Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny. Bardziej szczegó¬ lowo wynalazek dotyczy piperydynomoczników, tio¬ moczników i guanidyn, które wykazuja aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza aktywnosc psychotro¬ powa w standardowych testach farmakologicznych, a zwlaszcza uzyteczna potencje przeciwdepresyjna.Ogólnie zwiazki te sa specyficznymi inhibitorami 5-hydroksytryptaminy in vitro oraz in vivo i dla¬ tego tez moga byc równiez uzyteczne do innych zastosowan terapeutycznych, przy czym takie dzia¬ lanie farmakologiczne jest szczególnie korzystne.Wynalazek dotyczy zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym linia przerywana oznacza ewentualnie wiaza¬ nie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, W którym Q oznacza 0, lulb S, grupe -CR7 = CR8—, -N = CR8 — oraz -N=N; kazdy R4, R5 i R8 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik, taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksydowa, gru¬ pa N02, NH2, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hy- droksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacz¬ nie albo R6 i R8 razem z atomem wegla do które¬ go sa przylaczone oznaczaja piecio- lub szescioczlo- nowy pierscien karbocyMiczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej* z wyzej wymienio¬ nych podstawników, R oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo 10 20 30 rodnik cykloalkilowy o 5^7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R* i R9 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lufo =S, a Y oznacza atom -O- lub stano¬ wi bezposrednie wiazanie, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 ozna¬ cza atom wodoru wówczas Y oznacza atom -O-, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwarto¬ rzedowych soli amoniowych.Okreslenie „nizsza" stosowane w nawiazaniu do grup alkilowych i alkoksylowych oznacza, ze grupa ta zawiera 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 ato¬ mów welga. „Podstawiona grupa aminowa" obej¬ muje grupy, takie jak alkiló- lub dwualkilo-amino- wa, acyloaminowa, np. grupa nizsza alkilokarfoony- loaminowa, ureidowa albo sulfonyloaminowa, np. nizsza alkilosulfonamidowa lub dwunizsza-alkilo- sulfonyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupy: metylowa, etylowa, n-propyiowa, izopropylowa, III. rzed.-butylowa, neo-pentylowa, oraz n-heksylowa.Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa gru¬ py: metoksylowa, etoksylowa, izoprojpoksylowa, bu- toksyloWa i heksoksylowa. Przykladami grup cy- kloalkilowych sa grupy: cykloheksylowa i cyklo- pentylowa. Okreslenie „nizsza grupa hydroksyloal- kilowa" obejmuje grupy o wzorze HO(CH2)m-, w którym m oznacza liczbe 1—4, np. grupe hydroksy- metylowa lub hydroksyetylowa. Przykladami grup nizszych alikiloaminowych oraz dwuniiszych-alkilo- 128 510128 510 aminowych sa grupy o wzorze MeNH-, EtNH-, dwumetyloaminowa, izopropyloaminowa i foutylo- aminowa.Przykladami nizszych grup alkenylowych sa gru¬ py winylowa, propenylowa, butenylowa-1 oraz bu- tenylowa-2. Przykladami grup nizszych chlorowco- alkilowych sa grupy chloroetylowa oraz trójfluo- rometylowa. Okreslenie „grupa aminoalkilowa" obejmuje grupy o wzorze NH^(CH2)m-, w którym m oznacza liczbe i—4, np. aminometylowa, amino- etylowa. Przykladem nizszych grup alkoksykarbo- ^ nylowych sa grupy metóksy- i etoksykarbonylowa.AH^iJzysJnymU jpoHstawnikami chlorowcowymi sa chlor i brom. j Przykladami gtup Ar w przypadku gdy Q ozna- fc2a atom tlenu-lub siarki sa grupy o wzorach 3—6, L^zwlaszcza Juj:a£yiowa-2, tiofenylowa-2, benzo[b]fu- ranylowa^3, benzo|]b]tiofenylowa-3. Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzo¬ rze -CR7=CR8 — sa gcrupy o wzorach 7 i 8 (tj.R4 i R5 tworza uklad o wzorze 9), oraz grupy o wzorach 10—17. Przykladami grup Ar w przypad¬ ku gdy Q oznacza grupe o wzorze -N=CR8 sa gru¬ py o wzorach 18—21 ,a w przypadku gdy Q ozna¬ cza -N=N- grupy o wzorach 22 i 23.Jednopodstawiona grupa fenylowa lub pirydylo- wa oznaczona symbolem Ar stanowi np. grupe 4-IIt-rzed. butylofenylowa, 4-kumenylowa, 4-n-bu- toksyfenylowa, 4-nitrofenylowa, 4-dwumetyloami- nofenylowa, 3-winylofenylowa, 3-metylopirydylo- wa-2, 4-metylopirydylowa-2, 4-metylopirydylowa-3, 4-chloropirydylowa-2, 2-metylopirydyloWa-4, 2-bro- mopirydylowa-4.W przypadku wielopodstawionej grupy fenylowej lub pirydylowej oznaczonej symbolem Ar odpo¬ wiednim przykladem jest grupa 3,4-dwuchlorofe- nylowa, 3,4,5-trójmetylofenyiowa, 3,4,5-trójmetoksy- fenylowa, 3,4-dwuchloro-2nmetylofenylowa, 2,3-dwu- etylofenylowa, 3-metylo-4-Winylofenylowa, 2,4-dwu- chloropirydylowa^6, Z,4-dwumetylopirydylowa-6.Przykladami grup Ar gdy grupa fenylowa jest po¬ laczona z pierscieniem 5- lub 6-czlonowym karbo¬ cyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy takie jak naftylowa-1, naftylowa-2, benzo[l,4]dioksanylo- wa-1, 3,4-metylenodioksyienylowa, 1,2,3,4-czterowo- dóronaftylowa-6, l,4-dwuwodoronaftylowa-6, benzo [b]tiofenylowa-Ó, indolilowa-6, benzol[b}furanylo- wa-6, chinolilowa-6 oraz chinolilowa-5. Przyklada¬ mi grup Ar gdy grupa piryidylowa jest zlaczona z 5- liib 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy, takie jak chinolilowa-4, chinolilowa^2, 5,6,7,8-czterowodorochinolilowa-4 lub 5,6,7,8-czterowodorochinolilowa-2.Przykladami tych grup gdy podstawniki sa zla¬ czone z pierscieniem sa grupy, takie jak 6-meto- ksynaftylowa-2, 7-metoksynaftylowa-2 i 4-metylo- naftyloWa-2. Polaczone pierscienie heterocykliczne Ar zawieraja korzystnie heteroatom lub heteroato¬ my tlenu i azotu lub siarki. Przykladami grup R sa rodniki arylowe, takie jak fenylowy, który moze byc podstawiony przez R4, np. metyl, taki jak 4- -metyl, etyl, propyl, nitro, taki jak 3- lub 4-nitro, hydroksy, taki jak 4-hydroksy, metoksy, etoksy, fluor, brom lub chlor, taki jak 3,4-dwuchlor. Rod¬ niki heteroarylowe dla R obejmuja grupe tienylo- wa, np. tienylowa-2, furylowa, np. furylowa-2 oral piirydylowa np. pirydylowa-2, które moga byc pod¬ stawione podstawnikami Wymienionymi powyzej dla grup oznaczonych symbolem Ar. 5 Korzystnymi grupami Ar sa grupy fenylowe pod¬ stawione jedna lub wiecej grupa alkilowa lub al- koksylowa o 2 lub wiecej atomach wegla, np. 4- -etylofehylowa, 3,4-dWumetylofenylowa, 3,4-dwume- toksyfenylowa, albo fenylowe zlaczone z 5- lub 6- io ^czlonowym pierscieniem karbocyklicznym, np. na¬ ftylowa-1, naftylowa^2, grupy te sa ewentualnie podstawione przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, chlorowiec, nitro, trójfluorometyl, amino, nizsza dwualkiloamino, np. metyloamino, dwunizszoalkilo- 15 amino, np. dwumetyloamino i cyjano.Symbol n oznacza korzystnie liczbe 0, R9 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a R1 ozna¬ cza atom wodoru. X oznacza korzystnie atom tle¬ nu. R oznacza korzystnie grupe fenylowa, ewentu- 20 alnie podstawiona w polozeniu 4 grupa nizsza al- koksylowa, np. metoksylowa. Y oznacza korzystnie bezposrednie wiazanie.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-me- M tylo)piperydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3-i[l- -metylo)-piperydylo-4]mocznik, l^benzoilo-3-[l-{4- izopropylobenzylo)piperydylo-4]mocznik, 1-benzoilo- 3-{l-(5,67,8-czterowodoronaftylo^2Hmetylo)-pipery- dylo-4]-mocznik, l-benzoilo-3H[ll-i(3,4^dwumetyloben- 30 zylo)^piperydylo-4]-mocznik, Ubenzoilo-3-{l- nylo-5-metylo)piperydylo]mocznik, l-benzoilo-3-[l- (l^(naftylo-2)piperydylo-4]mocznik oraz 14Denzoilo-3 Al-(4-etylobenzylopiperydylo-4]mocznik.^ Przykladami soli addycyjnych z kwasami sa sole wytworzone zarówno z kwasów nieorganicznych jak i organicznych, w szczególnosci sole addycyjne z farmokologicznie dopuszczalnymi kwasami, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, 4| siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, takie jak metanosulfoniany, oraz p-toluenosulfoniany, octany, maleiniany, cytryniany, fumarany, winiany, malo- niany i mrówczany.Zwiazki o wzorze 1 badano pod wzgledem ak- 4g tywnosci psychotropowej za pomoca ich zdolnosci do inhibitowania p-chloroamfetaminy (pCA) in¬ dukujacej nadczynnosc i/lub ich zdolnosci do in¬ hibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wplywa¬ jacej na platy mózgowe. 