JPH0314574A - 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物 - Google Patents
中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物Info
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- JPH0314574A JPH0314574A JP1303475A JP30347589A JPH0314574A JP H0314574 A JPH0314574 A JP H0314574A JP 1303475 A JP1303475 A JP 1303475A JP 30347589 A JP30347589 A JP 30347589A JP H0314574 A JPH0314574 A JP H0314574A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は中枢神経系に対する作用活性、特に抗欝剤とし
ての活性を有するクロマンおよびクロメンの誘導体に関
する。
ての活性を有するクロマンおよびクロメンの誘導体に関
する。
ベルギー特許第８２９ ８１１号には、４一位に存在す
るーＮＲ，Ｒ２基を特徴とするクロマン−３−オール系
誘導体の全体について言及されている。ここで、Ｒ１は
水素または置換もしくは非置換の炭化水ｌ／：基であり
、Ｒ２は水素またはアルキル基を示す。或いは、−ＮＲ
，Ｒ２基は非置換もしくはｉ〜２個のメチル基で置換さ
れた３〜８個の原子を含む腹素環基を表す。
るーＮＲ，Ｒ２基を特徴とするクロマン−３−オール系
誘導体の全体について言及されている。ここで、Ｒ１は
水素または置換もしくは非置換の炭化水ｌ／：基であり
、Ｒ２は水素またはアルキル基を示す。或いは、−ＮＲ
，Ｒ２基は非置換もしくはｉ〜２個のメチル基で置換さ
れた３〜８個の原子を含む腹素環基を表す。
これらの誘導体はまた、６一位または７一億に広範な種
々の置換基を有し得る。
々の置換基を有し得る。
第７６ ０７５号の番号で公表されたヨーロッパ特許出
願には、４一位に存在する２−オキソビロリジンーＩ一
イル基または２−オキソビペリジノ基によって特徴付け
られ、また６一位または７一位に存在し得る種々の広範
な置換基によって特徴付けられるクロンマンー３−オー
ル誘導体が記載されている。
願には、４一位に存在する２−オキソビロリジンーＩ一
イル基または２−オキソビペリジノ基によって特徴付け
られ、また６一位または７一位に存在し得る種々の広範
な置換基によって特徴付けられるクロンマンー３−オー
ル誘導体が記載されている。
ヨーロッパ特許出願第２７３ ２８２号には、ビリドン
、ビラジノン、ビリダジノン、ビリミジノン及びチオビ
リドンから選択される２−オキソ複素環基が４一位に存
在することによって特徴付けられるクロマン−３−オー
ル系誘導体およびクロメン系誘導体が記載されている。
、ビラジノン、ビリダジノン、ビリミジノン及びチオビ
リドンから選択される２−オキソ複素環基が４一位に存
在することによって特徴付けられるクロマン−３−オー
ル系誘導体およびクロメン系誘導体が記載されている。
これらの環は、全て置換または非置換である。これらの
クロマノール誘導体およびクロメン誘導体もまた、６一
位または７一位において置換または非置換である。
クロマノール誘導体およびクロメン誘導体もまた、６一
位または７一位において置換または非置換である。
ヨーロッパ特許出願第２９８ ９７５号にも、２−オキ
ソ複素環基が４一位に存在することによって特徴付けら
れるクロマン−３−オール誘導体が記載されている。最
後に、ヨーロッパ特許出願３１２ ４３４号には、４一
位において、２−オキソピリジル−１−イル基で置換さ
れたクロメン誘導体が記載されている。
ソ複素環基が４一位に存在することによって特徴付けら
れるクロマン−３−オール誘導体が記載されている。最
後に、ヨーロッパ特許出願３１２ ４３４号には、４一
位において、２−オキソピリジル−１−イル基で置換さ
れたクロメン誘導体が記載されている。
上記特許または特許出願に記載された全ての化合物は、
共通して、心臓血管系に対する実質的な活性、特に抗高
血圧剤としての活性を有している。
共通して、心臓血管系に対する実質的な活性、特に抗高
血圧剤としての活性を有している。
本発明に従えば、驚くべきことに、４一位における置換
基の性質を修飾することによって、心臓血管系に対して
は弱い活性を有するのみであるか又は活性がないが、中
枢神経系に対して極めて有用な活性、特に抗欝剤として
の活性を有する化合物を得られることが明らかになった
。
基の性質を修飾することによって、心臓血管系に対して
は弱い活性を有するのみであるか又は活性がないが、中
枢神経系に対して極めて有用な活性、特に抗欝剤として
の活性を有する化合物を得られることが明らかになった
。
本発明による化合物は、下記一般式（１）の構造を有す
る。
る。
上記式において、
Ｚはハロゲン、シアノ基、アセチル基、トリフルオロア
セチル基、ニトロ基、．０１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
カルボキシ基、ホスホノ基、ジアルコキシホスホニル基
またはアルコキシ力ルボニル基を表わし、そのアルコキ
シ基は１〜３個の炭素原子を含む。
セチル基、ニトロ基、．０１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
カルボキシ基、ホスホノ基、ジアルコキシホスホニル基
またはアルコキシ力ルボニル基を表わし、そのアルコキ
シ基は１〜３個の炭素原子を含む。
Ｒ，は水酸基を表わし、Ｒ２は水素を表わす。
或いは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが所持
されている炭素原子の間に追加の結合を形戊する。
されている炭素原子の間に追加の結合を形戊する。
Ｒ，は下記のものを表わす。
・ＮＨ− Ｘ− Ｒ．基。但し、Ｘは直接の拮合または
ＳＯ２基を表わす。また、Ｒ４は非置換のフエニル基ま
たはハロゲン、ニトロ基、Ｃｌ〜Ｃ４のアルキル基、ト
リフルオロメチル基、アミノ基、−Ｎ（Ａｌｋ）２乃、
−ＣＯＯＡ ｌ ｋ基またはＯＡｌｋ基（ＡｌｋはＣ１
〜Ｃ４のアル午ル基）で一置換もしくは二置換されたフ
ェニル基を表わす； −Ｓ−Ｒ，基。但し、Ｒ，はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、
非置換のＣ３〜Ｃ７ンクロアルキル基もしくはフエニル
基、或いはハロゲン、ニトロＭ、ｃ＋〜Ｃ４のアルキル
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、 −Ｎ（Ａｌｋ）２Ｍ、−ＣＯＯＡＩｋｙｌ基またはＯＡ
Ｉｋ基で一置換もしくは二置換されたＣ，〜Ｃ７シクロ
アルキル基もしくはフエニル基を表わす（＾１ｋはＣ１
〜Ｃ４のアルキル基）。
ＳＯ２基を表わす。また、Ｒ４は非置換のフエニル基ま
たはハロゲン、ニトロ基、Ｃｌ〜Ｃ４のアルキル基、ト
リフルオロメチル基、アミノ基、−Ｎ（Ａｌｋ）２乃、
−ＣＯＯＡ ｌ ｋ基またはＯＡｌｋ基（ＡｌｋはＣ１
〜Ｃ４のアル午ル基）で一置換もしくは二置換されたフ
ェニル基を表わす； −Ｓ−Ｒ，基。但し、Ｒ，はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、
非置換のＣ３〜Ｃ７ンクロアルキル基もしくはフエニル
基、或いはハロゲン、ニトロＭ、ｃ＋〜Ｃ４のアルキル
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、 −Ｎ（Ａｌｋ）２Ｍ、−ＣＯＯＡＩｋｙｌ基またはＯＡ
Ｉｋ基で一置換もしくは二置換されたＣ，〜Ｃ７シクロ
アルキル基もしくはフエニル基を表わす（＾１ｋはＣ１
〜Ｃ４のアルキル基）。
或いは、Ａｌｋが上記で定義したものとして、Ｒ５は−
Ａｌｋ Ｎ（＾１ｋ〉２を表わす；・Ｒ，が上記で定義
したものであるとして、ＳＯ２Ｒ５基； また、置換基Ｒ，がアミン基を含むときには、本発明の
化合物は、式（１）の化合物が調剤的に許容され得る酸
と共に生成し得る塩を含む。
Ａｌｋ Ｎ（＾１ｋ〉２を表わす；・Ｒ，が上記で定義
したものであるとして、ＳＯ２Ｒ５基； また、置換基Ｒ，がアミン基を含むときには、本発明の
化合物は、式（１）の化合物が調剤的に許容され得る酸
と共に生成し得る塩を含む。
本明細書および特許請求の範囲の記載において、ハロゲ
ンはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味するも
のとして理解される。
ンはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味するも
のとして理解される。
更に、本発明は式（１）の化合物を調製する方法に関す
る。
る。
Ｒ１が水酸基であるとき、Ｒ３がＮＨＲ．基またはＳＲ
，ｉのクロマン−３−オール類は、下記のエポキシド（
ｎ）を対応するアミンＲ４ＮＨ２またはチオールＲ５Ｓ
Ｈで処理することにより得られる。
，ｉのクロマン−３−オール類は、下記のエポキシド（
ｎ）を対応するアミンＲ４ＮＨ２またはチオールＲ５Ｓ
Ｈで処理することにより得られる。
エボキシド（ＩＩ）の開環反応は、アルコール、ジオキ
サン、テトラヒド口フラン、メチルｔ−プチルエーテル
、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのよ
うな不活性有機溶媒Φにおいて、水酸化ペンジルトリメ
チルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウムや
水素化ナトリウム等の塩基性縮合剤の存在下に、１０゜
ｃ − ｉｏｏ℃の温度で行われる。
サン、テトラヒド口フラン、メチルｔ−プチルエーテル
、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのよ
うな不活性有機溶媒Φにおいて、水酸化ペンジルトリメ
チルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウムや
水素化ナトリウム等の塩基性縮合剤の存在下に、１０゜
ｃ − ｉｏｏ℃の温度で行われる。
このような操作条件の下に、エボキシド（ＩＩ）の開環
によってトランス配置の夕ロマン−３−オール誘導体が
生成する。
によってトランス配置の夕ロマン−３−オール誘導体が
生成する。
出発物質のエボキシド（ＩＩ）は公知であり、特にベル
ギー特許第８５２ ９５５号およびヨーロッパ特許出願
第２９６ ９７５号に記載されている。
ギー特許第８５２ ９５５号およびヨーロッパ特許出願
第２９６ ９７５号に記載されている。
Ｒ，が−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるときは、上記のエボキシ
ド環を対応のスルホンアミドで開環することはできない
。この場合は、４−アミノー２．２−ジメチル−３−ヒ
ドロキシックロマン誘導体（ＩＩＩ）から、下記の反応
式に従ってアミノ基を塩化スルホニルＲ４ＳＯ２（１）
で置換することにより、対応の化合物（Ｉ）が得られる
。
ド環を対応のスルホンアミドで開環することはできない
。この場合は、４−アミノー２．２−ジメチル−３−ヒ
ドロキシックロマン誘導体（ＩＩＩ）から、下記の反応
式に従ってアミノ基を塩化スルホニルＲ４ＳＯ２（１）
で置換することにより、対応の化合物（Ｉ）が得られる
。
この反応は、形成される塩酸を固定できるピリジンのよ
うな溶媒中において、２０〜５０℃の温度で行われる。
うな溶媒中において、２０〜５０℃の温度で行われる。
アミノ誘導体（ＩＩＩ）は公知であり、特にヨーロッパ
特許出願第７Ｂ ０７５号に記載の方法に従って、エボ
キシド（ｎ）をアンモニアで開環することにより調製さ
れる。
特許出願第７Ｂ ０７５号に記載の方法に従って、エボ
キシド（ｎ）をアンモニアで開環することにより調製さ
れる。
最後に、Ｒ３がＳＯ２Ｒ，であるとき、これに相当する
化合物（Ｉ）は、上記のようにして調製されたＲ，がー
ＳＲ，基である化合物（１）を過酸化水素又は有機過酸
で酸化することにより得られる。この反応はクロロホル
ムのような不活性溶媒中において、比較的低い温度（１
０〜３０℃）で、通常の方法により行われる。
化合物（Ｉ）は、上記のようにして調製されたＲ，がー
ＳＲ，基である化合物（１）を過酸化水素又は有機過酸
で酸化することにより得られる。この反応はクロロホル
ムのような不活性溶媒中において、比較的低い温度（１
０〜３０℃）で、通常の方法により行われる。
Ｒ１およびＲ２が一緒になって拮合を表わすとき、式（
１）のクロマン誘導体は対応するクロマン−３−オール
を脱水することにより得られる。
１）のクロマン誘導体は対応するクロマン−３−オール
を脱水することにより得られる。
この脱水はテトラヒド口フランのような不活性溶媒中に
おいて、５０〜１００℃の温度で、水素化ナトリウムの
ような水素化アルカリ金属で行なわれる。
おいて、５０〜１００℃の温度で、水素化ナトリウムの
ような水素化アルカリ金属で行なわれる。
Ｚ−ＣＮの場合は、上記方法の変形に従い、３ーブロモ
ー６−シアノ−４−ヒドロキシクロマンから出発し、こ
れをジメチルスルホキシドのような溶媒中において、水
素化ナトリウムのような縮合剤の存在下にアミンＲ４Ｎ
Ｈ２又はチオールＲ ｓ Ｓ Ｈ（又はそのアルカリ金
属塩）で処理することか可能である。
ー６−シアノ−４−ヒドロキシクロマンから出発し、こ
れをジメチルスルホキシドのような溶媒中において、水
素化ナトリウムのような縮合剤の存在下にアミンＲ４Ｎ
Ｈ２又はチオールＲ ｓ Ｓ Ｈ（又はそのアルカリ金
属塩）で処理することか可能である。
こうして、以下の反応が一段階で行われる。
一出発物質であるプロモヒドリンから、その場でエポキ
シド環の形成。
シド環の形成。
−アミンまたはチオールでこのエポキシ環を開環する。
一生成したクロマン−３−オールを脱水してクロメンを
生じる。
生じる。
以下に、式（Ｉ）の化合物の調製に関する実施例を説明
する。しかし、この実施例は単なる例示に過ぎず、本発
明を限定するものではない。
する。しかし、この実施例は単なる例示に過ぎず、本発
明を限定するものではない。
実施例１
１・ランスー４−（４−クロロアニリノ）−６−シアノ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン（ＳＲ
４４５４Ｂ） ３ｇの６−シアノ−２，２−ジメチル−３．４−エボキ
シクロマンと、２．１ ｇのバラクロロアニリンとを、
５０旧のエタノール中に溶解した溶液を７２時間還流す
る。
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン（ＳＲ
４４５４Ｂ） ３ｇの６−シアノ−２，２−ジメチル−３．４−エボキ
シクロマンと、２．１ ｇのバラクロロアニリンとを、
５０旧のエタノール中に溶解した溶液を７２時間還流す
る。
真空下で溶媒を留去し、残渣をエーテル中に採取する。
この溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をヘキサンから結晶化し、更にイソブロビルエーテルか
ら再結晶する。
をヘキサンから結晶化し、更にイソブロビルエーテルか
ら再結晶する。
重量：１ｆ
融点：１２５℃
実施例２
トランス−６−シアノ−２．２−ジメチル−３−ヒドロ
キシー４−（２−メトキシ力ルポニルアニリノ）クロマ
ン（ＳＲ ４４５８８） バラクロロアニリンを等量のアントラアニル酸メチルに
置き換え、加熱時間を１８時間に制限したことを除き、
実施例１と同じ手順を行った。同様に、期待した生成物
が得られた。
キシー４−（２−メトキシ力ルポニルアニリノ）クロマ
ン（ＳＲ ４４５８８） バラクロロアニリンを等量のアントラアニル酸メチルに
置き換え、加熱時間を１８時間に制限したことを除き、
実施例１と同じ手順を行った。同様に、期待した生成物
が得られた。
融点：ｔ６４℃
実施例３
トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシー４−（２−トリフルオロメチルベンゼンーｉ−ス
ルホンアミド）クロマン （ＳＲ ４４Ｈ５） 固体残渣をイソブロビルエーテル／イソブロバノール混
合液から再結晶する。
キシー４−（２−トリフルオロメチルベンゼンーｉ−ス
ルホンアミド）クロマン （ＳＲ ４４Ｈ５） 固体残渣をイソブロビルエーテル／イソブロバノール混
合液から再結晶する。
重量：ｏ．９ｇ
融点： １２１−２１２℃
実施例４
トランス−６−シアノ−２．２−ジメチル−４−（Ｎ．
Ｎ−ジメチルスルフ７モイルアミノ）−３−ヒドロキシ
クロマン（ＳＲ ４４１３６Ｂ）ｔｇの４−アミノー６
−シアノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン
と、ｌｇの塩化２−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニルとを２５１Ｉｌｌのビリジン中に投入した混合物を
、室温下で１８時間攪拌する。
Ｎ−ジメチルスルフ７モイルアミノ）−３−ヒドロキシ
クロマン（ＳＲ ４４１３６Ｂ）ｔｇの４−アミノー６
−シアノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン
と、ｌｇの塩化２−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニルとを２５１Ｉｌｌのビリジン中に投入した混合物を
、室温下で１８時間攪拌する。
ビリジンを留去し、残渣を塩化メチレン中に採取する。
有機溶液を希塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、次いで真空下に溶媒を除去する。
燥し、次いで真空下に溶媒を除去する。
塩化２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを等量
の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルに置き換えたこ
とを除き、実施例３と同じ手順を行った。
の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルに置き換えたこ
とを除き、実施例３と同じ手順を行った。
融点： １７２−１７３℃
（イソプロビルエーテル）
実施例５
トランス−４−（４−クロロフェニルチオ）−６−シア
ノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン（ＳＲ
４４８１１） ２ｇの６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−エボキ
シクロマンおよび１．８ｇのパラクロロチオフェノール
を１５ｍｌのジオキサン中に溶解した溶液と、水酸化ペ
ンジルトリメチルアンモニウムの３５％メタノール溶液
０．３ｍｌとの混合物を５時間還流する。
ノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン（ＳＲ
４４８１１） ２ｇの６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−エボキ
シクロマンおよび１．８ｇのパラクロロチオフェノール
を１５ｍｌのジオキサン中に溶解した溶液と、水酸化ペ
ンジルトリメチルアンモニウムの３５％メタノール溶液
０．３ｍｌとの混合物を５時間還流する。
真空下で溶媒を留去し、残渣をベンタン中に採取する。
結晶化した後、生成物をイソプロビルエーテルから再結
晶する。
晶する。
融点；１４３℃
実施例６
トランス−６−シアノ−２．２−ジメチル−４−（２−
ジメチルアミノエチルチオ）−３−ヒドロキシクロマン
塩酸塩（ＳＩ？ ４４６５２ Ａ）１−１１３ ２ｇの６−シアノ−２、２−ジメチル−３，４−エポキ
シクロマンおよび３ｇの２−ジメチルアミノエタンチオ
ール塩酸塩を１５ｎ＋ｌのエタノール中に溶角￥した溶
液と、水酸化ペンジルトリメチルアンモニウムの３５％
メタノール溶液１２ｍｌ との混合物を２時間還流する
。
ジメチルアミノエチルチオ）−３−ヒドロキシクロマン
塩酸塩（ＳＩ？ ４４６５２ Ａ）１−１１３ ２ｇの６−シアノ−２、２−ジメチル−３，４−エポキ
シクロマンおよび３ｇの２−ジメチルアミノエタンチオ
ール塩酸塩を１５ｎ＋ｌのエタノール中に溶角￥した溶
液と、水酸化ペンジルトリメチルアンモニウムの３５％
メタノール溶液１２ｍｌ との混合物を２時間還流する
。
真空下で溶媒を留去した後、残渣を３０ｆｆｌ１の水中
に採取し、次いでエーテルで抽出する。エーテル溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を留去する。
に採取し、次いでエーテルで抽出する。エーテル溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を留去する。
これにより得られた油状生戊物（４ｇ）を８ｍｌのエタ
ノール中に溶解する。１．４５０１のｌ農塩酸を添加し
、次いでＧＯｎ＋ ｌのエーテルを添加する。
ノール中に溶解する。１．４５０１のｌ農塩酸を添加し
、次いでＧＯｎ＋ ｌのエーテルを添加する。
無色の固体（４ｇ）が得られる。
融点：｛６９℃
（０．５分子の水と具に桔晶化）
実施例７
４−ク４−クロロフェニルチオ〉−６−シアノ−２、２
−ジメチル−２Ｈ−クロメン（ＳＲ ４４５５４）７ｇ
の３−ブロモ−６−シアノ−２，２−ジメチル−４−ヒ
ドロキシクロマンおよび３０ｍｌのジメチルスルホキシ
ドの混合物を、ｌ５℃で１時間攪拌した。０．６ｇの水
素化ナトリウムを添加し、１５℃で１時間攪拌を続けた
。
−ジメチル−２Ｈ−クロメン（ＳＲ ４４５５４）７ｇ
の３−ブロモ−６−シアノ−２，２−ジメチル−４−ヒ
ドロキシクロマンおよび３０ｍｌのジメチルスルホキシ
ドの混合物を、ｌ５℃で１時間攪拌した。０．６ｇの水
素化ナトリウムを添加し、１５℃で１時間攪拌を続けた
。
４．６ｇのナトリウムパラクロ口チオフエネート（ｓｏ
ｄｉｕｍ ｐａｒａｃｈｌｏｒｏｔｈ１ｏｐｈｅｎａｔ
ｅ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間攪拌する。反
応混合物を１５０ｆの氷上に注ぎ、エーテルで抽出する
。この有機溶液を水酸化ナトリウムのＩＮ溶液で洗浄し
、次いで塩酸の１Ｎ溶ｌ夜で洗浄する。
ｄｉｕｍ ｐａｒａｃｈｌｏｒｏｔｈ１ｏｐｈｅｎａｔ
ｅ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間攪拌する。反
応混合物を１５０ｆの氷上に注ぎ、エーテルで抽出する
。この有機溶液を水酸化ナトリウムのＩＮ溶液で洗浄し
、次いで塩酸の１Ｎ溶ｌ夜で洗浄する。
この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を
留去する。油状残渣は結晶化する。これをイソブロビル
エーテルから再結晶し、次いでイソブロバノールから再
結晶する。
留去する。油状残渣は結晶化する。これをイソブロビル
エーテルから再結晶し、次いでイソブロバノールから再
結晶する。
無色の結晶が得られる。
融点：ｌｌ７℃
実施例８
トランス−６−シアノ−４−シクロへキシルスルホニル
−２．２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン（Ｓｔ？
４４７０ｇ） Ａ）トランス−６−シアノ−４−シクロへキジルチオ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン１．５ ｇ
の６−シアノ−２．２−ジメチル−３．４−エポキシク
ロマンと、１．２ ｇのシクロへキシルメル力ブタンと
、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの３５％メタ
ノール溶液０．３ｇとをｌＯｍｌのテトラヒド口フラン
中に混合した混合物を、８時間還流する。
−２．２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン（Ｓｔ？
４４７０ｇ） Ａ）トランス−６−シアノ−４−シクロへキジルチオ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン１．５ ｇ
の６−シアノ−２．２−ジメチル−３．４−エポキシク
ロマンと、１．２ ｇのシクロへキシルメル力ブタンと
、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの３５％メタ
ノール溶液０．３ｇとをｌＯｍｌのテトラヒド口フラン
中に混合した混合物を、８時間還流する。
真空下で蒸発させ、残渣を５０＋ｗｌのエーテル中，に
採取する。この溶ｌ戊を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を留去する。残留した７＋１１状物ヲ５
０ａ＋ｌの沸騰ペンタン中に採取する。ｏ℃ニ冷ｂｎし
て無色の結晶を得る。
採取する。この溶ｌ戊を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を留去する。残留した７＋１１状物ヲ５
０ａ＋ｌの沸騰ペンタン中に採取する。ｏ℃ニ冷ｂｎし
て無色の結晶を得る。
融点：１０１℃
Ｂ ）Ｓｌ？ ４４７０ｇ
１．２ｇの上記で調製した生或物と、４．８ｇのメタク
ロ口過安息香酸とを５０＋ｎｌのクロロホルム中に添加
した混合物を、２０℃で２時間保持する。
ロ口過安息香酸とを５０＋ｎｌのクロロホルム中に添加
した混合物を、２０℃で２時間保持する。
ｌＱＯＩＩＩｌの塩化メチレンを添加し、この有機溶液
を炭酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、次いで水で洗
浄する。この溶液を乾燥し、真空下で溶媒を留去して固
体を得、この固体を無水のエタノールから再結晶化する
。
を炭酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、次いで水で洗
浄する。この溶液を乾燥し、真空下で溶媒を留去して固
体を得、この固体を無水のエタノールから再結晶化する
。
融点＝２０２℃
実施例９〜２３
実施例１の方法により、下記表１に記載した本発明によ
る化合物を調製した。
る化合物を調製した。
なお、表中では、再結晶溶媒として次の省略語を用いた
。
。
（ｉＰｒ）２０ ’イソプロビルエーテルＡｃＯＥｔ
：酢酸エチル 化合物ＳＲ ４０２７Ｂは、そのＮＭＲスペクトルで同
定された〇 麦 ｆ 麦 Ｌ （晩さ） 本発明に従う化合物について、その治療活性を研究した
。
：酢酸エチル 化合物ＳＲ ４０２７Ｂは、そのＮＭＲスペクトルで同
定された〇 麦 ｆ 麦 Ｌ （晩さ） 本発明に従う化合物について、その治療活性を研究した
。
即ち、ボルスト等（Ａｒｃｈｉｅｖｅｓ Ｉｎｔｃｒｎ
ａｔｌｏｎａｌｅｓｄｅ Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｄｙｉａ
ｍｌｃ， １９７７， ２２９． ３２７−３３Ｇ）に
従って、本発明の化合物について強制水泳試験を行った
。
ａｔｌｏｎａｌｅｓｄｅ Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｄｙｉａ
ｍｌｃ， １９７７， ２２９． ３２７−３３Ｇ）に
従って、本発明の化合物について強制水泳試験を行った
。
体ｆｆｆ２２〜２４ｉの雌マウスを、温度２４±１℃の
水ＨＯｍｌを含むビーカー中に６分間浸漬する。
水ＨＯｍｌを含むビーカー中に６分間浸漬する。
第２分〜第４分の４分間に亘って、その不動１１！ｊ間
をｌ―１定する。
をｌ―１定する。
その結果を、コン１・ロール動物と比較した、治療動物
に関する不動時間のパーセント阻害として表す。
に関する不動時間のパーセント阻害として表す。
本発明の種々の生戊物に関して得られた結果を、下記表
２に示す。
２に示す。
これらの結果は、試験された生戊物が、低い投与料で抗
欝剤としての性質を有することを示している。
欝剤としての性質を有することを示している。
更に、本発明の生成物について、その心臓血管系に対す
る性質、特にその抗不整脈特性を研究した。自発的高血
圧のラッｌ・では、本発明の生成物は、それが中枢神経
系に対して活性である投与料よりも極めて多い投与料に
おいてさえ、全く活性を示さなかった。
る性質、特にその抗不整脈特性を研究した。自発的高血
圧のラッｌ・では、本発明の生成物は、それが中枢神経
系に対して活性である投与料よりも極めて多い投与料に
おいてさえ、全く活性を示さなかった。
最後に、本発明の生戊物は、それが活性である投与料に
おいて毒性の徴候を全く示さない。
おいて毒性の徴候を全く示さない。
従って、本発明による生戒物は医学において、中枢神経
系に対して活性な薬剤として使用することができる。
系に対して活性な薬剤として使用することができる。
第二の側面において、本発明は好適な賦形剤と共に、有
効量の式（Ｉ）の化合物を含有する調剤組成物に関する
。
効量の式（Ｉ）の化合物を含有する調剤組成物に関する
。
使用される賦形剤は、剤形および望ましい投与形態に従
って選択される。
って選択される。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投
与または直腸内投与のための本発明の調剤組底物におい
て、上記式（１）の活性主或分またはその塩は、望まれ
るならば、上記の疾病の予防または治療のために、通常
の賦形剤と混合された単位投与形態で人に投与され得る
。適切な単位投与形には、傾向的に服用される錠剤、カ
プセル、散剤、顆粒および溶液または懸濁岐のような経
口投与のための剤形、舌下投与のための剤形、皮下、筋
肉内または静脈内投与のための剤形、並びに直腸内投与
のための剤形が含まれる。
与または直腸内投与のための本発明の調剤組底物におい
て、上記式（１）の活性主或分またはその塩は、望まれ
るならば、上記の疾病の予防または治療のために、通常
の賦形剤と混合された単位投与形態で人に投与され得る
。適切な単位投与形には、傾向的に服用される錠剤、カ
プセル、散剤、顆粒および溶液または懸濁岐のような経
口投与のための剤形、舌下投与のための剤形、皮下、筋
肉内または静脈内投与のための剤形、並びに直腸内投与
のための剤形が含まれる。
望ましい予防効果または治療効果を得るために、活性主
成分の投与量は、０．５ 〜２５ｍｇ／ ｋｇｔ４−重
／日の間で変化し得る。
成分の投与量は、０．５ 〜２５ｍｇ／ ｋｇｔ４−重
／日の間で変化し得る。
夫々の単位投与量は、賦形剤と組み合わせた形で５〜５
００ｎｇ ，好ましくは２５〜３０（ｌｗｇの活性或分
を含み得る。この単位投与量は、１日に２５〜２５００
Ｂ，好ましくは１２５〜１５００ｍｇが投与されるよう
に、１日に１〜５回投与され得る。
００ｎｇ ，好ましくは２５〜３０（ｌｗｇの活性或分
を含み得る。この単位投与量は、１日に２５〜２５００
Ｂ，好ましくは１２５〜１５００ｍｇが投与されるよう
に、１日に１〜５回投与され得る。
固体状組或物が錠剤の形で調整されるときには、活性主
成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴム等の調剤的担体と混合される
。この錠剤はスクロース、セルロース誘導体または他の
好適な物質で被覆され得る。或いは、これら錠剤が継続
的で遅延した活性を有し、且つ所定量の活性主剤を連続
的に放出するように処理され得る。
成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴム等の調剤的担体と混合される
。この錠剤はスクロース、セルロース誘導体または他の
好適な物質で被覆され得る。或いは、これら錠剤が継続
的で遅延した活性を有し、且つ所定量の活性主剤を連続
的に放出するように処理され得る。
カプセルの形の製剤は、活性戊分を稀釈剤と混合し、得
られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセル中に充填す
ることによって得られる。
られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセル中に充填す
ることによって得られる。
シロップまたはエリキシルの形の製剤、またはドロップ
の形で投与するための製剤は、好ましくは無色の甘味料
、防腐剤としてメチルバラベン及びプロビルバラベン、
香料、適当な着色剤を含有し得る。
の形で投与するための製剤は、好ましくは無色の甘味料
、防腐剤としてメチルバラベン及びプロビルバラベン、
香料、適当な着色剤を含有し得る。
水分散性の顆粒または散剤は、分散剤、湿潤剤、ポリビ
ニルビロリドンのような懸濁剤、並びに甘味料または調
味剤と混合して、活性成分を含有し得る。
ニルビロリドンのような懸濁剤、並びに甘味料または調
味剤と混合して、活性成分を含有し得る。
直腸内投与は、直腸温度で溶融するバインダ、例えばコ
コアバター又はポリエチレングリコールと共に調製され
た座薬を用いて行われる。
コアバター又はポリエチレングリコールと共に調製され
た座薬を用いて行われる。
非経腸的投与は、薬理学両立し得る分散剤および／また
は湿潤剤（例えばプロピレングリコールまたはブチレン
グリコール）を含有する水性懸濁剤、等張生理食塩水溶
液または滅菌された注射可能溶液を用いて行われる。
は湿潤剤（例えばプロピレングリコールまたはブチレン
グリコール）を含有する水性懸濁剤、等張生理食塩水溶
液または滅菌された注射可能溶液を用いて行われる。
また、活性主成分は、望まれるときには一以上の賦形剤
または添加剤と共に、マイクロカプセルとしても製剤さ
れ得る。
または添加剤と共に、マイクロカプセルとしても製剤さ
れ得る。
調合製剤の一例として、下記の成分を混合し、これを硬
ゼラチンカプセル中に充填することによって、これら或
分を含有するゼラチンカプセルを調製することが可能で
ある。
ゼラチンカプセル中に充填することによって、これら或
分を含有するゼラチンカプセルを調製することが可能で
ある。
Claims (9)
- （１）下記一般式（ I ）の構造を有する化合物、並び
に置換基Ｒ＿３がアミン基を含むときには調剤的に許容
され得る酸と共に式（ I ）の化合物が生成し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記式において、 Ｚはハロゲン、シアノ基、アセチル基、トリフルオロア
セチル基、ニトロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキルチオ基
、カルボキシル基、ホスホノ基、ジアルコキシホスホニ
ル基またはアルコキシカルボニル基を表わし、そのアル
キルチオ基またはアルコキシ基は１〜３個の炭素原子を
含む。 Ｒ＿１は水酸基を表わし、Ｒ＿２は水素を表わす。 或いは、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって、それらが
所持されている炭素原子の間に追加の結合を形成する。 Ｒ＿３は下記のものを表わす。 ・ＮＨ−Ｘ−Ｒ＿４基。但し、Ｘは直接の結合またはＳ
Ｏ＿２基を表わす。また、Ｒ＿４は非置換のフェニル基
またはハロゲン、ニトロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、−Ｎ（Ａｌｋ）
＿２基、−ＣＯＯＡｌｋ基またはＯＡｌｋ層に基（Ａｌ
ｋはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基）で一置換もしくは二
置換されたフェニル基を表わす； ・−Ｓ−Ｒ＿５基。但し、Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿４のア
ルキル基、非置換のＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基も
しくはフェニル基、或いはハロゲン、ニトロ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４のアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ
基、 −Ｎ（Ａｌｋ）２基、−ＣＯＯＡｌｋ基またはＯＡｌｋ
基で一置換もしくは二置換されたＣ＿３〜Ｃ＿７シクロ
アルキル基もしくはフェニル基を表わす（ＡｌｋはＣ＿
１〜Ｃ＿４のアルキル基）。 或いは、Ａｌｋが上記で定義したものとして、Ｒ＿５は
−ＡｌｋＮ（Ａｌｋ）＿２を表わす；・Ｒ＿５が上記で
定義したものであるとして、ＳＯ＿２Ｒ＿５基； - （２）前記Ｒ＿３が非置換のフェニル基、またはハロゲ
ン、ニトロ基、ニトロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
、トリフルオロメチル基、アミノ基、−Ｎ（Ａｌｋ）＿
２基、−ＣＯＯＡｌｋ基もしくはＯＡｌｋ基（Ａｌｋは
Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基）で一置換もしくは二置換
されたフェニル基を表わす、請求項１に記載の化合物。 - （３）トランス−４−（４−クロロアニリノ）−６−シ
アノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマン。 - （４）４−（４−クロロフェニルチオ）−６−シアノ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン。 - （５）Ｒ＿３がＮＨ−Ｒ＿４、ＳＲ＿５又はＳＯ＿２Ｒ
＿５を表わす前記式（ I ）の化合物を調製する方法で
あって、 アミンＲ＿４ＮＨ＿２またはチオールＲ＿５ＳＨと下記
のエポキシド（II）とを、不活性有機溶媒中において、
水素化ナトリウムまたは水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウムのような塩基性試薬の存在下に、１０℃〜１０
０℃の温度で反応させることにより、ＲがＮＨ−Ｒ＿４
またはＳＲ＿５である式（ I ）のクロマノールを形成
する工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 望ましいときには、Ｒ＿３がＳ−Ｒ＿５であるクロマノ
ール（ I ）を公知の方法に従って過酸化水素または有
機過酸で酸化することによって、Ｒ＿３がＳＯ＿２Ｒ＿
５であるクロマノール（ I ）を形成する工程と、 望ましいときには、不活性溶媒中において、５０〜１０
０℃の温度で水素化アルカリ金属と反応させることによ
り、生成したクロマン−３−オールを脱水し、対応する
クロメンを与える工程と、 望ましいときには、Ｒ＿３がアミノ基を含む場合に、公
知の方法に従って化合物（ I ）を塩にする工程とを具
備した方法。 - （６）Ｒ＿３がＮＨＳＯ＿２Ｒ＿４を表わす前記式（
I ）の化合物を調製する方法であって、 エポキシド（II）をアンモニアと反応させることにより
、Ｒ＿３が−ＮＨ＿２を表わすクロマノール（ I ）を
形成する工程と、 公知の方法に従って第一級アミン基を塩化スルホニル基
で置換し、Ｒ＿３が−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ｒ＿４であるク
ロマノール（ I ）を形成する工程と、望ましいときに
は、不活性溶媒中において、５０〜１００℃の温度で水
素化アルカリ金属と反応させることにより、生成したク
ロマン−３−オールを脱水し、対応するクロメンを与え
る工程とを具備した方法。 - （７）Ｒ＿１＋Ｒ＿２が一緒になって、それらが所持さ
れている炭素原子の間に追加の結合を形成する前記式（
I ）の化合物を調製する方法であって、対応するクロ
マン−３−オールを脱水させる工程と、 望ましいときには、Ｒ＿３がアミノ基を含む場合に、化
合物（ I ）を公知の方法に従って塩にする工程とを具
備した方法。 - （８）Ｚがシアノ基で、且つＲ＿１＋Ｒ＿２が一緒にな
って、それらが所持されている炭素原子の間に追加の結
合を形成する前記式（ I ）の化合物を調製する方法で
あって、 ３−ブロモ−６−シアノ−４−ヒドロキシクロマンを、
不活性溶媒中において、水素化アルカリ金属の存在下に
アミンＮＨ＿２Ｒ＿４又はチオールＨＳＲ＿５で処理す
ることにより、Ｒ＿３が−ＮＨ−Ｒ＿４または−ＳＲ＿
５である対応のクロメン（ I ）を直接形成する工程と
、 望ましいときには、Ｒ＿３がアミノ基を含む場合に、化
合物（ I ）を公知の方法に従って塩にする工程とを具
備した方法。 - （９）調剤的に許容され得る賦形剤との混合物の形で、
請求項１〜４の何れか１項に記載のクロマン誘導体を活
性主成分として含有する調剤混合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8815284A FR2639349B1 (fr) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8815284 | 1988-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0314574A true JPH0314574A (ja) | 1991-01-23 |
Family
ID=9372163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1303475A Pending JPH0314574A (ja) | 1988-11-23 | 1989-11-24 | 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5082858A (ja) |
| EP (1) | EP0370901B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0314574A (ja) |
| AT (1) | ATE117999T1 (ja) |
| CA (1) | CA2003697A1 (ja) |
| DE (1) | DE68920965T2 (ja) |
| FR (1) | FR2639349B1 (ja) |
| PT (1) | PT92378B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008524278A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | クロマン誘導体及びｃｎｓ障害の処置におけるその使用 |
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