DK164546B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164546B DK164546B DK087881A DK87881A DK164546B DK 164546 B DK164546 B DK 164546B DK 087881 A DK087881 A DK 087881A DK 87881 A DK87881 A DK 87881A DK 164546 B DK164546 B DK 164546B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperid
- urea
- formula
- benzoyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 1-SUBSTITUTED PIPERID-4-YL Chemical class 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N panuramine Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KGXRMSOIUYKSMU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGXRMSOIUYKSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DZRIKNMBDSUXIO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]urea Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 DZRIKNMBDSUXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVZCCTLONYCYJZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1CCN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 DVZCCTLONYCYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- OXMBSOIEAXIEPG-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(1-naphthalen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)N(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OXMBSOIEAXIEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCSARMUYAOFBOR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BCSARMUYAOFBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVYMGGLJTHAGTJ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=NC=C1 DVYMGGLJTHAGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNSQCRQAJUBIHX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(quinolin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BNSQCRQAJUBIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEVZCGHNJITRHX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 AEVZCGHNJITRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGJDYDBNUZXLKT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-cyanonaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC(=CC3=CC=2)C#N)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IGJDYDBNUZXLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVZPFULZXQANLQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 TVZPFULZXQANLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- OZVRGIJZSGHRRK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OZVRGIJZSGHRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- VDPTZNWSWWZWNC-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-4-ylcarbamoyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)NC1CCNCC1 VDPTZNWSWWZWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MIQDSUXICBIPQN-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MIQDSUXICBIPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 1-piperideine Chemical class C1CCN=CC1 DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N N-benzoylurea Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- YKZCYRHZTSJCAO-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YKZCYRHZTSJCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXDUEPJBSICQY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-piperidin-4-ylurea Chemical compound C1CNCCC1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 WVXDUEPJBSICQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JRFUKIURNKUTNK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]urea Chemical compound C1CC(NC(=O)NC)CCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JRFUKIURNKUTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CO)=CC=C21 FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQBDZPIOQUGSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloropropyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(Cl)CC)=CC=C21 YCQBDZPIOQUGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoronaphthalene Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=CC(F)=CC=C21 FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ORUYTMCMDRSBEU-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)naphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=CC(CBr)=CC=C21 ORUYTMCMDRSBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- PMRKQLRPFUXOIS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]urea Chemical compound C1CN(NC(=O)N)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PMRKQLRPFUXOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- MCMSHHCMKXTYOP-UHFFFAOYSA-N bis(naphthalen-2-ylmethyl) sulfate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COS(=O)(OCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)=CC=C21 MCMSHHCMKXTYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WHGBMFXPDCARTE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-chlorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 WHGBMFXPDCARTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JWDQGKSUBPTJNK-UHFFFAOYSA-N ethoxy-fluoro-methoxy-lambda3-bromane Chemical compound COBr(F)OCC JWDQGKSUBPTJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- UWNWOSDGFWOXAF-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylcarbamoyl)benzamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UWNWOSDGFWOXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNNMDIGYHSVTK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(1-naphthalen-2-ylpropyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(CC)N(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 FHNNMDIGYHSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJSULXSSPBIRI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-naphthalen-1-yloxyethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JAJSULXSSPBIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZXLJXOOGLRFH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2-naphthalen-2-ylethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BPZXLJXOOGLRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKLNYRPADEFQI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamothioyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SVKLNYRPADEFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCQSJPHSNYGEZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1CCN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 PFCQSJPHSNYGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQJLFDKRBWJPK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 AUQJLFDKRBWJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSHILJPTDUUOF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CS1 BHSHILJPTDUUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKBDPKHSYTDNC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LMKBDPKHSYTDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPGZGSEIXMSII-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 AFPGZGSEIXMSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOYWSAZTSOMGC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dibromophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 IDOYWSAZTSOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKZGBDSRXJAQW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LOKZGBDSRXJAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUELIGWISZIYHH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IUELIGWISZIYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFFNQGJJVQJCM-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-aminophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RFFFNQGJJVQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRASRQPQHBHYJW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-bromo-4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VRASRQPQHBHYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCKCIAYKDZLNC-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-bromophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VPCKCIAYKDZLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWNLZUMSUIMPT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-iodophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound IC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GHWNLZUMSUIMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCRMUZVMCHLEIY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-butoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 NCRMUZVMCHLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYARNGEOOTDGD-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-methyl-3-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 XEYARNGEOOTDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZRVGRWFITZCOL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-propoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 BZRVGRWFITZCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTVXXHEMAONIZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(5-acetamido-2-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PNTVXXHEMAONIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOQOBHTYNODKU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC2=CC(F)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LOOQOBHTYNODKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFZKVNGXUBPQB-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-methylnaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC2=CC(C)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 GEFZKVNGXUBPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPKKLUKBPQXID-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 AAPKKLUKBPQXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMHJTNGEAQYPR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[3-[bis(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(S(C)(=O)=O)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QAMHJTNGEAQYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZAVKRQHJASFQ-UHFFFAOYSA-N n-[methyl-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1N(C)C(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OLZAVKRQHJASFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFSIWOPYKMGRM-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-3,4-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC(N)=O)C=C1C VRFSIWOPYKMGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCLVTLBYCCZHP-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQCLVTLBYCCZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHBLZNYVYKDRR-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CWHBLZNYVYKDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLHESZFEXNRPL-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylthiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CS1 FZLHESZFEXNRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVBIDNTYLITPF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 FIVBIDNTYLITPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNDWPSWOAELBT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 OLNDWPSWOAELBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DXXBBUOVGDAFFJ-UHFFFAOYSA-N urea;hydrobromide Chemical compound [Br-].NC(O)=[NH2+] DXXBBUOVGDAFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164546 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater med den i krav 1 angivne almene formel (I) og fremgangsmåden er ejen-5 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Nærmere betegnet angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af piperidinourinstoffer og thiourinstoffer, som udviser farmaceutisk aktivitet, især psykotropisk aktivitet ved farmakologiske standard-testmetoder, og er polo tentielt anvendelige som antidepressive midler. Almindeligvis er forbindelserne specifikke inhibitorer for 5-hydroxytryp-tamin-genoptagelse in vitro og in vivo og kan derfor også være anvendelige til hvilke som helst andre terapeutiske formål, hvor en sådan farmakologisk specifitet kan være 15 fordelagtig.
I DK-ansøgning nr. 5136/78 er der beskrevet en lille gruppe af l-[l-(indol-3-ylmethyl) -piperid-4-yl]-3-benzoyl-(og thenoyl)urinstoffer og -thiourinstoffer, som har psykotropisk virkning og er af værdi som antidepressive midler.
20 Denne gruppe af forbindelser udgør en del af en større gruppe af antihypertensive og hypotensive midler.
De omhandlede forbindelser har formlen 25 /-\ f
Ar-Y-(CHR2) -N \-NR^CXN-ZR ^ n v_/ 30 i hvilken formel den stiplede linie repræsenterer en eventuel binding, Ar er et ringsystem med formlen 35
DK 164546 B
2 'T~\ 5 hvor Q betyder O, S, -CR7=CR8- eller -N=CR8-, R4, R5 og R6 samt R7 og R8, når disse forefindes, hver især betyder hydrogen eller en substituent valgt blandt halogen, C]__g-alkyl, C2_6-alkenyl, C^.g-alkoxy, N02, NH2, halogen-C1_6-alkyl, 10 hydroxy-C^g-alkyl, amino-C^g-alkyl, mono- og di-CiL-g-al-kylamino, C^g-alkyl carbonyl amino, ureido, C1_6-alkylsul-fonamido, di-C^-g-alkylsulfonylamino, C^.g-alkoxycarbonyl, cyano, CONH2 og hydroxy, og hvor yderligere R4 og R5, når de er nabostillede, eller R6 og R8, når de er nabostillede, 15 sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, også kan betyde en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk eller heterocyclisk ring indeholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, hvilken ring eventuelt bærer én eller flere af de ovenfor definerede substituenter, 20 idet dog den ene ring i Ar, når betydningen er et kondenseret ringsystem, altid er en benzenring, R betyder en phenyl-, pyridyl-, furyl- eller thienylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter som defineret ovenfor for R4, R1, R2 og R3 hver især betyder hydrogen 25 eller C^-g-alkyl, n er 1 eller 2, X betyder =0 eller =S, Y betyder -O- eller en direkte binding, og Z betyder -CO-eller -CH2-, idet dog (i) Y betyder -o-, når Ar betyder usubstitueret phenyl, og (ii) R1 betyder hydrogen, når Z betyder -CH2-, og Ar betyder phenyl eller pyridyl, som begge 30 kan være substitueret.
Alkyl- og alkoxygrupperne indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer.
Som eksempler på alkylgrupper skal nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, neo-pentyl og n-35 -hexyl. Som eksempler på alkoxygrupper skal nævnes methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy og hexoxy. Som eksempler på cycloalkylgrupper skal nævnes cyclohexyl og cyclopentyl.
DK 164546B
O
3 "Hydroxy-alkyl" indebefatter grupper såsom H0(CH2)m_, hvor m er 1-4, f.eks. hydroxymethyl eller hydroxyethyl.
Som eksempler på alkylamino- og di-alkylamino-5 grupper skal nævnes MeNH-, EtNH-, dimethylamino, isopro-pylamino og butylamino.
Som eksempler på alkenylgrupper skal nævnes vinyl, propenyl, but-l-enyl og but-2-enyl.
Som eksempler på halogen-alkylgrupper skal nævnes 10 chlorethyl og trifluormethyl.
"Aminoalkyl" indbefatter grupper såsom hvor m er 1-4, f.eks. aminomethyl eller aminoethyl.
Som eksempler på alkoxycarbonylgrupper skal nævnes methoxy- og ethoxycarbonyl.
15 Foretrukne halogensubstituenter er chlor og brom.
Som eksempler på gruppen Ar, når Q betyder 0 eller S, skal nævnes » r4Å r6 r4-År6 ' \s>< n6 25 R ‘ R6 00 “ 30 især furan-2-yl, thiophen-2-yl, benzo[b]furan-3-yl, benzo- tb]thiophen-3-yl. Som eksempler på Ar, når Q betyder 7 fi -CR = CR -, skal nævnes 35
O
DK 164546 B
4 RL^r6 r6 „.K^L fYH.
\Λ8 og vA^r8 ' R7 T7 „ 4 5 (dvs. R og R er ),
10 nA
^Ar-’ ^ Arv ’ /VX"6
20 ! X X [ I ~r B
i R ^Y7 25 CXS e rY^6 v ’ ΦΑ>· r' R6 R8
/vX i—AA
35 II — og
VvAb8 AAr6 R7 r7
O
DK 164546 B
5 o 8
Eksempler på gruppen Ar, når Q er -N=CR°-, er d6 R6
c S R H
R i ^ rfl 09 α R6—1- A 8' 'v.N^'R8 15 Når gruppen Ar betyder monosubstitueret phenyl eller pyridyl, kan den f.eks. være 4-tert.-butylphenyl, 4-cumenyl, 4-n-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-dimethyl-aminophenyl, 3-vinylphenyl, 3-methvlpyrid-2-yl, 4-methyl-20 pyrid-2-yl, 4-methylpyrid~3-yl, 4-chlorpyrid-2-yl, 2-methyl-pyrid-4-yl eller 2-brompyrid-4-yl. Når gruppen Ar er multi-substitueret phenyl eller pyridyl, kan den f.eks. betyde 3,4-dichlorphenyl, 3,4,5-trimethylphenvl, 3,4,5-trimethoxy-phenyl, 3,4-dichlor-2-methylphenyl, 2,3-diethvlphenyl, 3-25 -methyl-4-vinylphenyl, 2,4-dichlorpyrid-6-yl, 2,4-dimethyl-pyrid-6-yl. Som eksempler på gruppen Ar, når phenyl har en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk eller hetero-cyclisk ring, skal nævnes naphth-l-yl, naphth-2-yl, benzo-[l,4]dioxan-6-yl, 3,4-methylen-dioxyphenyl, 1,2,3,4-tetra-30 hydronaphth-6-yl, 1,4-dihydronaphth-6-yl, benzo[b]thiophen--6-yl, indol-6-yl, benzo[b]furan-6-yl, quinol-6-yl og quinol-5-yl. Som eksempler på gruppen Ar, når pyridyl har en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk ring, skal nævnes quinol-4-yl, quinol-2-yl, 5,6,7,8-tetra-35 hydro-quinol-4-yl eller 5,6,7,8-tetrahydro-quinol-2-yl.
Som eksempler på sådanne grupper, når de er substitueret i 0
DK 164546 B
6 den kondenserede ring, skal nævnes 6-methoxy-naphth-2-vl, 7-methoxy-naphth-2-yl og 4-methvlnaphth-2-yl. Foretrukne kondenserede heterocycliske "Ar"-ringe har oxygen, nitrogen eller svovl som heteroatom(er).
Gruppen R er eksemplificeret ved arylradikaler, O ** 4 såsom phenyl, der kan være substitueret med de under R anførte substituenter, f.eks. methyl (såsom 4-methyl), ethyl, propyl, nitro (såsom 3- eller 4-nitro), hydroxy (såsom 4-hydroxy), methoxy, ethoxy, fluor, brom eller 10 chlor (såsom 3,4-dichlor). Heteroarylradikaler for R indbefatter thienyl (f.eks. thien-2-yl), furyl (f.eks. fur--2-yl) og pyridyl (f.eks. pyrid-2-yl), hvilke radikaler kan være substitueret som beskrevet ovenfor for phenyl-radikalet Ar.
15 Foretrukne værdier for Ar er phenyl substitueret med én eller flere alkyl- eller alkoxygrupper med 2 eller flere carbonatomer, f.eks. 4-ethylphenyl, 3,4-dimethyl-phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, phenyl med en kondenseret 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring, f.eks. naphth-l-yl, 20 naphth-2-yl, hvilke grupper eventuelt kan være substitueret med C1_g-alkyl, C^g-alkoxy, halogen, nitro, tri-fluormethyl, amino, C^_g-alkylamino (f.eks. methylamino), di-C^_g-alkylamino (f.eks. dimethylamino) og cyano.
n betyder fortrinsvis 1, R^ hydrogen eller methyl, 25 og R^ hydrogen. X betyder fortrinsvis oxygen.
2 er fortrinsvis -CO-, og R phenyl eller phenyl substitueret i 4-stillingen med C^_g-alkoxy, f.eks. methoxy.
Y er fortrinsvis en direkte binding.
30 Når 2 er -CH2~, er R fortrinsvis phenyl.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er l-benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof,.
l-benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl]urinstof, 35 l-benzoyl-3-[1-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ylmethyl)-pi-perid-4-yl]urinstof,
O
DK 164546 B
7 l-benzoyl-3-[1-(3,4-dimethylbenzvl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3- [1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3- [1-(1-(naphth-2-yl)ethyl)piperid-4-yl]urinstof og l-benzoyl-3-[1-(4-ethylbenzvl)piperid-4-yl]urinstof.
5 Eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditions salte er sådanne dannet ud fra uorganiske og organiske syrer og specielt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, nitratet, phosphatet, sulfonatet (såsom methan-10 sulfonatet og p-toluensulfonatet), acetatet, maleatet, citratet, fumaratet, tartratet, malonatet og formiatet.
Forbindelser med formlen (I) testes for psyko-tropisk aktivitet ved deres evne til at inhibere p-chlor-amphetamin (pCA)-induceret hyperaktivitet og/eller deres 15 evne til at inhibere 5-hydroxytryptamin (5-HT)-optagelse i hjerneskiver.
Følgende test-procedure anvendes til undersøgelse for evne til at inhibere p-chloramphétamin-induceret hyperaktivitet.
20 Tre grupper på hver 4 hun-mus (vægt: 20-24 g) mod tager testforbindelserne (50 mg/kg po) og en fjerde gruppe det fornødne rumfang bærestof. 30 Minutter senere gives alle dyrene 20 mg/kg p-chloramphetamin (pCA) ip. Musene i de fire grupper anbringes straks i firkantede plastbure 25 i aktivitetskontrolanordninger, og deres motoriske aktivitet registreres i perioden 10-30 minutter post pCA.
Denne fremgangsmåde gentages endnu tre gange, således at der anvendes fire grupper mus pr. behandling, og hver aktivitetskontrolanordning anvendes ved alle behandlinger 30 på skift. Inhiberingen af pCA-induceret hyperaktivitet beregnes således: C - T 100% c hvor C = gennemsnitsaktiviteten for kontrolgrupper 10-30 mi-35 nutter post pCA.