50 Ponizej opisano metode uzyta do badania zdol¬ nosci inhibitowania p-chloroamfetaminy indykuja- cej nadczynnosc. Trzy grupy po 4 myszy plci zen¬ skiej o wadze 20—24 g otrzymywaly badane zwia¬ zki doustnie w dawkach 50 mg/^kg, a czwarta gru- 55 pa odpowiadajaca ilosc nosnika. Trzydziesci minut po podaniu wszystkie zwierzeta otrzymaly p-chlo- roamfetamine (pCA) w dawkach 20 mg/kg dozyl¬ nie. Uporzadkowane myszy umieszczano bezposred¬ nio w plastycznych klatkach czworobocznych wy- 60 posazonych w monitory aktywnosci i ich aktyw¬ nosc rejestrowano w czasie 10—30 minut po poda¬ niu pCA. Procedure, powtarzano trzykrotnie tak, ze zbadano kazda z trzech grup myszy i dla kazdej okreslono aktywnosc na monitorze. Inhibitowanie w dzialania pCA indukujacej nadczynnosc obliczano128 510 O — T za pomoca wzoru • 100%, w którym C ozna- C cza aktywnosc grupy kontrolnej uzyskana 10—30 minut po podaniu pCA, a T oznacza aktywnosc grupy poddanej dzialaniu badanego zwiazku 10—30 minut po podaniu pCA.Badanie stosowano do okreslenia dzialania in vivo dla wykrycia inhibitorów po podaniu 5-dydro- ksytryptaminy. Zwiazki dajace 50% inhibitowania okreslano jako szczególnie interesujace. W tabeli 1 przedstawiono szczególnie aktywne zwiazki w tym tescie.Tabela 1 Badany zwiazek l-benzoilo-3-i[lHnaftylo-2- ^metylo)ipiperydylo-40mocznik l-benzoilo-3-[Hnaftylo-l- metylo l-benzoilo-3-[M4-izopropy- lobenzylo)-piperydylo-4) mocznik l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czte- roworonaftylo-2-metylo)pi- perydylo-4]mocznik l-benzoilo-3n[ 1-{3,4-dwume- tylobenzylo)-piperydylo-4] mocznik l-benzoilo-3n[ 1-indanylo-5- metylo)-piperydylo-4Jmocznik l^benzoilo-3H[l-(l-naftylo-2)- -etylo)piperydylo-4]mocznik l-benzoilo-3-[l-(4-etyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik % inhibitowania pCA wywolujacej nadczynnosc 67,5 % 56,4 % 49 % '69,4%, 73,5% 68,9 % 59,3 % 71,7 % 72,9 % Zwiazki o wzorze 1 poddano badaniu zdolnosci inhibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wply¬ wajacej na platy mózgowe, stosujac nizej opisana metode. Wplyw badanych zwiazków na komórki nerwowe po pobraniu 5-hydroksytryptaminy od¬ dzialujacej na platyi kory mózgowej spreparowanej z mózgu szczurów okreslano wedlug metody Sny- der'a, Green'a i Handley'a „Kinetics ol H*-norepi- nephrine accumulation into slices from different regions of the rat brain" zamieszczonej w J. Pharm. exp. Therac. 164, 90—102 (1968). Otrzymano, krzy¬ wa natezenia reakcji dla badanego zwiazku oraz srodka standardowego stanowiacego imipramine.Potencje badanego zwiazku wyrazono w stosunku do imipraminy i okreslano wedlug nastepujacego wzoru: stezenie molowe imipraminy dajace 50% zahamowania dzialania 5 HT stezenie molowe badanego le¬ ku dajace 50% zahamowanie dzialania 5 HT Wartosc potencji — badanego zwiazku 10 15 20 35 40 45 50 60 Zwiazki nie dajace 50% inhibitowania okreslano jako nieaktywne. Szczególnie aktywnym zwiazkiem okazal sie l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)pipery- dylo-4]mocznik majacy wartosc potencji 8,8, a imi- pramina tylko 1,0.Inhibitowanie in vivo podawanej 5-HT okreslano dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku metoda obejmujaca 5-hydroksy-L-tryptofan (5-HTP) wywolujacy zespól zachowan u zwierze¬ cia. Myszom podawano wysokie dawki 5-HTP wy¬ wolujace zespól zachowan obejmujacy drzenie, odwodzenie konczyn tylnych, odrzucanie glowy na boki, grzebanie nogami przednimi. Ponadto szczu¬ ry wykazuja równiez krecenie glowa i krecenie sie wokól. W ponizszych doswiadczeniach z wyzej wy¬ mienionych zachowan brano pod uwage te które wystepowaly u co najmniej 3 szczurów i co naj¬ mniej cztery z tych reakcji Wystepowalo u zwie¬ rzecia. Po podaniu zwierzetom malej dawki 5-HTP nie wystepowaly róznice w zachowaniu, co moglo wystapic przez wstepne poddanie zwierzat dziala¬ niu 5-HT. Badanie to sluzy wiec do okreslenia in- hilbitoWainia in vivo 5^HT. a) Badanie reakcji myszy po podaniu dawki leku.Grupom 12 myszy plci zenskiej (2 podgrupy po 6) o wadze 18—22 g podawano dawki leku i kazda z grup przetrzymywano podczas pTowadzenia bada¬ nia w oddzielnych klatkach. Kazdej myszy poda¬ wano doustnie dawke badanego zwiazku albo nos¬ nik (0,5% HPMC). 