowa od 3 do 6 atomólw wegla, R4 oznacza grupe alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, alkenylowa, alkinylowa lub cykloalkilowa od 3 do 6 atomów wegla albo grupe fenyloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, a R8 oznacza atom wodoru lub grupe fenyloalkilowa, ewentualnie w postaci soli z chlorowcowodorem. 11. Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym w grupie -COOR4, R4 oznacza grupe etylowa, a R, R£, &*, Y i n maja wyzej podane znaczenia. 12. Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R* oznacza grupe benzylowa, a Y, R, R* i n maja wyzej po¬ dane znaczenia.127 781 33 13* Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym podstawnik R wystepuje w pozycji 6. 34 14. Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza grupe metylowa, metoksy lub cykloheksylowa.O-^/R '<££ WZdR 1 R1if <« ['°^:hC-NH-CH2-CH = CH, ^0' R' WZÓR 2 (R)n OH 04 WZÓR 3 (R)n- ^ X-H R2 RJ WZÓR U127 781 -0^-H li r7pC-NH-CH2-CH=CH2 WZÓR 5 (R)r 4 C-NH-CH2-CH=CH X"^H WZÓR 6 IRW X^R 1 O ¥- C-NH-CH2-CH= CH2 WZÓR 7 °r nJch I- R2 R3 0 II — f L WZ(5R 8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 139 (80+15) 10.85 C«n» IM tl PL PL PL

Claims (12)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako sub¬ stancje czynna zawiera zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 luib ewentualnie jego sól addycyjna z kwa¬ sem, w którym X oznacza -O-, -CH2-, lub -CH(OH)-, Y oznacza -CO-NH-CH2-CH=CH2 lub COOR4, przy czym gdy X oznacza -O- to Y o-anacza COOR4, R oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, amino¬ wa, metylosulfionyloaminowa, trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksy o 1 do 6 atomach wegla, cyk¬ loalkilowa lob cykloalkoksy o 3 do 6 atomach wegla, fenylowa, fenoksy, benzylowa lub 2-fenylo- etylowa, przy tym kazda z tych grup jest ewentu¬ alnie podstawiona jednym lub dwoma jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupa alki¬ lowa o 1 do 6 atomach wegla, atom chlorowca i grupa nitrowa, n oznacza zero lub jeden, R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alki¬ lowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla, przy czym co najmniej jeden z tych symboli oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe fenyloalkilowa, al¬ kilowa o 1 do 4 atomach wegla, albo grupe alkeny- lowa, alkinylowa lub cykloalkilowa o 3 do 6 ato¬ mach wegla z tym ograniczeniem, ze gdy Y oznacza -CO-NH-CH2-CH=CH2 a X oznaaza -CH-(OH). to wówczas zwiajzek ten wystepuje w postaci izomeru cis oraz gdy grupa Y jest podstawnikiem w po¬ zycji 2 lub 3 pierscienia zawierajacego tlen to do¬ datkowy atom wodoru wystepuje odpowiednio w pozycji 3 lub Z.

2. Srodek" biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako sub¬ stancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym n oznacza zer© lub Jeden, R oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfony- loaminowa, trójfluorometylowa, alkilowa lub alko¬ ksy ód 1 do 6 atomów wegla, cyfctoalkiliawa .lub cykloalkoksy od 3-ido 6 atomów wegla, fenylowa 20 25 30 36 55 60 65 lub fe::cksy, przy tym kazda, z,tych grup gest; ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub dwoma podistawni¬ kami takimi jak gruoa alkilowa od 1 do 6 atomów wegla, atom chlorowca lub grupa nitrowa, a R1 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub»grupe alki^ lrr/a od 1 do 4 atomów wegla*, przy tym co najt- rr.^iej jeden z ty eh symboli oatiacza atom wodoru.

3. Srodek wedlug zastrz. 2, znamienny tym; ze zawiera zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R* oznaczaja, oba atomy wodopu, a pozostale podstawa niki maja wyzej podane znaczenie.

4. Srodek wedlug zastrz. 2, znamienity tyjm, ze zawiera zwiazek o wzorze 2, W- którym podstawnik R wystepuje w pozycji 6 i oznacza atom chloru, brorm, gruje metoksy, cykloheksylowa, 'cyklohek- syloksy, 4-chlorofenylowa lub 4-chlarofenoksy, a po¬ zostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.

5. Srodek wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 2, w postaci izomeru cis.

6. Srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako substan¬ cje czynna zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym Y oznacza -CO-NH-CHa-CH=CH2, n oznacza zero, jeden lub dwa, R oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfonylo- aminowa, trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksy od 1 do 6 atomów wegla lub cykloalkilowa od' 3 do 6 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pa alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, a R8 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli z chlorowcowo¬ dorem.

7. Srodek wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R jest pod¬ stawnikiem- w pozycji 6.

8. Srodek wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza grupe metylowa, metoksy lub cykloheksylowa.

9. Srodek wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R8 oznacza grupe benzylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenia.

10. Srodek biologicznie czynny do stosowania w hodowli zwierzat, znamienny tym, ze jako substan¬ cje czynna zawiera zwiazek o wzorze 4, w ktorynuY oznacza -COOR4, n oznacza zero, jeden lub dwa, R oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa, aminowa, metylosulfonyloaminowa, trój- fluorometylowa, alkilowa lub alkoksy od 1 do' d atomów wegla lub cykloalkilowa od 3 do 6 atomólw wegla, R4 oznacza grupe alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, alkenylowa, alkinylowa lub cykloalkilowa od 3 do 6 atomów wegla albo grupe fenyloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa od 1 do 4 atomów wegla, a R8 oznacza atom wodoru lub grupe fenyloalkilowa, ewentualnie w postaci soli z chlorowcowodorem.

11. Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym w grupie -COOR4, R4 oznacza grupe etylowa, a R, R£, &*, Y i n maja wyzej podane znaczenia.

12. Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R* oznacza grupe benzylowa, a Y, R, R* i n maja wyzej po¬ dane znaczenia.127 781 3313. * Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym podstawnik R wystepuje w pozycji 6. 3414. Srodek wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza grupe metylowa, metoksy lub cykloheksylowa. O-^/R '<££ WZdR 1 R1if <« ['°^:hC-NH-CH2-CH = CH, ^0' R' WZÓR 2 (R)n OH 04 WZÓR 3 (R)n- ^ X-H R2 RJ WZÓR U127 781 -0^-H li r7pC-NH-CH2-CH=CH2 WZÓR 5 (R)r 4 C-NH-CH2-CH=CH X"^H WZÓR 6 IRW X^R 1 O ¥- C-NH-CH2-CH= CH2 WZÓR 7 °r nJch I- R2 R3 0 II — f L WZ(5R 8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 139 (80+15)10.85 C«n» IM tl PL PL PL