Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnychchlorowcofenylopirydyloalliloaminy.Z literatury wiadomo, ze rózne l,l-dwufenylo-3-amino- propeny-1, takiejak zwiazek o wzorze 1, wykazuja dzialanie przeciwdepresyjne, jak to opisano w J. Med. Chem., 14, 5 161—164, (1971). Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu,a R oznacza atomwodorulub rodnik metylowy, zostaly opisane w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 423 510 jako zwiazki o dzialaniu przeciwdepresyj- nym. io Z literatury wiadomo takze, ze zwiazki o wzorze 3 wykazu¬ ja aktywnosc przeciwdepresyjna na modelach zwierzecych.Zostalo to opisane w belgijskich opisach patentowych nr 781 105 i nr 835 802.Celem wynalazku jest otrzymanie nowych zwiazków 15 wykazujacych dobre dzialanie przeciwdepresyjne, w szcze¬ gólnosci takich, które wykazuja tylko nieznaczne dzialanie uboczne, a zwlaszcza dzialanie wywolujace niemiarowosc i dzialanie przeciwcholinergiczne.Istnieje potrzeba dostarczenia zwiazków przeciwdepre- 20 syjnych przydatnych do leczenia róznych rodzajów depresji, np. depresji zwiazanej z niedostateczna iloscia w zlaczach nerwowych 5-hydroksytryptaminy, noradrenaliny lub obu tych substancji.Sposobemwedlugwynalazku otrzymano zwiazki o ogólnym 25 wzorze 4, w którym R oznacza atom wodciu lub rodnik metylowy, n oznacza liczbe 1 lub 2, a Y oznacza atom chlo¬ rowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy¬ laczony w dowolnym polozeniu do rodnika fenylowego przy czym jesli X oznacza atom bromu, wówczas jest on 30 przylaczony w innym polozeniu niz polozenie 4, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Ze wzgledu na brak mozliwosci swobodnego obrotu wokól podwójnego wiazania zwiazki o wzorze 4 moga wy¬ stepowac w róznych odmianach steroizomerycznych. Sa to izomey cis i trans, lub zgodnie z nomenklatura pizyjeta przez JUPAC (J. Org. Chem., 35, 2849—2867, wrzesien 1970), izomery E i Z. W terapii zwiazki o wzorze 4 moga byc stosowane w postaci „mieszaniny izomerów geometrycz¬ nych lub w postaci czystych izomerów E lub Z.Czyste izomery geometryczne mozna otrzymywac z ich mieszaniny, z czystych izomerycznych zwiazków wyjscio¬ wych lub bezposrednio przez stereoselektywna synteze.Zwiazki o wzorze 4 moga byc podawane w postaci wol¬ nych zasad lub ich soli' z nietoksycznymi kwasami. Typo¬ wymi przykladami takich soli sa bromowodorek, chloro¬ wodorek, fosforan, siarczan, cytrynian, winian, jablczan i maleinian.Korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru. Wazna grupe stanowia zwiazki, w których njest równe 1. Szczególnie nalezy wyróznic zwiazki o wzorze 4, w którym X oznacza atom fluoru lub jodu. Sposród zwiazków o wzorze 4 nalezy wymienic geometryczne izo¬ mery, w których X oznacza atom chloru w polozeniu 3 lub 4, a R oznacza rodnik metylowy, ze wzgledu na nieoczeki¬ wana charakterystyke farmakologiczna.Szczególnie korzystne sa nastepujace grupy zwiazków i poszczególne zwiazki.Zwiazki zawierajace podstawnik X w polozeniu 2 pierscie¬ nia fenylowego, takie jak: 129 370129 370 3 3- (2-bromofenylo) -N-N-dwumetylo-3- (3-pirydylo) allilo¬ amina, 3- (2-bromofenylo) -N-metylo-3- (3-pirydylo) allilc- amina, 3- (2,4-dwuchlorofenylo) -N,N-dwumetylo-3- (3- -pirydylo) alliloamina. 3- (2,4-dwuchlorofenylo) -N-metylo- -3- (3-pirydylo) alliloamina i (N)-3- (2,4-dwuchlorofenylc)-N- 5 -metylo-3-(3-pirydylo) alliloamina.Zwiazki zawierajace jako podstawnik atom jodu lub atom fluoru, takie jak: 3. (4-jodofenylo) -N,N-dwumetylo-3- (3-pirydylo) allilo¬ amina i 3- (4-fluorofenylo)-N-metylo-3- (3-pirydylo) allilo- 10 amina.Czyste izomery Z, takie jak: (Z) -3-(4-chlorofenylo) -N,N-dwumetylo-3- (3-pirydylo) alli¬ loamina, (Z) -3-(4-chlorofenylo) -N-metylo-3- (3-pirydylo) alliloamina. 15 Korzystne sa czyste lub prawie czyste izomery geome¬ tryczne zwiazków o wzorze 4. Szczególnie korzystne sa takie praktycznie czyste izomery, w których rodnik pirydylowy i grupajedno- lub dwu- metyloaminowa znajduja sie w polo¬ zeniach cis wzgledem siebie. Zgodnie z nomenklatura IUPAC 20 takie zwiazki maja konfiguracje E, jesli podstawnik X znaj¬ duje sie w polozeniu 2, a konfiguracje Z w innych przy¬ padkach.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 4 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym 25 wzorze 5, w którym R5 oznacza atom wodoru, rodnik me¬ tylowy lub dajaca sie usuwac grupe ochronna, a X i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwodnieniu, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól i/lub w izomer E lub Z. 30 Dajaca sie usuwac grupa ochronna jest grupa taka jak benzylowa, tritylowa, 4,4-dwumetoksybenhydrylowa, ben- zyloksykarbonylowa, Ill-rz. -butyloksykarbonylowa, 9- -antrylometyloksykarbonlowa lub winyloksykarbonylowa.Grupe ochronna R5 odszczepia sie przez redukcje lub hydro- 35 lize przed, podczas lub po odwodnieniu.' Odwodnienie zwiazku wyjsciowego mozna przeprowadzic dzialajac kwasem siarkowym i ogrzewajac mieszanine re¬ akcyjna. Mozna równiez prowadzic innego typu katalize kwasowa, np. stosujac chlorowodór, kwas fosforowy, 40 wodorosiarczan potasowy lub kwas szczawiowy. Inne metody odwadniania zwiazku wyjsciowego w celu otrzyma¬ nia zwiazku o wzorze 4 polegaja na stosowaniu tleno¬ chlorku fosforu w pirydynie lub chlorku tionylu w pirydynie.Mozna równiez stosowac katalityczne odwadnianie 45 zwiazku wyjsciowego. Prowadzi sie je w temperaturze okolo 300—500 °C w obecnosci katalizatora takiego jak kaolin, glin lub tlenek glinu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5, w którym R, n i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, mozna wytwarzac poddajac zwiazek o wzorze 6, w którym n, X i R5 maja wyzej podane znaczenie reakcji z 3-pirydylolitem, przy czym jesli pozadane jest by R oznaczal atom wodoru, wówczas usuwa sie grupe ochron¬ na R5. Alternatywnie, grupe ochronna mozna odszczepiac po lub podczas odwadniania odpowiedniej alliloaminy i otrzymywac drugorzedowa amine o wzorze 4.Badania farmakologiczne.Nie jest mozliwe doswiadczalne wywolywanie depresji u zwierzat laboratoryjnych. Dla zbadania mozliwego dzia¬ lania przeciwdepresyjnego nowych zwiazków trzeba sie uciekac do testów biochemiczno-farmakologicznych. Jedna z takich metod, która pozwala dobrze oceniac potencjalne dzialanie przeciwdepresyjne testowanych substancji, zostala opisana w Europ. J. Pharmacol., 17, 107 (1972).Metoda ta polega na pomiarach spadku pochlaniania 14C-5-hydroksytryptaminy (14C-5-HT) i 3E-noradrenaliny (3H-NA) w platkach mózgu myszy po podaniu in vivo iinvitro testowanej substancji.Hamowanie pochlaniania 14C-5-XT in vitro i in vivo.Testowane substancje podawano zwierzetom dootrzew- nowo (i.p.) 1,5 godziny przed zabiciem. Podwzgórze od¬ dzielono krojono na platki i inkubowano w ciagu 5 minut w mieszaninie zawierajacej 1 x 10-7 mola 14C-5-HT, 1 x 10-7 mola3H-NA, 5,6 milimoli glukozy, 5x 10-5 mola pargyliny, 1,1 milimola kwasu askorbinowego i 1,3xl0-4 wersenianu sodowego w 2 ml buforu Krebsa-Henseleita na 20 mg platków mózgowych. Przed dodaniem znaczonych amin calosc inkubowano wstepnie równiez w ciagu 5 minut.Platki mózgu rozpuszczano w rozpuszczalniku Soluene1* i oznaczano za pomoca cieklego scyntylatora ilosc radio¬ aktywnych amin.Dawki wywolujace 50% spadek aktywnego pochlaniania (ED50) 14C-5-HT i 3H-NA wyznaczano za pomoca liniowej analizy regresyjnej krzywych zaleznosci logarytmicznej od wielkosci dawki.Za aktywne pochlanianie przyjmuje sie te czesc po- chniania radioaktywnosci, która jest hamowana wysokim stezeniem kokainy.W metodzie in vitro platki sródmózgowia myszy inkubo¬ wano wstepnie w ciagu 5 minut z roztworem testowanego zwiazku, a nastepnie calosc inkubowano w sposób opisany powyzej.Tablica Hamowanie pochlaniania neuronowego 5-hydroksytryptaminy i noradrenaliny wplatkach mózgu myszy przez zwiazki o wzerze 4 1 1 Znane zwiazki Zwiazek X 2 Imipramina 4-Br 4-Br 4-Br 4-Br R 3 H H CH3 CH3 Izomer 4 Z E Z E Sól lub zasada 5 chlorowo¬ dorek chlorowo¬ dorek szczawian chlorowo¬ dorek szczawian Pochlanianie 14C-5-HT in vitro EC50uM 6 0,3 0,1 2,5 1,7 6.1 in vivo ED50uM/kg i.p. 7 125 15 102 49 98 (33%)* Pochlanianie 3H-NA in vitro EC50uM 8 0,08 1,5 0,8 24,4 6,1 1 in vivo ED50uM/kg i.p. 9 63 101 (38%)* 25 | 98 (26%)* 25 1129 370 ciag dalszy tablicy 1 1 | 2 Nowe zwiazki 1 4-C1 4-C1 4-F 4-F 4-J 3-C1 3-Br 3-Br 2-Br 2-Br 2-Br 2-Br 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 3 H CH3 H CH3 CH3 CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 4 Zy Z z z z z E/Z 1:1 E/Z 1:1 E E E/Z 1:1 E/Z 1:1 E E 5 szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian zasada zasada szczawian szczawian zasada zasada szczawian S7.cziwian 6 0,4 1,1 2,4 4 1,3 2,7 1,4 0,9 1,5 3,5 0,6 4,2 0,5 2,7 0,5 1,5 7 19 34 72 115 46 110 (12%)* 102 98 132 126 102 98 60 42 18 43 8 1,1 1,1 9 29 22 (33%)* 10 0,9 4,2 1,4 2,2 0,3 2,2 0,9 11 2,3 11 9 1 .23, 46 ¦ 29 ¦ 72 88 (0%)* 110 (42%)* 58 66 63 79 1 20 37 | 82 63 73 101 *) Procent hamowania w najwyzszej dawce (stezeniu) podano w nawiasach Nowe zwiazki sa silnymi inhibitorami pochlaniania 5-HT i NA w platkach mózgu. Pochodne o charakterze amin drugorzedowych sa z reguly bardziej aktywne niz aminy trzeciorzedowe. Szczególnie interesujace jest znacze¬ nie podstawnika w polozeniu 4 fragmentu aromatycznego dla selektywnego hamowania pochlaniania. Wydaje sie, ze wielkosc podstawnika decyduje o tej selektywnosci.Takwiec, pochodna 4-jodowajest calkowicie selektywnym inhibitorem pochlaniania 5-HT, podczas gdy pochodne 4-chlorowe wykazuja porównywalna aktywnosc w przy¬ padku dwóch -mechanizmów pochlaniania. Pochodne- 4- -fluorowe sa nieco bardziej aktywne w przypadku pochla¬ niania NA.Ponadto, pochodne 2-bromowe powoduja przedluzone hamowanie pochlaniania NA, w przeciwienstwie do po¬ chodnych 2,4-dwuchlorowych wykazujacych wybitne wlas¬ ciwosci hamowania 5-HT. Jak z tego wynika, selektywnosc dzialania zwiazków zalezy od rodzaju podstawnika jak równiez jego polozenia.Wynalazek umozliwia wiec otrzymanie klasy zwiazków o wielkiej wartosci terapeutycznej, pozwalajacych osiagnac efekty lecznicze w przypadku depresji tak zwanej seroto- nionowej (5-HT) i naradrenalinowej. Otrzymane zwiazki moga byc wzglednie nieselektywne (np. pochodne 4-F i 4-CL), selektywne wzgledem noradrenaliny (np. pochodne 2-Br i 3-Br) lub selektywne wzgledem 5-hydroksytryptaminy (np. pochodne 2,4-Cl, Cl i 4-J).Pochodna o charakterze aminy drugorzedowej zawierajaca atom chloru w polozeniu 4 jest wiec bardzo interesujaca klinicznie jako nieselektywny inhibitor pochlaniania, który powinien wykazywac dzialania terapeutyczne w stosunku do obu typów depresji.Wynalazek w najbardziej korzystnym aspekcie dotyczy szczawianu 3- (2,4-dwuchlorofenylo) -N-metylo-3- (3-pirydy- lo)-alliloaminy i innych jej soli, sposobu wytwarzania tego zwiazku, preparatów farmaceutycznych i metod stosowania powyzszego zwiazku w terapii.Zwiazki o wzorze 4 mozna podawac doustnie, doodbyt¬ niczo lub iniekcyjnie, w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych substancje czynna jako wolna zasade 30 35 40 45 50 55 60 65 lub dopuszczalna w farmacji nietoksyczna addycyjna sól z kwasem, np. chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, siarczan lub sulfaminian, w polaczeniu z dopuszczal¬ nym w farmacji nosnikiem. Nalezy tu zaznaczyc, ze stoso¬ wane w opisie rodzajowe lub indywidualne nazwy nowych zwiazków dotycza zarówno wolnych zasad jak i soli addy¬ cyjnych z kwasami, chyba ze w kontekscie, np. z konkret¬ nego przykladu wyn;ka inaczej. Nosnikiem moze byc substancja stala, pólstala lub ciekly rozcienczalnik albo kapsulki.Na ogól substancja czynna stanowi od 0,1 do 99% wa¬ gowych preparatu, a zwlaszcza 0,5—20% wagowych w przypadku preparatów iniekcyjnych oraz 2—50% wagowych w przypacku preparatów doustnych.W celu otrzymania preparatów zawierajacych zwiazek o wzorze 4 w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym sprosz¬ kowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylo- pektyna, pochodne celulozy lub zelatyna, oraz substancja szara taka jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy albo woski poliglikoloetylenowe, i wyciska z mieszaniny tabletki. Jesli potrzebne sa tabletki powlekane, wówczas tabletki sporzadzone jak powyzej powleka sie stezonym roztworem cukru zawierajacym ewentualnie, np. gume arabska, zelatyne, talk lub dwutlenek tytanu. Alternatywnie, tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpusz¬ czalników organicznych. Do powlok mozna dodawac bar¬ wniki w celu latwego rozróznienia tabletek zawierajacych rózne substancje czynne lub rózne ilosci tej samej substancji czynnej.W celu otrzymania miekkich kapsulek zelatynowych (zamknietych kulistych kapsulek) z zelatyny i np. gliceryny lub podobnych zamknietych kapsulek, substancje czynna mozna mieszac z olejem roslinnym. Twarde zelatynowe kapsulki moga zawierac granulat substancji czynnej mie¬ szaniny ze stalym sproszkowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. ziemniaczana129 370 7 kukurydziana lub amylopoktyna), pochodne celulozy lub zelatyna.Preparaty (dawki jednostkowe) do podawania doodbyl- niczego sporzadza sie w formie czopków zawierajacych substancje czynna w mieszanino z obojetna podstawa tlusz¬ czowa, lub zelatynowych kapsulek doodbytniczych zawiera¬ jacych substancje czynna w mieszaninie z olejem roslinnym lub olejem parafinowym.Cieklymi preparatami do stosowania doustnego moga byc syropy lub zawiesiny, np. roztwory zawierajace od okolo 0,2 do okolo 20% wagowych substancji czynnej oraz cukier i mieszanine etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Preparaty takie moga ewentualnie zawierac barwniki, srodki smakowe, sacharyne i karboksymetylo- celuloze jako srodek zageszczajacy.Roztwory do iniekcji moga byc wodnymi roztworami rozpuszczalnej w wodzie dopuszczalnej w farmacji soli substancji czynnej, korzystnie o stezeniu od okolo 0,5 do okolo 10% wagowych. Roztwory takie moga takze zawierac stabilizatory i/lub srodki buforujace, a dogodnie jest dos¬ tarczac je w róznych dawkach w ampulkach.Odpowiednie dawki dzienne zwiazków o wzorze 4 w trak¬ cie leczenia wynosza 5—500 mg, korzystnie 50—250 mg przy podawaniu doustnym, a przy podawaniu pozajelitowym 1—100 mg, korzystnie 10—50 mg.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklad I dotyczy wytwarzania substratu, a przyklady II-XII dotycza wytwarzania produktów o wzorze 4. Widma NMR i widma masowe zwiazków otrzymanych w przykla¬ dach II-XII sa zgodne z zalozonymi strukturami.Przyklad I. Chlorowodorek 2-(3-chlorobenzoilo)- -N,N-dwumetyloetyloaminy.Mieszanine 35,8 g (0,23 mola) 3-chloroacetofenonu, 28,1 g (0,345 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy, 13,8 g (0,46 mola) paraformaldehydu i 0,75 ml stezonego kwasu solnego w 60 ml etanolu ogrzewvno w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin.Po ochlodzeniu odsaczono wytiacony chlorowodorek i suszono go pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 42,3 g (86%) zwiazku o temperaturze topnienia 189—191 °C.Po krystalizacji z mieszaniny etanolu i Wody (15:1) otrzymano czysty produkt o temperaturze topnienia 193—195°C. 3- (3-chlorofenylo) -N,N-dwumetylo -3-hydroksy-3-(3- -pirydylo)-propyloamina.Do 61 ml 1,5 M roztworu butylolitu w heksanie (92 milimole) w 25 ml eteru etylowego, w temperaturze od —50 do —60°C, dodano 15,2 g (96 milimole) 3-bromopiry- dyny w ciagu 40 minut. Calosc mieszano w ciagu 15 minut i nastepnie dodano w ciagu 1 godziny, w tempeaturze okolo —50 °C, 16,9 g (80milimoli) 2-(3-chlorofenylo)-N,N- -dwumetyloetyloaminy w 25 ml eteru etylowego. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze od —40 do —50° a nastepnie wlano do mieszaniny 120 ml wody i 14 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Wartosc pH doprowadzono do okolo 6 i roztwór ekstrahowano eterem naftowym o tem¬ peraturze wrzenia 80—110°C.Warstwe wodna zalkalizowano do pH 10,5 i ekstrahowano eterem etylowym. Faze eterowa osuszano i odparowano, otrzymujac 21,4 g brazowego, krystalizujacego oleju.Staly produkt utarto z eterem naftowym (temperatura wrzenia 80—110°C) i nastepnie z tegoz eteru rektystalizo- wano. Otrzymano 9,6 g (41 %) bialego krystalicznego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 102—104°C. Z tego pól¬ produktu otrzymano zwiazek koncowy w sposób opisany w przykladzie II. 8 Przyklad II. Szczawian (Z)-3-(3-chlorofenylo)-N,N- -dwumetylo-3-(3-pirydylo) alliloaminy.Roztwór 4,45 g (15 milimoli) 3-(3-chlorofenylo)-N,N- -dwumelylo-3-hydroksy-3-(3-pirydylo) propyloaminy w 5 5 ml lodowatego kwasu octowego i 3,3 ml steZ3nego kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu dodano 25 ml wody i wartosc pH doprowadzono do 9,5 za pomoca stezonego roztworu amoniaku. 10 Mieszanine ekstrahowano eterem etylowym. Faze ete¬ rowa osuszono i odparowano, otrzymujac 3,6 g (88%) brazowego oleistego produktu. Metoda chromatografii gaz/ciecz stwierdzono, ze surowy produkt zawiera diastereo- izomer Z i E w stosunku 72:28. Mieszanine te rozpuszczono 15 w 20 ml acetonu i dodano jeden równowaznik kwasu szcza¬ wiowego w acetonie. Wytracony zwiazek tytulowy rekrysta- lizowano z etanolu i otrzymano biala krystaliczna substancje zawierajaca wedlug chromatografii gaz/ciecz i widma NMR mniej niz 0,5 % izomeru E. Temperaturatopnienia 171—174 °. 20 Przyklady III-XII. Prowadzac proces odwadniania w sposób analogiczny jak w przykladzie II otrzymuje sie nastepujace zwiazki: szczawian (Z)-3- (4-chlorofenylo) -N,N-dwumetylo-3-(3- -pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 164—168°C. 25 szczawian (Z) -3-(4-chlorofenylo) -N-metylo-3-(3-pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 203—204,5°C (eta¬ nol/woda 3:1), szczawian 3- (4-fluorofenylo) -N-metylo-3-(3-pirydylo) alliliaminy o temperaturze topnienia 196—198°C 30 szczawian (E) -3-(2-bromofenylo) -N,N-dwumetylo-3-(3- -pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 148— 149 °C, szczawian (E) -3-(2-bromofenylo) -N-metylo-3-(3-pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 200—202°C, 35 szczawian (Z) -3-(3-bromofenylo) -N-metylc-3-(3-pirydy- lo) alliloaminy o temperaturze topnienia 198—199°C, szczawian (E) -3-(2,4-dwuchlorofenylo) -N,N-dwumetylo- -3-(3-pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 167— 169°C, 40 szczawian (E) -3-(2,4-dwuchlorofenylo) -N-metylo-3-(3- -pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 203— 205 °C, szczawian (Z) -3-(4-jodofenylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pi- rydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 170—173°C 45 (etanol) eter izopropylowy) i szczawian (Z) -3-(3-bromofenylo) -N,N-dwumetylo-3-(3- -pirydylo) alliloaminy o temperaturze topnienia 162—163°C (etanol/eter izopropylowy). so Zastrzezeniapatentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chlorowco- fenylopirydyloalliloaminy o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, n oznacza 55 liczbe 1 lub 2, a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoiu, jodu, chloru lub bromu, przylaczony w dowolnym polozeniu do rodnika fenylowego, przy czymjezeli X oznacza atom bromu, wówczas jest on przylaczony w innym polo¬ zeniu nizpolozenie 4, lubich farmaceutyczniedopuszczalnych $0 soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub dajaca sie usuwac grupe ochronna, a X i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie odwodnieniu, przy czym otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmaceuty- 55 cznie dopuszczalna sól i/lub w izomer E lub Z.129 370 9 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sub- strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym rodnik piry- dylowy i ugrupowanie C(CH) CH2CH2NCH3 R5, w którym R5 ma znaczenie podane w zastrz. 1, znajduja sie w konfi¬ guracji cis wzgledem siebie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sub- strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przylaczony do rodnika fenylowego W po¬ lozeniu 2, 3 lub 4, przy czym jezeli X oznacza atom bromu, tojest on przylaczony w polozeniu 2 lub 3, a R5 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sub- strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 1 lub 2, podstawnik X lub jeden z podstawników Xjest przy¬ laczony do rodnika fenylowego w polozeniu 2, a X i R5 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, n oznacza 1 i X oznacza atom bromu w polozeniu 2 albo n oznacza 2 i X oznacza atom chloru w polozeniu 2 i 4, poddaje sie odwodnieniu dzialajaclodowatym kwasem octowym i stezonym kwasem siarkowym i otrzymujac 3-(2-bromofenylo) -N,N-dwumetylo-3- (3-pirydylo) alliloa¬ mine, 3- (2-bromofenylo)-N-metylo-3- (3-pirydylo)allilo- amine, 3- (2,4-dwuchlorofenylo) -N,N-dwumetylo-3 -(3- pirydylo) alliloamine lub 3-(2,4-dwuchlorofenylo -N- metylo-3-(3-pirydylo) alliloamine lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R5 oznacza rodnik metylowy i X ozna- 10 cza atom jodu w polozeniu 4 albo R5 oznacza atom wodoru i X oznacza atom fluoru w polozeniu 4, poddaje sie odwod¬ nieniu dzialajac lodowatym kwasem octowym i stezonym kwasem siarkowymi otrzymujac 3-(4-jodofenylo)-N,N-dwii- 5 metylo-3- (3-pirydylo)-alliloafnine lub 3- (4-fluorofenylo)- -N-metylo-3-(3-pirydylo)-alliloamine lub ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, X oznacza atom chloru w polozeniu 3 lub 4, a R5 ma znaczenie podane w zastrz. i, W postaci zasadniczo czystego izomeru geometrycznego. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek 15 o wzorze 5, w którym R5 oznacza rodnik metylowy, n ozna¬ cza 1 i X oznacza atom chloru w polozeniu 4 lub atom bromu w polozeniu 3 albo R5 oznacza alom wodoru, n oznacza 1 i X oznacza atom chloru w polozeniu 4, poddaje sie Odwodnieniu dzialajac lodowatym kwasem octowym 20 i stezonym kwasem siarkowym i otrzymujac (Z3-(4-chloro- fenylo) -N,N-dwumetylo-3- (3-pirydylo) alliloamine, (Z)-3- -(4-chlorofenylo) -N-metylo-3- (3-pirydylo) alliloamine lub (Z) -3-(3-bromofenylo) -N,N-dwumetylo-3- (3-pirydylo) alli¬ loamine lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 25 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-(3-chloro- fenylo) -N,N-dwumelylo-3-hydroks-3- (3-pirydylo)-propy- loamine poddaje sie odwodnieniu dzialajac lodowatym kwasem octowym i stezonym kwasem siarkowym i otrzy¬ mujac 3-(3-chlorofenylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)- 30 -alliloamine, która ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól. 10129 370 XH3 C=CHCH2N\ru Wzór 1 X ^N Ui CHCH^HgN^ CK Wzór'2 l ¦CH, C=CHCH,N R 2,N\ Wzór 4 R Wzór5 R; X ^^-chch?chpnCCH3 II * * \p5 o K LDD Z-d 2, z. 731/1400/85/7, n. 85+20 egz.Ceua IGO zl PL PL PL PL PL PL PL