30 minut pózniej podawano daw¬ ke progowa 5-HTP w ilosciach 80 mg/kg dozylnie i umieszczano w przezroczystych cylindrach o sred¬ nicy okolo 29,5 cm (12 cali). Po 20 minutach ob¬ serwowano myszy przez 5 minut dla okreslenia wystepowania lub nieobecnosci zespolu zachowan.Dawke Wytwarzajaca reakcje u 50% myszy obli¬ czano metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a opisana w J. Pharm. Exp. Ther.\06, 99—113 (1049). b) Badanie reakcji szczurów po podaniu dawki leku. Grupom 6 szczurów plci meskiej podawano okreslone dawki badanych zwiazków w postaci za¬ wiesiny w HPMC. Trzydziesci minut pózniej po¬ dawano dozylnie 5-HTP w ilosci 70 mg/kg i noto¬ wano reakcje u szczura pomiedzy 20—35 minuta po podaniu 5-HTP. Wykreslano liniowa analize re¬ gresji wyników, i z niej obliczano ED^.Wyniki otrzymane dla l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2- -metylo)piperydylo-4]mocznika (oznaczonego litera A) i antydepresyjnej clomipramkiy przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek A clomipramina Wartosc EDM | Myszy, ofawka doustna w ilosci mg/kg 7,2 18 szczury, dawka dozylna w ilosci mg/kg | 5,3 39,2 65 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z128 510 7 8 kwasami albo czwartorzedowych soli amoniowych polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 24, w któ¬ rym n, Ar, X, Y, R1, R2, R8 i R9 maja wyzej poda¬ ne znaczenia, poddaje sie acylowaniu srodkiem acylujacym zawierajacym grupe o wzorze -COR, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ewentual¬ nie zwiezek o wzorze 1 posiadajacy grupy reak¬ tywne przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 posiadajacy inne grupy i przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyj¬ na z kwasem lub czwartorzedowa sól amonio- wa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addy¬ cyjnej z kwasem lub czwartorzedowej soli amonio¬ wej przeprowadza sie w wolna zasade. Przykla¬ dami srodków acylujacych sa reaktywne pochodne kwasu o wzorze RCOOH, takie jak halogenki kwa¬ sowe, np. chlorki lub bromki, oraz bezwodniki 1 aktywowane estry stosowane w chemii pepfydow.Inne metody acylowania sa dobrze znane w tej dziedzinie, takie w których stosuje sie srodki sprze¬ gajace jak karbodwuimidy, np. dwucykloheksylo- karbodwuimidy.W razie potrzeby, w kazdej z wyzej przedstawio¬ nych reakcji reaktywne podstawniki moga byc pod¬ dane ochronie i usuwaniu grup ochronnych w na¬ stepnym etapie. Na przyklad podstawnik aminowy moze byc ochroniony grupa benzyloksykarbonylowa, która usuWa sie pod koniec reakcji za pomoca H^/Pd. Pochodne dehydropiperydyny o wzorze 1, w którym ewentualnie wiazanie jest obecne, stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania pipe- rydyny o wzorze 1, która poddaje sie konwersji na drodze redukcji.Pochodne acylomo cznika o wzorze 1 sa równiez uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania innych pochodnych acylomocznika o wzorze 1 na drodze hydrolizy z uzyskaniem mocznika o wzorze 24 i re-acylowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wchodzic w sklad srodków farmaceutycz¬ nych stanowiac ich skladnik aktywny. Zwiazki ak¬ tywne mozna dokladnie rozdrabniac na proszek.Obok zwiazków aktywnych srodki farmaceutycz¬ ne zawieraja równiez farmakologicznie dopuszczal¬ ny nosnik. Do wytwarzania srodków farmaceutycz¬ nych mozna stosowac kazdy znany w tej dziedzinie nosnik, zarówno staly, jak i ciekly oraz ich mie¬ szaniny. Srodki w postaci stalej stanowia proszki, tabletki i kapsulki. Jako staly nosnik stosuje sie jedna lub wiecej substancji, które moga równiez spelniac role czynników smakowych, smarowych, rozpuszczajacych, zawieszajacych, wiazacych albo czynników dezintegrujacych tabletke. Moga to byc substancje stanowiace kapsulke. W przypadku proszku subtelnie rozdrobniony nosnik miesza sie z subtelnie rozdrobnionym skladnikiem aktywnym.W tabletkach skladnik aktywny miesza sie z nos¬ nikiem posiadajacym wlasciwosci wiazace w od¬ powiednich proporcjach i sprasowuje na okreslony ksztalt i wymiar. Proszki i tabletki zawieraja ko¬ rzystnie 5—99, zwlaszcza 10—80% skladnika aktyw¬ nego.Jako odpowiednie nosniki stale stosuje sie we¬ glan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier laktoze, pektyny, dekstryny, skrobie, zelatyne, ta- rakant, metyloceluloze, karboksymetyloceluloze so¬ du, woski o niskiej temperaturze topnienia oraz maslo kakaowe. Okreslenie „srodek" obejmuje pre¬ parat skladnika aktywnego z materialem przeklad¬ kowym jako nosnikiem z wytworzeniem kapsulki, w której skladnik aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony nosnikiem, który mu towarzyszy. Do¬ tyczy to równiez kapsulki z oplatka.Sterylne postacie ciekle srodków obejmuja roz¬ twory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Sklad¬ nik aktywny moze byc rozpuszczony lub zawieszony w farmakologicznie dopuszczalnym, sterylnym nos¬ niku cieklym, takim jak wyjalowiona Woda, wyja¬ lowiony rozpuszczalnik organiczny albo ich mie¬ szaniny. Korzystnie stosuje sie ciekly nosnik od¬ powiedni do stosowania pozajelitowego. Jezeli skladnik aktywny jest odpowiednio rozpuszczalny to mozna go rozpuscic w zwyklej solance jako nos¬ niku, a w przypadku trudnego rozpuszczenia czesto rozpuszcza sie go w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. wodnym roztworze glikolu propy- lenowego lub glikolu polietylenowego. Wodne roz¬ twory glikolu propylenowego zawierajace 10—75% wagowych glikolu sa szczególnie uzyteczne. W in¬ nych przypadkach srodek wytwarza sie przez zdy- spergowanie subtelnie rozdrobnionego skladnika aktywnego w wodnym roztworze skrobii lub kar- boksymetylocelulozy sodu albo w odpowiednim ole¬ ju, np. oleju arachidowym. Ciekle srodki farmaceu¬ tyczne, stanowiace sterylne roztwory lub zawiesi¬ ny mozna stosowac do iniekcji domiesniowej, dozylnej lub podskórnej. W szeregu przypadkach zwiazek jest aktywny doustnie i moze byc poda¬ wany zarówno w postaci cieklej jak i stalej.Korzystnymi srodkami farmaceutycznymi sa pre¬ paraty w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci srodek jest rozdzielony na dawki jednost¬ kowe zawierajace odpowiednia ilosc skladnika ak¬ tywnego. Dawka jednostkowa moze byc ulozona w wieksze jednostki na przyklad opakowanie proszku, fiolki lub ampulki. Dawka jednostkowa moze stano¬ wic kapsulke, kapsulke z oplatka lub tabletke albo szereg innych form. Ilosc skladnika aktywnego w dawce jednostkowej jest rózna i wynosi od 5 mg lub mniej do 500 mg lub wiecej ^godnie z prze¬ znaczeniem i aktywnoscia skladnika aktywnego.Srodek farmakologiczny moze zawierac tylko sklad¬ nik aktywny, to jest nosnik moze byc nieobecny w dawce jednostkowej.Srodki farmakologiczne zawierajiace nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie "do leczenia depresji u zwierzat cieplokrwistych przez podawanie chorym zwierzetom skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1. Ilosc uzytego zwiazku zalezy od konkretnego zwiazku, przeznaczenia i charakteru depresji oraz pacjenta. Dla duzych zwierzat o ciazarze ciala okolo 70 kg dawka do¬ ustna wynosi korzytnie okolo 5—75 mg, zwlaszcza okolo 10—25 mg na cztery godziny w zaleznosci od potrzeby. Dawka pozajelitowa wynosi okolo 2—35 mg. Idealne leczenie jest zapoczatkowywane wyzszymi dawkami nastepnie wielkosc dawki ob¬ niza sie az do uzyskania dzialania przeciwdepre- 16 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 510 9 ilustruja przedmiot '.syjnego. Ponizsze przyklady wynalazku.Przyklad I. l-(4-metoksybenzoilo)-3-[l-(nafty- lo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik. l-Benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydylo-4]- mocznik, otrzymany w reakcji 4-amino-l-(nafty- lo-2-metylo)piperydyny z izocyjanianem benzoilu, poddaje sie hydrolizie przez utrzymywanie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z 2N wodorotlenkiem sodu. Otrzymany [l-(naftylo-2-me- tylo)piperydylo-4]mocznik poddaje sie acylowaniu chlorkiem 4-metoksybenzoilu W toluenie w obec¬ nosci pirydyny. Otrzymany produkt w postaci 1/4 wodzianu chlorowodorku ma temperature topnienia 193—193,5°C.Przyklad II. l-Benzoilo-l-metylo-3-i[l- -2-metylo)piperydylo-4]mocznik.W 30 cm8 toluenu poddaje sie acylowaniu 1,4 g l-metylo-3-i[l-(naftylo-2-metylo)-piperydylo-4]mocz- nika (wytworzonego w reakcji 4^amino-l-(nafty- lo-2-metylo)piperydyny z izocyjanianem metylu) z zastosowaniem 0,92 g chlorku benzoilu w obecnosci 0,6 g pirydyny. Otrzymany produkt w postaci pól- wodzianu chlorowodorku ma temperature topnie¬ nia 1i64^166°C.Analiza elementarna: obliczono: dla CasH^NjAl • HC1 • 1/2 H20: 67,18% C 6,54% H 9,40% N znaleziono: 67,37% C 6,58% H 9,45% N.Przyklad III—XXXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i podda¬ jac odpowiedni zwiazek o wzorze 24 reakcji z chlor¬ kiem benzoilu otrzymuje sie zwiazki przedstawio¬ ne w tabeli 3.Tabela 3 10 Tabela 3 c. d.Przyklad nr 1 III IV V VI VII VIII Nazwa zwiazku 1 2 l-Benzoilo-3-[l-(2-[naftyloksy-l] etylo)-piperydylo-]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 226—229°C) l-Benzoilo-3-[;l-!(3,4-dwuchloroben- 1 zylo)piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 224^-225°C) 1-Ben2odlo-3-[l-(3,4r-dwuchlaroben- benzylo)piperydylo-4]mocznik cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 202—204°C) l-Benzoilo-3n[l-{4-n-butoksyben- zylojpiperydylo^Jmocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 214—217°C) l-Benzoilo-3-i[M3-nitrobenzylo) piperydylo-4]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 225—257°C) l-Benzoilo-3-{l-(5,6,7,8-czterowo- doronaftylo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 233—235°C) j 10 15 25 35 40 45 50 55 60 IX XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV l-Benzoilo-3-)[H4-etylobenzylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 233—236°C) l-Benzoilo-3-[l-.(3,4-dwubromoben- zylo)piperydylo-4]mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature topnie¬ nia 228—230°C) l-Benzoilo-3-[l-(2,5-dwumetyloben- zylo)piperydylo-4]raiocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 231—232°C) 1-Benzoilo-3-{M4-n-propoksyben- zylo)pirydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 232—234°C) l-Benzoilo[l-[2-naftyloksy-2-etylo] piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma. temperature topnienia 215—218°C) l-Benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek- ma temperature topnienia 253—256°C) l-Benzoilo-3-[l-(l)-naftylo-2(etylo) piperydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 172—174°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metylo-3-nitro- benzylo)piperydylo-4]mocznik {chlorowodorek ma temperature tonpienia 232—234°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-bromo-4-metylo- benzylo)-piperydylo-4]mocznik l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-4-mety- lo)piperydylo-4]mocznik póltora- wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 211—213°C) l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-mety- lopiperydylo-4]mocznik (dwuchlo- rowodorek ma temperature top¬ nienia 213—215°C) l-Benzoilo-3-{M3,5^dwunietylo- benzylopiperydylo-4]mocznik cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 248—252°C) l-Benzoilo-3-[l-{2,4-dwumetylo- benzylo)pirydylo-4]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-bromobenzylo) piperydylo-4]mocznik (cwiercwo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 222—224°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-jodobenzylo)pi- perydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 217^219°C) l-Benzoilo-3-[l-(pirydylo-4-metylo) piperydylo-4]mocznik (dwuchloro-128 510 li Tabela 3 c. d.XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv wodorek ma temperature topnie¬ nia 236—238°C) l-Benzoilo-3^[l-<3-trójfluoromety- lafcenzylo)piperydylo-4]mocznik {chlorowodorek ma temperature topnienia 241—243°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metoksykarbo- nylobenzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 247—249°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-metylonaftylo -2-metylo)piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 250—253°C) l-Benzoilo-3-{l-(l)benzofuranylo-2 (etylo)piperydylo-4]imocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 148—149°C) l-[M5-acetamido-2-hydroksyben- zylo)-piperydylo-4]-3-benzotiomocz- nik (3/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230— —232°C) l-Benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo) -piperydylo-4]tiomocznik (1/4 Wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 212—214°C) l-Benzoilo-3-[l-{naftylo-l-metylo) piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 185—186°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-izopropyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik (pól¬ wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 240—242°C) l-Benzoilo-3-i[M6-metoksynaftylo- -2)piperydylo-4]mocznik (pólwo¬ dzian chlorowodorku ma tempe¬ rature topnienia 243—244°C) 3-Benzoilo-l-i['Ml,4-benzodioksany- lo-6-metylo)-piperydylo-4]mocznik 1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 231—235°C) l-Benzoilo-3n[M3,4-dwumetyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik {1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 239—240°C) 12 3,4-dwumetylobenzoilu, bromkiem 4-trójfluorome- tylobenzoilu, chlorkiem 4-nitrobenzoilu, i chlorkiem izokotinoilu otrzymujac zwiazki zestawione w ta¬ beli 4.Tabela 4 10 ii 20 25 30 Przyklad nr XXXVII XXXVIII XXXIX XL Nazwa zwiazku 1H(3,4-Dwumetylobenzoilo)-3-i[l-na- frtylo-2-metylo)-piperydylo-4] mocz¬ nik (1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 223— —226°C) l-[l-Naftylo-2-metylo(piperydylo-4] -3-(trójfluorometyloibenzoilo (mocz¬ nik o temperaturze topnienia 251— —253°C) l-[l-(Naftylo-2-metylo)piperydy- lo-4]^3-<4Hnitrobenzoilo)mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 264^-265°C) i lH(Pirydoilo-4)-3-[Hnaftylo-2Hme- tylo)piperydylo-4]mocznik o tem¬ peraturze topnienia 254—055aC | Przyklady XLI—XLIV. Postepujac w sposób analogiczny do przykladu I chlorek benzoilu pod¬ daje sie reakcji z: 4-iireido-l-[2-(naftylo-2)etylo] piperydyna, 4-ureido-ln[6-cyjanonaftylo-2-metylo]pi- perydyna, 4-ureidiO"l-![6-fluorona(ftylo-2jmetylo]pipe- rydyna, 4-ureido-l-[l^broimoinaftylo-2-metylo]pipery- dyna, 4-ureido-l-i[3-(naftylo-2)propylo]piperydyna otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tabeli 5.Tabela 5 Przyklad XXXVI. l-i[l-(Naftylo-2-metylo)-pi- perydylo-4]-3^tenoilo-2)mocznik.W sposób opisany w przykladzie I 4-ureido-l-(na- ftylo-2-mety!o)piperydyne poddaje sie. reakcji z chlorkiem 2^tenoilu, otrzymuje sie tytulowy zwia¬ zek. Zwiazek ten rekrystalizuje sie z etanolu, prze¬ ksztalca w chlorowodorek w etanolu za pomoca eta- nolowego roztworu HC1 i po rekrystalizacji z eta¬ nolu chlorowodorek ma temperature topnienia 217—219°C.Przyklad XXXVII—XL. Postepujac w sposób analogiczny do przykladu I 4-ureido-l-{naftylo-2- metylo)piiperydyne poddaje sie reakcji z: chlorkiem 45 50 65 Przyklad 1 nr XLI XLII XLIII XLIV VLV Nazwa zwiazku l-Benzoilo-3-[l-(2-naftylo-2/etylo) piperydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia I 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-cyjanonaftylo-2- -metylo)-piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 264—266°C) l-Benzoilo-3-,[M6-fluoronaftylo-2- 1 -metylo)piperydylo-4]mocznik (Wo- 1 dzian chlorowodorku ma tempera- 1 ture topnienia 215—220°C, a sól podwójna temperature topnienia | 246—249°C) l-Benzoilo-3-,[l- -metylo)piperydylo-4]mocznik (wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 235—237°C) l-Benzoilo-3-[l-{l-naftylo-2/propy- lo)piperydylo-4]mocznik (3/4 wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 222—224°C) j13 128 510 14 Przyklad XLVI. l-Benzoilo-3^[Mnaftylo-2- -metylo)-piperydylo-4]mocznik. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I 3- -metylo-3-)[l-(naftylo-2-tmetylo)piperydylo-4] mocznik poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, otrzymujac zwiazek tytulowy, który w postaci pól- wodzianu chlorowodorku ma temperature topnie¬ nia 207—209°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe -CR7 = CR8-, -N = CR8 — i _N = N-, a kazdy R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylo- wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa NO», NH2, nizsza chloroweoalkiloWa, nizsza hydroksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, niz¬ sza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R* lacznie albo R6 i R8 razem z atomem weglajclo .którego sa przyla¬ czone oznaczaja piecio- lub kzestióczlonowy pier¬ scien karbocykliczny lub heterocykliczny zawiera¬ jacy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych pod¬ stawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R8 i R9 oznacza aitom wodoru lub nizsza grupe al- Jolowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, a Y oznacza atom -O- lub stanowi bezposrednie wiazanie, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom -O-, oraz ich so¬ li addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24 ,w którym linia przerywana, n, Ar, X, Y, R, R1, R2, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylowaniu srodkiem acylujacym zawierajacym grupe -COR, w której R ma wyzej podane zna¬ czenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 1 zawierajacy inna grupe i ewen¬ tualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w po- staci zasady w sól addacyjna z kwasem albo trze¬ ciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwia¬ zku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlo¬ rowca, lub nizsza grupa alkoksylowa, albo grupe naftylowa, benzofuranylowa, . benzotiofenylowa czterowodoronaftylowa, indanylowa, benzodioksa- nylowa, chinolinowa, izochinolinowa, cynnoilowa, lufo 4-, 5-, 6-, lub 7-indoliIowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa cyjany- lowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym R 5 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej, grupa taka jak atom chlorowca, nizsza gru^a alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, lub nitrowa, albo grupe tie- nylowa lub pirydylowa, a pozostale symbole maja 10 znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-il-i(naft^lo^2-nietylo)piperydyhe poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3i[-lH(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] j^ mocznik. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-lH(naftylo-l-metylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3i[-l^(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] 20 mocznik. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-{4-izopropylobenzylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wy¬ twarza sie l-benzoilo-3-i[l-(4-izopropylobenzylo)pi- tt perydylo-4]mocznik. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-urei'do-l^l(5,6,7,8-czterowodoronaftylo-2-metylo piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzo¬ ilu, przy czym Wytwarza sie 14)enzoilo-3-![l-5,6,7,8- 30 -wterowodoronirftylo-2-inietylo)-pipery'dylo-4]mocz- nik. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4- -ureido-l-<3,4Kiwumetylobenzylo) piperydyne pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym 35 wytwarza sie l-foenzoilo-3-{il-(3,4-dwuemtylobenzy- lo)piperydylo-4]mocznik. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l- sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wy- 40 twarza sie l-benzoilo-3-{l-(indanylo-5-metylo)pipe- rydylo-4Jmocznik. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-(naftyio-2-etylo)piperydyne ppddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwa- 45 rza sie l-benzoilo-3-{l-i[naftylo-2/etylo]piperydy- lo-4}mocznik. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-i(naftylo-2-metylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem izonikotynoilu, przy czym wy- 50 twarza sie l^(pirydoilo-4)-3^[l- perydylo-4]mocznik. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ureido-l-(4-etyJpbenzylo)piperydyne poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza 55 sie l-benzoilo-3-[M4-etylobenzylo)piperydylo-4] mocznik. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-1^4-etylobenzylo)piperydyine poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czyim wytwarza 60 sie lHbenzoilo-3-{l-(chinolilo-2-metylo)pix)erydylo-41 mocznik.128 510 R3 I Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^~\-NR'cXN-COR ''\ WZÓR 1 R5 R6 R--P I R 8 R R^°V WZÓR 2 WZÓR 3 R^ ? ,R6 WZÓR 7 ,6 Rv R 8 R WZÓR 8 C WZÓR i R6 WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR 5 R6 WZÓR 6 Ii ~A- R7 WZÓR 11 / ..'¦¦'ZOR 12:128 510 N R7 N^^R8 R7 WZÓR 13 WZÓR 16 R< R RK R 8 WZÓR U WZÓR 17 Rl WZÓR 15 R6 W^R8 •WZÓR 19 N"^RC 5 R< R5 R6 R' N' N R R^N^R8 WZÓR IB WZÓR 0^ N WZÓR 22 R1 23 WZÓR 20 ^NAN^R8 Ar-Y-CHR9- (CHR2)n-NA~VNR1CXNHR; WZÓR 21 WZÓR 24 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL