PL130263B1 - Fodder for animals - Google Patents

Fodder for animals Download PDF

Info

Publication number
PL130263B1
PL130263B1 PL1981229647A PL22964781A PL130263B1 PL 130263 B1 PL130263 B1 PL 130263B1 PL 1981229647 A PL1981229647 A PL 1981229647A PL 22964781 A PL22964781 A PL 22964781A PL 130263 B1 PL130263 B1 PL 130263B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
formula
tert
alkyl
butylamino
Prior art date
Application number
PL1981229647A
Other languages
English (en)
Other versions
PL229647A1 (en
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL229647A1 publication Critical patent/PL229647A1/xx
Publication of PL130263B1 publication Critical patent/PL130263B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/111—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest karma dla zwierzat zawierajaca jako skladnik czynny pochodne ieny- loetanu i ich kwasne sole addycyjne, zwiekszajace szybkosc wzrostu zwierzat hodowanych na mieso oraz polepszajace wydajnosc wykorzystania karmy i/lub polepszajace stosunek chudego miesa do tluszczu.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 536 712 ujawniono produkty podsta¬ wienia pochodnych l-(amino-dwuchlorowcofenylo)- -2-aminoetanu. W szczególnosci, ujawniono sposób wytwarzania tych zwiazków, uzytecznych, w przy¬ padku zwierzat cieplokrwistych, przy pobudzaniu przeplywu krwi oraz jako czynniki rozszerzajace oskrzela, przeciwbólowe, uspokajajace, przeciwgo¬ raczkowe, przeciwzapalne i przeciwkaszlowe. Jed¬ nakze, w przykladach zilustrowano tylko uzytecz¬ nosc przeciwbólowa. Wytwarzanie innych pokrew¬ nych zwiazków, pochodnych l-(aminodwuchlorow- cofenylo)-2-aminoetanolu ujawniono w nastepuja¬ cych opisach patentowych: japonski opis patento¬ wy nr 77 83 619 (Chemical Abstracts, 87, 201061 r.), opisy patentowe RFN nr nr 2 157 040 (1973), 2 261914 (1974), 2 804 625 (1979), europejski opis patentowy nr 8 715 (1980) i holenderski opis patentowy nr 7 303 612 (1973).W opisach tych ujawniono zastosowanie tych zwiazków, w tym uzycie ich jako czynników prze¬ ciwbólowych, znoszacych skurcz oskrzeli, przeciw¬ zapalnych, znoszacych skurcz macicy, dzialajacych 10 15 10 jako {J-blokery, czynników przeciw znoszeniu skur¬ czu miesni poprzecznie prazkowanych, stosowanych w poloznictwie, obnizajacych cisnienie krwi przez rozszerzenie naczyn obwodowych, uruchamiaja¬ cych zasoiby tluszczu i leczniczych w chorobach alergicznych. W zadnym z tych opisów nie ma wskazówki ani sugestii, ze zwiazki te sa skuteczne jako czynniki intensyfikujace wzrost zwierzat hor dowanych na mieso, takich jak drób, bydlo, owce itp. Nie ma tez jakiejkolwiek sugestii, ze zwiazki te polepszaja wydajnosc wykorzystania karmy przez wspomniane zwierzeta.Stwierdzono, ze szybkosc wzrostu zwierzat ho¬ dowanych na mieso, takich jak kurczeta, indyki, króliki, owce, swinie, kozy i bydlo lacznie z ciele¬ tami, moze byc zwiekszona, jak równiez moze byc polepszony stosunek chudego miesa do tluszczu, przez doustne lub pozajelitowe podawanie tym zwierzetom skutecznej ilosci zwiazków takich jak zwiazek o wzorze ogólnym 1, 2 lub 3, w którym X oznacza wodór, chlorowiec lub -CN, Y oznacza wodór, NReR9 lub NHCOR5, Z oznacza wodór, chlo¬ rowiec, OH, CN, CF«, COORi, CONH„ Ci—C4-alkil, Cj—C4-alkoksy, N02, Ci—C4-dwualkiioaminometyl lub hydroksymetyl, Ri oznacza wodór lub Cx—C*- alkil, Ra oznacza wodór, Cx—C«-alkil, Cs—C4-alke- nyl, C2—C5-alkanoil lub grupe o wzorze 4, R* ozna¬ cza wodór, C2—C,-alkil, Cs—Cj-cykloalkil, metoksy* propyl, C3—C4-alkenyl, fenyl, 2-hydroksyetyl, at a-dwumetylofenetyl, benzyl, 3-fenylopropyl lub 3- 130 263130 263 3 -(4-karbometoksyfenylo)propyl, a R, i R, razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, oznaczaja grupe morfolinowa lub N*-Ci—C4-alkilopiperazyno- wa, R4 oznacza wodór, OH, ORs lub SRM, Rg ozna¬ cza wodór, Cj-^Ci-alMl, Ci—C4-alkoksy, grupe § o wzorze 5, grupe o wzorze 6 lub NfRik, R« ozna¬ cza C2—C6-alkil, C2—C5-alkanoil, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 7, C3—C4-al- kenyl, R7 oznacza wodór, C4—C4-alkil lub fenyl, R8 oznacza wodór, Ci—C4-alkil lub Cs—C4-alkenyl, 1§ R9 oznacza wodór, CL—Ce-alkil, C4—C6 cykloalkil, d—C4-alkenyl lub benzyl, a R8 i R* razem z ato¬ mem azotu, z którym sa polaczone, oznaczaja gru¬ pe pirolidynowa, R10 oznacza chlor, dwuchloro-, metyl, dwumetylo-, grupe metoksylowa, dwume- 1§ toksy- lub grupe nitrowa, Rn oznacza Ci—Ce-alkil, fenyl lub benzyl, z tym, ze w przypadku, gdy R3 oznacza fenyl, 2-hydroksyetyl, c-dwumetylofene- tyl, Cr—C6-cykloalkil, benzyl, metoksypropyl, 3-fe- nylopropyl lub 3-(4-karbometoksyfenylo)propyl, R2 20 oznacza wodór, a w przypadku, gdy R3 oznacza hy- droksyetyl, R4 oznacza hydroksyl, a zwiazek ma wzór 1, oraz gdy Rs oznacza alkanoil lub grupe o wzorze 4, R2 i Rj nie oznaczaja wodoru, z tym wyjatkiem, gdy Rj oznacza alkil lub podstawiony M alkil, zawierajacy trzeciorzedowy atom wegla po¬ laczony z atomem azotu i w przypadku, gdy Y oznacza wodór, X i Z oznaczaja chlorowiec, a R2 oznacza wodór, C§—C8-alkanoil lub grupe o wzo¬ rze 4, Rj oznacza izopropyl, 2-butyl lub Ill-rzed. M butyl, oraz w przypadku, gdy Ra oznacza Ci—C4- -alkil lub C]—C4-alkenyl, R9 oznacza wodór, C±—C4-alkil lub C*—C4-alkenyl, a w przypadku, gdy Z oznacza OH, X i Y oznaczaja wodór, oraz co najmniej jeden z podstawników o symbolu X, M Y i Z oznacza podstawnik inny niz wodór, a w przypadku, gdy X oznacza -CN, Z oznacza -CN, oraz w przypadku, gdy Z oznacza hydroksymetyl, Ri oznacza OH d w przypadku, igdy Z oznacza podstawnik inny niz chlorowiec, Y oznacza NRsR» 40 lub NHCOR* oraz w przypadku, gdy R§ oznacza NfRi)* R4 oznacza OH, oraz w dalszym ciagu z tym, ze w przypadku, gdy X oznacza wodór lub chlorowiec, a Y oznacza wodór, grupe NH, lub NHCORg, w której R» oznacza atom wodoru lub 4S grupe Cj—C4-alkilowa, a Z oznacza wodór, chlo¬ rowiec lub OH, wtedy R4 nie moze oznaczac wo¬ doru, OH, lub OR«, w którym to wzorze R« ozna¬ cza Ct—C9-alkil, ich odmian racemicznych i optycz¬ nie czynnych izomerów, oraz nietoksycznych, far- 50 makologicznie dozwolonych kwasnych soli addycyj¬ nych.Korzystna igrupe takich zwiazków stanowia zwia¬ zki o wzorze 1, w którym X oznacza wodór lub chlorowtiec, Y oznacza wodór, NR^ lub NHCOR5, M Z oznacza chlorowiec, OH, CN, CF8, COORlf CONH2, metyl, metoksy, NO* Ci—C4-dwualkiloami- nometyl lub hydroksymetyl, a pozostale grupy ma¬ ja wyzej podane znaczenie, oraz ich nietoksyczne, farmaceutycznie dozwolone kwasne sole addycyjne. H Inna korzystna grupe zwiazków stanowia zwia¬ zki o wzorze 1, w którym X oznacza wodór, chlor lub brom, Y oznacza wodór lub NRgR* Z oznacza chlor, brom, CN, CF3, Rx oznacza wodór lub me¬ tyl, R4 oznacza OH, OR* SRU, R* oznacza Ct—C9- w -alkil, benzyl, C,—Cg-alkanoil lub benzoil, oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone kwasne sole addycyjne.Najkorzystniejszymi zwiaszkaimi sa: N-III-rzed. butylo-3,5-dwuchloro-(J-metoksy-4-metyloaminofe- netyloamina, alkohol aK(ni-rzed.-butyloamino)me- tylo]-3,5-dwuchloro-4-izopropylo-aminobenzylowy, nitryl kwasu 5-[2-III-rzed.-butyloamiho/-l-hydrok- syetyloJ-3-chloroantranilowego, nitryl kwasu 5-[2- -(III-rzed. butyloamino)-l-hydroksyetylo]antranilo- wego, ester metylowy kwasu 5-[2-(III-rzed. butylo- amino)-l-hydroksyetylo]-3-chloroantranilowego, ester benzylowy kwasu 4-l[2-(III-rzed. butyloami- no)-l-hydroksyetylo]-2,6-dwuchlorokarbonilowegq, 4-amino-N-III-rzed. butylo-3,5-dwuchloro-p-(rhety- lotio)fenetyloamina, alkohol or[(ni-rzed. butyloami- no)metylo]-3,5-dwuchloro-4-metyloaminobenzylowy, alkohol a-(IH-rzed. butyloamino)metylo-3,5-dwu- chloro-4-dwumetyloaminobenzylowy, alkohol 4-ami- no-3,5-dwuchloro-a- {[(3-fenylopropylo)amino] }mety- no-3,5-dwuchloro^a- {[(3-fenylopropylo)amino]}mety- lobenzylowy, ester metylowy kwasu p-{3-{(4-ami- no-3,5-dwuchloro-p-hydroksyfenetylo)amino]propy- lo}benzoesowego, ester metylowy kwasu 4-[2-(III- -rzed. butyloamino)-l-hydroksyetylo]-2,6-dwuchlo- rokarbanilowego, nitryl kwasu 5-{2-(III-rzed. buty- loamino)-l-hydroksy-etylo]-3-chloroantranilowego, 4-amino-p-(benzyloksy)-N-III-rzed. butylo-3,5-dwu- chlorofenetyloamina, 5-[l-hydroksy-2-(izoprogylo- amino)etylo]antranilonitryl, 3-chloro-5-I2-izopropy- loamino)-l-hydroksyetylo]antranilonitryl, 3-bromo- -5-[2-(III-rzed.-butyloamino)-l-hydroksyetylo]antra- nilonitryl i ich nietoksyczne, farmaceutycznie do¬ zwolone kwasne sole addycyjne.Aczkolwiek z powyzszego omówienia jest oczy¬ wiste, ze pewne zwiazki przedstawione wzorem 1 sa opisane w literaturze, wiele zwiazków o wzo¬ rze 1 sa to zwiazki nowe i nie wynikaja w sposób oczywisty z dotychczasowego stanu techniki. No¬ we i nie wynikajace w sposób oczywisty z dotych¬ czasowego stanu techniki zwiazkd przedstawia wzór 1, w którym X oznacza wodór, chlorowiec lub -CN, Y oznacza wodór, NRgRg lub NHCOR5, Z oznacza chlorowiec, -CN, CF3, COOR!, CONH,, d—C4-alkil, Ci—C4-alkoksy, N02 lub Ci—C4-dwualkiloaminome- tyl, Rt oznacza wodór lub Ci—C4-alkil, R2 oznacza wodór, Ci—C4-alkil, Cj—Ce-cykloalkil, C3—C4-alke- nyl, C2—C5-alkanoil lub grupe o wzorze 4, R3 ozna¬ cza wodór, Ci—Ce-alkil, C*—Ce-cykloalkil, C3—C4- -alkenyl, fenyl lub benzyl, R4 oznacza OH, OR8 lub SRn, R6 oznacza wodór, Ci—C4-alkil, C2—C4- -alkoksy, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6 lub N(Ri)2, R6 oznacza Cx—C«-alkol, C2—C5-alkanoil, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 7, R8 oznacza wodór, Ci—C4-alkil lub Cs—C4-alkenyl, R9 oznacza wodór, Ci—Ce-alkil, C4—C6-cykloalkil, C|—C4-alkenyl, lub benzyl, R1§ oznacza wodór, chlor, dwuchloro-, metyl, dwumety¬ lo-, grupe metoksylowa, dwumetoksy- lub grupe nitrowa, Ru oznacza Ct—Ct-alkil, fenyl, benzyl, z tym, ze w przypadku, gdy Y oznacza NH2, NHCH3, NHC2HB lub NHCOR5, R4 oznacza OR, lub SRn, a w przypadku gdy Y oznacza wodór, Xi t oznaczaja chlorowiec, R2 oznacza wodór, Cg—C§-al- kanoil lub grupe o wzorze 4, a R3 oznacza izopro-130 263 5 C pyl, 2-butyl lub III-rzed. butyl, oraz w przypadku, gdy X oznacza -CN, Z oznacza -CN, a w przy¬ padku, gdy R§ oznacza alkanoil lub grupe o wzo¬ rze 4, Rj i Rt nie oznaczaja wodoru,) z wyjatkiem, gdy R3 oznacza alkil lub podstawiony alkil, zawie¬ rajacy trzeciorzedowy atom wegla polaczony z ato¬ mem azotu i w przypadku, gdy R8 oznacza Ct—C4- alkil lub C3—C4-alkenyl, Ra oznacza wodór, Ct—Ct — alkil lub C8—C4-alkenyl, oraz w dalszym ciagu, z tym, ze w przypadku, gdy X i Z oznaczaja chlo¬ rowiec, a Y oznacza wodór lub NH2, wtedy R4 nie moze oznaczac wodoru, OH lub OR6, w któ¬ rym to wzorze Re oznacza Cx—C8-alkil. Wzór ten obejmuje takze odmiany racemiczne i optycznie czynne izomery zwiazków powyzej zidentyfikowa¬ nych, oraz ich farmakologicznie dozwolone kwasne sole addycyjne.Korzystna grupe nowych zwiazków stanowia zwiazki o powyzszym wzorze, w którym X oznacza wodór lub chlorowiec, Y oznacza wodór, NR8R9 lub NH-CORs, Z oznacza chlorowiec, CN,, CF3, COOR, CONHj, metyl, grupe metoksjrlowa, N02, Ci—C4-dwualkiloaminometyl, Ra oznacza wodór lub metyl, R2 oznacza wodór, Ci—C4-alkil, C3—C4-al- kenyl, C2—C4-alkanoil lub benzoil, R3 oznacza wo¬ dór, Ci—C6-alkil, C3—C,-cykloalkil, Cx—C4-alkenyl, benzyl, z powyzszymi uwarunkowaniami, oraz w dalszym ciagu, z tym, ze w przypadku, gdy X i Z oznaczaja chlorowiec, a Y oznacza wodór lub NHj, wtedy R4 nie moze oznaczac wodoru, OH lub OR6, w którym to wzorze R8 oznacza Ci—Ce-alkil.Najkorzystniejsza grupe nowych zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o powyzszym wzorze, w którym X oznacza wodór, chlor lub brom, Z oznacza chlor, brom, CN, CF3, COOH, COOH8, COOC2H5, CONH2, Rx oznacza wodór, R, oznacza wodór, Ci—C4-alkil, R3 oznacza wodór, Ci—C4-alkil, z powyzszymi uwa¬ runkowaniami, oraz, w dalszym ciagu, z tym, ze w przypadku, gdy X i Z oznaczaja chlorowiec, a Y oznacza wodór lub NHa, wtedy R4 nie moze oznaczac wodoru, OH lub OR8, w którym to wzo¬ rze Re oznacza Ci—C8-alkil.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 (na poniz¬ szym schemacie 1 wzór 8), w którym Y oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac za pomoca kon¬ densacji odpowiednio podstawionego tlenku styre¬ nu z odpowiednio podstawiona amina w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy al¬ kohol, w temperaturze równej lub bliskiej jego temperaturze wrzenia, jak to przedstawiono na schemacie 1, w którym X i Z oznaczaja chlorowiec, Ra i R8 maja wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza wodór. I tak, tlenek 3,5-dwuchlorostyrenu moz¬ na poddac reakcji z równomolowa iloscia lub mo¬ lowym nadmiarem IH-rzed. butyloaminy w srodo¬ wisku etanolu przy ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w ciagu od 1 do 8 godzin, lub do momen¬ tu, gdy reakcja zajdzie calkowicie w zasadzie, w wyniku czego otrzymuje sie zadany alkohol a-{(HI- -rzed. butyloamino)metylo]-3,5-dwuchlorobenzylo- wy, jak to przedstawiono na schemacie 2. Tak otrzymany zwiazek mozna poddac oczyszczaniu znanymi metodami, takimi jak chromatografia lub krystalizacja jego soli.Wyzej wspomniany tlenek styrenu wytwarza sie za pomoca redukcji odpowiedniego bromku fena- cylu przy uzyciu NaBH4 w temperaturze 5°C lub nizszej, w obecnosci bezwodnego nizszego alkoholu, takiego jak etanol. Zwiazek posredni w postaci bromku fenacylu wytwarza sie za pomoca bromo¬ wania odpowiednio podstawionego acetofenonu przy uzyciu CuBrj w obecnosci chloroformu i octa¬ nu etylu. Powyzsza sekwencje reakcji przedstawia schemat 3.Alternatywnie, zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza wodór, mozna wytwarzac z odpowied¬ niego zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe aminowa, poprzez reakcje dezaminowania, przez rozpuszczenie aminy w 50—52% wodnym roz¬ tworze kwasu podfosforawego (H8POj). Otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury ponizej 10°C i do tego wodnego roztworu dodaje sie przy mie¬ szaniu, w ciagu pewnego czasu, azotyn sodowy w ilosci równomolowej lub w nadmiarze. Po zakon¬ czeniu dodawania, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza jeszcze przez pewien czas. Produkt reakcji wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej zwyklymi metodami labo¬ ratoryjnymi i jesli jest to pozadane poddaje sie oczyszczaniu.Sposób wytwarzania 4-podstawionych aminoace- tofenonów, potrzebnych do wytworzenia 4-podsta¬ wionych pochodnych fenyloetanu, co do których nieoczekiwaniie stwierd^zonoi, ze sa uzyteczne jesli chodzi o wzrost zwierzat hodowanych na mieso, przedstawia schemat 4. Podstawienie fluoru prze¬ prowadza sie z uzyciem aminy uzytej w nadmia¬ rze, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika. Jesli pozadane jest zastosowanie rozpuszczalnika, naj¬ bardziej uzyteczna wydaje sie woda. W przypadku uzycia amin lotnych, reakcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu, a do calkowitego zajscia reakcji wystarcza na ogól temperatura 50—il00°C.Chlorowanie i bromowanie tych aminoacetofeno- nów mozna wykonac przy uzyciu N-chloroimidu kwasu bursztynowego i N-bromoimidu kwasu bur¬ sztynowego w srodowisku toluenu, chlorobenzenu lub dwuchlorobenzenu w temperaturze 90—100°C.Jodowania mozna dokonac przy uzyciu NaJ/N,N- -dwuchlorobenzenosulfonamidu lub chlorku jodu w srodowisku kwasu octowego.Przez poddanie reakcji tych acetofenonów z bro¬ mem w srodowisku chloroformu lub chlorku me¬ tylenu, wytwarza sie odpowiednie bromki fenacylu.Nastepnie te bromki fenacylu poddaje sie reakcji z aminami typu R2R3N i aminoketony redukuje sie przy uzyciu NaBH4 lub NaCNBH8 zwyklymi metodami opisanymi w powyzej przytoczonych od¬ nosnikach. Oczywiscie, zwiazki zawierajace grupy reaktywne w stosunku do chlorowca, takie jak zwiazki, w których wzorze R8 oznacza alkenyl, wy¬ magaja innych sposobów podejscia, przedstawio¬ nych na schemacie 5, w którym X i Z oznaczaja wodór, chlor lub brom, a R2 i R3 oznaczaja wodór, Ci—C4-alkil lub Cj—Ci-alkenyl. Zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R8iRj oznaczaja podstawniki in¬ ne niz wodór, mozna wytwarzac takze wedlug ogólnego schematu 6.Sposoby stosowane w schemacie 6 albo sa omó- 10 15 20 » 30 35 40 45 50 55130 263 wione w przytoczonych powyzej odnosnikach, albo sa to metody zwykle. Utlenienia alkoholu mozna dokonac kwasem chromowym (odczynnikiem Jo¬ nes^), MnOs, chlorochromianem pirydyniowym lub innymi czynnikami utleniajacymi. W przypadku, gdy X lub Z oznaczaja grupy dajace sie zreduko¬ wac BH«, CN, COOR lub CONHa, odpowiednie ace- tofenony wytwarza sie za pomoca podstawienia X lub Z w postaci bromu przez CuCN/DMF w tem¬ peraturze 100—160°C w zwykly sposób, po reduk¬ cji acylowamych aminoacetofenonów w pierwszym stadium, po której nastepuje ponowne utlenienie w stadium drugim tego procesu. Nastepnie amino- acetofenony podstawione grupa cyjanowa prze¬ ksztalca sie w odpowiednie etanoloaminy, które nastepnie przeksztalca sie w zadane estry, kwasy i amidy zwyklymi metodami, np. RjOH/kwas -*¦ estry, hydroliza -? kwasy i czesciowa hydroliza -? amidy.Poza tym zwiazki o wzorze podanym w sche¬ macie 7 wytwarza sie za pomoca poddania odpo¬ wiednich etanoloamin reakcji z bezwodnikami kwasowymi, uzytymi w ilosci równowaznej lub w lekkim nadmiarze, ewentualnie w obecnosci zasad organicznych, takich jak aminy trzeciorzedowe lub pirydyna. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnych rozpuszczalników, takich jak weglowo¬ dory chlorowane, lub rozpuszczalniki aromatyczne, w temperaturze 0—25°C. Reakcja z bezwodnikiem zachodzaca przy grupie hydroksylowej przebiega dobrze, z tym zastrzezeniem, ze R2 i R8 nie ozna¬ czaja wodoru, a w przypadku, gdy Rj oznacza wo¬ dór, R3 oznacza podstawnik zawierajacy trzecio¬ rzedowy atom polaczony z; atomem azotu.Zwiazki o wzorze podanym w schemacie 8 za¬ wierajace grupy alkanoilowe lub aroilowe przy ugrupowaniu etanoloaminy, wytwarza sie latwo przy uzyciu dwóch, lub wiecej, równowazników bezwodników kwasowych w obecnosci aminy trze¬ ciorzedowej, takiej jak trójetyloamina, lub pirydy¬ ny, w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego (CHaCl* CHC13, toluen itp.), w temperaturze 50— 100°C.Poza tym, zwiazki o wzorze 1, w którym R8 i R9 oznaczaja wodór i C3—Ci-alkenyl, wytwarza sie za pomoca alkenylowania 4-amino-3,5-dwupodstawio- nych bromków fenacylu w srodowisku dwumetylo- formamidu (DMF) w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak trójetyloamina lub weglan sodowy, w temperaturze 70—100°C, w wyniku czego otrzy¬ muje sie zwiazki jedno- i dwualkenylowane, które ' wyodrebnia sie i przeksztalca w zwiazki o wzorze ogólnym 1 w zwykly sposób, jak to przedstawio¬ no na ogólnym schemacie 9.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza OR0 i SRU, w których to wzorach R« i Ru maja wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac za pomoca przeksztalcenia alkoholu (R4 = OH) przy uzyciu chlorku tionylu pod ochronna warstwa obojetnego gazu, takiego jak azot, w temperaturze od okolo 0 do 10°C, korzystnie od 0 do 5°C, przy czasie re¬ akcji dostatecznie dlugim do zasadniczo calkowi- « tego zajscia reakcji. Tak otrzymany chlorowco- zwiazek wyodrebnia sie zwyklymi metodami, po czym poddaje reakcji odpowiednim alkoholem . lub merkaptanem, pod ochronna warstwa obojet¬ nego gazu, takiego jak azot, w temperaturze od okolo 0 do 50°C. Tak otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 wyodrebnia sie zwyklymi metodami labóra^- toryjnymi i poddaje oczyszczaniu, jesli jest to po- 5 zadane. Powyzej opisana sekwencje reakcji przed¬ stawia schemat HO, w którym X, Y, Z, R,, R3, R# i Rxi maja wyzej podane znaczenie.Te reakcje podstawienia mozna takze przepro¬ wadzic stosujac nadmiar alkoholanu (R60—) lub 10 markaptydu (R^S-) w srodowisku rozpuszczal¬ nika obojetnego, takiego jak czterowodorofuran, w wyniku czego otrzymuje sie wyzej wspomniane etery i tioetery w podobny sposób.Alternatywnie, zwiazek o wzorze 1, w którym 15 R4 oznacza OR6 (wz. 9), mozna wytwarzac za po¬ moca rozpuszczenia odpowiedniego zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym R4 oznacza OH w odpowiednim alkoholu R8OH i wysycenie tak otrzymanego roz¬ tworu suchym chlorowodorem, Nastepnie mieszani- 20 ne reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez okres czasu wystarczajaco dlugi do zasad¬ niczo calkowitego zajscia reakcji, po czym zadany zwiazek wyodrebnia sie znanymi metodami labora¬ toryjnymi i jesli jest to pozadane, poddaje sie go 25 oczyszczaniu. Te sekwencje reakcji przedstawia schemat 11, w którym X, Y, Z, R* Rt i Ri maja wyzej podane znaczenie.W niniejszym opisie i w zastrzezeniach patento¬ wych, termin „a, 30 ugrupowanie o budowie przedstawonej wzorem 10.Zidentyfikowana w powyzszej czesci opisu pochod¬ na fenyloetanu lub jej kwasna sól addycyjna, po¬ dawana w karmie, zazwyczaj w ilosci okolo 0,01 do 300 g/tone karmy, wykazuje skutecznosc jesli so chodzi o zwiekszanie szybkosci wzrostu i polepsza¬ nie wydajnosci wykorzystania karmy przez zwie¬ rzeta hodowane na mieso, wspomniane w powyz¬ szej czesci opisu.Poniewaz skuteczny i korzystny poziom sklad- 4i nika czynnego w karmie zmienia sie w pewnym stopniu w zaleznosci od gatunku wyzej wspomnia¬ nych zwierzat, w ponizszej tabeli I wyszczególnio¬ no wysokosc tego poziomu dla poszczególnych ga¬ tunków, wyrazajac go w g/tone karmy podstawo- 15 wej.Tabela I Zwiazek 1 Wz. 1 Skuteczny poziom w karmie g/tone 0,1 —200 0,01— 50 0,01— 50 0,1 —300 Korzystny poziom w karmie g/tone 1 —100 0,1— 10 0,1— 10 1 —100 Zwierze Owce, kozy Kurczeta, króliki Indyki Bydlo, swinie • Kompozycje stanowiace karme dla zwierzat, za¬ pewniajace intensyfikacje wzrostu i wydajne wy¬ korzystanie karmy przez zwierzeta wspomniane w powyzszej czesci opisu, mozna wytwarzac przez zmieszanie pochodnej fenyloetanu lub jej kwasnej130 263 9 10 soli addycyjnej, wzglednie dodatku do karmy dla zwierzat, zawierajacego ten zwiazek, z odpowied¬ nia karma dla zwierzat, uzyta w ilosci wystarcza¬ jacej do zapewnienia pozadanego poziomu zwiazku czynnego we wspomnianej karmie.Dodatek do karmy dla zwierzat mozna przygoto¬ wywac przez zmieszanie okolo 10—75% wag. po¬ chodnej fenyloetanu lub jej kwasnej soli addycyj¬ nej z okolo 90—25% wag. odpowiedniego nosnika lub rozcienczalnika. Nosnikami odpowiednimi do uzycia w celu przygotowania kompozycji stano¬ wiacych dodatki do karmy sa takie nosniki jak maka z lucerny, maka sojowa, maka z maku¬ chów z nasion bawelny, maka z makuchów z sie¬ mienia lnianego, chlorek sodowy, maka kukury¬ dziana, odpadkowa melasa, mocznik, maczka kost¬ na, maka z kolb kukurydzianych itp. Nosnik przy¬ czynia sie do jednolitego rozdzialu skladnika czyn¬ nego w wytworzonej karmie, z która miesza sie dodatek. Spelnia on zatem wazna funkcje, zapew¬ niajac odpowiednie rozdzielenie skladnika czynne¬ go w karmie.W przypadku uzycia dodatku do poglównego wzbogacania karmy, nosnik w podobny sposób pomaga zapewnic jednolitosc rozprowadzenia skladnika czynnego w calej masie wzbogacanej karmy. Do podawania pozajelitowego pochodna fe¬ nyloetanu mozna przygotowywac w postaci pasty lub pastylek i podawac jako implant, zazwyczaj pod skóre glowy lub ucha zwierzecia, dla którego pozadane jest zwiekszenie szybkosci wzrostu i/lub polepszenie wydajnosci wykorzystania karmy, przy czym dawka stosowana w implancie wynosi 0,0001 mg do 1,0 mg na kg wagi ciala.W praktyce, podawanie pozajelitowe polega na ogól na wstrzyknieciu pochodnej kompleksu wspo¬ mnianej w powyzszej czesci opisu, w ilosci wystar¬ czajacej do zapewnienia zwierzeciu od 0,001 do 50 mg skladnika czynnego/kg wagi ciala. Korzyst¬ ny poziom dawkowanja dla bydla miesci sie w zakresie od 0,001 do 25 mg czynnej pochodnej fe- nyloetanu/kg wagi ciala. Korzystny poziom dawko¬ wania dla drobiu zawarty jest w zakresie od oko¬ lo 0,001 do 35 mg wspomnianej pochodnej fenylo- etanu/kg wagi ciala, a korzystny poziom dawko¬ wania dla owiec i kóz miesci sie w zakresfe od 0,001 do 40 mgfkg wagi ciala. Korzystny poziom dawkowania dla królików zawarty jest w zakresie od 0,001 do 35 mg/kg wagi ciala.Srodek w postaci pasty mozna przygotowywac za pomoca rozprowadzenia czynnej pochodnej fe¬ nyloetanu w farmaceutycznie dozwolonym oleju, takim jak olej arachidowy, sezamowy, kukury¬ dziany itp.Pastylki zawierajace pochodna fenyloetanu w ilosci zapewniajacej skuteczny poziom, mozna wy¬ twarzac przez zmieszanie skladnika czynnego z rozcienczalnikiem, takim jak Carbowax, polimery ulegajace biodegradacji, wosk karnauba itp. Jesli jest to pozadane, mozna dodac srodków poslizgo¬ wych w celu usprawnienia procesu wytwarzania pastylek, takich jak stearynian magnezowy lub stearynian wapniowy.Oczywiscie, nalezy rozumiec, ze zwierzeciu moz¬ na podac wiecej niz jedna pastylke w celu zacho¬ wania pozadanego poziomu dawkowania, co zapew¬ ni zwiekszenie szybkosci wzrostu i/lub polepszenie wydajnosci wykorzystania karmy przez to zwie¬ rze. Ponadto stwierdzono, ze mozna wprowadzac s dodatkowe implanty w pewnych odstepach czasu w ciagu okresu podawania zwierzeciu omawianych zwiazków, aby zachowac prawidlowa szybkosc ich uwalniania w organizmie zwierzecia.Oprócz intensyfikacji wzrostu i polepszonej wy- 10 dajnosci wykorzystania paszy przez zwierzeta ho¬ dowane na mieso, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja dodatkowe korzysci. I tak, przy okreslonym poziomie dawkowania wzmagaja one u wspomnianych zwierzat narastanie chudego 15 miesa (to jest miesni lub bialka), co polepsza u zwierzecia otrzymujacego te zwiazki jakosc jego tuszy, a to przez zwiekszenie stosunku chudego miesa do tluszczu. Tego rodzaju odpowiedz biolo¬ giczna oznacza dla hodowców drobiu, bydla, swin, 20 owiec i kóz zasadnicza korzysc, poniewaz podawa¬ nie tych zwiazków, przy okreslonym poziomie dawkowania, pozwala uzyskac chudsze zwierzeta, co pociaga za soba premiowe ceny w przemysle miesnym. 25 Te i inne korzysci wynikajace z niniejszego wy¬ nalazku stana sie oczywiste z ponizszych przykla¬ dów, przy czym przyklady I i II dotycza karmy wedlug wynalazku, natomiast przyklady III— XXXIV dotycza sposobu wytwarzania substancji 30 czynnej i podane sa jedynie w celach informacyj¬ nych.Przyklad I. Ocena badanych zwiazków jako czynników intensyfikujacych wzrost zwierzat.Myszy CFI, samice, otrzymuje sie z Carworth 35 Farms, w wieku szesciu tygodni i umieszcza po 10 sztuk w klatkach w pomieszczeniach klimaty¬ zowanych, o temperaturze 22,2—24,4°C, z oswietle¬ niem kontrolowanym automatycznie, przez 14 go¬ dzin wlaczonym i przez 10 godzin wylaczonym. 40 Podstawowa karma stosowana w tych badaniach jest preparat Purina Laboratory Chow (patrz po¬ nizszy Ofpis), który podaje sie w dowolnej ilosci.Takze wode zapewnia sie w dowolnej ilosci.Po uplywie trzynastu dni od przybycia myszy, 45 wazy sie je w grupach [po 10 i przeznacza losowo do róznych form eksperymentu. Stezenie poszcze¬ gólnych zwiazków w karmie wykazano w tabli¬ cach zamieszczonych w dalszej czesci opisu. Po nastepnych 12 dniach myszy wazy sie ponownie 50 i konczy eksperyment. Dane uzyskane w bada¬ niach zamieszczone sa w ponizszej tabeli II. Poda¬ ne sa one jako procentowy przyrost w stosunku do kontroli. W kazdym z testów uzyto róznych zwierzat kontrolnych. Nastepujace zestawienie sta- 55 nowi opis karmy, do której dodaje sie zwiazki pobudzajace wzrost.Karma 60 Gwarantowany sklad Surowe (bialko (nie mniej niz) 23,0% Surowy tluszcz (nie mniej niz) 4,5% Surowy material wlóknisty (nie wiecej niz) 6,0% 05 Popiól (nie wiecej niz) 9,0%130 263 11 Skladniki Mieso i maczka kostna, odtluszczone mleko w proszku, maczka z kielków pszenicy, maczka ryb¬ na, maczka z Watroby zwierzecej, suszone wyslod¬ ki, srut poekstrakcyjny z kukurydzy, sruta owsia¬ na, maka sojowa, maka z suszonej lucerny, me¬ lasa z trzciny cukrowej, tluszcz zwierzecy stabilizo¬ wany BHA, dodatek paszowy zawierajacy witami- 12 ne Bu, pantotenian wapniowy, chlorek choliny, kwas foliowy, dodatek paszowy zawierajacy rybo- flawine, suszone drozdze piwne, tiamina, niacyna, dodatek paszowy zawierajacy witamine A, sterol roslinny o aktywnosci witaminy D, dodatek paszo¬ wy z witamina E, weglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy, sól jodowana, cytrynian amonowo- -zelazowy, tlenek zelaza, tlenek manganawy, weg¬ lan kobaltu, tlenek miedzi, tlenek cynku.' Tabela II Ocena badanych zwiazków jako czynników intensyfikujacych wzrost zwierzat Zwiazek 1 4'-[2-(III-rzed. butyloamino)-l-hydroksyetylo]-2'- -chloroacetanilid Chlorowodorek alkoholu 4-amino-a-[(HI-rzed.bu- iyloamino)metylo]-3,5-dwujodobenzylowego Chlorowodorek 4-amino-N-III-rzed.butylo-3,5-dwu- | chlorofenetyloaminy Chlorowodorek alkoholu a-(aminometylo)-m-chlo- robenzylowego ¦ Chlorowodorek alkoholu 4-amino-a-[(HI-rzed.bu- tyloamino]-3,5-dwujodobenzylowego Alkohol a-[(in-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chloro-4-dwumetyloaminobenzylowy Alkohol 4-amino-3,5-dwuchloro-a-{[(-fenylopropy- lo)amino]metylo}benzylowy f Alkohol a4(ni-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- | chloro-4-metyloaminobenzylowy 4-amino-N-III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro-p-izopro- poksyfenetyloamina Chlorowodorek 4-amino-N-III-rzed.butylo-3,5-dwu- chloro-p-etoksyfenetyloaminy 1 Ester metylowy kwasu p-{3-[(4-amino-3,5-dwu- chloro-hydroksyfenetylo)amino]propylo}benzoeso- | wego Ester metylowy kwasu 4-[2-(III-rzed.butyloami- no)-l-hydroksyetylo]-2,6-dwuchlorokarbanilowego Chlorowodorek 4'-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hy- | droksyetylo]-2',6'-dwuchloroacetanilidu Dawkowanie (ppm) 2 200 100 200 100 50 200 200 100 200 50 200 | 50 200 50 200 50 200 50 200 | 50 50 200 50 Przyrost (g) 3 16,8 ' 18,4 21,1 1 20,0 12,3 15,8 21,1 20,0 16,0 21,9 16,9 18,9 19,4 24,4 14,8 20.9 15,9 22,8 24,3 1 19,0 | 27,9 21,8 23,4 Przyrost 1 w stosunku do kontroli 1 (%) 4 + 107,9 +127,7 I + 27,1 + 20,5 7,9 + 4,6 + 27,1 + 20,5 0 + 36,0 | + 5,6 + 18,1 + 21,3 1 + 52,5 - 7,5 + 30,6 + 30,3 + 86,9 + 22,6 - 4,1 + 40,8 1 + 37,1 + 47,2 |130 263 13 H Tabela II c.d. 1 1 Nitryl kwasu 5-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydro- ksyetylo]-3-chloroantranilowego Chlorowodorek 4-amino-p-(benzyloksy)-N-III-rzed. butylo-3,5-dwuchlorofenetyloaminy Alkohol a-[(IH-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chloro-4-izopropyloaminobenzylowy Nitryl kwasu 5^[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydro- ksyetylo]-antranilowego Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-[2- (III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]-3-chloro- antranilowego 4'-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]-2',6'- -dwuchlorowaleranilid Ester benzylowy kwasu 4^[2-(III-rzed.butyloami- no)-l-hydroksyetylo]-2,6-dwuchlorokarbonilowego | Chlorowodorek 4-amino-N-III-rzed.butyloamino- -3,5-dwuchloro-^-(metylotio)fenetyloaminy Chlorowodorek N-III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro- -^-metoksyfenetyloaminy Nitryl kwasu 5-bromo-5-[2-(III-rzed.butyloami- no)-l-hydroksyetylo]antranilowego Alkohol 4-amino^a-[(IH-rzed.butyloamino)-mety- lo]-3-metylobenzylowy Alkohol 4-(butyloamino)-a-[(III-rzed.butyloamino) metylo]-3,5-dwuchlorobenzylowy 2-amino-3-bromo-5-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hy- droksyetylo]benzamid | Ester 4-amino-a-[(HI-rzed.butyloamino)metylo]- -3,5-dwuchlorobenzyIowy kwasu octowego Kwas 3-bromo-5^[2-III-rzed.butyloamino)-l-hydro- ksyetylo]antranilowy Chlorowodorek N-III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro- -p retoksy-4-metyloaminofenetyloaminy Alkohol a-[(ni-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- ehlcro-4-(heksyloamino)benzylowy Es*er 4-amino^a-r(TTI-rze_d.butyloamino)metylo]- -3.5-HwurhlorobenzyIowy kwasu octowego (octan) 1 2 200 1 50 200 | 50 200 50 12 1 3 200 | 50 200 50 200 50 50 200 50 200 50 200 50 100 200 50 200 50 200 50 200 50 200 50 200 50 | 200 50 1 3 27,3 | 26,2 22,6 1 22,4 24,6 24,3 28,0 | 27,3 29,6 1 29,9 24,4 20,1 26,1 26,4 25,1 25,4 25,3 21,5 25,8 16,1 24,2 20,8 19,3 19,4 17,4 19,8 14,6 19,1 18,2 13,6 18,0 23,1 19,6 20,7 14.4 18,7 1 4 + 90,9 + 83,2 + 58,0 + 56,6 + 72,0 + 69,9 + 95,8 + 90,8 | + 79,4 + 81,2 + 47,9 1 + 21,8 + 58,2 + 60,0 | + 52,1 + 55,8 + 55,2 + 50,3 + 80,4 + 50,5 +126,2 | + 94,5 + 80,4 + 81,3- + 62,6 + 85,0 + 36,4 + 78,5 + 70,1 + 27,1 + 68,2 + H5,9 + 83,2 + 93,5 | + 34,6 + 74,815 130 263 lf Tabela.II c.d. 1 1 Alkohol 4-benzyloamino-a-((III-rzQd.butyloamino) | metylo]-3,5-dwuchlorobenzylowy 1 p-(alliloksy)-4-amino-N-III-rzed.butylo-3,5-dwu- 1 chlorofenetyloamina I 4/-[2- 1 6'-dwuchlorobenzanilid 1 Alkohol 4-(alliloamino)-a-[(III-rzed.butyloamino) 1 metyloJ-3,5-dwuchlorobenzylowy 1 Chlorowodorek octanu 4'-(3-(III-rzed.butyloami- no)-l-hydroksyetylo]-2', 6'-dwuchloroacetanilidu 1 ¦ * 1 Octan N-(4-ainino-3,5-dwuchloro-jl-hydroksyfene- 1 tylo)-N-III-rzed.butyloacetamidu Alkohol a-4(IH-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chloro-4-cykloheksyloamino-benzylowy Chlorowodorek alkoholu a-t(IH-rzCd.butyloami- no)metylo]-4-aim^io-3-chloro-5-metylobenzylowego 1 2 200 | 50 200 50 200 50 200 50 200 50 200 50 100 200 50 | 1 3 15,7 16,4 21,5 19,6 18,3 13,9 20,2 21,9 25,8 16,2 18,7 15,0 23,0 16,5 19,7 1 4 1 + 46,7 + 53,3 + 100,9 + 83,2 + 71,0 + 29,9 | + 88,8 +104,7 | +141,1 + 51,4 + 74,8 [ + 40,2 + 115,0 + 54,2 + 84,1 | Przyklad II. Ocena badanych zwiazków ja¬ ko czynników przeciwdzialajacych otluszczeniu — badanie na myszach.Myszy CFI, samice, w wieku 55 dni, wazy sie w grupach po 10 sztuk i umieszcza w klatkach tak, aby do minimum zmniejszyc róznice wago¬ we miedzy poszczególnymi klatkami. Do podawa¬ nia zwiazków badanych klatki wyznacza sie loso¬ wo.Kazda forme eksperymentu powtarza sie trzy¬ krotnie, to jest w trzech klatkach po 10 myszy.Jest tez 10 klatek z 10 kontrolnymi myszami w kazdej klatce. Badane zwiazki miesza sie z kar¬ ma crzy wskazanym poziomie dawkowania. Pozy¬ wienie i wode dostarcza sie w 12-dniowym okresie badan w dowolnej ilosci. Nadmiar pozywienia w okresie badan zbiera sie. Po zakonczeniu tego okresu zebrane pozywienie wazy sie i okresla przy kazdym rodzaju podawania srednia spozycia po- zywdendta na 1 klatke z dziesiecioma myszami.Myszy wazy sie w grupach po 10 sztuk i okres¬ la przyrost wagi. Myszy zabija sie przez prze¬ mieszczenie kregów szyjnych. Kazdej z myszy wypreparowuje sie prawa poduszeczke tluszczowa macicy. Poduszeczki tluszcowe z kazdej klatki po 10 myszy wazy sie jako jednostke.Uzyskane dane zamieszczone sa w ponizszej ta¬ beli III. Wyrazone sa one jako % zmniejszenia wa¬ gi poduszeczki tluszczowej. Zmniejszenie wagi po¬ duszeczki tluszczowej jest, biorac ogólnie, repre¬ zentatywne dla zmniejszenia wagi tluszczu calego ciala zwierzat, którym podawano zwiazki badane.Tabela III Ocena badanych zwiazków jako czynników prze¬ ciwdzialajacych otluszczeniu (badanie na myszach) Zwiazek 1 Alkohol a-[(ni-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chloro-4-dwumetyloaminobenzylowy Alkohol 4-amino-3,5-dwuchloro- | pylo)amino]metylo}benzylowy Dawkowanie (ppm) 2 200 50 200 50 Zmniejszenie wagi podu¬ szeczki tluszczowej w stosunku do kontroli (%) 3 | — 46,1 — 14,8 -41,1 — 36,2 |130 263 17 18 Tabela II c.d. 1 1 Alkohol a-[(ni-rzed.butyloamino)metylo] 3,5-dwu- chloro-4-metyloaminobenzylowy Ester metylowy kwasu 4-{3-[(4-amino-3,5-dwu- chloroHp-hydroksyfenetylo)amino]propylo}benzo- esowego Ester metylowy kwasu 4-[2-(III-rzed.butyloami- no)-l-hydroksyetylo]-2,6-dwuchlorokarbonilowego Nitryl kwasu 5-[2-III-rzed.butyloamino-l-hydro- ksyetylo]-3-chloroantranilowego Chlorowodorek 4-amino-f5-(benzyloksy)-N-III-rzed.- butylo-3,5-dwuchlorofenetyloaminy Alkohol a^[(IH-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chloro-4-izopropyloaminobenzylowy 41-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]-21, e^dwuchlorowaleranilid Ester benzylowy kwasu 4-[2-(III-rzed.butyloami- 1 no)-l-hydroksyetylo]-2,6-dwuchlorokarbanilowego Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-[2-(III- -rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]-3-chloroantra- nilowego Nitryl kwasu 5-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydro- ksyetylo]antranilowego - Chlorowodorek 4-(amino-N-III-rzed.butylo-3,5- -dwuchloro-p-(metylotio)fenetyloaminy Chlorowodorek N-III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro-|3- -metoksyfenetyloaminy 2 200 • 50 200 50 50 200 50 200 50 200 50 12 3 200 50 50 200 50 200 i 50 200 50 200 50 3 I — 51,0 — 41,9 1 — 27,7 —14,6 1 — 23,5 | — 45,9 —10,4 | — 24,2 —18,4 | — 37,6 —13,7 — 6,7 — 21,3 1 — 33,2 — 16,1 | —19,6 | — 5,9 — 5,8 | — 41,5 —10,3 1 — 28,9 —16,2 1 — 22,5 —10,4 Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku N- -III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro-|3-metoksy-4-metylo- amdnofenetyloaiminy. 7 g próbke alkoholu a-ftlll- rzed. butyloiamino)metylo]-3J5-Hdw.uchloro-4-metylO' aminobenzylowego dodaje sie do 70 ml cholrku tio- nylu w atmosferze N2 i otrzymana mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin. Nastepnie nadmiar chlor¬ ku tionylu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i szklista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml meta¬ nolu. Otrzymany roztwór miesza sie przez 1,5 go¬ dziny i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 100 ml H20 i poddaje 2 razy ekstrakcji po 50 ml CH2C12. Warstwe wodna zobojetnia sie stalym NaHCOs i poddaje ekstrakcji CH2CI2.Otrzymany ekstrakt suszy sie przy uzyciu MgS04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, w wyniku czego otrzymuje sie 4,1 g ciala pólstalego, z którego po roztarciu z eterem ety¬ lowym otrzymuje sie 1,007 g zwiazku tytulowego.Temperatura topnienia 220—221°C. W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace etery o wzorze ogólnym 11:130 U Alkohol etanol propanol-1 propanol-2 butanol-1 butanol-2 heksanol-1 alkohol benzylowy alkohol allilowy alkohol 4-metoksybenzylowy alkohol 4-chlorobenzylowy alkohol 4-nitrobenzylowy alkohol 4-metylobenzylowy alkohol 3,4-dwumetylo- benzylowy alkohol 3,4-dwume- toksybenzylowy alkohol 3,4-dwuchloro- benzylowy alkohol 2-chlorobenzylowy alkohol 2-metylobenzylowy | R CA l-CfH7 2-C|H7 l-CA 2-C4H9 n-CeHu benzyl 1 allil 4-metoksybenzyl 1 4-chlorobenzyl 4-nitrobenzyl 4-metylobenzyl 1 3,4-dwumetylobenzyl 3,4-dwumetoksybenzyl 1 3,4-dwuchlorobenzyl 2-chlorobenzyl 2-metylobenzyl | M Przyklad IV. W sposób jak wyzej opisano w przykladzie III, otrzymuje sie nastepujace etery o wzorze ogólnym 12, za pomoca podstawienia me¬ tanolu odpowiednim alkoholem. 11 1 R benzyl allil 4-metoksybenzyl 4-chlorobenzyl 4-nitrobenzyl 4-metylobenzyl 1 3,4-dwumetylobenzyl 3,4-dwumetoksybenzyl 3,4-dwuchlorobenzyl fenyl 4-chlorofenyl 4-metoksyfenyl 4-metylofenyl 2-chlorofenyl , 4-nitrofenyl Temperatura topnienia °C 190—193 57—59 olej 1 Przyklad V. Wytwarzanie chlorowodorku N- -III-rzed.butylo-3-chloro-5-cyjano- -metoksy-4- -aminofenetyloaminy.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie III, s9 alkohol a^[(III-rzed.butyloamino)metylo]-4-amino- -3-chloro-5-cyjanobenzylowy przeksztalca sie w zwiazek tytulowy i w podobny sposób wytwarza sie takze nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym AR-CH(OCH),-CH2-NH-R.HCl u 263 20 Ar 4-amino-3,5-dwucyja- nofenyl 4-amino-3-chloro-5- -trójfluorometylofenyl 4-amino-3-chloro-5- -trójfluorometylofenyl 4-acetamido-3,5-dwu- chlorofenyl 4-acetamidofenyl 4-amino-3-chloro-5- -H,N-CO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -HO-CO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -metylofenyl 4-amino-3-chloro-5- -metoksyfenyl 4-amino-3-chloro-5- -nitrofenyl 4-amino-3-chloro-5- -CHaO-CO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -dwumetyloaminome- tylofenyl 1 4-amino-3-cyjanofenyl R III-rzed.butyl 1 1 III-rzed.butyl izopropyl 1 III-rzed.butyl 1 III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl 111-rzed.butyl 1 111-rzed.butyl 111-rzed.butyl 111-rzed.butyl Przyklad VI. Wytwarzanie 5-(4-amino-3,5- -dwuchlorofenylo)-3-III-rzed.butylo-2-oksazolidyno- nu. 0,5 g alkoholu 4-amino-a^[(III-rzed.butyloamino)- metylo-3,5-dwuchlorobenzylowego w 10 ml CH2Cli miesza sie z 1 ml ^HsJfN w temperaturze —5°C i w ciagu 15 minut dodaje sie 2 ml 12,5% COClt w benzenie (5 ml CH2CIJ. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 1°C, po czym pozwala ogrzac do temperatury pokojowej w trakcie mieszania w ciagu 1,5 godziny. Otrzy¬ mana mieszanine odparowuje sie do sucha i pozo¬ stalosc poddaje chromatografii na zelu krzemion¬ kowym przy uzyciu mieszaniny heksan — CH2Clf 1:1, w wyniku czego otrzymuje sie 0,1 g oleju, który wykrystalizowuje, w wyniku czego otrzymu¬ je sie tytulowy zwiazek. Temperatura topnienia 97—103°C.W ten sam sposób alkohol cr[(alliloamino)mety- lo]-4-amino-3,5-dwuchlorobenzylowy poddaje sie reakcji z fosgenem, w wyniku czego otrzymuje sie 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-3-allilo-2-oksazoli- dynon.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 13: Przyklad VII. Wytwarzanie octanu alkoholu 4-amino-a-[(III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chlorobenzylowego w 35 ml CH2C12 miesza sie w temperaturze 10—15°C i wkrapla sie 0,37 g (CH»CO)20 i 0,5 ml (C2H5)8N. Otrzymana mieszani¬ ne reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do tem¬ peratury pokojowej i sprawdza sie metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej calkowitosc zajscia reakcji. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do130 263 21 22 Ar 3,5-dwuchlorofenyl 3,5-dwuchlorofenyl 4-acetamidofenyl 4-amino-3-chloro-5-cy- janofenyl 4-amino-3-chloro-5- trójfluorometylofenyl 3-chlóro-4-acetamido- fenyl 3,5-dwuchloro-4-mety- loaminofenyl 3,5-dwuchloro-4-etylo- aminofenyl 3,5-dwuchloro-4-izopro- pyloaminofenyl 3,5-dwuchloro-4-aceta- midofenyl 3,5-dwuchloro-4-meto- ksykarbonyloamino- fenyl 3,5-dwuchloro-4-benzy- loksykarbonyloamino- fenyl 3,5-dwuchloro-4-mety- lokarbamoiloamino- fenyl 4-amino-3-chloro-5- -metylofenyl 4-amino-3-cyjanofeny1 4-amino-3-trójfluoro- metylofenyl 4-amino-3-chloro-5- -NH2CO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -HOOC-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -CH,OOC-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -(CH3)2NSH2-fenyl 4-amino-3,5-dwucyja- nofenyl III-rzed.butyl izopropyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana lepka ciecz o barwie zóltej, w ilosci 1,5 g, miesza sie z 50 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,84 g ciala stalego o barwie zóltej.Temperatura topnienia 128—131°C. Metoda spek¬ troskopii NMR i za pomoca zobojetniania zasada wykazuje sie, ze otrzymany zwiazek jest sola kwa¬ su octowego. 100 mg tej soli w 30 ml CH2C12 za¬ daje sie 30 ml 10% wodnego roztworu NaOH, w wyniku czego sól ulega zobojetnieniu. Roztwór w CHaClj suszy sie przy uzyciu MgS04 i odparowu¬ je do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w wy¬ niku czego otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci lepkiej.Analiza elementarna.Obliczono dla C^HaA^Cl,: C 52,67 H 6,32 N 8,78 Znaleziono: C 52,38 H 6,51 N 8,88.W ten sam sposób, bezwodnik propionowy, bez¬ wodnik maslowy, bezwodnik trójmetylooctowy i 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 bezwodnik benzoesowy poddaje sie reakcji, odpo¬ wiednio, z alkoholem 4-amino-a-[(III-rzed.butylo- amino)metylo]-3,5-dwuchlorobenzylowym (A) i al¬ koholem a-t chloro-4-metyloaminobenzylowym (B), w wyniku czego otrzymuje sie propionian, maslan, trójmety- looctan i benzoesany zwiazków (A) i (B).Przyklad VIII. Nastepujace estry o wzorze ogólnym 14 wytwarza sie w sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie VII, przy uzyciu odpowiednie¬ go bezwodnika kwasowego.R8 H H H H H H CH, H H H H C2H5 n-C4H9 Rg CH, C2H5 n-C,H7 2-C,H7 benzyl allil CH, CH, CH,0-CO- CH,NH-CO- CH, C2H5 n-C4Hg Re CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, C*H5 CH, CH, n-C4H, CH, CH, Zwiazki o wzorze ogólnym Ar-CH-CH^OCOR,)- -NH-C(CH,),.Ar 3,5-dwuchlorofenyl 4-amino-3-chloro-5-cy- janofenyl 4-amino-3-chloro-5- -trójfluorometylofenyl 4-amino-3-chloro-5- -H2NCO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -HOOC-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -metylofenyl 4-amino-3-bromo-5-cy- janofeny1 4-amino-3-chloro-5- -CH,OCO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -(CH,)2NCH2-fenyl 4-amino-3,5-dwucyja- nofenyl 4-amino-3-cyjanofenyl Re 2-C,H7 CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, III-rzed. CA Przyklad IX. Wytwarzanie octanu N-(4-ami- no-3,5-dwuchloro-p-hydroksyfenetylo)-N-III-rzed.- butyloacetamidu.Mieszanine zawierajaca 2,5 g alkoholu 4-amino-23 -a^[(III-rzed.butyloammo)metylo]-3,5-dwuchloroben- zylowego, 25 ml pirydyny i 10 ml bezwodnika oc¬ towego miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem przy ogrzewaniu do temperatury 70°C. Otrzymana pozostalosc zadaje sie lodem, 100 ml CHjCl, i 50 ml 10% roztworu NaOH. Faze CH^Cl, oddziela sie, a faze wodna poddaje sie ekstrakcji 2 razy po 50 ml CHjCli. Roztwory CH,C1, laczy sie, suszy przy uzyciu NaaS04 i odparowuje do sucha. Po podrapaniu otrzymuje sie cialo stale, które prze¬ mywa .sie heksanem i dbdera, w wyniku czego otrzymuje sie 2,61 g zwiazku tytulowego, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie 2,61 g zwiazku tytulowe¬ go. Temperatura topnienia 126—136°C.W podobny sposób, z uzyciem odpowiednich bez¬ wodników kwasowych, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 15. 1 H-8 H H H H CH, H H H H C2H5 R» CHt C2H5 2-C,H7 n-CiHj CH, CH,0-CO CH,NH-CO CH,CO CH, C2H5 Re CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, C2H5 n-C^Hg Zwiazki o wzorze ogólnym Ar-CH(0-COR,)-CH2- -N(COR6)-C(CH,),.Ar 4-amino-3,5-dwucyja- nofenyl 4-amino-3-chloro-III- -rzed.dwumetyloamino- metylofenyl 4-amino-3-chloro-5- -CH,OOC-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -metylofenyl 3,5-dwuchlorofenyl 4-amino-3-chloro-5- -cyjanofenyl 4-amino-3-chloro-5- -trójfluorometylofeny 1 4-amino-3-chloro-5- -H2NCO-fenyl Ra C2H5 CH, C2H5 CH, CH, CH, CH, CH, 1 Przyklad X. Wytwarzanie octanu alkoholu 4-acetamido^a-l[(HI-rzed.butyloamino)metylo]-3,5- -dwuehlorobenzylowego. 1,57 g alkoholu 4-acetamido-p-[(III-rzed.butylo- amino)metylo]-3,5-dwuchlorobenzylowego zawiesza 0 263 24 sie w 15 ml CH2C12 i w trakcie mieszania dodaje 1,2 g trójetyloaminy w 30 ml CHaCl,, a nastepnie - 0,7 g bezwodnika octowego w 15 ml CH2C1,.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 20 go- 5 dzin, po czym przemywa 100 ml 10% roztworu NaOH, a nastepnie faze organiczna oddziela sie, suszy przy uzyciu Na2S04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 30 ml.etanolu i dodaje wode 10 w sladowej ilosci, a nastepnie zakwasza 10% HC1.Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje krystalizacji z mieszaniny aceton heksan (30 ml: 5 ml). W wyniku tego otrzymuje sie 1,35 g zwiazku 15 tytulowego. Temperatura topnienia 254—257°C (z roziKiadenij.W podobny sposób, z ta róznica, ze zamiast bez¬ wodnika octowego, stosuje sie bezwodnik propio- nowy, bezwodnik maslowy, bezwodnik trójmetylo- 20 octowy i bezwodnik benzoesowy, wytwarza sie, odpowiednio, propioniany, maslany, trójmetylooc- tany i benzoesany.Przyklad XI. Wytwarzanie octanu alkoholu a-i[(III-rzed.butyloamino)metylo]-m-hydroksybenzy- 25 lowego.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie X alkohol m-(benzyloksy)-an[(III-rzed.butyloamino)me- tylojbenzylowy przeksztalca sie w octan alkoholu m-.(benzyloksy)^aH[(HI-rzed.butyloamino)metylo] 30 benzylowego. Otrzymany zwiazek poddaje sie na¬ stepnie odbenzylowaniu, w wyniku czego otrzy¬ muje sie octan alkoholu a-i[(in-rzed.butyloamino) metylo] -m-hydroksybenzylowego.Przyklad XII. Wytwarzanie 5-(p-aminofeny- 35 lo)-3-III-rzed.butylo-2-osksazolidynonu. 12,97 g alkoholu a^[(IH-rzed.butyloamino)metylo]- -p-nitrobenzylowego rozpuszcza sie w 270 ml CH^l,. Otrzymany roztwór oziebia sie do tempe¬ ratury —5°C, po czym powoli dodaje sie 54 ml 40 12,5% roztworu fosgenu w benzenie. Po zakon¬ czeniu dodawania, mieszanine miesza sie w ciagu 3,5 godziny i wylewa na lód. Faze organiczna od¬ dziela sie i warstwe wodna poddaje ekstrakcji 2 razy po 100 ml CH2C12. Ekstrakty organiczne la- 45 czy sie i przemywa 2 razy po 250 ml nasyconego roztworu NaHCO,, oraz 1 raz 100 ml H20, po czym suszy przy uzyciu MgS04. Otrzymany roztwór od¬ parowuje sie do sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 16,3 g produktu, który poddaje sie krystalizacji 50 z CH,OH dwukrotnie, w wyniku czego otrzymuje sie 12,58 g 3-III-rzed.butylo-5-(p-nitrofenylo)-2-ok- sazolidynonu. Temperatura topnienia 123—125°C • • 10 g tego produktu rozpuszcza sie w 200 ml CH,OH i poddaje uwodornianiu przy uzyciu 6 g 5* niklu Raney'a pod cisnieniem 3,5 • 105 Pa w tem¬ peraturze 40°C, po czym mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje w wyniku czego otrzymuje sie 8,21 g 5-(p-aminofenylo)-3-III-rzed.butylo-2-ok- sazolidynonu. Temperatura topnienia 125—129°C. 60 Przyklad XIII. Wytwarzanie alkoholu a-[(III- -rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwuchloro-4-dwume- tyloaminobenzylowego.Mie&zanine zawierajaca 50 g p-fluoroacetafeno- nu i 150 ml 40% wodnego roztworu dwumetyloami- 65 ny ogrzewa sie w butelce cisnieniowej w tempe-25 raturze 90—100°C. Po uplywie 2 godzin tworzy sie olej o barwie bladozóltej. Otrzymana mieszani¬ ne oziebia sie i olej zestala sie. Utworzone cialo stale zbiera sie i przemywa dobrze woda, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie 54,93 g p-dwumetyloamino- acetofenonu. Temperatura topnienia 101—103°C (po krystalizacji z heptanu). 72 g próbke tego aceto- fenonu ogrzewa sie ze 129 g N-chlorobursztynimi- du w 700 ml toluenu do temperatury wrzenia i utrzymuje w*tej temperaturze pod chlodnica zwrotna w ciagu 35 minut. Otrzymana mieszanine oziebia sie i saczy. Osad na filtrze przemywa sie 200 ml toluenu, po czym przesacz wraz z prze¬ mywkami odparowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie 66 g oleju, który poddaje sie chromatografii na SiOa przy uzyciu 40% heksan/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymuje sie 38,9 g 3,5-dwuchloro-4-dwume- tyloaminoacetofenonu w postaci oleju o barwie zól¬ tej. 5,22 g próbke tego oleju wprowadza sie por¬ cjami do 2,75 g Se02 w 20 ml dioksanu i 0,7 ml H20 w temperaturze 55—60°C.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny, po czym oziebia i saczy przez ziemie okrzemkowa. Osad na saczku przemywa sie 20 ml dioksanu. Roztwory dioksanowe oziebia sie do temperatury 15°C, po czym wkrapla sie 2,77 g III-rzed.butyloaminy, w wyniku czego tworzy sie osad o barwie zóltawo-brazowej. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej, po czym rozciencza 200 ml etanolu, oziebia do temperatury 5°C i dodaje w porcjach 7 g NaBH4. Po uplywie 15 godzin, mieszanine miesza sie z 300—400 g lodu i 200 ml wody w tempera¬ turze ponizej 10°C, az do rozpuszczenia wszystkich cial stalych, po czym poddaje ekstrakcji 300 ml CHzCl* Warstwe CH2C12 przemywa 100 ml H20, suszy przy uzyciu MgS04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie 5,6 g oleju o barwie pomaranczowej.Otrzymany olej rozpuszcza sie w eterze etylo¬ wym, odbarwia weglem aktywnym i zateza do objetosci 15 ml. Po oziebieniu uzyskuje sie krysz¬ taly. Tytulowy zwiazek wyodrebnia sie w postaci krysztalów o barwie bialej. Temperatura topnienia 96—99°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie 5-(4-amino-3,5- -dwubromofenylo)-3-III-rzed.butyloksazolidyny.Mieszanine zawierajaca 2 g alkoholu 4-amino- -3,5-dwubromo-€t^[(III-rzed.butyloamino)metylo]ben- zylowego i 5 ml 37% roztworu formaldehydu w 20 ml toluenu, zawierajaca kilka krysztalów kwa¬ su p-toluenusulfonowego ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w celu usuniecia wody w postaci azeo- tropu. Po uplywie 3 godzin, otrzymana mieszani¬ ne oziebia sie, rozciencza do objetosci 75 ml CH2C12 i przemywa 10% wodnym roztworem NaOH (2 razy po 20 ml). Warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji 10 ml CH2C12, po czym ekstrakty orga¬ niczne laczy sie i suszy przy uzyciu MgS04, a na¬ stepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie 1,6 g przezroczystego oleju o barwie brazowej. Badanie metoda spektografii masowej wykazuje mase +H+ 0 263 26 wynoszaca 377,, co odpowiada zwiazkowi tytulo¬ wemu. Badanie widma NMR wykazuje singlet przy 5 4,53 w CDC18, wskazujac na grupe 0-CH2-N w zwiazkutytulowym. x 5 W ten sam sposób wytwarza sie nastepujace oksazolidyny o wzorze ogólnym 16 za pomoca pod¬ stawienia odpowiednich aryloetanoloamin w alko¬ holu 4-amino-3,5-dwubromo-a-t(III-rzed.butyloami- no)metylo] benzylowym. 10 Ar 4-amino-3,5-dwuchlorofenyl 4-metyloamino-3,5-dwuchlorofenyl 4-amino-3-chloro-5^cyjanofenyl 4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylofenyl 4-amino-3-chloro-5-metylofenyl 4-amino-3-bromo-5-NH2-CO-fenyl 4-amino-3-bromo-5-HOOC-fenyl 20 4-acetamido-3,5-dwuchlorofenyl 3,5-dwuchloro-4Hmetoksykarbonyloaminofenyl 3,5-dwuchloro-4-metylokarbamoiloaminofenyl 4-amino-3-cyjanofenyl 4-amino-3-trójfluorometylofenyl T 4-amino-3,5-dwucyjanofenyl Przyklad XV. Wytwarzanie alkoholu 4-ben- zyloamino^4(III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5- -dwuchlorobenzylowego. 30 W sposób jak wyzej opisano w przykladzie XIII wytwarza sie zwiazek tytulowy, wykazujacy tem¬ perature topnienia 86—89°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 4'-{2-(III-rzed.- butyloamino)-l-hydroksyetylo]-2', 6'-dwuchloroben- 35 zanilidu.Mieszanine zawierajaca 2,04 g 4-amino-3,5-dwu- chloroacetofenonu i 0,25 ml trójetyloaminy w 10 ml chlorku benzoilu miesza sie i ogrzewa w tempera¬ turze 130—135°C w ciagu 2 godzin. Otrzymana 40 mieszanine oziebia sie, saczy i produkt reakcji przemywa eterem. Otrzymany amid utlenia sie przy uzyciu SeOa w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XIII, w wyniku czego otrzymuje sie, ewentualnie, zwiazek tytulowy. Temperatura top- A. nienia 177—182°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie alkoholu a- -[(III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwuchloro-4-me- tyloaminobenzylowego. p-Metyloaminoacetofenon wytwarza sie i chloru- 50 je w sposób jak nizej opisano w przykladzie XXIX, w wyniku czego otrzymuje sie 3,5-dwuchloro-4-me- tyloaminoacetofenon. Otrzymany keton w ilosci 18 g w 200 ml CHC18 miesza sie i wkrapla sie 4,65 ml Br2 w 50 ml CHC18. Po zakonczeniu doda- 55 wania otrzymana mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 minut i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 minut. Nastep¬ nie mieszanine oziebia sie, dodaje do niej 100 ml H20, po czym ostroznie dodaje sie nasycony roz- 60 twór Na2COs az do zobojetnienia mieszaniny. Na¬ stepnie warstwe chloroformowa oddziela sie, a warstwe wodna w dalszym ciagu poddaje sie ekstrakcji 100 ml CH2C12.Otrzymane ekstrakty laczy sie, suszy przy uzy- g5 ciu MgS04 i odparowuje do sucha, w wyniku cze-27 130 263 28 go otrzymuje sie 16,3 g bromku fenacylu. 16 g tego zwiazku w 800 ml C2H5OH miesza sie w temperaturze 12—15°C, po czym wkrapla sie 40 ml III-rzed.butyloaminy. Po zakonczeniu dodawania otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze 12—15°C, a nastepnie oziebia do temperatury 5°C i ostroznie dodaje 4 g NaBH*.Po mieszaniu w ciagu 1/2 godziny, mieszanine po¬ zostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej i kontynuuje sie mieszanie w ciagu 3/4 godzi¬ ny. Nastepnie mieszanine wylewa sie na 300 ml lodu przy mieszaniu i otrzymana mieszanine pod¬ daje ekstrakcji 300 ml CH2Cla. Otrzymany ekstrakt suszy sie przy uzyciu MgSO*, a nastepnie odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie olej o barwie zóltej.Pozostalosc te rozciera sie z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymuje sie 7,45 g tytulowego zwiazku. Temperatura topnienia 98—101°C (po kry¬ stalizacji z eteru etylowego).Przyklad XVIII. Wytwarzanie nitrylu kwasu 5-{2- lowego.Do mieszaniny zawierajacej 48,86 g p-aminoace- tofenonu w 490 ml toluenu dodaje sie w porcjach, w ciagu 1/2 godziny, w temperaturze ponizej 40°C i przy mieszaniu 64,5 g N-bromobursztynimidu. Po uplywie 15 minut, mieszanine te przemywa sie 4 razy po 100 ml wody. Otrzymany roztwór su¬ szy sie przy uzyciu MgS04 i odparowuje do .sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 70,53 g 4-amino-3- -bromoacetofenonu. Temperatura topnienia 59— 62°C. 35 g próbke tego zwiazku w 180 ml suche¬ go dwumetyloformamidu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna z 17,57 g Cu2(CN)2 w ciagu 6 godzin w atmosferze azotu. Nastepnie dodaje sie 180 ml roztworu FeClt w kwasie solnym, spo¬ rzadzonego z 40 g FeClf6 H20, 10 ml stezonego kwasu solnego i 60 ml H20, po czym otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 20 minut w tem¬ peraturze 60—70°C i wlewa do 350 ml wody.Tak otrzymana mieszanine wodna poddaje sie ekstrakcji CHjCl* a nastepnie otrzymane ekstrak¬ ty przemywa sie H20, nasyconym roztworem NaHCO, i znów HjO. Roztwór CH^Clj odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc poddaje krystalizacji z 95% CjH5OH, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 14,25 g zwiazku stano¬ wiacego 4-amino-3-cyjanoacetofenon. Temperatura topnienia 155—159°C. 4,8 g próbke tego zwiazku w 100 ml octanu etylu i 100 ml .chloroformu z 13,32 g CuBra ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Na¬ stepnie mieszanine ogrzewa sie po dodaniu 20 ml C^HjOH i na goraco saczy. Osad na saczku prze¬ mywa sie 50 ml goracego 20% roztworu CHsOH w CHjCl2, po czym otrzymane roztwory organiczne laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc miesza sie w 25 ml CH^li i utworzone cialo stale zbiera sie i przemywa CHjCla, w wyniku czego otrzymuje sie 8,08 g bromku fenacylu. • Zwiazek ten dodaje sie do 50 ml III-rzed.butylo¬ aminy w 100 ml C2H5OH w temperaturze 5°C w atmosferze azotu. Po uplywie 10 minut mieszania, mieszanine pozostawia sie do ogrzania do tempe- , ratury 30°C, w wyniku czego otrzymuje sie roz¬ twór, który oziebia sie do temperatury 10°C, po czym dodaje sie w porcjach 4 g NaBH* Po uply- 5 wie 45 minut, otrzymana mieszanine pozostawia sie do ogrzania do 42°C, a nastepnie utrzymuje w temperaturze 20°C az ustanie wywiazywanie sie ciepla. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc przemywa woda, po czym su- 10 szy i zadaje 200 ml wrzacego metanolu.Roztwór metanolowy saczy sie na goraco. Osad na saczku przemywa sie goracym metanolem, przesacze laczy sie i zateza, w wyniku czego otrzy¬ muje sie krysztaly. Osad ten poddaje sie krystali- 15 zacji z mieszaniny metanolu: propanol-2, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 2,08 g zwiazku tytulo¬ wego. Temperatura topnienia 184—186°C.W podobny sposób, wychodzac z odpowiedniego acetofenonu, wytwarza sie nastepujace pokrew- M ne zwiazki o wzorze ogólnym 17.Re H H CHt 1 H H H H H H C2H8 n-CjH7 n-C4H, R« H CH, CH, CsH« n-C«H7 2-C,H7 n-CA CH, benzyl CH, n-CjH7 C,H, K. 1 2-C«H7 III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl 111-rzed.butyl m-rzed.butyl 2-CfH7 III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-butyl 1 i X H H H H H H H Cl Cl Cl ' H H Przyklad XIX. Wytwarzanie nitrylu kwasu 3-chloro-5-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyety- lo]antranilowego. 5 g 4-amino-3-cyjanoacetofenonu w 100 ml tolu¬ enu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, z 4,2 g N- -chlorobursztynimidu. Otrzymana mieszanine ozie¬ bia sie i saczy, po czym przesacz ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Wytracony osad wyodrebnia sie i przemywa woda. Pozostaly osad zadaje sie 0,75 ml Bra/14 ml CHC1, wprowadzonego do 75 ml CHC1, i 4,9 ml C2H*OH.Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozrabia sie na papke z CH^lj, po czym wyodrebnia i przemywa CHaCl2, w wyniku czego otrzymuje sie 2,84 g bromku fenacylu. Otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z IH-rzed.buty- loamina, a nastepnie poddaje redukcji przy uzy¬ ciu NaBHi w sposób jak wyzej opisano w przy¬ kladzie XVIII, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek tytulowy. Temperatura topnienia 128— 138°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 18.130 263 29 !tv He H H CH, H H H H R, H CH, CH, C2H5 2-propyl n-butyl benzyl Rt 2-propyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl Przyklad XX. Wytwarzanie chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-[2-(III-rzed.butyloami- :no)-l-hydroksyetylo]-3-chloroantranilowego.Mieszanine zawierajaca 1,36 g nitrylu kwasu 5i[2-III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]-3-chlo- roantranilowego w 21 ml 50% wodnego roztworu NaOH i 21 ml C2H5OH miesza sde w atmosferze azotu w ciagu 1/2 godziny. Otrzymana mieszanine odpa¬ rowuje sie w celu usuniecia C2H5OH i zakwasza do pH 3, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie nastepnie roztworem przygotowanym z 40 ml CH,OH i 2 ml chlorku acetylu.Po odstawieniu przez noc, mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje do sucha. Osad na saczku przemywa sie CH»OH. Po polaczeniu z poprzednim przesaczem, pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie, saczy i odparowuje do sucha. Otrzymane cialo sta¬ le rozciera sie z eterem etylowym i saczy, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 1,49 g tytulowego zwiazku. Temperatura topnienia 95—115°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace po¬ krewne estry o wzorze ogólnym 19.H8 ; H H CH, H H H H H 1 C2H5 n-C4H9 n-C,H7 Rs H CH, CH, C2H5 n-propyl n-butyl benzyl allil C2H5 n-C4H9 n-C8H7 Ri 2-propyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl Przyklad XXI. Wytwarzanie 2-amino-3-bro- mo-5-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]ben- zamidu.Mieszanine zawierajaca 1,02 g nitrylu kwasu 3-bromo-5-[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyety- lo]antranilowego w 25 ml H20, 5 ml 50% roztworu NaOH i 30 ml C2H5OH, miesza sie w ciagu 1,15 godziny, w temperaturze 55—65°C, w atmosferze azotu. Otrzymana mieszanine odparowuje sie w •celu usuniecia C2H5OH i poddaje ekstrakcji CHC1,.Otrzymany ekstrakt chloroformowy przemywa sie 25 ml 2% roztworu NaOH, suszy przy uzyciu MgS04 i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 0,74 g pozostalosci w stanie stalym, która meisza sie z pentanem. Po przesaczeniu otrzymuje sie 0,6 g zwiazku tytulowego. Tempera¬ tura topnienia 135—145°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 20.Rb H H H CH, H H H H C2H5 n-CfH7 | n-C4H, R» CH, H CiH, CH, 2-C,H7 n-C4H, CH, benzyl C2H5 n-C,H7 n-C4H9 X Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl * \ Przyklad XXII. Wytwarzanie kwasu 3-bro- mo-5-.[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyetylo]an- tranilowego w 10 ml 50% roztworu NaOH, 50 ml st H20 i 60 ml C2H5OH, miesza sie i ogrzewa w tem¬ peraturze azotu w ciagu 1 godziny. Nastepnie od¬ parowuje sie C2H5OH i wodna mieszanine miesza z 50 ml H20 i 50 ml CHC1,. Warstwe chlorofor¬ mowa usuwa sie i miedzy fazowy olej o barwie 35 brazowej wyodrebnia sie, dodaje do 10 ml CH,OH i 5 ml H20, po czym mieszanine te zakwasza sie do pH 5. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny utwo¬ rzone cialo stale o barwie bialawej wyodrebnia sie, przemywa H20 i suszy w wyniku czego otrzy- 44 muje sie 0,8 g zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia 221,5°C (z rozkladem).W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 21.Rs H H CH, H H H H C,HB n-C,H7 n-C4H9 Rg H CH, CH, CH, 2-C,H7 n-C4H9 benzyl Cft n-C,H7 n-C4H9 X Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl 60 Przyklad XXIII. Wytwarzanie 5-(3-hydroksy- fenylo)-3-III-rzed.butylo-2-oksazolidynonu.W sposób jak wyzej opisano wprzykladzie VIII, alkohol m-benzyloksy^a-«III-rzed.butyloamino)me- 85 tylo]benzylowy przeksztalca sie w pochodna oksa- H H CH, H H H H H CH, CH, C2H5 2-propyl n-butyl benzyl 2-propyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl ic130 263 31 32 zolidynonu za pomoca reakcji z fosgenem. Nastep¬ nie przeprowadza sie odbenzylowanie, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad* XXIV. Wytwarzanie 5n(3-hydroksy- fenylo)-3-III-rzed.butylooksazolidyny.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie XII, alkohol m-(benzyloksy)-aH! tylojbenzylowy poddaje sie reakcji z formaldehy¬ dem, w wyniku czego otrzymuje sie pochodna oksazolidyny, która poddaje sie odbenzylowaniu w sposób jak wyzej opisano w przykladzie X, w wy¬ niku czego otrzymuje sie tytulowy zwiazek..Przyklad XXV. Wytwarzanie chlorowodorku 4-aniino-N-III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro-p-(metylo- tio)fenetyloaminy.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie III wytwarza sie chlorowodorek N-III-rzed.butylo-3,5- -dwuchloro-{$^hloro-4-arninofenetyloaminy. 11 g próbke tego zwiazku dodaje sie w porcjach do 5 "ml morkaptanu metylowego w 100 ml suchego chlorku etylonu w temperaturze —10°C—0°C.Otrzymana mieszanine miesza sie i odstawia w celu stopniowego osiagniecia temperatury pokojo¬ wej w ciagu 4 dni. Nastepnie mieszanine saczy sie i osad na saczku przemywa 2 razy po 500 ml chlorku etylenu. Nastepnie osad rozprowadza sie w 200 ml H20, oziebia do temperatury 5°C i alka- .lizuje przy uzyciu 6 N roztworu NaOH, w wyniku czego otrzymuje sie olej o barwie bialej, który poddaje sie ekstrakcji 3 razy po 100 ml CH2C12.Ekstrakt organiczny suszy sie przy uzyciu MgS04 i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 6,41 g oleju o barwie ciemnozielonej.Olej ten miesza sie z mieszanina HCl i izopro- panolu, po czym mieszanine odparowuje sie do su¬ cha, pozostalosc miesza sie w 35 ml eteru etylo¬ wego w ciagu 16 godzin i saczy, w wyniku czego otrzymuje sie 3,63 g zwiazku o temperaturze top¬ nienia 178—181°C (z rozkladem). Otrzymane cialo stale ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w octanie etylu.i saczy, w wyniku czego otrzymuje sie 2,07 g zwiazku o temperaturze topnienia 188—193°C. Po krystalizacji z 75 ml chlorku etylenu otrzymuje sie 1,45 g zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia 191—196°C.Tytulowy zwiazek Wytwarza sie takze za pomo¬ ca dodania merkaptydu sodowego, w 5—10-krot- nym nadmiarze, w czterowodorofuranie, w tempe¬ raturze 0—10°C i powtórzenie wyzej opisanego po¬ stepowania.Przyklad XXVI. W taki sam sposób, jak opi¬ sano w przykladzie XXV, wytwarza sie nastepu¬ jace tioetery o wzorze ogólnym 22, zastepujac merkaptan metylowy odpowiednimi merkaptana- mi: 1 R metyl etyl 1 2-propyl 1 n-butyl III-rzed.butyl n-heksyl fenyl | benzyl Ra 1 2-propyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl III-rzed.butyl [ 2-propyl | 35 50 66 60 65 Przyklad XXVII. W sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie XXV, zastepujac chlorowodo¬ rek N-III-rzed.butylo-3,5-dwuchloro-p-chloro-4-ami- nofenetyloaminy odpowiednia chloropochodna i wprowadzajac odpowiednie merkaptany, wytwarza sie nastepujace tioetery wedlug schematu 12. ii 15 Ar 4-amino-3-cyjanofeny 1 4-metyloamino-3,5- -dwuchlorofenyl 4-amino-3-chloro-5- -trójfluorometyl 4-amino-3-chloro-5- -cyjanofenyl 4-amino-3-chloro-5- -cyjanofenyl 4-acetamido-3,5-dwu- chlorofenyl | 4-amino-3-chloro-5*- -HsNCO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -HOCO-fenyl 4-amino-3-chloro-5- -metylofenyl 4-amino-3-chloro-5- -metoksyfenyl 4-amino-3-chloro-5-ni- trofenyl 4-amino-3-chloro-5- -CHiO-CO-fenyl R metyl metyl metyl mety* etyl metyl metyl metyl etyl n-butyl metyl metyl Rt 2-propyl IH-rzed.- | butyl III-rzed.¬ butyl III-rzed.- [ butyl | III-rzed.- butyl III-rzed.- butyl III-rzed.- 1 butyl III-rzed.¬ butyl III-rzed.- 1 butyl III-rzed.¬ butyl III-rzed.- I butyl III-rzed.¬ butyl 1 Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 3,5-dwuchlo- ro-4-(N,N-dwuetyloamino)acetofenonu. 2,5 g próbke 4-amino-3,5-dwuchloroacetofenonu w 10 ml bezwodnika octowego i 25 ml pirydyny miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc zadaje sie lodem i 10% roztworem NaOH, po czym poddaje sie ekstrakcji 3 razy po 50 ml CHjClj.Otrzymane ekstrakty suszy sie przy uzyciu Na2S04 i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 2,42 g ciala pólstalego, które poddaje sie oczysz¬ czaniu metoda chromatografii na SiOa przy uzyciu do elucji CH2C12, w wyniku czego otrzymuje sie 1,06 g 4- fenonu w postaci oleju. Zwiazek ten rozpuszcza sie w 10 ml czterowodorofuranu (THF) w atmosferze azotu, po czym wkrapla sie 18 ml 1 M BH8.THF.Mieszanine miesza sie az do calkowitego zajscia reakcji i ostroznie dodaje sie H2O. Otrzymana mieszanine odparowuje sie w celu usuniecia THF, po czym dodaje sie 20 ml H20 i 10 ml 10% NaOH.Tak otrzymana wodna mieszanine poddaje sie ek¬ strakcji 3 razy po 25 ml CHaClj i otrzymane ekstrakty suszy przy uzyciu Na2S04, a nastepnie odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 0,68 g zadanego alkoholu. 0,3 g tego zwiazku w 2 ml CHjClj dodaje sie do 0,32 g chlorochromia- nu pirydyniowego (PCC) w 2 ml CH2C12. Po uply¬ wie VfA godziny, dodaje sie jeszcze 0,3 g PCC i po130 263 33 34 uplywie jeszcze 72 gadziny otrzymany roztwór de- kantuje sie i pozostalosc przemywa 10 ml CH2C12.Ekstrakty organiczne laczy sie i rozciencza 50 ml CH^lj i przemywa 10 ml nasyconego roztworu Na/X)8 i 10 ml H20, a nastepnie suszy przy uzy¬ ciu Na2$C4. Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha, w wyniku czego otrzymuje sie pozostalosc, która poddaje sie chromatografii na SiOa przy uzyciu CH2CI2 jako rozpuszczalnika, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie 0,04 g zwiazku tytulowego w po¬ staci oleju.NMR (w CDC18): o 1,0 (6 H, tryplet), 2,5 (3 H, singlet), 3,25 (4 H, kwartet), 7,83 (2 H, singlet).Jako drugi skladnik otrzymuje sie takze 0,12 g. jednoetyloaminoacetofenonu w postaci ciala sta¬ lego.Tak otrzymany 3,5-dwuchloroetyloaminoacetofe- non poddaje sie nastepnie reakcji bezwodnikiem propionowym, a nastepnie poddaje sie redukcji i ponownemu utlenieniu w sposób jak wyzej opi¬ sano, w wyniku czego otrzymuje sie 3,5-dwuchlo- ro-N-etylo-N-propyloaminoacetofenon.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace 4- -(N,N-dwualkiloaminoacetofenony, o wzorze ogól¬ nym 23, potrzebne do wytwarzania 4-(N,N-dwupod- stawionych aminopochodnych o wzorze 1: R8 n-C8H7 n-C4H9 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 R9 n-C3H7 n-C4H9 n-C8H7 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 X Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Y Cl Cl Cl OH, CF, N02 Br OCH, Przyklad XXIX. Wytwarzanie alkoholu a- -[(III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwuchloro-4- -dwuetyloaminobenzylowego.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie XIII, 3,5-dwuchloro-4-dwuetyloaminoacetofenon utlenia sie przy uzyciu Se02, a nastepnie poddaje reduk¬ cyjnemu alkilowaniu przy uzyciu III-rzed.butylo- amina/NaBH4, w wyniku czego otrzymuje sie zwia¬ zek tytulowy. Temperatura topnienia 93—96°C.W podobny sposób wytwarza sie alkohol a-[(HI- -rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwuchloro-4-(n-dwu- propylo)aminobenzylowy i alkohol ja-C{III-rzed.bu- tyloamino)metylo]-3,5-dwuchloro-4-(n-dwubetylo) aminobenzylowy.Przyklad XXX. Wytwarzanie 2-bromo-3',5'- -dwuchloro-4'-dwualliloaminoacetofenonu i 4'-(alli- loamino^^ttomo-S^-dwuchloroacetofenonu. 17,0 g (0,168 mola) trójetyloaminy dodaje sie w jednej porcji do 105,9 g (0,875 mola) bromku allilu w atmosferze azotu. Otrzymana emulsja o barwie bialej wydziela cieplo, ogrzewajac sie do tempera¬ tury 70°C i w ciagu 5 minut staje sie gesta, stala masa o barwie bialej. Do utworzonej masy dodaje sie okolo 100 ml DMF i otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 70—95°C, po 10 15 20 30 35 40 45 50 55 65 czym dodaje sie w jednej porcji roztwór 25,0 g (0,088 mola) 4'-animo-2-bromo-3',5'-dwuchloroaceto- fenonu w 50 ml DMF i utworzona mieszanine re¬ akcyjna o barwie brazowej utrzymuje sie w tem¬ peraturze 80—90°C w ciagu 2 godzin. Postep re¬ akcji sprawdza sie czesto metoda chromatografii cienkowarstwowej (Si02 — CHzCyheksany : 1/1), poniewaz przedluzone ogrzewanie prowadzi do roz¬ kladu tak zwiazku wyjsciowego jak i produktów reakcji. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1,5 li¬ tra wody i calosc miesza w ciagu 1/2 godziny.Po powtórnym rozcieraniu z woda otrzymamy pozostaly produkt w postaci cial pólstalych o bar¬ wie brazowaej miesza sie z okolo 150 ml CC14 w ciagu 1/2 godziny, w wyniku czego powstaje za¬ wiesina. Substancje stale o barwie zóltawo-brazo- wej wyodrebnia sie przez odsaczenie i suszy na po¬ wietrzu, w wyniku czego otrzymuje sie 14,9 g (59,6%) odzyskanego wyjsciowego bromku fenacylu.Przesacz CC14 miesza sie z MgS04, saczy i zateza, w wyniku czego otrzymuje sie 9,42 g syropu o bar¬ wie brazowej. W wyniku chromatografii blysko¬ wej na kolumnie 22,8 X 51 cm wypelnionej zelem krzemionkowym 60 (Silica Gel 60) z elucja gra¬ dientowa (heksany/CH-jClj (10/0- 8/2) otrzymuje sie dwie glówne frakcje: A) 1,82 g (5,7%) szybciej migrujacego syropu o barwie bursztynowej, zidentyfikowanego jako 2- -bromo-3/,5'^dwuchloro-4'-dwualliloaminoacetofenon badaniem IR (czyste) 1680 cm—1; NMR (CDC18) 6 7,93 (s, 2, AR-H), 6,25—5,55 (zlozonym, 2 CH=), 5,40--4,95 (zlozony m, 4CH2=), 4,40 (s, 2, CH,Br) i 3,87 (m przypominajacy d, 4, J = 6Hz, CH^N); spektrometria masowa: (M + H)+ = 3,62; (wzór 24), B) 3,49 g (12,2%) wolniej migrujacego syropu o barwie brazowej, zidentyfikowanego jako 4'-(allilo- amino)-2-bromo-3,,5'-dwuchloroacetofenon badaniem IR (czyste) 3330, 1670 cm-1; NMR (CDC18) 8 7,83 (s, 2, AR-H), 6,35—5,65 (zlozony m, 1 CH=), 5,50— 5,00 (zlozony m, 2, CH2=), 4,84 (szeroki t, 1, NH), 4,37 (s, 2, CH2Br) i 4,20 (szeroki m, 2, CH2N); spek¬ trometria masowa: (M + H)+ = 322; i(wzór 25).Przyklad XXXI. Wytwarzanie alkoholu 4-(al- liloamino)ia-[(IH-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwu- chlorobenzylowego.Roztwór 2,88 g (8,92 milimola) 4'-(alliloamino)-2- -bromo-3',5'-dwuchloroacetofenonu w 10 ml wkra- pla sie w ciagu 1 godziny, przy mieszaniu, do roz¬ tworu 1,34 g (18,3 milimola) III-rzed.butyloaminy w 20 ml THF. Temperature reakcji utrzymuje sie w zakresie —24 —13°C za pomoca oziebiania na lazni z suchym lodem i CC14. Otrzymana zawiesine o barwie bursztynowej ogrzewa sie do temperatury pokojowej w ciagu 30 minut i miesza w tempera¬ turze 21—22°C w ciagu V/2 godziny. Nastepnie do¬ daje sie w dwóch porcjach, w ciagu 5 minut, 2,80 g (44,6 milimola) cyjanoborowodorku sodowego, w wyniku czego otrzymuje sie gesta zawiesine o bar¬ wie zóltawo-brazowej przy wywiazywaniu sie cie¬ pla, w temperaturze 22—25°C.Nastepnie wkrapla sie okolo 10 ml kwasu octo¬ wego lodowatego w wyniku czego stopniowo tworzy sie roztwór o barwie zóltej, który miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 dni. Mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do roztworu zlozonego ze 100 ml130 263 35 36 H,0 i 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl, doprowadza do pH 7 przy uzyciu 10% NajCOj i poddaje ekstrakcji trzykrotnie eterem etylowym.Otrzymane ekstrakty laczy sie i wytrzasa 2 razy z rozcienczonym kwasem solnym. Fazy wodne la¬ czy sie, zobojetnia 10% NajCO, do pH 8 i poddaje trzykrotnie ekstrakcji eterem.Nastepnie otrzymane ekstrakty laczy sie, miesza z bezwodnym KaCOt i uzyskany roztwór o bar¬ wie bladozólto-zielonej saczy sie i zateza, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie 2,04 g (72,1%) syropu o bar¬ wie bladozóltej, zidentyfikowanego jako alkohol 4-(aUUoamino)T(x-|[{III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5- -dwuchlorobenzylowy (wzór 26) badaniem IR (czy¬ ste) 3400 cm-4; NMR (CDClf) 6 7,32 (s, 2, Ar-H), 6,25—5,60 (zlozony m, 1, CH=), 5,45—4,95 (zlozony m, 2, CH,=), 4,52 (podwójny d, 1, Ar-CH), 3,97 (nakladajacy sie m, 3, Ar-NHCHj), 3,03 (szeroki s, 2, NH i OH), 2,68 (m, 2, CH,N) i 1,13 (s, 9, C(CHt)3); spektrometria masowa (M + M)+= 317. Uklad CHjClj/CHtOH/ stezony NH4OH 80:19:1) wyka¬ zuje jedna glówna plame (Rf = 0,6) i 9 zanieczysz¬ czen w ilosciach sladowych. W trakcie odstawienia syrop stopniowo krystalizuje, stajac sie cialem sta¬ lym o barwie ióltawo-brazowej.Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku N-III-rzed.ibutylo-m-hydroksy-p-metylotiofeny- loaminy.Tytulowy zwiazek wytwarza sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie III, zastepujac meta¬ nol merkaptanem metylowym jak opisano w przy¬ kladzie XXV powyzej.Przyklad XXXIII. W sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie XIII wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 27: Re H H H H H H —CHj—CHj— -CH2-CH2- R9 l-C4Ha 1-C6HM CA benzyl cyklopentyl cykloheksyl Temperatura topnienia °C olej 62—64 209 (chloro¬ wodorek) 85—89 olej 194—198 (chlorowo¬ dorek) Przyklad XXXIV. Wytwarzanie alkoholu a- -[(III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwuchloro-4- -dwualliloaminobenzylowego.Zwiazek tytulowy o wzorze 28 wytwarza sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie III w przypadku wytwarzania alkoholu 4-(alliloamino)-a- ^[(III-rzed.butyloamino)metylo]-3,5-dwuchlorobenzy- lowego. Otrzymuje sie syrop o barwie bladozóltej, który w miare odstawania stopniowo krystalizuje, zidentyfikowany badaniem IR (czyste) 3300 i 1630 cm-1; NMR (CDC1») ft 7,26 (s, 2, Ar-H), 6,23—5,54 (zlozony m, 2, CH=), 5,32—4,87 (zlozony m, 4, CH=), 4,48 (m, 1, Ar-CH), 3,78 (m przypominajacy 10 20 25 40 50 55 d, 4, J = 6 Hz, Ar-NCH,), 3,4^-2,0 (szeroki s, 2 NH i OH), 2,62 (m, 2, CH2N) i 1,13 (s, 9, C(CHS)3; spek¬ trometria masowa: (M + H)+ = 357, co odpowiada wartosci oczekiwanej dla zwiazku tytulowego.Zastrzezenia patentowe 1. Kompozycja stanowiaca karme dla zwierzat, znamienna tym, ze zawiera pelnowartosciowe po¬ zywienie oraz od 0,01 do 400 g/tone karmy zwiazku o wzorze ogólnym 1, 2 lub 3, w którym X oznacza wodór, chlorowiec lub -CN, Y oznacza wodór, NR8Ra lub NHCORs, Z oznacza wodór, chlorowiec, OH, CN, CF3, COOR!, CONH2, Ci—C4-alfcil lub Ca—C4-alkoksy, 15 Ki oznacza wodór, lub Ci—C4-alkil, R2 oznacza wodór, Ci—Cf-alkil, C»—C4-alkenyl, Cj—C5-alkanoil lub grupe o wzorze 4, R3 oznacza wodór, Ci—Cfl-alkil, C|-^Cf-cykloalkil, metoksypropyl, C3—C4-alkenyl, fenyl, 2-hydroksyetyl, fi, a-dwumetylofenetyl, ben¬ zyl, 3-fenylopropyl lub 3-(4-karbometoksyfenylo propyl, a Rj i Rt razem z atomem azotu, z któ¬ rym sa polaczone, oznaczaja grupe morfolinowa lub N'-Ci—C4-alkilopiperazynowa, R4 oznacza wo¬ dór, OH, OR6 lub SRu, Rs oznacza wodór, Cr—C4- -alkil, Ci—C4-alkoksy, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6 lub NfRife, Re oznacza Ci—Ce-alkil, C^Cg-alkanoil, grupe o wzorze 6, grupe o wzo¬ rze 4 lub grupe o wzorze 7, C*—C4-alkenyl, R7 oznacza wodór, Ct—C4-alkil lub fenyl, Rg oznacza 30 wodór, Ci—C4-alkil lub Ca—C4-alkenyl, R9 oznacza wodór, Ct—Cralkil, C4—C6-cykloalkil, Cr—C4-alke- nyl lub benzyl, a Rs i Rg razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, oznaczaja grupe pirolidy- now^a, R10 oznacza chlor, dwuchloro-, metyl, dwu- 85 metylo-, grupe metoksylowa, dwumetoksy- lub grupe nitrowa, Ru oznacza Cx—Ce-alkil, fenyl lub benzyl, z tym, ze w przypadku, gdy Rs oznacza fenyl, 2-hydroksyetyl, fi, a-dwumetylofenetyl, Cf—Ce-cykloalkil, benzyl, metoksypropyl, 3-fenylo¬ propyl lub 3-(4^karbometoksyfenylo)-propyl, R* oznacza wodór, a w przypadku, gdy R3 oznacza hy- droksyetyl, R4 oznacza hydroksyl, a zwiazek ma wzór 1, oraz gdy Re oznacza alkanoil lub grupe o wzorze 4, R, i R, nie oznaczaja wodoru, z tym wyjatkiem, gdy Rj oznacza alkil lub podstawiony alkil,° zawierajacy trzeciorzedowy atom wegla po¬ laczony z atomem azotu i w przypadku, gdy Y oznacza wodór, X i Z oznaczaja chlorowiec, a R* oznacza wodór, Cj—C5-alkanoil lub grupe o wzo¬ rze 4, Rj oznacza izopropyl, 2-butyl lub III-rzed.bu- tyl, oraz w przypadku, gdy R8 oznacza Ci—C4-al- kil lub Cs—C4-alkenyl, R9 oznacza Ci—C4-alkil lub Cs—C4-alkenyl i w przypadku, gdy Z oznacza OH, X i Y oznaczaja wodór, oraz co najmniej jeden z podstawników o symbolu X, Y i Z oznacza pod¬ stawnik inny niz wodór, a w przypadku, gdy X oznacza -CN, Z oznacza -CN, oraz w przypadku, gdy Z oznacza hydroksyetyl, R4 oznacza OH i w przypadku, gdy Z oznacza podstawnik inny niz 60 chlorowiec, Y oznacza NR8R9 lub NHCOR5 oraz w przypadku, gdy RB oznacza (N/Ri)2, R4 oznacza OH, oraz w dalszym ciagu, z tym, ze w przypad¬ ku, gdy X oznacza wodór lub chlorowiec, a Y oznacza wodór, grupe NH2 lub grupe NHCOR5, w~ 95 której R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-37 130 263 38 -alkilowa, a Z oznacza wodór, chlorowiec lub OH, wtedy Ri nie moze oznaczac wodoru, OH lub ORt, w którym to wzorze Re oznacza Cx—Cf-alkil, jego odmiany racemicznej i optycznie czynnych izome¬ rów, oraz nietoksycznych, farmakologicznie dozwo¬ lonych kwasnych soli addycyjnych. 2. Karma wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jdko substancje czynna zawiera N-III-rzed.butylo- -3,5-dwuchloro-p-metoksy-4-metyloaminofenetylo- amine, alkohol a4(HI-rzed.butyloamino)metylo]-3,5- -dwuchloro-4-izopropyloaminobenzylowy, nitryl kwasu 5-[2-(III-r.zad. butyloaminoM-hydroIksyetylo] -3-chloroantranilowego, nitryl kwasu 5-[2-{III-rzed. butyloamino)-1-hydroksyetylo]an.tra[nilowego, ester metylowy kwasu 5-[2-(III^rzed. butyloamdiio)-il-hy- droksyetylo]-3-chloroantranilowego, ester benzylo¬ wy kwasu 4^2-(III-rzed. butyloamHio)-l-hydroksy- etylo]-2,6-dwuchlorokarbanil-owegio, 4Hamino-N-III- rzed. butylo-3,5-«dwuchloro^-i(metylotio)fenetyloanii- 10 15 ne, alkohol ft-{(III-rzed. butyloamino)metylo]- ^3,5-dwuchl«oro-4^metyioamin<)ben;zylowy, alkohol a-(dH-rized. butyloamino)metylo]-3,5-dwuchlo(ro- -4^dwumetyloaflmnoibenizyilowy, aDkohol 4^aimino- -3y5^wucMoro-a-{[i(3-fenylopr-opylio)amino)metylo} benzylowy, ester metalowy kwasu p-{3-[i(4-ami- n»o-3,5-dwuichlOiro-p-hydroksyfeinetyloamdno]pro(py- lo}lbenizoesowego, ester metylowy kwasu 4n[2- -(IH-rzed. buityloamino)-1-hydroksyetylo]-2,6-«iwu- chlorokarbanilowego, nitryl kwasu 5-[2-{III-rzed. butyloamino)-l-hydroksyetylo]-3-chlioroantranilo- wego, 4-amino-p- -3,5-dwucMOTC^enetyloamiaie, 5-[;l-hydroksy-2- -(izopropylo)etyloantranilonitry1, 3-chloro-5-[2-izo- propyloamino)-l-hydroksyetylo]antranilonitryl lub 3-bromo-5n[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyety- lo]antranilonitryl albo ich nietoksyczne, farmaceu¬ tycznie dozwolone kwasne sole addycyjne. x /- Z R4 R1 WZÓR 2 ^ HN R.'R-. etanol X R I / 2 Y °H R3 R1 X I1 L_ CH Y-A-CH';NN-R, z WZÓR 8 SCHEMAT 1 WZÓR'31 1YW3H3S JDlUUpDU ) ZVQ-CO-C\- N6d8d HN6d8d + Sho-oo 13 1 13 l-6HV3-HN- . •^3 Z "^ 1VW3H3S 13 *4 P OVO)3/E10HD 3jgno Z 1VH3H3S HO -H3- ' 13 1 4 I 13 H0l3 '^ ' * 13 1 13 H0l3 1-6HV3N?H + ^ 13 Q a4 13 £9z osi130 263 x x R,RN-f^-C0CH -^R8RgN-£^-COCH,Br Z Z r^n^r* -*R8R, X COCH2NR2R3 X Z OH SCHEMAT 5 NH2-{~^-COCH3 ? (R'CO)20 pirydyna picydyna R'CO ? Z V L -COCH3 BH /THF X 1 . z X ' 1 ^CH-CH3 OH [OJ 1 R8R9N- 1 Z X ' 1 / R8NH- RgNH- 6' 1) Se02 2) R^NH/NaBH^ r8nh- RgRgN^^-CH-CI^-NF^F^ JT OH SCHEMAT 6 Z X < y * BH3/THF r VCH-CH3 Y OH X CO] -bi<* I Z X^ 0 1) Se02 2) R2R3NH/NaBH4' VcH-CH2-NR2R3 OH z6 J.VW3H0S HO J^ ¥m] 0-HN Aft-HO-O- HN^HO-HoAi: 3 Q 3 13 ID 10 -»g2H300-O^N ¥k)=HD^HD)+ Ja2HOOO^rVHN-ZH3-H0=ZHD 10 D nv\a NC(9HZ0) JDIUi pDU 10 JaZH3-H3=3H3 + J9zH00D~^-m2i: ~\_^-N A 10 8 1VW3HDS 9a-oo 9a-oo ld HO Z Z ey-N-H0-HÓ^Q-A *t^T oV O9^) ^HN-HD-KM^W X -^ 0 X * C lYWEHOS o- q H 9y-o-o z edzdN-HÓ-HO- o3(-o9y) o , z ly ho i £azyN- ho - Ho-nQh-A X i 892 OSI130 263 X Y-fJ^CH - CH2- NR7R soa2 2^3 OH •(HCl) 0,1,2 X X Y-0-cH-CH2-NR2R3 R6gH ¦«. Y-0-CH-CH2-NR2R3 2 CL. i 0R6 **w RflSH "(HCl)1 X ? . ^ Y-Q-CH-CH -NR^ :hcd 1,2 SCHEMAT 10 X Y-O-CH-CHjfNR^ -^|- .T OH Y-f^-CH^-CHgNFy^ .Ha r -°r6 SCHEMAT 11 WZÓR 9 Ar-CH-CH^-NH-R. i ^ 3 RSH Ar-CH-Ch^-NHF^ SR SCHEMAT 1281 dOZM HO ND 'y-HN- Ho-ro-\_^-i&ra D ii dOZM ND HO "j €UHN-3HD -HO-O-N6^ X 51 yoz/v\ 9y-'OD 9aoo-o V e( eH3) D- N —ZH3 -HO-Cj-lflPii 10 VI dOZM O 13 £,£ 3a-o-o i" HO) D-HN-^O-HO-^J-l&ftj 13 91 yOZM "H ^HD—HD-JV' ei dOZA;. o £ o' 2H3—H3---V 21 yOZM i yozM ho 13 e(eHD)D-HN-^D-H: u aozM 9 hqz/v\ -"a-HN-^O-HO-O-HN^HD 13 oi yoz/v\ €hd -d-ho-cT^ g yOZM O^HO-O •» aoz/v\ "i? CH3 £92 OCI130 263 a RRnN-/~V CH-CH - NH - R_ 8 9 Y=/ l 2 3 OH COOCH3 Cl H2N-^-CH-CH2-NH-R3 Cl SR WZOR 19 WZÓR 2J CONH2 , RRN-f \V-CH-CH-NH-C(CH ) 8 9 y^^ I OH X WZÓR 20 WZÓR 23 COOH R R N- 8 9 V=/ I 2 33 WZOR 21 - Cl U (CH^CH CH2)2N- r ci WZOR 24 Cl CH2=CHOyMH-^_^-CO-CH2Br ' Cl WZOR 25 Cl ;h2= chch2nh-^3-chch2nhc (ch CL • (Ciy CHCH2)2-N- Cl OH 3'3 r7 ¦ a 0H WZOR 26 WZÓR 28 Cl R8R9N—^3~9H ~ CH2~NH_C {CH3* OH Cl WZOR 2? 3'3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe
1. Kompozycja stanowiaca karme dla zwierzat, znamienna tym, ze zawiera pelnowartosciowe po¬ zywienie oraz od 0,01 do 400 g/tone karmy zwiazku o wzorze ogólnym 1, 2 lub 3, w którym X oznacza wodór, chlorowiec lub -CN, Y oznacza wodór, NR8Ra lub NHCORs, Z oznacza wodór, chlorowiec, OH, CN, CF3, COOR!, CONH2, Ci—C4-alfcil lub Ca—C4-alkoksy, 15 Ki oznacza wodór, lub Ci—C4-alkil, R2 oznacza wodór, Ci—Cf-alkil, C»—C4-alkenyl, Cj—C5-alkanoil lub grupe o wzorze 4, R3 oznacza wodór, Ci—Cfl-alkil, C|-^Cf-cykloalkil, metoksypropyl, C3—C4-alkenyl, fenyl, 2-hydroksyetyl, fi, a-dwumetylofenetyl, ben¬ zyl, 3-fenylopropyl lub 3-(4-karbometoksyfenylo> propyl, a Rj i Rt razem z atomem azotu, z któ¬ rym sa polaczone, oznaczaja grupe morfolinowa lub N'-Ci—C4-alkilopiperazynowa, R4 oznacza wo¬ dór, OH, OR6 lub SRu, Rs oznacza wodór, Cr—C4- -alkil, Ci—C4-alkoksy, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6 lub NfRife, Re oznacza Ci—Ce-alkil, C^Cg-alkanoil, grupe o wzorze 6, grupe o wzo¬ rze 4 lub grupe o wzorze 7, C*—C4-alkenyl, R7 oznacza wodór, Ct—C4-alkil lub fenyl, Rg oznacza 30 wodór, Ci—C4-alkil lub Ca—C4-alkenyl, R9 oznacza wodór, Ct—Cralkil, C4—C6-cykloalkil, Cr—C4-alke- nyl lub benzyl, a Rs i Rg razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, oznaczaja grupe pirolidy- now^a, R10 oznacza chlor, dwuchloro-, metyl, dwu- 85 metylo-, grupe metoksylowa, dwumetoksy- lub grupe nitrowa, Ru oznacza Cx—Ce-alkil, fenyl lub benzyl, z tym, ze w przypadku, gdy Rs oznacza fenyl, 2-hydroksyetyl, fi, a-dwumetylofenetyl, Cf—Ce-cykloalkil, benzyl, metoksypropyl, 3-fenylo¬ propyl lub 3-(4^karbometoksyfenylo)-propyl, R* oznacza wodór, a w przypadku, gdy R3 oznacza hy- droksyetyl, R4 oznacza hydroksyl, a zwiazek ma wzór 1, oraz gdy Re oznacza alkanoil lub grupe o wzorze 4, R, i R, nie oznaczaja wodoru, z tym wyjatkiem, gdy Rj oznacza alkil lub podstawiony alkil,° zawierajacy trzeciorzedowy atom wegla po¬ laczony z atomem azotu i w przypadku, gdy Y oznacza wodór, X i Z oznaczaja chlorowiec, a R* oznacza wodór, Cj—C5-alkanoil lub grupe o wzo¬ rze 4, Rj oznacza izopropyl, 2-butyl lub III-rzed.bu- tyl, oraz w przypadku, gdy R8 oznacza Ci—C4-al- kil lub Cs—C4-alkenyl, R9 oznacza Ci—C4-alkil lub Cs—C4-alkenyl i w przypadku, gdy Z oznacza OH, X i Y oznaczaja wodór, oraz co najmniej jeden z podstawników o symbolu X, Y i Z oznacza pod¬ stawnik inny niz wodór, a w przypadku, gdy X oznacza -CN, Z oznacza -CN, oraz w przypadku, gdy Z oznacza hydroksyetyl, R4 oznacza OH i w przypadku, gdy Z oznacza podstawnik inny niz 60 chlorowiec, Y oznacza NR8R9 lub NHCOR5 oraz w przypadku, gdy RB oznacza (N/Ri)2, R4 oznacza OH, oraz w dalszym ciagu, z tym, ze w przypad¬ ku, gdy X oznacza wodór lub chlorowiec, a Y oznacza wodór, grupe NH2 lub grupe NHCOR5, w~ 95 której R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-37 130 263 38 -alkilowa, a Z oznacza wodór, chlorowiec lub OH, wtedy Ri nie moze oznaczac wodoru, OH lub ORt, w którym to wzorze Re oznacza Cx—Cf-alkil, jego odmiany racemicznej i optycznie czynnych izome¬ rów, oraz nietoksycznych, farmakologicznie dozwo¬ lonych kwasnych soli addycyjnych.
2. Karma wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jdko substancje czynna zawiera N-III-rzed.butylo- -3,5-dwuchloro-p-metoksy-4-metyloaminofenetylo- amine, alkohol a4(HI-rzed.butyloamino)metylo]-3,5- -dwuchloro-4-izopropyloaminobenzylowy, nitryl kwasu 5-[2-(III-r.zad. butyloaminoM-hydroIksyetylo] -3-chloroantranilowego, nitryl kwasu 5-[2-{III-rzed. butyloamino)-1-hydroksyetylo]an.tra[nilowego, ester metylowy kwasu 5-[2-(III^rzed. butyloamdiio)-il-hy- droksyetylo]-3-chloroantranilowego, ester benzylo¬ wy kwasu 4^2-(III-rzed. butyloamHio)-l-hydroksy- etylo]-2,6-dwuchlorokarbanil-owegio, 4Hamino-N-III- rzed. butylo-3,5-«dwuchloro^-i(metylotio)fenetyloanii- 10 15 ne, alkohol ft-{(III-rzed. butyloamino)metylo]- ^3,5-dwuchl«oro-4^metyioamin<)ben;zylowy, alkohol a-(dH-rized. butyloamino)metylo]-3,5-dwuchlo(ro- -4^dwumetyloaflmnoibenizyilowy, aDkohol 4^aimino- -3y5^wucMoro-a-{[i(3-fenylopr-opylio)amino)metylo} benzylowy, ester metalowy kwasu p-{3-[i(4-ami- n»o-3,5-dwuichlOiro-p-hydroksyfeinetylo>amdno]pro(py- lo}lbenizoesowego, ester metylowy kwasu 4n[2- -(IH-rzed. buityloamino)-1-hydroksyetylo]-2,6-«iwu- chlorokarbanilowego, nitryl kwasu 5-[2-{III-rzed. butyloamino)-l-hydroksyetylo]-3-chlioroantranilo- wego, 4-amino-p- -3,5-dwucMOTC^enetyloamiaie, 5-[;l-hydroksy-2- -(izopropylo)etyloantranilonitry1, 3-chloro-5-[2-izo- propyloamino)-l-hydroksyetylo]antranilonitryl lub
3-bromo-5n[2-(III-rzed.butyloamino)-l-hydroksyety- lo]antranilonitryl albo ich nietoksyczne, farmaceu¬ tycznie dozwolone kwasne sole addycyjne. x /- Z R4 R1 WZÓR 2 ^ HN R. 'R-. etanol X R I / 2 Y °H R3 R1 X I1 L_ CH Y-A-CH';NN-R, z WZÓR 8 SCHEMAT 1 WZÓR'31 1YW3H3S JDlUUpDU ) ZVQ-CO-C\- N6d8d HN6d8d + Sho-oo 13 1 13 l-6HV3-HN- . •^3 Z "^ 1VW3H3S 13 *4 P OVO)3/E10HD 3jgno Z 1VH3H3S HO -H3- ' 13 1 4 I 13 H0l3 '^ ' * 13 1 13 H0l3 1-6HV3N?H + ^ 13 Q a4 13 £9z osi130 263 x x R,RN-f^-C0CH -^R8RgN-£^-COCH,Br Z Z r^n^r* -*R8R, X COCH2NR2R3 X Z OH SCHEMAT 5 NH2-{~^-COCH3 ? (R'CO)20 pirydyna picydyna R'CO ? Z V L -COCH3 BH /THF X > 1 . z X ' 1 ^CH-CH3 OH [OJ 1 R8R9N- 1 Z X ' 1 / R8NH- RgNH- 6' 1) Se02 2) R^NH/NaBH^ r8nh- RgRgN^^-CH-CI^-NF^F^ JT OH SCHEMAT 6 Z X < y *> BH3/THF r VCH-CH3 Y OH X CO] -bi<*> I Z X^ 0 1) Se02 2) R2R3NH/NaBH4' VcH-CH2-NR2R3 OH z6 J.VW3H0S HO J^ ¥m] 0-HN Aft-HO-O- HN^HO-HoAi: 3 Q 3 13 ID 10 -»g2H300-O^N ¥k)=HD^HD)+ Ja2HOOO^rVHN-ZH3-H0=ZHD 10 D nv\a NC(9HZ0) JDIUi pDU 10 JaZH3-H3=3H3 + J9zH00D~^>>-m2i: >~\_^-N A 10 8 1VW3HDS 9a-oo 9a-oo ld HO Z Z ey-N-H0-HÓ^Q>-A *t^T oV O9^) ^HN-HD-KM^W X -^ 0 X * C lYWEHOS o- q H 9y-o-o z edzdN-HÓ-HO- o3(-o9y) o , z ly ho i £azyN- ho - Ho-nQh-A X i 892 OSI130 263 X Y-fJ^CH - CH2- NR7R soa2 2^3 OH •(HCl) 0,1,2 X X Y-0-cH-CH2-NR2R3 R6gH ¦«. Y-0-CH-CH2-NR2R3 2 CL. i 0R6 **w RflSH "(HCl)1 X ? . ^ Y-Q-CH-CH -NR^ :hcd 1,2 SCHEMAT 10 X Y-O-CH-CHjfNR^ -^|- .T OH Y-f^-CH^-CHgNFy^ .Ha r -°r6 SCHEMAT 11 WZÓR 9 Ar-CH-CH^-NH-R. i ^ 3 RSH Ar-CH-Ch^-NHF^ SR SCHEMAT 1281 dOZM HO ND 'y-HN- Ho-ro-\_^-i&ra D ii dOZM ND HO "j €UHN-3HD -HO-O-N6^ X 51 yoz/v\ 9y-'OD 9aoo-o V e( eH3) D- N —ZH3 -HO-Cj-lflPii 10 VI dOZM O 13 £,£ 3a-o-o i" HO) D-HN-^O-HO-^J-l&ftj 13 91 yOZM "H ^HD—HD-JV' ei dOZA;. o £ o' 2H3—H3---V 21 yOZM i yozM ho 13 e(eHD)D-HN-^D-H: u aozM 9 hqz/v\ -"a-HN-^O-HO-O-HN^HD 13 oi yoz/v\ €hd -d-ho-cT^ g yOZM O^HO-O •» aoz/v\ "i? CH3 £92 OCI130 263 a RRnN-/~V CH-CH - NH - R_ 8 9 Y=/ l 2 3 OH COOCH3 Cl H2N-^-CH-CH2-NH-R3 Cl SR WZOR 19 WZÓR 2J CONH2 , RRN-f \V-CH-CH-NH-C(CH ) 8 9 y^^ I OH X WZÓR 20 WZÓR 23 COOH R R N- 8 9 V=/ I 2 33 WZOR 21 >- Cl U (CH^CH CH2)2N- r ci WZOR 24 Cl CH2=CHOyMH-^_^-CO-CH2Br ' Cl WZOR 25 Cl ;h2= chch2nh-^3-chch2nhc (ch CL • (Ciy CHCH2)2-N- Cl OH 3'3 r7 ¦ a 0H WZOR 26 WZÓR 28 Cl R8R9N—^3~9H ~ CH2~NH_C {CH3* OH Cl WZOR 2? 3'3
PL1981229647A 1980-08-25 1981-02-12 Fodder for animals PL130263B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18125480A 1980-08-25 1980-08-25
US18125580A 1980-08-25 1980-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL229647A1 PL229647A1 (en) 1983-03-14
PL130263B1 true PL130263B1 (en) 1984-07-31

Family

ID=26877024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981229647A PL130263B1 (en) 1980-08-25 1981-02-12 Fodder for animals

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0049728B1 (pl)
AU (1) AU550348B2 (pl)
DE (1) DE3175580D1 (pl)
ES (1) ES8205748A1 (pl)
HK (1) HK38389A (pl)
IE (1) IE52506B1 (pl)
IL (1) IL61955A (pl)
PL (1) PL130263B1 (pl)
SG (1) SG86988G (pl)
SU (1) SU1416046A3 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
US5643967A (en) * 1983-01-31 1997-07-01 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4690951A (en) * 1983-01-31 1987-09-01 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4849453A (en) * 1983-01-31 1989-07-18 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4992473A (en) * 1983-01-31 1991-02-12 Eli Lilly And Company Growth promotion
DE3483779D1 (de) * 1983-12-23 1991-01-31 American Cyanamid Co Antimikrobielle tierfutterzusatzzusammensetzungen.
EP0166025A3 (en) * 1984-06-27 1986-08-20 American Cyanamid Company Non-antibiotic animal feed additive compositions
PT82120B (en) * 1985-03-01 1988-06-16 Beecham Group Plc Process for preparing veterinary formulations containing ethanolamine derivatives
US5059422A (en) * 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
IL79133A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 American Cyanamid Co Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5169633A (en) * 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US4863959A (en) * 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
ATE61794T1 (de) * 1985-10-17 1991-04-15 American Cyanamid Co Anthranilonitrilderivate und verwandte verbindungen als nuetzliche stoffe zur wachstumsbeschleunigung, zur verbesserung der futterqualitaet und zur steigerung des fleisch/fett-verhaeltnisses bei warmbluetigen tieren.
DE3631009A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Bayer Ag Arylethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur leistungsfoerderung
AU598644B2 (en) * 1987-03-10 1990-06-28 Beecham Group Plc Compounds and treatment
DE3714485A1 (de) * 1987-04-30 1988-11-17 Bayer Ag Pyrrolophenylalkanolamine und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3725084A1 (de) * 1987-07-29 1989-02-09 Bayer Ag Substituierte pyridinethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
CN109912434B (zh) * 2017-12-13 2022-07-12 上海安谱实验科技股份有限公司 苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141606A (en) * 1965-04-12 1969-01-29 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in alkyl ethers of substituted phenylaminoethanols
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
GB1218135A (en) * 1967-07-28 1971-01-06 Abbott Lab Substituted phenethylamine derivatives
DE2804625A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-acylamino-phenyl-aethanolamine
DE2838923A1 (de) * 1978-09-07 1980-04-03 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica
IL60530A (en) * 1979-08-16 1984-10-31 American Cyanamid Co Animal feed compositions useful as growth promotors and for reduction of fat in animals,comprising phenylethanolamine derivatives and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0049728A2 (en) 1982-04-21
DE3175580D1 (en) 1987-01-02
IL61955A (en) 1985-07-31
IE810267L (en) 1982-02-25
IE52506B1 (en) 1987-11-25
PL229647A1 (en) 1983-03-14
ES499371A0 (es) 1982-08-16
ES8205748A1 (es) 1982-08-16
SG86988G (en) 1989-05-26
HK38389A (en) 1989-05-19
IL61955A0 (en) 1981-02-27
AU550348B2 (en) 1986-03-20
AU6725281A (en) 1982-03-04
SU1416046A3 (ru) 1988-08-07
EP0049728A3 (en) 1982-08-04
EP0049728B1 (en) 1986-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL130263B1 (en) Fodder for animals
CA1237317A (en) Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate in meat-producing animals
US4407819A (en) Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals
US4880839A (en) Acyanilide derivatives
US4753962A (en) Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0202538B1 (de) Leistungsfördernde Mittel
AU628305B2 (en) Process for the synthesis of 2 methyl sulphinyl-acetyl formanilide derivatives and their use as medicaments
WO1990006299A1 (de) Neue phenylethanolamine
BRPI0618349A2 (pt) composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e , uso de um composto ou um sal do mesmo
EP0223140A2 (de) Thienooxazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leistungsförderer
CA1152507A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DES ARYL-1 ARYLSULFONYL-4 .alpha.-AMINO-PROPOXY-3 1H-PYRAZOLES
IE42668B1 (en) Salicylanilide derivatives
US4091018A (en) Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(-oxy-)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US5556829A (en) Compositions having herbicidal activity containing N-alkyl-amides as active ingredient
US4105695A (en) 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
US5034410A (en) Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
US4801717A (en) Hydroxylamine derivative of 5-nitro-8-hydroxy quinoline
HU199799B (en) Process for producing new pyridylethylamine derivatives and compositions comprising same and increasing the productivity of animals
US4501751A (en) Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
Musser et al. N-[(arylmethoxy) phenyl] and N-[(arylmethoxy) naphthyl] sulfonamides: Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure
US4754047A (en) Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and/or improving the efficiency of feed utilization thereby
US4522822A (en) Phenylethane derivatives and acid addition salts thereof for increasing lean meat deposition and/or improving lean meat to fat ratio in warm blooded animals
DE69110846T2 (de) 1 oder mehrere N-[Phenyl-(thioxomethyl)]-morpholinderivat(e) enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung.
DK171124B1 (da) Fremgangsmåde til forbedring af tilvæksthastigheden og til forbedring af forholdet mellem kød og fedt hos kødproducerende dyr
AU596694B2 (en) Arylethanolamines, processes for the preparation thereof, and the use thereof for promoting production