PL129782B1 - Method of manufacture of novel derivatives of non-steroid demulcents - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1985 12 31 129182—, CZY ItLNlA Urzedu Patentowego Int. Cl.3 C07C 87/06 C07C 101/06 C07C ^57/30 C07D 227/02 //A61K 31/205 A61K 47/00 Twórca wynalazku: Ilona Kahan nee Laszló Uprawniony z patentu: Ilona KAHAN nee Lsgzló, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych niesterydowych srodków przeciwzapalnych PfrzediinAotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych niesterydowych srodków przeciwzapalnych.Niesiterydowycih czymriików przeciwzapa&iiych u- zywa sie w ooralz wiekszym stopniu w praktyce klinicznej do leczenia zwyrodniajacych chorób sta¬ wów lufb zapalania stawów araiz zaApalnydh chorób dotyczacych narzadów ruchu, dny, zapalania kre¬ gów i pokrewnych schorzen. Czynniki terapeutycz¬ ne klasyfikuje sie wedlug ich charakteru chemicz¬ nego. Wspólna chemiczna cecha takich czymmików terapeutycznych jest pfieirtsicien aromatyczny z hy¬ drofobowym lancuchem bocznym (lub lancuchami bocznymi) oraz zastepczo grupa kwasowa karboksylowa). Zwiiaizki te sa na ogól hydrofobo¬ we (liipof&lowe) a wiec sa nierozpuszczalne w wo¬ dzie.Najdawniejszymi przedstawaicieiami niesterydo¬ wych leków (Tereda, H. Muraoka, S. Fujirta T.: „Structure Adtiwty Relationship of fenamic aoidis, J. Med. Chiem. 17, 330 /1074/) pnzteciwzapaflnych sa pochodne kwasu salicylowego, nowszymi sa naste¬ pujace: pochodne kwasu anitrandllowego, pochodne indolu, pochodne naftalenu i inne pochodne kwa¬ sów arylokaribokisylowydh.Zwiazki macierzyste sa niero^wjtfaczakie w wo¬ dzie* nastkiórte % pochodnych szyfatoo rozkladaja sde w roiztwiorach alkalicznych. To telz w celach leoz- nksjrch (Ute atojuje cia roztworów do injetkcji lub innych kompozycji wodnych. Zazwyczaj w celu leczenia róznych chorób w medycynie wewnetrz¬ nej, reumatologii, dermatologii, stomatologii, oftal- mologili, chirurgii, ginekologii itd., stosuje sie po¬ dawanie niesterydowych srodków przeciwzapalnych droga doustna w postaci tabletek, kapsulek, syro¬ pów luib ewentualnie stosuje sie czopki. Szerokie rozpowszechnienie siie zastosowania w leczniictwiie uczynilo niezbednym wytwarzanie leków rozpusz¬ czalnych w jelitach. Z druigiej strony, czyniono starania w ceiiu wytworzenia rozpuszczalnych w wodzie pochodnych zwiazków hydrofobowych aby wzmóc absorpcje i zmniejszyc dawke skuteczna, a przez 'to i zredukowac dzialanie uboozne.Iffiidomtetaicyny, znanej dobrze od 106.3 r., uzywa sie w praktyce klinicznej od 1965 r., a to dda jej efektywnych wlasciwosci przeictwteólowyich, przeciwzapalnych i prizeciwgoraczkowych. Ponie¬ waz indometacyna wykazuje szereg niepozadanych dzialan ubocznych po podaniu doustnym, kontynu¬ owano poszukiwania nowych leków przeciwzapal¬ nych. CzyimiM pnzeciwzatpalne, ni»e zawierajace a- zotu wywoluja slabsze dzialanie uboczne, ale ich syn/teza sarnia z siebie nie rozwiazuje protoiemu wystepowania potencjaknie bardzo powaznych nie- pozadanyeh daialan.Wliadiomo dobrze, ze czesci niepozadanych dzia¬ lan powodowanych przfca zwiaaki macierzyste nie nwma odrifcaieMc od dzialania terapeutycznego. Le* 129 7823 129 782 4 ki* Ipgirzeijiwzaipaiilne hamiuja dzialanie enzymów u- czestmLczacyich w imetaibolizimie nienaruszonych tka¬ nek takze in viitiro (J. R. Vane: Inhilbition of pro- stagfaidia synthesiis as a mecharjlism of aotion of aapirimlikie drugs. Natuire New Biology, 231, 232 H971). Najlepiej znanym i najczesciej wystepuja- cym dzialaniem ubocznym jest powstawanie nad- zerek blony sluzowej wzmagane przez doustne po- dawaniie leków przeciwzapalnych. Synteza prosta- glandyny powoduje zmniejszenie zapalenia a slu¬ zówka staje sie bardziej wrazliwa na uszkodze¬ nie* Przeprowadzono szeneg badan nad stosowaniem leków przeciwzapalnych w srodowisku wodnym (w celu otrzymania zawiesin i roztworów) przez la¬ czenie czynników przeciwzapalnych z róznymi zwiazkami, lekami, nosnikami lub czynnikami po- wiearahiniiowo czynnymi. W celu zwiekszenia roz¬ puszczania indometacyny, kwasu flufemamowego ihib mefenamowego, Damlbis-Kjalib i wsip. sugero¬ wali dodanie moczndka i 4-dwnwnetyloajmino-2, 3- -dwlin^ylo-l-fenylopdraizolidononu-15 (Can. J.Phainm. Scd., 11, 114—^117, 1976). E. Kruskowsfca (Fanmaco Ed. PraKrt., 31, 463-^47$, 1976) sugerowa¬ la uzycie niejonowych czyrmików powierzchniowo czynnych typu poilioksyetylenu w celu rozpuszcze¬ nia indormtAcyhy. Ford, Rubinstein i wsp. (Pharm.Actr.-Helv,, 53, 93—93, 1978) badali wzajemne od¬ dzialywanie indometacyny i glikolu poliioksyetyle- nowego 6000. Zawiesine mozna wytworzyc za po¬ moca zmieszania 8ófyo glikolu polioksyetylenowego z l'5°/» indometacyny. El SaJbbagh, Chanem i wsp.(Phairmazie, 33, 629-^531, l&W) badali wzajierrme oddzialywanie niejonowych zwiazków powierzch¬ niowo czynnych (typu „Tweeno"), indometacyny i mocznflka w celu zwiekszenia rozpuszczalnosci czyn¬ nika terapeutycznego w wodzie. Sanghavi i Kha- lin (Ind. J. Pharm, Scd, 40, 239, 1978) stosuja pen- taeryftryfcol do wodnych zawiesin indometacyny. E.Pawolczyk i B. Knitter (Kinetilcs of dnug degrada- tion. Part 58: Method of ppre,paration and stabtifllity of 3^/t aaiueous indiomethacin solution. Pharmiazie, 33, 586^538, 1978) wytworzyli s/taMny wodny roz¬ twór zawierajacy 3"°/o indormeftacyny za pomoca o- grzewania w temperaturze. wrzenia czynnika te¬ rapeutycznego z etyflomocznikiem i karbamfinianem etylu. Jednakze tak otrzymane rozcienczonie roz¬ twory nie znalazly powszechnego zastosowania. Ha- mada i wsp. (Ohem. Pharm. Buill., 23, 12015—'1211, 1875) usfflowaflli zwiekszyc rozpuszczalnosc kwasu flufenairnowego i mafenjamowego przy uzyciu róz¬ nych czynników pomocniczych.Fomdimo wielkiej liczby eksperymentów nie jest znana odpowiednia metoda podawania dozylnego, ddrMesniowego, miejscowego, dostawowego, pod- spojówkowego niesterydowych kwasowych czynni¬ ków przeciwzapalnych lub wyjalawiania zawiera¬ jacych je kropli do oczu. To tez wielkosc dawki, stopnia dzialan ulbocznych, jak dotychczas, nie mo¬ zna zmienic.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania roz¬ puszczalnych w wodzie pochodnych niesterydo¬ wych kwasowych zwiazków d dzialaniu przeciiwza- paJinyim nadajacych sie do zastosowania terapeu¬ tycznego, zwlaszcza do wStorzykiwan dóoltrzewnyck lub innych i nadajalcych slie do zastosowania miej¬ scowego. DziieJM temu mozna zwiekszyc zasieg lecz¬ niczy tych (czynników, zmniejszyc ich dawke zza- • chowaniem skutecznosci. Mozliwe jest takze poda¬ wanie tych zwiazków w tych przypadkach, kiedy uzycie zwiazków zasadowych jest niemozliwe, a to ze wzgledu na niepozadane dzialanie ulboczne. Za¬ stosowanie tych zwiazków mozliwe jest takze w 10 tyich ostrych przypadkach, kiedy to wieksza dawka zapewnia szyfbfcie i skuteczne dzialanie leczruiicze.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych niesterydowych srodków przeciwzapal¬ nych o ogólnym wzorze R—O02H-ASol/x, w którym Sol oznacza skladnik hydrofilowy wybrany z gru¬ py zlozonej z tris /hydiroksymieltyloi/ aminomeltanu, [ibis/2-hydlix)fcsyetyl0(/aminio]trd!s /hydroksymetylo/- -mdtanu, l,3-!bisi[tiiisi/hydroks -propanu, kwasu N-[il4rl-itrlis/hydroksymetyloi/-2-e- tylo}-«minopropans^ i N-[)l,l,l^tris/hyidro- tasymetylo/-2-etylo]glicyny; x oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3; R oznacza rodnik niesterydowego srodka przeciw- zapailnego/wybrany z grupy zlozonej z li/4-chlOno:- benzoiao/-2-metylo^-metoksy-3-indolilometylu, DL- -1-i/6- nylo/-l-etyflu, 2"-73^ójf!hi1oromet3^ofenylo-amino/-i3- -pirydylu i l,3-idwu,metylo^-i/4^hlorobenzod(loi/-6-pi- rolilometylu, na który sklada sie ze'tkniecie jedne¬ go mola niesterydowego deku przeciwzapalnego o ogólnym .wzorze' R^O02H, gdzie R ma wyzej po¬ dane znaczenie, z x molami skladnika hydroffilo- wego o wzorze ogólnym Sol, wybranego z grupy zlozonej z tms/hydirxDksym)eftylo/aimmom^1miu, [bis/ /2-hytdirofcsyetylo/aminio]-itris /hydtoksymetyi'0/meita- nu, l,3-ibiB[!tóishydrokBymietyloArjetyloamm nu, kwasu N-[1,1,1-itr!isi/hydroksymetylo/-2-etylo]a- minopropanosuifoniowego i N-[1,1,1-tris/hydroksy- ao metyaoi/,-2^metylo]g!llicyhy, w cieklym rozpuszczalni- ku rozpuszczajacym skladnik hydrofiilowy, oraz e- wentualnie wydzielenie pozostalosci po usunieciu ibego rozpuszczalnika.Stosowane w wynalazku miesterydowe leki prze- 45 ciwzapalne mozna podzieJliic na nastepujace grupy zgodnie z ich struktura czasteczkowa: pochodne kwasu antranilowego: kwas niflumo- wy, nazwa chemiczna: kwas 2-/3-trójfluorometylo- £enyloam:no/ pfrydyno-3-kaiiboksylowy; M pochodne indolu: indametacyna, oazwa chemiczna: kwas l-/4-chlo- rdbenzoalo/-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy; Zomepirac, nazwa chemliczna: kwas 1,3-dwumety- lo-2-/4-chlorobenzoilo/-5-pirolBooctowy; 55 pochodne naftalenu: naproksen, nazwa chemiczna: kwas D^2-,/16-me- ltotoy-2-naftyloADiroipliariiowy; ¦pochodne innych kwasów arylokarboksylowyoh: fenoprofen, nazwa chemiczna: kwas DL-2-/3-fe- 68 noksyfenylo/-profpicnowy.Skladniki hydrofiilowe maja nastepujace nazwy: tris«/lhydroksyimetylo/amilnomiet^ • fbiis/2-hydroksyetyloyamlmolltrlis ; /metan; 55 l?3-bis[1a%/hydiokisymetyilo/r^129 782 10 15 kwas N-[l,lfl-4riis/hydl^^ : propainosulfoinowy; oraz N- [ 1,1,1 -tiiia/hyidroIlffiyimeftyiW^-etylo]glicyna.Nowe, rozpuszczalne w wodzie pochodne leków pi^ieciwzapaOnycn ofczymuje sie w ten sposób, ze -* lek przeciwzapalny laczy sie w wodzie lub imnyim polarnym rozpuszczalniku ze skladnikiem hydrofi- lowyim lufo z jego (roztworem.Korzystnie jest roz- puszfic skladriik hydixxfilowy w wodzie lufo rozpusz¬ czalniku polarnytm i dodac calosc do roztworu le¬ ku przeaiwzapalniego. Nowe pochodne mozna wy¬ dzielac z cieklego rozpuszczalnika droga lagodne¬ go odparowania wody lufo innego polarnego roz¬ puszczalnika (korzystnie w 'temperaturze nie prze¬ kraczajacej 30°C) pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc po odparowaniu }e&t substancja przy¬ datnado oelów terapeutycznych; Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku - stosuje sie do wytwarzania kompozycja far- maceutycznych zawierajacych jako skladnik czyn¬ ny Wyzej wymieniony oiesterydowy lek przetiwza- palny wraz ze skladindfciem hydrofilowym w stosun¬ ku molowym od 1:1 do 1:3 w polaczeiiiu ze. srod¬ kami pomocniczymi. Do podawania miejscowego, na przyklad w formie kropli od oczu lub masci, sto¬ suje sie roztwór ndesteryidowego srodka przeciwza¬ palnego. Do takich rndeszandn stosuje sie odpo¬ wiednie, przydatne farmaceutycznie srodki pomoc¬ nicze.. ^ w Kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki przeciwzapalne, przeciwgo^ raczkowe i przeciwbólowe. Inhibituja one ki vdtro syntetaze prostaglanidyaaowa. tch stezenie w roz- $5 jtworach, wodnych wynosi 10—100 mg/cm3 lub wie¬ cej.Wartosc pH tych roztworów wynosi okolo 6,5— 8,0.Roztwory nowych, rozpuszczalnych w wodzie # pochodnych leków przeciwzapalnych mozna poda¬ wac dozylnie, "domiesniowo, dostawowp, podspo- jówkowo lub w formie kropli do oczu. Korzystna cecha nowych pochodnych jest ich rozpuszczalnosc zarówno w wodzie, jak i w lipidach i ich roz- & puszczalnukach, na przyklad pochodna utworzona z indometacyny i tras /hydroksymetylbi/anTinoine- tanu chairakiteryzuje sie wspólczynnikiem podzialu X =1,0 pomiedzy wode i chloroform.Ten korzyistny wspólczynnik podzialu zapewnia £0 dyfuzje skladników aktywnych przez blone komór¬ kowa zywego organizmu i pozwala na utrzymanie na dluzszy czas wysokiego poziomu tkance. Mozna przypuszczac, ze podobnie jak wyj¬ sciowe leki przeciwzapalne: pochodne otrzymane W sposobem wedlug wynalazku wiaza sie' z albumi¬ nami osocza w naczyniach: krwionosnych. Aktyw¬ nosc terapeutyczna rozpusziczalnych w wodzie po¬ chodnych jest wyzsza lulb przynajmnAej równa ak¬ tywnosci wyjsciiowego leku przeciwzapalnego. Przy & dozylnym podawaniu szczurom roztwór rozpusz¬ czalnej w wodzie pochodnej jest czterokrotnie ak- tywniiejszy w tescie karageninowym ria: puchline wodna od doustnie podawanego leku wyjsciowe^ gou • ¦¦: ... «* Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad la. Ciagle mieszajac, rozpuszczono 1000 g indoimetacyny w 10 dm3 meitanolu w tem- paratuirze pokojowej, a nastepnie do tego roztwo¬ ru dodano 1000 g Irisi/hyd^cksymetylo/aminometa- nu. Cyfcrynowozólty roztwór odparowano ogrzewa¬ jac go lagodnie na lazni wodnej pod zmniejszonym cisnieniema. Podczas odparowywania temperatura roztworu nie powinna przekroczyc 20°C Bialy kry¬ staliczny produkt rozpuszcza sie w wodzie do ste¬ zenia 100 mg/cm3 i pH 6,4. Po przekrysta-lizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru otrzymany produkt ma temperature topnienia 143°C.Ten zwiazek mozna stosowac do celów terapeu¬ tycznych. Po zmieszaniu z przydatnymi fafnmaceu- tycznie nosnikami i umieszczaniu w kapsulkach nadaje sie on takze do podawania dloustnego.Przyklad Ib. Rozpuszczono w metanolu 0,3578 g (1 mmol) indomeltacyny i 0,1211 g (1 mmol) tras/ /hydD^symetylo/amdnometanu. Roztwór odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem, a szklista pozo¬ stalosc przekrystaftizowano z mieszaniny acetonu i eteru metylowego. Produkt odsaczono, osuszono i ponownie przekrystaldzowano. Po odsaczeniu i o- suszeniu otrzymano produkt o temperaturze top¬ nienia 148hh148,5°C. Tuz przed stopieniem obserwo¬ wano charakterystyczne przeksztalcenie ukladu krystalicznego.¦¦..... .Analiza dla C2^H27C1N207 (%): obliczone: C: 157,74 H: 5,68 znalezione: C: 57,63 H: 6,110 Masa czasteczkowa: 478,9 Wyglad: Biale lub bladozólte krysztaly.Rozpuszczalnosc: 20 img./cm3 w zdejonizowane} wo¬ dzie i 20 mg/cm3 w metanolu w 25°C.Watrtosc pH: 6,8 Temperatura topnienia: 148°C.Procedure z przykladu Ib powtórzono stosujac za¬ miast 1 mmola 2 mmole trlis/hydroksymetyloi/iam^ nomeitanu, i otrzymano nastepujacy produkt: Wyglad: biale lub bladozólte krysztaly Rozpuszczalnosc: 50 mg/cm3 w zdejonizowanej wo¬ dzie w temperaturze 25°C Wartosc pH: 7,5 Temperatura topnienia: 138°C ,- .- Procedure z przykladu Ib powtórzono stosujac zamiast 1 . mmola 3 mole 1ris/hyidrokisyme)tylo/ami-" nomefcainu i otrzymano nastepujacy produkt: Wyglad: biale lufo bfiadlozólte krysztaly Rozpuszczalnosc: ,60 mg/cm3 w zdejonizowanej wodzie w temperaturze 25°C • Wartosc pH: 7,8.PrzyWlad IL 360 mg indometacyny rozpuszczono w 50 cm3 metanolu. Oddzielnie rozpulszazono 360 mg N- -[l,l,l-.toiis/hydlroksymetylo/-2-etylo]glicyny w - 22 cm3 rfcetanolu i dodano 112 mg wodfarefflenku TjMa~ sowego. Oba roztwioiry polaczono i odparowano pod zmniejszonym cdsnieniem. Otrzymano produkt o temperaturze, fojpmenia ^38°C, barwy Jbladozóltej, /rozpuszczalny w wodzie w ilosci 50 mg/cm3. Roz¬ twór takii ma pH 7,3. :¦¦'¦ , Przyklad II!., 160. mg andomeitacyny rozpusz-9 12*782 10 twór odparowano pod zmniejszonym cilsnlenieim.Wartosc pH roztworu suchej, oleistej pozostalosci axizpuszczonej w 10 om3 wody wynosila 8,0.Przyklad XIII. Do roztworu 280 mg kwasu miiflumowego w 50 cm8 metanolu dodano roztwór 528 g soli sodowej kwadu N-[1,1,1Htriisi/hydirokEy- metylo/-2-etylo]aminopropanosulfo^ w 50 cm8 metanolu. Roztwór ód(parioWano pod zmniejszonym cisnieniem. Wartosc pH roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu suchej oleiistej pozostalosci w woidzde wynosi 8,0. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowyoh pochodnych nie- sterydowych srodków przeciwzapalnych o wzorze ogólnym R-C02HJSol/x, w którym Sol oznacza /skladnik hydrofUowy wybrany z grupy zlozonej z tris /hyo^dkiS'ymietylo/-amQinometanu, [ibilsi/l2-,hydro- ksyetylo/amlino]iriiS /hyo^olkisymeltylo/-nietanu, 1,3- bis[itri®/hydroksymetyloi/^^ kwa¬ su N-[;l0!l,l-trisi/hydirokBym nosulGonowego i N-[ii ,1,1-tr,is/hyidirok]synietyilo/-2- -etylo]gliLcyny, x oznacza lilczbe calkowita 1, 2 luib 3, «R oznacza rodnik l-/4-cMoriolbe(nzoilloi/-2-nietylo- ^5-metofcsy-3-iilndoMometylowy, znamienny tym, ze kontaktuje sie 1 mol niesterydowegio leku przeciw- zapalnego o wzorze ogólnym R^C02H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z x molami sklad¬ nika hydirofilowego o wzorze ogólnym Sol, gdzie x i Sol maja wyzej podane znaczenie w cieklym rozpuisizczalniku rozpuszczajacym skladnik hydroffl.- lowy oraz ewentualnie wydziela slie pozostalosc po usunieciu tego rozpuszczalnika. 10

2. Sposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze dokonuje sie odparowania rozpuszczalnika z otrzy¬ manego roztworu pochodnej w temperaturze nie przekraczajacej 30°C i pod zmniejszonym cismie- • niem,

3. Sposób otrzymywania niesterydowych srod¬ ków przeciwzapalnych o wzorze ogólnym R-002H. /Sol/x, w którym Sol oznacza skladnik hydrofilo- wy wyfbrany z grupy zlozonej z itrisi/ihydroksy- metylo/amimometanu, [biSi/2-ihydiroksyetyWamiino] tniisi/hydr^oksymetyloi/metanu, 1,3-ibilsftrisi/lhydrokisy- metyioi/lmetyiloamlmo]ipiropanu, kwasu N-[!l,l,l-itris ynyd!roksymetylo/-2-atylo] amiinopropanosulfonowe- w go i N-[/l,l,l-triis^hyctooks^y^ x oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, R oznacza rodnik niesterydowego leku przeciwzapalnego wy¬ brany z grupy zlozonej z DL-l-/6-mfetoksy-2-naf- tyI0/-1I -etylu, DL-W3-fenoksyfenylo/-! -etylu, 2-/8- M -trójfluorometyio[fenyl'oamino/-3-ipirydylu i 1,3-dwu- metyllo^2-/4-chlorobenziolilo/-5-pirolillomeitylu, zna¬ mienny tym, ze kontaktuje slie jeden mol nieste- rydowegb leku przeciwzapalnego o wzorze ogól¬ nym R-G02H/, w którym R ma wyzej podane ^ znaczenie, z x molami skladnika hydroifiilowego o ogólnym wzorze Sol gdzie x i Sol maija wyzej podane znaczenie, w cieklym rozpuszczalniku roz¬ puszczajacym skladnik hydrofiUowy, oraz ewentu¬ alnie wydziela sie pozostalosc po usunieciu tego w rozpuszczalnika.

4. Siposób wedlug zasitrz. 3, znamienny tym, ze dokonuje sie od|parowania rozpuszczalnika z otrzy¬ manego roztworu pochodnej w temperaturze1 nie przekraczajacej 30°C pod zmniejszonym cisnie- • niiem. PL PL