O
DK 164546 B
8 T = gennemsnitsaktiviteten for behandlede grupper 10-30 minutter post pCA.
Denne test anvendes som en in vivo bedømmelse til påvisning af 5-hydroxytryptaminoptagelses-inhibitorer.
Forbindelser, som giver>50% inhibering betragtes 5 som værende af speciel interesse. Ved en sådan test er følgende forbindelser specielt aktive: % Inhibering af pCA-induceret
Forbindelse hyperaktivitet 10 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- -piperid-4-yl]urinstof 67,5% l-Benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)--piperid-4-yl]urinstof 56,4% l-Benzoyl-3-[1-(4-isopropylbenzvl)-15 -piperid-4-yl]urinstof 49% 1-Benzoy1-3-[1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof 69,4%, 73,5% l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dimethylbenzyl)--piperid-4-yl]urinstof 68,9% 20 l-Benzoyl-3-[1-(indan-5-ylmethyl)- -piperid-4-yl]urinstof 59,3% l-3enzoyl-3- [1-. (l-naphth-2-ylethyl) -piperid-4-yl]urinstof 71,7% l-Benzoyl-3-[1-(4-ethylbenzyl)-pipe- rid-4-yl]urinstof 72,9% 25 Forbindelser med formlen (I) testes for evne til at inhibere 5-hydroxytryptamin (5-HT)-optagelse i hjerneskiver ved den i det følgende beskrevne metode:
Forsøgsforbindelsens virkninger på den neuronale optagelse af 5-hydroxytryptamin i hjernebarkskiver frem-30 stillet ud fra rottehjerne påvises i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Snyder, Green og Hendley, Kinetics of H -norepinephrine accumulation into slices from different regions of the rat brain (J. Pharm. exp. Therap. 164: 90-102) (1968). Koncentrations-responskurver fås for både forsøgs-35 forbindelsen og for standardreagenset imipramin. Forsøgs-
O
DK 164546 B
9 forbindelsens styrke udtrykkes i forhold til imipraminets styrke. Således er styrkeforholdet for forsøgsforbindelsen =
Molkoncentration af imipramin tilvejebringende 50% inhibering af 5HT-optagelse_
Molkoncentration af forsøgsforbindelse tilveje- bringende 50% inhibering af 5HT-optagelse 5
Forbindelser, med hvilke der ikke opnås 50%'s inhibering, betragtes som værende inaktive.
I en sådan test er forbindelsen l-benzoyl-3--[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof specielt 10 aktiv med et styrkeforhold på 8,8 (imipramin = 1,0).
In vivo inhibering af 5HT-optagelse påvises ligeledes for forbindelser ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde indbefattende 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP)-induceret adfærdssyndrom. Mus, som har fået en høj dosis af 15 5-HTP, udviser et adfærdssyndrom bestående af rysten, abduktion af baglemmerne, lateral hovedvirren samt træden med forpoterne. Foruden disse tegn udviser rotter også trækninger i hovedet og cirkulerende adfærd. I de følgende forsøg siges syndromet at være til stede, hvis mus udvi-20 ser mindst 3 og rotter mindst 4 af disse tegn. Når dyrene gives en lav dosis 5-HTP, som ikke i sig selv fremkalder syndromet, kan det fremkaldes ved forbehandling med 5HT-optagelses-inhibitorer. Denne test kan således anvendes som indikation for in vivo-inhibering af 5HT- 25 optagelse.
a) Dosis/respons-forsøg med mus Grupper på 12 (2 undergrupper på hver 6) hunmus (18-22 g) anvendes pr. dosis, idet hver gruppe holdes i et separat bur under forsøget. Mus doseres p.o. med 30 enten testforbindelse eller bærestof (0,5% HPMC), og 30 minutter senere modtager de en tærskeldosis af 5-HTP (80 mg/kg i.p.) og anbringes i perspex-cylin-dere (diameter: 30,5 cm). Efter yderligere 20 minutter iagttages musene i 5 minutter for tilstedeværelse eller 35 fraværelse af syndromet.
o
DK 164546 B
10
Den dosis, der fremkalder syndromet hos 50% af musene, beregnes ved anvendelse af metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949).
5 b) Dosis/respons-forsøg med rotter
Grupper på hver 6 han-rotter (150 g) doseres med testforbindelse suspenderet i HPMC. 30 Minutter senere gives rotterne 5-HTP (70 mg/kg i.p.), og antallet af tegn/rotte registreres 20-35 minutter post 5-HTP.
10 Der foretages lineær regressionsanalyse af resultaterne, og ED^Q-værdien beregnes ud fra denne.
De for l-benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)-pipe- rid-4-yl] urinstof (A) og for det antidepressive stof clomipramin fundne resultater er vist i det følgende: 15 ED[-0-værdier for forstærkning ar5-HTP-syndrom i:
Forbindelse Mus (mg/kg po) Rotter (mg/kg ip) A 7,2 5,3
Clomipramin 18 39,2 20 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) fremstilles ved opbygning af molekylet fra de egnede udgangsmaterialer ved kendte reaktioner. Ved en første fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) omsættes således en forbindelse med formlen 25 /—\ f
Ulf \ -NR1CXN-Z-R (II)
\_/Z
hvor den stiplede linie, R, R1, R3, Z og X har de i forbindelse med formel (I) anførte betydninger, med en forbin-30 delse med formlen
Ar-Y-(CHR2) -W (III) 2 n hvor Ar, Y, n og R har de ovenfor anførte betydninger, og W betegner en udskiftelig gruppe, såsom halogen (f.eks.
chlor, brom eller iod), et organisk sulfonyloxyradikal 35 (f.eks. tosyloxy eller mesyloxy) eller et radikal med 4 4 2 formlen -OSO^OR , hvor R er Ar-Y-(CHR )n_, dvs. et sulfat.
o
DK 164546 B
11
Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. kaliumcarbonat eller triethylamin, eller også kan reaktionen gennemføres ved opvarmning i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen.
5
Ved en anden almindelig fremgangsmåde til frem- 3 stilling af forbindelser med formlen (I), hvor R er hydrogen, omsættes en forbindelse med formlen 1 / \ i
Ar-Y-(CHIT) -N \-NHR^ (XV) '0 n 1 2 hvor Ar, Y, R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen R-Z-N=C=X (V) 15 hvor R, Z og X har de ovenfor anførte betydninger. En sådan reaktion kan gennemføres ved stuetemperatur. Udgangsmaterialerne med formlen (IV), hvor R^ er hydrogen, kan fremstilles ved de i GB-patentskrift nr. 1.345.872 beskrevne metoder. Udgangsmaterialerne med formlen (IV), 20 hvor R1 er alkyl, kan fremstilles ved alkylering af tilsvarende forbindelser med formlen (IV), hvor R1 er hydrogen, eller ved metoder, der er analoge med de i GB-patentskrift nr. 1.345.872 beskrevne.
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling 25 af forbindelser med formlen (I) omsættes en forbindelse med den ovenfor anførte formel (IV) med en forbindelse med formlen· 3
XR
H.NCN-ZR 3 1 30 hvor R, R , Z og X har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå produktet eventuelt omdannes til et syreadditionssalt.
Denne fremgangsmåde kan gennemføres i fraværelse af opløsningsmiddel, men gennemføres sædvanligvis ved 35 opvarmning af reaktanterne i nærværelse af et egnet indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, pyri- o
DK 164546 B
12 din, xylen, chlorbenzen, dimethylformamid eller dioxan. Pyridin er det foretrukne opløsningsmiddel. Det er ofte hensigtsmæssigt at tilbagesvale reaktanterne i opløsningsmidlet, indtil reaktionen er fuldstændig. Der kan opnås høje udbytter, f.eks. 80-90%. Opløsningsmidlet S _ har fortrinsvis et kogepunkt på over 100°C.
Det foretrækkes at anvende ækvimolære mængder af reaktanterne.
Ved endnu en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den ovenfor anførte formel (I), hvor Z er -CO-, acyleres en forbindelse med formlen
Ar-Y-(CHR2) -N \-NR^CXNHR3 (VI) \_y 2 3 1 hvor den stiplede linie, Ar, X, Y, R , R , n og R 15 har de ovenfor anførte betydninger, med et acyleringsmiddel indeholdende gruppen -COR. Eksempler på acyleringsmidler er reaktive derivater af syrer med formlen RCOOH, såsom syrehalogeniderne (f.eks. chlorid eller bromid) samt anhydridet eller aktiverede estere som anvendt i peptidkemien. Andre acyleringsmetoder er velkendte inden for teknikken, såsom de, ved hvilke der anvendes koblingsmidler, såsom carbodiimider, f.eks. dicyclohexyl-carbodiimid.
Forbindelser med formlen (VI) kan fremstilles ved 25 hydrolyse af forbindelser med formlen (I), hvor Z er -C0-.
Forbindelser med formlen (I) kan også fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen /-- R3
Ar-Y-(CHR ) -N \-NRoXN-ZR (VII) 30 n \_^ eller
Ar-Y-(CHR2) - \-NR1CXN-ZR (VIII)
DK 164546B
13 O 12 3 i hvilke formler Z, X, Ar, Y, n, R, R , R , og R har
(CS
de ovenfor anførte betydninger, og B-'* er en anion, f.eks. en halogenidion. F.eks. fås der ved katalytisk hydrogenering, når X = 0, f.eks. i nærværelse af en Raney-nikkel-eller en platinkatalysator, piperidinforbindelser med formlen (I) . Reduktionen kan også gennemføres ved en fremgangsmåde beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.542.137. Ved en sådan reduktionsproces anvendes et alkalimetalborhydrid i en sekundær alkanol med 3-5 carbonatomer, f.eks. iso-propanol. Alternativt, fås der ved reduktion af forbindelser med formlen (VIII) under anvendelse af et alkalimetalborhydrid i methanol, dehydropiperidinforbindelser med formlen (I).
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) omsættes en forbindelse 15 med formlen
Ar-Y-(CHR2) -OH (IX) 2 n hvor Ar, Y, n og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen (II) , når X = 0, i nærvæ-20 relse af en katalysator, f.eks. en nikkelkatalysator, såsom Raney-nikkel.
Når der én gang er fremstillet en forbindelse med formlen (I) med en reaktiv substituentgruppe, kan denne forbindelse omdannes på kendt måde til andre for-25 bindeiser med formlen (I). F.eks. når Ar er en gruppe med en alkoxy- eller aryl-alkoxy-substituent på en aromatisk ring, kan der ved dealkylering fremstilles en tilsvarende forbindelse med formlen (I) , hvor Ar bærer en hydroxy-substituent. Når Ar er en gruppe med nitro på en aroma-30 tisk ring, kan nitrogruppen ved reduktion (f.eks. katalytisk hydrogenering) omdannes til en aminogruppe. Sådanne aminogrupper kan være acylerede.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan også indbefatte omdannelse af et syreadditionssalt til den fri 35 baseform eller vice versa.
DK 164546 B
14 0 De ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder an vendte udgangsmaterialer er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåder. F.eks. kan en forbindelse med formlen (II) , hvor X=0, fremstilles ved reduktion af den tilsvarende forbindelse med formlen 5 3
- R
N^ -NR1CXNK Z R (XIV) f.eks. under anvendelse af katalytisk hydrogenering.
3
Forbindelser med formlen (XIV), hvor R er H, og X er 10 0 eller S, kan fremstilles ved omsætning af et 4-amino-pyridin med en forbindelse med formlen RZNCX. Forbindelser med formlen (I) eller (XIV) , hvor Z er -CO-, og R3 er alkyl, kan fremstilles ved alkylering af en tilsvarende forbindelse med formlen (I) eller (XIV), 15 3 hvor R er hydrogen (f.eks. under anvendelse af et alka-limetalhydrid og et alkylhalogenid).
Forbindelser med formlen (VIII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (III), hvor W er halogen, specielt brom, med en forbindelse med form- 20 len (XIV).
To almindelige reaktioner til fremstilling af udgangsmaterialer med formlen (II) er illustreret i nedenstående reaktionsskema: _ R3 3 25 ,/ \ RZH-CXNH-, /-\ , ?
phCHjN ,-NHR - -PhCH,N X-NR^XNZE
\__' A 2 \_/ RZNCX katalytisk N/ (X=0 eller S) ^hydrogenering 30 __ r3 / \ i / \ i »'
PhCH~N VNR-XXNHZR HN \-NRiCXNZR
\_/ \_/ 35 ψ (II)
O
DK 164546 B
15 / \ x
HN \-NRxCXNHZR
\_y 5
(II) X=0 eller S
Om nødvendigt, kan de reaktive substituentgrupper i enhver af de ovenfor beskrevne reaktioner være blokeret under reaktionen og frigøres på et senere trin. For eksempel kan en aminosubstituent være beskyttet af en benzyloxy--carbonylgruppe, som kan fjernes under anvendelse af I^/Pd ved reaktionens afslutning. Dehydropiperidinforbindel-ser med formlen (I) (hvor den eventuelle binding er til stede), er ligeledes anvendelige som intermediater til fremstilling af piperidiner med formlen (I), som omdannes ved reduktion. Acvlurinstofforbindelser med formlen (I) er ligeledes anvendelige som intermediater til fremstilling af andre acylurinstofforbindelser med form-20 len (I) ved hydrolyse til dannelse af urinstoffet med formlen (VI) og re-acvlering.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) anvendes som aktiv bestanddel i farmaceutiske præparater.
Den aktive forbindelse kan eventuelt være findelt. Foruden 25 den aktive bestanddel indeholder præparaterne også et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Der kan anvendes et vilkårligt egnet kendt bærestof til fremstilling af de farmaceutiske præparater. I sådanne præparater kan bærestoffet være fast, flydende eller en blanding af et fast 30 og flydende bærestof. Faste præparater indbefatter pulvere, tabletter og kapsler. Et fast bærestof kan være ét eller flere stoffer, som også kan virke som smagsstof, smøremiddel, opløseliggørende middel, suspenderingsmiddel, bindemiddel eller tabletdisintegreringsmiddel. Det faste 35 bærestof kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bærestoffet et findelt fast stof, som foreligger i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tablet- o
DK 164546 B
16 ter er den aktive bestanddel blandet med et bærestof, som har de nødvendige bindingsegenskaber, i passende mængder og komprimeret i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder 5-99, fortrinsvis 10-80% aktiv 5 bestanddel.
Egnede faste bærestoffer er magnesiumcarbonat, mag-nesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragant, methvlcellulose, natrium-carboxymethylcellulose, lavt—smeltende voks samt kakaosmør.
10 Ved udtrykket "præparat" skal også forstås præparater af en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærestof til dannelse af en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden andre bærestoffer) er omgivet af bærestoffet, som således er i forbindelse med det.
15 På tilsvarende måde er oblatkapsler indbefattet.
Sterile præparater i flydende form indbefatter sterile opløsninger, suspensioner, emulsioner, siruper og eliksirer. Den aktive bestanddel kan være opløst eller suspenderet i et farmaceutisk acceptabelt, sterilt fly-20 dende bærestof, såsom sterilt vand, et sterilt organisk opløsningsmiddel eller en blanding af disse. Fortrinsvis er et flydende bærestof et sådant, der er egnet til parenteral injektion. Hvor den aktive bestanddel er tilstrækkelig opløselig, kan den være opløst i normal salt-25 opløsning som bærestof. Hvis den er for uopløselig til dette, kan den ofte være opløst i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandig propvlenglycol eller poly-ethylenglycolopløsninger. Vandig propvlenglycol indeholdende 10-75 vægtprocent af glycolen er sædvanligvis vel-30 egnet. I andre tilfælde kan der fremstilles præparater ved at dispergere den findelte aktive bestanddel i vandig stivelse eller natriumcarboxymethylcelluloseopløsning eller i en passende olie, f.eks. arachisolie. Flydende farmaceutiske præparater, som er sterile opløsninger 35 eller suspensioner, kan anvendes ved intramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion. I mange tilfæl-
O
17
DK 164546 B
de er en forbindelse oralt aktiv og kan indgives oralt enten i form af et flydende eller fast præparat.
Det farmaceutiske præparat har fortrinsvis enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet underind-delt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af de aktive bestanddele. Enhedsdosis kan have form af et emballeret præparat, hvor emballagen indeholder specifikke mængder af præparatet, f.eks. pulverpakker eller små glas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan være 1Q en kapsel, en oblatkapsel eller en tablet, eller den kan være et passende antal af en vilkårlig af disse i emballeret form. Mængden af aktiv bestanddel i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller reguleres fra 5 (mg eller mindre til 500 mg eller mere i overensstemmelse med det 5 pågældende behov og den aktive bestanddels virkning. Opfindelsen omfatter også forbindelserne uden tilstedeværelse af bærestof, hvor forbindelserne er i enhedsdosisform.
De her omhandlede forbindelser kan anvendes til lettelse af depression hos et varmblodet dyr, som lider 2o af depression, hvorved dyret indgives en effektiv mængde af en forbindelse med den ovenfor anførte formel (I).
Mængden af den anvendte forbindelse afhænger af den valgte forbindelse, depressionens styrke og art samt det dyr, der behandles. I tilfælde af store dyr (ca.
25 70 kg legemsvægt) ved oral indgift er dosis fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 75 mg, især fra ca. 10 til ca. 25 mg hver fjerde time eller efter behov. Ved parenteral indgift er dosis fortrinsvis fra ca. 2 til ca. 35 mg efter behov.
Den ideelle behandling bør indledes med lavere doser, som 30 efterhånden forøges, indtil den ønskede antidepressive virkning er opnået.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35
O
18
DK 164546 B
Eksempel 1 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid- _-4-yl]urinstof_ 1,28 g (0,005 mol) 4-Benzoylureidopiperidin, 1,1 g (0,005 mol) 2-(brommethyl)naphthalen og 0,6 g ^ 3 (0,006 mol) triethylamin i 25 cm dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 23 timer. Der tilsættes vand, og det udfældede faste stof frafiltreres og vaskes godt med vand. Det faste stof suspenderes i varm ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og opvarmes derpå, indtil alt det faste stof er opløst. Den ovennævnte forbindelse krystalliserer og isoleres som hydrochloridsalt, hemi-hydrat (1,6 g), smp. 232-234°C.
Analyse for C24H25N3°2*HC'*'*'*'/^ H20: 15 C_% H_% N_%
Beregnet: 66,58 6,29 9,70
Fundet: 66,57 6,43 9,45
Eksempel 2 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)piperid- _-4-yl]urinstof_ ^ 0,88 g (0,005 mol) 1-Chlormethylnaphthalen, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidin og 0,6 g tri-ethylamin i 25 cm dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Der tilsættes vand, og det udfældede faste stof frafiltreres. Det faste stof suspenderes i isopropylalkohol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Den ovennævnte forbindelse frafiltreres og tørres som hydro-chloridsalt, hemihvdrat (1,2 g), smp. 185-186°C.
Analyse for C24H25N3°2'HCl*1//2 H20: C % H_% N_% 50 Beregnet: 66,58 6,29 9,70
Fundet: 66,19 6,52 9,72 35
DK 164546B
O
19
Eksempel 3 l-Benzoyl-3- [1- (4-isopropylbenzyl) piperid-_-4-yl]urinstof_ 0,84 g (0,005 mol) 4-Isopropylbenzylchlorid, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidin og 0,6 g triethylamin 5 3 i 25 cm dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Der tilsættes vand, og det udfældede faste stof frafiltreres. Det faste stof suspenderes i isopropylalko-hol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Den ovennævnte for-bindelse frafiltreres og tørres som hydrochloridsalt, hemi-hydrat (1,2 g), smp. 240-242°C.
Analyse for c23H29N302*HC1‘1/2 H20: C % Η % N %
Beregnet: 65,01 7,35 9,89
Fundet 65,24 7,66 9,67 15
Eksempel 4 l-Benzoyl-3- [1- (6-methoxynaphth-2-ylmethyl) -_piperid-4-yl]urinstof_ 0,94 g (0,005 mol) 6-Methoxynaphth-2-ylmethanol i 3 3 10 cm tør benzen tilbagesvales med 3 cm thionylchlorid i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen behandles 3 gange med benzen og afdampes. Remanensen tilsættes 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidin, 1,5 g (0,015 mol) triethylamin og 25 cm dimethylformamid, og reaktionsblandingen omrøres ved 50°C i 2 timer. Opløsningen filtre-25 res 0g fortyndes derpå med vand. Det udfældede faste stof vaskes med vand, opløses i chloroform, og chloroformeks-trakten vaskes med vand og tørres (MgSO^) . Ved inddampning fås et fast stof, som suspenderes i ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og opvarmes, indtil alt det faste stof 30 er opløst. Efter afkøling krystalliserer den ovennævnte forbindelse og filtreres og tørres som hvdrochlorid, hemi-hydrat (1,3 g), smp. 243-244°C.
Analyse for c2sB21N3°3 *HC1'1//2 H20; C % H % N % 35 Beregnet: 64,85 6,31 9,07
Fundet: 64,59 6,40 8,90 0
Eksempel 5
DK 164546 B
20 3-Benzovl-l-[1-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-piperid-4-yl]urinstof_ 1/55 g (9,34 mmol) 1,4-Benzodioxan-6-vlmethanol og 3 5 1,7 g (14,29 mmol) thionylchlorid tilbagesvales i 30 cm natriumtørret diethylether i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet og overskud af thionylchlorid afdampes, Remanensen 3 opløses i 20 cm toluen, der tilsættes 1,7 g (14,29 mmol) thionylchlorid, og opløsningen opvarmes og omrøres ved 10 80°C i 3 timer. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en remanens. Remanensen tilsættes 2,0 g (8,1 mmol) 4-benzoyl-ureidopiperidin og 1,09 g (10 mmol) triethylamin og tilbagesvales i isopropylalkohol natten over. Isopropylalko-holen afdampes, og remanensen tritureres med vand. Vandet 15 dekanteres, og remanensen krystalliseres fra 1/64 g iso-propylalkohol.
Basen suspenderes i tilbagesvalende isopropylalkohol, der tilsættes ethanolisk saltsyre, og blandingen filtreres. Filtratet afkøles ved 5°C natten over, og den oven-r 20 nævnte forbindelse isoleres og tørres som hydrochlorid, kvaterhydrat (1,46 g), smp. 231-235°C.
Analyse for *^22Η25Ν304'HCl*l/4 H20: C % Η % N %
Beregnet: 60,55 6,12 9,63 25 Fundet: 60,74 6,27 9,38
Eksempel 6 l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-_-4-yl]urinstof_ 0,68 g (0,005 mol) 3,4-Dimethylbenzylalkohol i 3 3 10 cm tør benzen behandles med 3 cm thionvlchlorid og 30 tilbagesvales i 3 timer. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen behandles 3 gange med benzen og inddampes.
Remanensen tilsættes 1,28 g (0,05 mol) 4-benzoylureido-piperidin, 1,5 g (0,015 mol) triethylamin og 25 cm di-^ methylformamid, hvorefter reaktionsblandingen omrøres
DK 164546B
O
21 ved 50°C i 2 timer. Opløsningen filtreres, og filtratet fortyndes med vand. Det udfældede faste stof filtreres, opløses i chloroform og vaskes godt med vand, tørres (MgSO^) og inddampes, hvorved der fås et fast stof. Det 5 faste stof suspenderes i ethanol og syrnes med ethano-lisk saltsyre, hvorved fås den ønskede forbindelse, som omkrystalliseres fra ethanol som hydrochlorid, kvater-hydrat, smp. 239-240°C.
Analyse for ^22Ή2ΊΒ3°2*HCl*l/4 H20: 10 C_% H_% N %
Beregnet: 65,01 7,07 10,34
Fundet: 64,62 7,05 10,15
Eksempel 7 l-Benzoyl-3-[1-(3-aminobenzyl)piperid-4-yl]-urinstof 15 4,47 g af det ifølge eksempel 13 fremstillede l-benzoyl-3-[1- (3-nitrobenzyl)piperid-4-yl]urinstof hvdro-generes med 0,5 g 5%'s Pd/C ved atmosfæretryk og stuetemperatur, indtil der ikke optages mere hydrogen. Katalysa-20 toren frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i vand og gøres basisk med 0,880 airmoniak.: Det udfældede faste stof fraf iltreres, vaskes godt med vand, tørres, behandles med trækul og inddampes, hvorved der fås 1,9 g af den ønskede forbindelse. Denne omkrystalliseres fra ethanolisk salt-25 syre, hvorved fås dihydrochloridsalt, monohydrat, smp.
194-195°C.
Eksempel 8 l-Benzovl-3-[1-(3-dimethansulfonylaminobenzyl)-_piperid-4-yl]urinstof_ 0,55 g Kethansulfonvlchlorid sættes ved stuetempe-30 ratur til en omrørt opløsning af 1,69 g af det ifølge eksempel 7 fremstillede produkt og 0,5 g triethvlamin i 10 cm^ chloroform. Efter endt tilsætning omrøres opløsningen i 3 timer, vaskes derpå med vand, tørres og inddampes. Remanensen renses ved triturering med ethanol
O
22
DK 164546 B
under tilbagesvaling. Produktet suspenderes i ethanol, syr-nes med ethanolisk saltsyre, opvarmes i 5 minutter, afkøles, hvorefter det ønskede hydrochlorid isoleres ved filtrering, (o,5 g), smp. 189-191°C.
5 Analyse for C22H28N4°6S2*HCl,1^2H20: C % Η % N_%
Beregnet: 47,69 5,46 10,11
Fundet: 47,56 5,25 9,74
Eksempel 9-35 10 Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne frem gangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser med formlen (I) ved omsætning af den passende forbindelse med formlen (III) , hvor W er chlor eller brom, med 4-benzoylurei-dopiperidin: 15 Eksempel nr. Forbindelse 9 l-Benzoyl-3-[1-(2-[naphth-l-yloxy]~ ethyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, kvaterhydratsalt = 226-229°C).
10 l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, 2Q hemihydratsalt = 244-245°C).
11 l-Benzoyl-3-[1-(4-tert.-butylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, kvaterhydratsalt = 202-204°C).
12 l-Benzoyl-3-[1-(4-n-butoxvbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, hemihydratsalt = 214-217°C).
^ 13 l-Benzoyl-3-[1-(3-nitrobenzyl)piperid- -4-vl]urinstof, (smp. for HC1, kvaterhydratsalt = 225-257°C).
14 1-Benzov1-3-(1-(5,6,7,8-tetrahydro- -naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp". for HCl-salt = 233-235°C) .
30 15 l-Benzoyl-3-[1-(4-ethylbenzyl)piperid- -4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 234-236°C) .
16 l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dibrombenzyl)-pi- perid-4-vl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 228-230°C).
17 l-Benzoyl-3-[1-(2,5-dimethylbenzyl)- ” piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl- salt = 231-232°C).
Eksempel nr. Forbindelse 23
DK 164546 B
O
18 l-Benzoyl-3-[1-(4-n-propoxybenzyl)- piperid-4-vl]urinstof, (smo. for HCl-salt = 232-234°C).
19 1-Benzoyl- [1- [2- (naphth-2-yloxy) ethyl]- 5 piperid-4-yl]urinstof (smp. for HCl- salt = 215-218°C.
20 l-Benzoyl-3-[1-(indan-5-ylmethyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 253-256°C).
21 l-Benzoyl-3-[1-(1-(naphth-2-yl)ethyl)- 1n piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1- iU salt = 172-174°C).
22 l-Benzoyl-3-[1-(4-methyl-3-nitrobenz- yl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 232-234°C) .
23 l-Benzoyl-3-[1-(3-brom-4-methvlbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof.
^ 24 l-Benzoyl-3-[1-(quinol-4-ylmethyl) pi- perid-4-vl]urinstof, (smt>. for sesqui-hydrochloridsalt = 211-213°C).
25 l-Benzoyl-3-[1-(quinol-2-ylmethyl)pi- perid-4-yl]urinstof, (smp. for di-HCl-salt = 213-215°C).
20 26 l-Benzoyl-3-[1-(3,5-dimethylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, kvaterhydratsalt = 248-252bC).
27 l-Benzoyl-3-[1-(2,4-dimethylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, kvaterhydratsalt = 230-232°C).
28 l-Benzoyl-3-[1-(3-brombenzyl)piperid- 25 -4-yl]urinstof (smp. for HCl, kvater hydratsalt = 222-224°C).
29 l-Benzoyl-3-[1-(3-iodbenzyl)piperid- -4-yl]urinstof (smp. for HCl-salt = 217-219°C.
30 l-Benzoyl-3-[1-(pyrid-4-ylmethyl)- 30 piperid-4-yl]urinstof, (smp. for di-HCl-salt = 236-238*0.
31 l-Benzoyl-3-[1-(3-trifluormethylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof (smo. for HCl-salt = 241-243°C).
32 l-Benzoyl-3-(1-(4-methoxycarbonylbenz- vl)piperid-4-vl]urinstof (smp. for HCl- 35 salt = 247-249°C).
DK 164546 B
O
Eksempel nr. Forbindelse 24 33 l-Benzoyl-3-[1-(6-methylnaphth-2- -ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, hemihydratsalt = 250-253°C).
5 34 l-Benzoyl-3-[1-(1-[benzofuran-2- -yl]ethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 148-149°C).
35 1-[1-(5-Acetamido-2-hydroxybenzyl)- piperid-4-yl]-3-benzoylurinstof (smp. for HC1, 3/4-hydratsalt = 230-232°C).
Eksempel 36 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid--4-yl]thiourinstof_ 1.0 g (0,0042 mol) 4-amino-l-(naphth-2-ylmethyl)-piperidin og 0,69 g (0,0042 mol) benzoylisothiocyanat i 3 15 120 cm toluen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer.
Opløsningsmidlet afdampes, og det gummiagtige stof opløses i isopropylalkohol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i ethyl-acetat. Den ovennævnte forbindelse krystalliserer, filtre-20 res og tørres som monohydrochlorid-Rvaterhydratsalt, smp. 212-214°C.
Eksempel 37 1-[1-(Naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]-3-(then--2-ovl)urinstof_ 1.0 g (0,0047 mol) 4-Amino-l-(naphth-2-vlmethyl)-25 piperidin og 0,65 g (0,0042 mol) 1-(then-2-oyl)urinstof 3 i 5 cm pyridin tilbagesvales i 9,5 timer. Opløsningsmidlet afdampes, der tilsættes vand, og den udfældede ønskede forbindelse filtreres og vaskes godt med vand. Der omkrystalliseres fra ethanol, omdannes til hvdrochloridsaltet i 30 ethanol med ethanolisk saltsyre, og der omkrystalliseres fra 0,5 g ethanol ved hydrochloridet, smp. 217-219°C.
35
Eksempel 38-41
O
25
DK 164546 B
Under anvendelse af den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde omsættes 4-amino-l-(naphth-2-ylmethyl)piperi-din med hvert af følgende urinstoffer: 5 3,4-dimethvlbenzoylurinstof, 3- trifluormethylbenzoylurinstof, 4- nitrobenzoylurinstof og 1-(pyrid-3-oylmethyl)urinstof, hvorved fås følgende forbindelser: 10 Eksempel nr. Forbindelse 38 1-(3,4-Dimethylbenzoyl)-3-[1- -(naphth-2-ylmethyl)piperid-4--4-yl]urinstof (smp. for HC1, 1/4 H20 salt: 223-226°C) 39 1-(1-(Naphth-2-ylmethyl)piperid- 15 -4-yl]-3-(3-trifluormethyl- benzoyl) urinstof (smp. 251-253°C) 40 1-[1-(Naphth-2-ylmethyl)piperid- -4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl)urinstof, (smp. for HCl-salt = 264-265°C) 20 41 1-(Pyrid-3-oyl)-3-[1-(naphth-2- -ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for di-HCl-salt: 205-207°C)
Eksempel 42 1-(4-Methoxybenzoyl)-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- piperid-4-yl3 urinstof_ 25 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]-urinstof (fremstillet i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde) hydrolyseres ved tilbagesvaling i 2 N natriumhydroxid, hvorved fås [1-(naphth-2-30 -ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof. Produktet acyleres ved omsætning med 4-methoxybenzoylchlorid, hvorved fås den ønskede forbindelse, smp. for HC1, kvaterhydrat = 193-193,5°C).
Eksempel 43-44 35 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangs måde omsættes 2-brommethylnaphthalen med nedenstående for-bindeiser med formlen (II): 26
O
DK 164546 B
4-benzylureidopiperidin, 4-(p-fluorbenzoyl)ureidopiperidin, hvorved fås følgende forbindelser med formlen (I):
Eksempel nr. Forbindelse 5 43 l-Benzyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, 1/4 hydratsalt * 243-247°C (sønderdeling)).
44 1-(p-Fluorbenzoyl)-3-[1-(naphth- -2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, 1/4 hydratsalt = 10 242-245°C (sønderdeling)).
Eksempel 45-53
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 4-benzoyl-ureidopiperidin med nedenstående forbindelser: 15 2-(naphth-2-yl)ethyltosylat/ 6-cyanonaphth-2-ylmethylbromid, 6-fluornaphth-2-ylmethylbromid, 1-bromnaphth-2-ylmethylbromid, 1-(naphth-2-yl)propylchlorid, 20 di-(naphth-2-ylmethyl)sulfat, hvorved fås følgende forbindelser:
Eksempel nr. Forbindelse 45 l-Benzoyl-3-[1-(2-[naphth-2-yl]ethyl)- -piperid-4-yl]urinstof, (smp. for 25 HCl-salt = 230-232°C).
46 l-Benzoyl-3-[1-(6-cyanonaphth-2-yl- -methyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, hemihydrat-salt = 264-266°C).
30 47 l-Benzoyl-3-[1-(6-fluornaphth-2-yl- -methyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for HCl, 1/2 H„0 salt: 215-220 og 246-249°C) 48 l-Benzoyl-3-[1-(1-bromnaphth-2-y1- -methyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for HCl, H20 salt: 235-237°C) 35 27
O
DK 164546 B
Eksempel nr. Forbindelse 49 l-Benzoyl-3-[1-[1-(naphth-2-yl)pro pyl] -piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, 3/4 H20 salt: 222-224°C) 5 50 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, hemihydrat-salt = 232-234°C).
Eksempel 51 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4--yl] urinstof__ 10 A. 2-Brommethylnaphthalen opvarmes med 4-benzoyl-ureido- pyridin i acetonitril-opløsningsmiddel, hvorved fås 1-benz-oyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl) -4-pyridinium-urinstof-bromid. Denne forbindelse reduceres ved tilbagesvaling med natrium-borhydrid i isopropvlalkohol-opløsningsmiddel, hvorved fås 15 den ønskede forbindelse. Smp. for HCl-hemihvdrat-salt = 232-234°C.
B. Alternativt reduceres l-benzoyl-3-[l-(naphth-2-yl-methyl)^4-pyridinium]urinstof-bromid med natriumborhydrid i methanolopløsningsmiddel, hvorved fås l-benzovl-3-[1--(naphth-2-ylmethyl)-3,4-dehydropiperid-4-yl]urinstof, smp. for 1/4 hydrat: 191-193°C.
C. Denne forbindelse kan derpå reduceres ved tilbagesvaling med natrium-borhydrid i isopropylalkohol til dannelse af den ønskede forbindelse.
25
Eksempel 52 l-Benzoyl-l-methyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)-pjperid-4-yl]urinstof_ 1,4 g l-Methvl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4- -yl]urinstof (fremstillet ved omsætning af 4-amino-l- 30 -(naphth-2-ylmethyl)piperidin med methylisocyanat) i 3 30 cm toluen acvleres ved anvendelse af 0,92 g benzoyl-chlorid i nærværelse af 0,6 g pvridin, hvorved fås den ønskede forbindelse. Smp. for HC1, hemihydrat-salt = 164-166°C.
35 28
O
DK 164546 B
Analyse for C25H27N3°2‘HCl*l/2 ^0: C_% H_% N %
Beregnet: 67f18 6,54 9,40
Fundet: 67,37 6,58 9,45
Eksempel 53 l-Benzoyl-3-methyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]urinstof_
Analogt med den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde omsættes 4-methylamino-1-(naphth-2-ylmethyl)piperidin med benzoylurinstof, hvorved fås den ønskede forbindelse (smp. for HCl, 1/2 H2O salt: 207-209°C).
15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperi-dinderivater med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar betyder phenyl substitueret med én eller flere grupper valgt blandt C^_g-alkyl, halogen eller 35 C^_g-alkoxy eller en naphthyl-, benzofuranyl-, benzothio-phenyl-, tetrahydronaphthyl-, indanyl-, benzodioxanyl-, O 32 DK 164546 B quinolinyl-, isoquinolinyl-, cinnolyl- eller 4-, 5-, 6-eller 7-indolylgruppef som hver især eventuelt er substitueret med én eller flere grupper valgt blandt halogen, C1_6~alkyl, C-^g-alkoxy og cyano. 5
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Y er en direkte binding, n er 1, og den stiplede linie er udeladt.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R er phenyl, phenyl substitueret med én eller flere grupper valgt blandt halogen, C^g-alkyl, C^g-alkoxy, hydroxy eller nitro eller en thienyl- eller pvridylgruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 1-benzoyl- 15 -3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl)urinstof.
5 R3 Ar-Y-(CHR2) -N '/)-NR1CXN-ZR (I) \_/ eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, i 10 hvilken formel den stiplede linie repræsenterer en eventuel binding, Ar er et ringsystem med formlen <*- x/ <la> 15 6 R4 R hvor Q betyder O, S, -CR7=CR8- eller -N=CR8-, R4, R5 og R6 samt R7 og R8, når disse forefindes, hver især betyder hydrogen eller en substituent valgt blandt halogen, C^.g-alkyl,
20 C2_6-alkenyl, C^g-alkoxy, N02, NH2, halogen-C^g-alkyl, hydroxy-Ci„g-alkyl, amino-Ci_g-alkyl, mono- og di-C-j^g-al-kylamino, C1_6-alkylcarbonylamino, ureido, C^.g-alkylsul-fonamido, di-C^g-alkylsulfonylamino, C^g-alkoxycarbonyl, cyano, CONH2 og hydroxy, og hvor yderligere R4 og R5, når 25 de er nabostillede, eller R6 og R8, når de er nabostillede, sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, også kan betyde en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk eller heterocyclisk ring indeholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, hvilken ring eventuelt 30 bærer én eller flere af de ovenfor definerede substituenter, idet dog den ene ring i Ar, når betydningen er et kondenseret ringsystem, altid er en benzenring, R betyder en phenyl-, pyridyl-, furyl- eller thienylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter som defineret 35 ovenfor for R4, R1, R2 og R3 hver især betyder hydrogen eller C^-g-alkyl, n er 1 eller 2, X betyder =0 eller =S, Y DK 164546 B 30 betyder -O- eller en direkte binding, og Z betyder -C0-eller -CH2-, idet dog (i) Y betyder -0-, når Ar betyder usubstitueret phenyl, og (ii) R1 betyder hydrogen, når Z betyder -CH2“, og Ar betyder phenyl eller pyridyl, som begge 5 kan være substitueret, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen -- R3 / \ 1 ' HN \-NR CXN-ZR (II) 10 vV omsættes med en forbindelse med formlen Ar-Y-(CHR2)n~W (III) i hvilke formler den stiplede linie, n, Ar, X, Y, Z, R, r1, Έγ og R har de ovenfor anførte betydninger, og 15 W repræsenterer en udskiftelig gruppe, eller b) en forbindelse med formlen Ar-Y- (CHR2) n-N^ ^-NHR1 (IV) 20 omsættes med en forbindelse med formlen R-Z-N=C=X (V) 1 2 i hvilke formler n, Ar, Y, Z, X, R, R og R , har de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af en tilsvarende 3 forbindelse med formlen (I), hvor R er hydrogen, eller 25 c) en forbindelse med formlen (IV) omsættes med en forbindelse med formlen X R3 h9nc-n-zr 3 hvor X , r, R og Z har de ovenfor anførte betydninger, eller 30 d) en forbindelse med formlen Ar-Y-(CHR2) -N \-Np!cXNHR3 (VI) \_y Λ 0 3 hvor n, Ar, X, Y, R , R og R har de ovenfor anførte 35 O 31 DK 164546 B betydninger, acyleres med et acyleringsmiddel indeholdende gruppen -COR til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor Z er -CO-, eller e). en forbindelse med formlen 5 R3 /—\ , Ar-Y - (CHR2) n-l/ ^.-NR1CXN-ZR (VII) eller Ar-Y-(CHR2) -NR1CXN-ZR (VIII) n W 3 15 hvor n, Ar, X, Y, Z, R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og B® er en anion, reduceres, eller f) en forbindelse med formlen Ar-Y-(CHR2) -OH (IX) 2 hvor n, Ar, Y og R har de ovenfor anførte betydninger, 20 omsættes med en forbindelse med formlen (II) i nærværelse af en nikkelkatalysator, og, om ønsket (a) en forbindelse med formlen (I), som har en nitro-substituentgruppe, omdannes til en forbindelse med formlen (I), som har en amino-substituentgruppe, eller (b) 25 en forbindelse med formlen (I), som har en amino-substituentgruppe, omdannes til en forbindelse med formlen (I), som har en di-C^_g-alkylsulfonamido-substituentgruppe, og yderligere, om ønsket, en basisk forbindelse med formlen (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-30 salt, eller et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (I) omdannes til den fri baseform.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at slutproduktet er en forbindelse valgt blandt l-benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)piperid-4-yl]urin- 2Q stof, l-benzoyl-3-[1-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl]- urinstof, 1-benzoyl-3-[1-(5,6,7,8-tetrahydronaphth--2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(3,4— -dimethylbenzyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3--[1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1-benzoyl- 25 -3-(1-[1-(naphth-2-yl)ethyl]piperid-4-yl)urinstof, l-benzoyl-3-[1- (4-ethylbenzyl)piperid-4-yl]urinstof, 3-benzoyl-l-[1- (1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)piperid-4--yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(6-methoxynaphth-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(2-naphth-l-yloxy]-ethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(3,4-dibrom- wv benzyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(4-n-propoxy-benzyl)piperid-4-yl)urinstof, l-benzoyl-3-[1-(quinol-2--ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(pyrid--4-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1-[1-(naphth-2-ylme- __ thyl)piperid-4-yl]-3-(then-2-oyl)urinstof, 1-(4-fluorben- 35 zoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1--benzyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1- 33 O DK 164546 B -ben2oyl“3“[1-(2-naphth-2-ylethyl)piperid-4-yl]urinstof eller l-benzoyl-3-[1-(6-cyanonaphth-2-ylmethyl)piperid--4-yl]urinstof. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8007048 | 1980-03-21 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK87881A DK87881A (da) | 1981-09-02 |
| DK164546B true DK164546B (da) | 1992-07-13 |
| DK164546C DK164546C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=26274662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK087881A DK164546C (da) | 1980-03-01 | 1981-02-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4426387A (da) |
| EP (1) | EP0035374B1 (da) |
| KR (4) | KR850000630B1 (da) |
| AU (1) | AU542950B2 (da) |
| CA (1) | CA1173037A (da) |
| DE (1) | DE3168564D1 (da) |
| DK (1) | DK164546C (da) |
| EG (1) | EG16004A (da) |
| ES (4) | ES8203840A1 (da) |
| FI (1) | FI77231C (da) |
| GR (1) | GR73576B (da) |
| HU (1) | HU187768B (da) |
| IE (1) | IE52014B1 (da) |
| IL (1) | IL62200A (da) |
| NO (1) | NO156864C (da) |
| NZ (1) | NZ196324A (da) |
| PH (1) | PH17019A (da) |
| PL (4) | PL128409B1 (da) |
| PT (1) | PT72562B (da) |
| YU (4) | YU47381A (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528235D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4508722A (en) * | 1981-05-18 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds |
| EP0091198B1 (en) * | 1982-04-07 | 1987-05-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Quinoline derivatives |
| DE3377796D1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-09-29 | Ici Plc | Quinoline derivatives |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP0157762B1 (fr) * | 1983-09-19 | 1990-08-08 | Bouchara S.A. | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| US5502255A (en) * | 1986-07-10 | 1996-03-26 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| GR1000662B (el) * | 1988-07-01 | 1992-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων. |
| CA2076664C (en) | 1990-03-02 | 2004-01-13 | Eckard Weber | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| US5262568A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1991018868A1 (en) * | 1990-05-25 | 1991-12-12 | STATE OF OREGON, acting by and through the OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and onbehalf of the OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US5741661A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-21 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| DE69230220T2 (de) * | 1991-02-08 | 2000-06-21 | Cambridge Neuroscience Research, Inc. | Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| KR20030097618A (ko) * | 1993-05-27 | 2003-12-31 | 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 | 치료용 치환 구아니딘류 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1995014461A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic substituted guanidines |
| US6143791A (en) * | 1994-02-03 | 2000-11-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US6787569B1 (en) | 1994-02-03 | 2004-09-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| JPH09509156A (ja) | 1994-02-03 | 1997-09-16 | ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレーテッド | 治療用グアニジン類 |
| US7351743B1 (en) | 1994-02-03 | 2008-04-01 | Wyeth | Therapeutic guanidines |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072663A (en) * | 1961-09-25 | 1963-01-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines |
| US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| GB1411783A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1411782A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| JPS5152176A (da) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| AU500990B2 (en) * | 1975-07-25 | 1979-06-07 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
| GB1582239A (en) * | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| IN148482B (da) * | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| EP0000485A1 (de) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| US4169202A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-25 | American Home Products Corporation | Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-02-23 IL IL62200A patent/IL62200A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 PL PL1981234318A patent/PL128409B1/pl unknown
- 1981-02-23 ES ES499716A patent/ES8203840A1/es not_active Expired
- 1981-02-23 PL PL1981229830A patent/PL129174B1/pl unknown
- 1981-02-23 CA CA000371466A patent/CA1173037A/en not_active Expired
- 1981-02-23 GR GR64215A patent/GR73576B/el unknown
- 1981-02-23 NZ NZ196324A patent/NZ196324A/xx unknown
- 1981-02-23 NO NO810610A patent/NO156864C/no unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234317A patent/PL128510B1/pl unknown
- 1981-02-23 PH PH25247A patent/PH17019A/en unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234316A patent/PL135545B1/pl unknown
- 1981-02-24 PT PT72562A patent/PT72562B/pt unknown
- 1981-02-24 AU AU67614/81A patent/AU542950B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 YU YU00473/81A patent/YU47381A/xx unknown
- 1981-02-25 EG EG69/81D patent/EG16004A/xx active
- 1981-02-25 FI FI810587A patent/FI77231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE392/81A patent/IE52014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81469A patent/HU187768B/hu unknown
- 1981-02-26 EP EP81300801A patent/EP0035374B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 DK DK087881A patent/DK164546C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE8181300801T patent/DE3168564D1/de not_active Expired
- 1981-02-26 KR KR1019810000637A patent/KR850000630B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509164A patent/ES509164A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509163A patent/ES8302656A1/es not_active Expired
- 1982-01-29 ES ES509165A patent/ES509165A0/es active Granted
- 1982-04-07 US US06/366,266 patent/US4426387A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-04 YU YU00973/83A patent/YU97383A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00974/83A patent/YU97483A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00975/83A patent/YU97583A/xx unknown
- 1983-10-26 US US06/545,802 patent/US4563466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-24 KR KR1019840005135A patent/KR850000631B1/ko not_active Expired
- 1984-08-24 KR KR1019840005137A patent/KR850001035B1/ko not_active Expired
- 1984-08-24 KR KR1019840005136A patent/KR850001063B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164546B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater | |
| DK174153B1 (da) | N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
| DK169325B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer | |
| AU2006222372B2 (en) | 1-sulfonyl-piperidine-3-carboxylic acid amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase for the treatment of type II diabetes mellitus | |
| US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
| CZ362092A3 (en) | Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| US6608227B1 (en) | Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity | |
| ITMI981902A1 (it) | Derivati ammine cicliche che sono antagonisti di recettori ccr-3 composizioni farmaceutiche che li contengono metodi per il loro | |
| US3133061A (en) | Piperidine carboxamides and derivatives thereof | |
| JPH0794417B2 (ja) | Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体 | |
| NZ531498A (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2052797A1 (en) | Phenylpiperidylamines and drugs containing them | |
| HUP0003861A2 (hu) | Kinolin-4-il-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EA010051B1 (ru) | Соединения инданилпиперазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| US20040259914A1 (en) | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity | |
| DK170643B1 (da) | N-(((1-(Naphthyl- eller quinolyl-methyl)-4-piperidinyl)-amino)-carbonyl)-quinolincarboxamider samt salte heraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US4806552A (en) | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| FI59401C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylurea- eller -tioureaderivat | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu | |
| KR20210147873A (ko) | 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2001172260A (ja) | ウレア化合物、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |