Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, optycznie czynnych i racemicznych, pochodnych 13^tiaporostacykliny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, równowaznik farmaceutycznie dopuszczal¬ nego kationu albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, R* oznacza pro¬ sta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 4—0 ato¬ mach wegla, —A—B— oznacza grupe o wzorze —CHf—CHf—, jeden z symboli X i Y oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe hydroksylo¬ wa, albo X i Y razem tworza grupe o wzorze —O—CH2—CH*—O—, Z oznacza atom siarki lub grupe—SO—. ' .Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku biolo¬ gicznie czynne nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna uwazac jako stabilizowane analogi bio¬ logicznie bardzo czynnej prostacykliny. Frostacy- klina zostala opisana pierwszy raz w 1976 roku* (S. Honcada i wspólpracownicy, Nature 263, 663).Wkrótce wyjasniono budowe tego zwiazku (R. A.Johason i wspólpracownicy, Prostaglandines, 12, 915 (1976). Prostacykline jest produktem posred¬ nim metabolizmu kwasu arachidonowego i juz w bardzo malej ilosci wywiera bardzo silne i war¬ tosciowe dzialania farmaceutyczne. Z dzialan tych najwazniejsze wydaja sie byc dzialanie hamujace agregacje plytek krwi i dzialanie rozszerzajace 10 15 naczynia. Dzieki tym dzialaniom prostacyklina mo¬ ze znalezc zastosowanie jako srodek leczniczy do zapobiegania i leczenia do dnia dziesiejszego tak czestych wad krazenia, jak twardnienia tetndczek i zakrzepicy. W literaturze fachowej ukazalo sie kilka artykulów na temat klinicznego stosowania prostacykliny stacyclin, Raven Press, Nowy Jork 1979).Najwazniejsza przeszkoda w praktycznym stoso¬ waniu • prostacykliny jest jej nadzwyczaj mala trwalosc. Chociaz chemicznie najwrazliwszym pun¬ ktem czasteczki prostacykliny jest struktura eno- loeteru wewnetrznego zródla protonów czasteczka rozkla¬ da sie szybko z utworzeniem 6-okso-PGF*a, meta¬ bolizm jej jest nadzwyczaj szybki. W organizmie prostacyklina zostaje szybko zdezaktywowana przez uklad enzymatyczny prostaglandynodehydrogenazy z utlenieniem jednostki strukturalnej C13_jo. Pro¬ stacyklina w postaci wolnego kwasu jest nietrwa¬ la i z tego wzgledu do badan farmakologicznych i klinicznych stosuje sie jej sole i estry.Rodzaj i sposób stabilizacji prostacykliny pole¬ ga na przeprowadzeniu w czasteczce zmian struk¬ turalnych obnizajacych dzialanie ukladu enzyma¬ tycznego prostaglandynodehydrogenazy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 na miejscu podwój¬ nego wiazania miedzy weglami 13 i 14 zawieraja atom siarki i grupe metylenowa albo grupe 129 428129 42i i grupe metylenowa. Z towagi na to, ze punktem zaatakowania przez uklad enzymatyczny dehydro¬ genazy jest pozycja 15 i i3—14, dzieki zmianie wprowadzonej sposobem *Weófaxg wynalazku tylko w nieznacznej mierze czasteczka moze byc sub- stratem ukladu enzymatycznego prostacyklinode- hydrogenazy, iprzy czym cenna skutecznosc far¬ makologiczna prostacykliny zostaje utrzymana.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 w wyodrebnionej z ludzkiej krwi plazmie bogatej w plytki krwi ha¬ muja wywolana przez 1X10—6 mola/ml ADP agre¬ gacje w stezeniu 50—100 mg/ml (ID50), (pomiar metoda Born'a), i to odpowiada 1(10—1)50 dziala¬ nia PGI2. W wyodrebnionej z krwi królików plaz¬ mie bogatej w plytki krwi mozna przy zastoso¬ waniu estrów zwiazków o wzorze ogólnym 1 w stezeniu 1—10 g/lml i przy zastosowaniu soli w stezeniu 500—900 mg/ml uzyskac 50% hamowanie agregacji wywolanej przez l^lO-^mola/ml ADP.Dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 wywie¬ rane na cisnienie krwi u kotów uspionych pento- barbdturalem odpowiada mniej wiecej 1/100 dzia¬ lania PGl2, to znaczy jest o dwa rzedy wielkosci mniejsze niz PGI2. Zarówno hamowanie agregacji, jak tez dzialanie obnizajace cisnienie krwi, wyka¬ zuja zwiazek miedzy dawka i dzialaniem.W podobny sposób, jak PGI2 zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja na tchawicy swinki mor¬ skiej dzialanie sciagajace. Aktywnosc jest mniej wiecej o rzad wielkosci slabsza niz aktywnosc PGI* Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac ja¬ ko substancje czynna w preparatach farmaceu¬ tycznych, które zawieraja jeden albo kilka z tych zwiazków oraz odpowiednie obojetne, stosowane zwykle nosniki farmaceutyczne. Preparaty te wy¬ twarza sie metodami znanymi w przemysle far¬ maceutycznym.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie tak, ze pochodna 13-tia- prostaglandyny o wzorze ogólnym 3, w którym B*,j J**, —A—B—, X oraz Y maja wyzej podane snaeaenie, ewentualnie po utlenieniu do odpowied¬ niej pochodnej 13-»oksydo, poddaje sie w obecno¬ sci aasady reakcji ae srodkiem jodujacym. Nastep¬ nie otrzymana pochodna 5^jodo-13*tiaprostacykli- ny o w^orae ogólnym S, w którym R*, R1, —A—B—, X, Y i Z maja wyaej podane znaczenie, a E ozna- oaa atom jodu, traktuje sie organiczna lub nieor¬ ganiczna zacada i otrzymana pochodna 13-tiapro- stacykliny o wzorze ogólnym 1 ewentualnie prze¬ prowadza flóe w sól albo uwalnia z soli Oyklizacje prowadzi gia aa pomoca srodka jo- dUja«ego, konzyslrtde elementeriMgo jodu, w obec¬ nosci nie za silnej zasady, korzystnie weglanu po- tawwego lub wodoroweglanu sodowego, w tempe- raturae kornystnie okolo ^—30°C. Jako srodowisko reakcji mofcna stosowac rozpuszczalniki organicz¬ ne, zwlaszcza diehlor<)metto albo chloroform. Wy- •drelmiony przez ekstrakcje z mieszaniny reakcyj- mi torowy produkt mozna oczyscic droga chro- maAografii.P&y aastosowaniu jodu powstaje egzo-izomer o wzorze ogólnym 2a w ilosei pors*4 %&k, a utWGM rzony w ilosci okolo 4% endo4zomer o wzorze ogólnym 2b nie musi byc oddziela**.Czesc stosowanych jako substancje wyjsciowe 5 zwiazków o wzorze ogólnym 3 jest znana z belgij¬ skiego opisu patentowego nr 828 925. Nie opisane tam 13-tlenki 13-tiaprostaglandjfty, zawierajace zamiast 2 grupe —SO—, mozna' wytwarzac z od¬ powiednich znanych pochodnych 13-tiapro*taglan- 10 dyny, które zamiast Z zawieraja atom siarki, za pomoca lagodnego srodka utleniajacego, np. nad- jodanu sodowego w wodno-alkoholowym srodo¬ wisku, korzystnie w mieszaninie wody i metano¬ lu. 15 Odszczepiemie jodu z pochodnych 5-jodo-13- -tiaprostacykliny o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, —A^-B—, X, Y, Z maja wyzej podane znaczenie, a E oznacza atom jodu, prowadzi sie za pomoca organicznej lub nieorganicznej zasady, 20 korzystnie l,5Hdiazabicyfclof4.3.fty-5-*lonenu, w bez¬ wodnym aprotonowym rozpuszczalniku, korzy¬ stnie w toluenie lub alkoholu, albo bez rozpu¬ szczalnika, w temperaturze 25—150°C, korzystnie 100—120°C. 25 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a R*, —A—B—, X, Y i Z maja wyzej podane znacze¬ nie, izmydla sie wodnym roztworem wodorotlenku l metalu alkalicznego i traktuje kwasem i ewen- 30 tualmie tak otrzymany kwas o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sól. zawierajaca farmaceutycz¬ nie odpowiedni kation.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wyodrebnione z mieszaniny reakcyjnej przez przemycie, wysusze- 35 nie i oddestylowanie rozpuszczalnika, na ogól nie wymagaja dalszego oczyszczania. Jezeli pomimo to oczyszczanie nalezy przeprowadzic, wykonuje sie je, z wyjatkiem wolnych kwasów, droga chro¬ matografii kolumnowej. 4e Okteslenie „fanmaceutycznie dopuszczalny ka¬ tion" odnosi sie do równowaznika takich jedno-, dwu- lub trójwartosciowych ladunków, które w zywym organizmie w dawkach odpowiadajacych zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wyoa- 45 lazku nde wywieraja niepozadanych dzialan ubocz¬ nych. Farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami moga byc korzystnie kationy metali alkalicaiych, np. sodu, potasu lub litu, kationy metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, kation gli- 50 nu, kation amonowy albo pochodzace od róznych organicznych amin jedno-lub wielowartoscaowe jo¬ ny amoniowe np. jon tirt(hydroksymetylo)-amo- insowy.Prostymi lub rozgalezionymi grupami alkilowy- 55 mi o 1—^5 atomach wegla sa grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, see-bu*yk)wa, iaobutylowa i tert-butylowa oraz rózne grupy ainytowe. Prostymi lub rozgaleziony¬ mi grupami alkilowymi o 4—9 atomach wegla sa M roine grupy butylowe, amylowe, heksylowe, hep- tylowe, oktylowe d nonylowe.Pod okreslendem „organiczna zasada" rozumie sie zawierajace jeden albo kilka atomów azotu li¬ niowe, rozgalezione albo cykliczne alkiloaminy, a korzystnie l,5^diazabicyklo<4.3.0-5^Qoiien albo trie-129 428 tyloamine. Nieorganiczne zasady moga pochodzic od metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych i sa to np. alkoholany, wodorotlenki, wegla¬ ny, wodoroweglany itd.Odpowiednie do stosowania w sposobie wedlug wynalazku alkohole zawieraja przewaznie 1—5 a- tomów wegla. Jako aprotonowe rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie aromatyczne weglowodory, jak benzen lub toluen, albo chlorowcowane weglo¬ wodory, jak chloroform, dichlorometan itd.Dalsze szczególy omawianego wynalazku przed¬ stawione sa w ponizszych przykladach, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 13-tia-13,14-dihy- dro^PGIt-estru metylowego.A. Wytwarzanie 5-jodo-13-tia-13,14-dihydro-PGI1- -estoru metylowego, Do roztworu 102 mg (0,314 mmola) 12-tia-13,14- -dihydro-PGF2a-estru metylowego w 6 ml bezwod¬ nego dichlorometanu dodaje sie przy mieszaniu 118 mg (0,44 mmola) dwukrotnie sublimowanego jodu, a nastepnie roztwór 130 mg (0,94 mmola) weglanu potasowego w 20 ml wody. Calosc mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej przez 15—20 godzin. Potem dodaje sie tiosiarczan sodowy tak dlugo, az zniknie barwa jodu. Oddziela sie faze organiczna, a rfaze wodna ekstrahuje 5 ml dichlo¬ rometanu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem magnezowym i zateza. Pozostaly olej oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy G; eluent: mieszanina chloro- form-aceton 7:3). Otrzymuje sie 105 mg zwiazku wymienionego w tytule; wydajnosc 65%. Po chro¬ matografii produkt zawiera wiecej niz 95% egzo- azomeru o wzorze 2a i okolo 4% endo-izomeru o wzorze 2b. v Rr(egzo) = 0,79; RF(endo) = 0,90.Widmo masowe: Widmo w podczerwieni (NaCl): 3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cm-1.Widmo *H—NMR (GDC1«): 8 = 0,89 ,(3H, m), 1,3 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,0 (4H, mc), 4,6 (2H, m).Widmo masowe: M+ 514 (<1%), m/e 496 (2, M—18), 369 (3, M-18-I), 255 (22), 223 (54), 205 (6) 191 (18), 173 (7), 148 (21), 143 (20), 111 (37), 108 (59), 91 (14), 81 (71), 54 (100).B. Wytwarzanie 13-tia-13,14-dihydro-PGl2-estru metylowego.Do roztworu 142 mg (0,276 mmola) 5-jodo-13-tia- -13,14-dihydro-PGIi-estru metylowego w 20 ml bezwodnego toluenu dodaje sie w atmosferze ar¬ gonu 0,172 g (1,38 mmoli) bezwodnego 1,5-diazabi- cyklo(4.3.0)-5nnonenu. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie przez godzine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze argonu, potem oziebia, przemywa 2 razy 2% wodnym roztworem weglanu potasowego, suszy siarczanem magnezo¬ wym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 106 mg czystego 13-tia-13,14-dihydro- -PGIr-estru metylowego. u 15 25 3f 35 40 45 50 55 «0 R, = 0,87 (na potraktowanej trietyloamina plytce z zelu krzemionkowego; eluent: mieszanina chlo- roform-aeeton 7:3, zawierajaca staly weglan po¬ tasowy).Widmo w podczerwieni (NaCl): 3350, 1730, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150, 1110 cm-1..Widimo 1H—NMR (CDCU-pirydyna-Ds): 8 = 0,84 <3H, m), 1,3 (6H, m), 3,58 (3H, s), 4,6 (2H, mc).Widmo masowe: M+ 393 (8%), m/e 368 (13, M-18), 355 (7), 239 (22), 221 (44), 196 (45), 143 (63), 121 (13), 111 (72), 83 (24), 79 (38), 55 (100).Przyklad II. Wytwarzanie 15-epi-13-tia-13,14- -dihydro-PGI«-estru metylowego.A. Wytwarzanie 15-epi-5-jodo-13-tia-13,14-dihydro- -PGIi-estru metylowego.Do roztworu 159 mg (0,409 mmola) 15-epi-13-tia- -13,14-dihydro-PGF2a-estru metylowego w 12 ml dichlorometanu dodaje sie nasycony wodny roz¬ twór 340 mg (4,1 mmoli) wodoroweglanu sodowe¬ go. ^Nastepnie, przy• silnym mieszaniu w tempera¬ turze 0°C wkrapla sie roztwór 114 mg (0,45 mmo¬ la) dwukrotnie sublimowanego jodu w 3 ml di¬ chlorometanu. , Calosc miesza sie przez 8 godzin w temperaturze 0°C i przez 10 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Potem do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie tiosiarczan sodowy tak dlugo, az zniknie barwa jodu. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc oczyszcza sie droga, chromato¬ grafii kolumnowej mieszanina chloroform^aceton 7 : 3), _ Wydaj¬ nosc 59%. Po chromatografii produkt zawiera wie¬ cej niz 95% egzoizomeru o wzorze 2a i 4% endo- -izomeru o wzorze 2b.RiKegzo) = 0,67; Rr(endo) = 0,78.Widmo - w podpzerwieni ^NaCl): 3400,, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 ern-1.Widmo masowe: M+. 514 «1*), m/e 496 (1,'M-18) 369 (4, M-18-I), 265 (20), 223 (58), 205 <7), 191 (17), 173 (7), 148 (21), 143 (22), Ul (38), 108 (60), 91 (14), 81 (71), 54 {100), 45 (60).B. Wytwarzanie 15-epi-13-tia-13,14-dihydro-PGl2- -estru metylowego.Do roztworu 94 mg {0,18 mmola) 15-epi-5-jodo- -13-tia-13,14-dihydro^-PGI1-estru metylowego w 10 ml bezwodnego toluenu dodaje sie w atmosfe¬ rze azotu 0,112 g (0,9 mmola) bezwodnego 1,5-dia- zabicyfclo(4.&0)-5nnonenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez godzine, po¬ ilam oziebia do temperatury pokojowej, przemy¬ wa 2 razy 2% wodnym roztworem weglanu pota¬ sowego, suszy siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 68 mg zwiazku wymienionego w tytule w stanie*£•«* 98*.S* = 0,12 $xa potrairhm«riej frfetTloflnuna plytce z lelu In^iiittlkuwcaor; ftoiont: mieszanina raform-aceton 7:3, zawierajaca staly weglan po¬ tegowy).'Widmo w podczerwieni fNaCIJ: 3350, 1720, 1635, im, im, ino, tut «m-« Widmo *H—flRMR fCPClf-piijtfyjia-Ds): 5=0,86 <3H, nt», 1,3 »H, to), 3,62 (3H, s), 4,6 (2H, mc).Widmo masowe: If+ 336 <7), m/e 968 (13, M-m 355 tfil 1Z99 <21), 221 (35), 196 (28), 195 tf2, 143 4©), 138 (12), 137 (10), 131 «S), Rl Vii, U5 (15), Ul (50), 109 1(14), 97 (16), 95 (22), 83 (21), BI W, W 133», W (W, 50 m)t 55<100), (Przyklad III. Wytwarzanie tatjlu go 13-tla-13,14^diliydix^5^eliydroHPGI^egtru me¬ tylowego.A, Wytwarzanie ketalu etylenowego 5-jodo-13-tia- -n,llH3fayaro-t5^hyaro TOIg-gakm metylowego.Db waiwuru 117 mg fD£*l omfla) M4a «fr- knowego T^-tta^l^l^dtey^re-lS^ehydr^PGFtr- -estru metylowego w 7 -ml gicltifoirengtami doda¬ je sie Jwztwdr W) ml fl,^ mroola) taaowetgo w 1 nfl wody, po czym dodaje sie roztwór ITr me <&j44S m lfcotnfe MtftknowanegD Jodo "w 1 ntt tam. tfclosc miesza rie przez 15 .godoto w *¦*- ozym dodaje ntfmjny afewego t* ttneo, Jad*. OdttMi «ie taze *s«a- 1 taszy <*e -pod Wefcta yiusIlTusf oiayucia tf* pran <3num«Ujgirtftc koramnowa ftel fcrzcnsaR- kowy; eluent: mieszanina chtaofosni-fecetBit Trlfc Otrzymuje sie 120 mg iLw4q,a\u wjiaieifluncgp w tytule, Wjtiajposc 64!%.Po rhmnUatjagH fnMkt janIuu wiecej «ft 06* cgzoisoimm t wzorze 2a. **€***w*Jfó; *,<«**)=*i;*2.Wad): W70, 1720, 1440, 1410, 1000, «M, 1180, 1160, 1110, 1*60, IWO ora-».Widmo *H—mm (GDCIJ: Jr=0,9 <3H, m), 1,3 WM, iri), ^00 |0H, €t, 1J0 fBH, *mc», 4,0 (2H, mc). ** 55« *<**), mfe m? (2), ®6 «), m w, 401 tao), 163 m *» «» 000 (7) 360 fflt»?» 122itl« W# «0 fW, 144 m, IW <<30fc WT W, 110 4009, 111 (30*, 0» '91-fMk « «0fc *0 <«, *1 *<*» 0& f»),«W. mtfjmwmgo i3*te-E,ia- A0 li -PGIj-estru metylowego w 10 ml bezwodnego to¬ luenu dodaje sie wl atmosferze argonu $,004 £ ($679 mmola) bezwodnego l,5-dia2^brrcyfclo(4.3.0)- -5-*nonenu, po czym mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez godzine w atmosferze argono. Hastgpoie mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej* przemywa "2 razy 2% nasyconym roztuwem lii* glaou potasowego, suszy 'siarczanem mmaacjuwyiu i zateza pod zaiMiiejiuuiiyfft iciifiitciiom. OtLiyjrmJfr sie 58 mg zwiarfm wTmdenieiia^o w *rtul«. Wb^ dajnosc^%.RF = 0,-94 fna potrafcfetrwanej teietykramkia pirtaa z zelu (krzemionkowego; -eluent: mlatzantata £kio- (Totorm-Bceton 7:3, zawierajaca staly weglan po¬ tasowy).Widmo w podczerwieni (NaCl): ISO, 1710, £035, 1440, 0301, 1220, aiftb 1110, a, 1030 cm-1.W*frm ^1-NMR (COCUpirydy^a-A): *= 0^6 (0H, m), 1^0 (flH, «), SM <3H, »), 4,1 (ffl,aO,4#(2«,«).Widmo masowe: M+ 420 «1«H, ^a/o a07 U), 380 K O), 805 (7), 804 400), 360 (fi), 353 40% 205 (0), 271 #0), £70 <20), 250 (17), 2flfi (8), 139 <21)# 238 <9), 23JT 48), 2» (fih SSfi (22), .200 fik 190 m mi it43 am, Mk m, 10* m, ^» •|0X 138 #), 121 4H), Ml (50J, M &*, S5 <23), « e* M «*», fil (UJ, 70 H8J, » #0», 71 :f«Dv 00 (48), 40 1^18).Do icoMrom ^V7 mg ^jm «nvtta| tafclbt etyte- wowego :Moo^l^tta-13;14^ó»y^lo^5-dehydro- Prxy«ci&4 IV. WytamnLMfie ie-tlcn4u 40-#s* 13,14-dihydro^PGFta-ostru metylowego i ku 15-epi-13-^ia-13,14^il^dio-«lF^«*r* wego.Do 0,5 molowego wodnego roztworu 0,243 g temperaturze -O^C 0,010 g U) mieszanimy 10-4i#^I3,K^idL1apais XTGg„HO ~^&'J$JliBh3&£L-&h9ÓB*4PGBtarGMlxu metylowego rozpuszczonej w 5 ml nataa^0u, io czym calosc sie yrsez 3 moWn? mr laiipoudlgze #^CL fciy reJkcrJ»ej dodaje sie wofly, aby wyAdelsmr tey^ttOiczny jodan so- ^Mdo lOztaDEn. WuAiy roztwór eks¬ trahuje sie 20 ml dklOonmetami, ekstrakt suszy siairczanem magnezowym i oleista pozostalosc eeiysjusa dk«g% ^liPWMHiyilli killimmuij. JRoz- dzdela sie izomery (zel krzemionkowy *&; ciMsnl: 0^52 g l»41«rt» 13Mtia-12^4rdinj r 4 4,139 Jt 13^kaakv 45nBpi^l3-tia^l3^^ sne^domsga Wydajnosc cal- Br^= 0,27 jfitnMTmsgM chteatorm^aoBloii. 7:3); aMl&^Pi)3"^^ Jiiiir miiiiia ohlo«rform^aeetoix M* 404 fi», s^e^ 380 ^387 t £30 (5), 333 <10), 285 (&), 284 (20), 242 (15), 241 U0), ^4 (30),9 12S4tt li (18), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (25), 163 (40), 147 R0), 86 (70), 45 (100)."Widmo raiasowe-15-epi: M+ 404 (6), m/e 389 (2), 387 (6), 373 <4), 333 (10), 285 (12); 284 (16), 242 (16), 241 (10), 224 (30), 222 (16), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (23), 163 (36), 147 (34), 86 (62), 45 (100).Przyklad V. Wytwarzanie 13-taa-13,14-dahy- «dro-PGIj-soli sodowej.Do roztworu 71 mg (0,138 mmola) 13-tia-13,14- dihyÓjro-PGIs-estru metylowego w 0,3 ml metano¬ lu dodaje sie 2 ml 0,1 N roztworu wodnego wo¬ dorotlenku sodowego i calosc miesza sie przez 24 .-godziny w temperaturze pokojowej. Po liofilizacji rroztworu otrzymuje sie 76 mg bialej, wymienio- .mej w tytule sold sodowej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 13-tia- _prostacykliny optycznie czynnych lub racemicznych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, równowaznik farmaceutycznie dopuszczal¬ nego kationu albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, R* oznacza pro¬ sta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 4^-9 ato- :mach wegla, —A—B— oznacza grupe o wzorze - ^atom wodoru, a drugi oznacza grupe hydroksy¬ lowa, albo X i Y razem tworza grupe o wzorze —O—CHf—CHfr-O— Z oznacza atom siarki lub grupe —SO—, mamienny tym, ze pochodna 13- -tiaprostaglandyny o wzorze ogólnym 3, w którym !Ri, R«, —A—B—, X oraz Y maja wyzej podane oznaczenie, ewentualnie po utlenieniu do odpowied- , niej pochodnej 13-oksydo, poddaje sie w obeono- . sci zasady reakcji ze srodkiem jodujacym, a otrzy¬ mana pochodna 5-jodo-rl3-tiaprostacykliny o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R1, Rf —A—B—, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, zas E oznacza .atom jodu, traktuje sie organiczna lub mieorga- iiiczna zasada i otrzymana pochodna 13-tiaprosta- -cykliny o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól albo uwalnia z soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie nadjodanem sodowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jodowanie prowadzi sie elementarnym jodem w 5 obecnosci weglanów albo wodoroweglanów meta¬ li alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. 4. Sposób wedlug jednego z zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze jodowanie prowadzi sie w umiarkowanie polarnym aprotonowym rozpusz- 10 czalniku. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczna zasade stosuje sie 1,5-diazabicyk- lo(4.3.0)-5nnonen. 6. Sposób wedlug zastrz, 5, znamienny tym, ze 15 reakcje prowadzi sie w srodowisku toluenu w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 13- -tiaprostacykliny optycznie czynnych lub racemicz¬ nych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza 20 atom wodoru albo równowaznik farmaceutycznie dopuszczalnego kationu, a R* oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 4^-9 atomach weg¬ la, —A—B— oznacza grupe o wzorze —CHj—CHi—, jeden z symboli X i Y oznacza atom wodoru, a 25 drugi grupe hydroksylowa albo X i Y razem two¬ rza grupe o wzorze —Q—CHj—CHf—O—, Z ozna¬ cza atom siarki lub grupe —SO—, znamienny tym, ze pochodna 13-tiaprostacykliny o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a R*, —A—B—, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie po utlenie¬ niu do odpowiedniej pochodnej 13-oksydo, podda¬ je sie reakcji ze srodkiem jodujacym w obecno¬ sci zasady, a otrzymana pochodna 5-jodo-13-tia- prostacykliny o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R*, —A—B—, X, Y i Z maja wyzej podane aia- Gzenie, zas E oznacza atom jodu, traktuje sie or¬ ganiczna lub nieorganiczna zasada a R1 oznacza¬ jace grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla usuwa sie dzialajac wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego i traktuje kwasem, a tak otrzymany kwas kanboksylowy o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól, zawierajaca farmaceutycznie odpowiedni kation. 35 40 .*129 428 astS^A— B— COCPv1 HO''' XZ- CH2-C- R2 *' Y WZÓR 1 E ^ y\A —B —COOR1 .0- H0-' V— CH2-/C— R 2 \ " X Y WZÓR 2 H /E A—B —COOR1 %f HO' XZ— CHo-C-R2 V\ WZtfR 2a y HO'' E ,H H\/ A—B —COOR1 XZ-CH2-C — Rz WZÓR 2b OH ^ A— B— COOR' HO S—CH2-/C—R2 X Y WZCiR 3 PZGraf. Koszalin A-248 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL