PL131452B1 - Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione - Google Patents

Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione Download PDF

Info

Publication number
PL131452B1
PL131452B1 PL1981232329A PL23232981A PL131452B1 PL 131452 B1 PL131452 B1 PL 131452B1 PL 1981232329 A PL1981232329 A PL 1981232329A PL 23232981 A PL23232981 A PL 23232981A PL 131452 B1 PL131452 B1 PL 131452B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
dione
formula
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
PL1981232329A
Other languages
English (en)
Other versions
PL232329A1 (pl
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL232329A1 publication Critical patent/PL232329A1/xx
Publication of PL131452B1 publication Critical patent/PL131452B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1f w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (Oj-C^-alkanoilowa, grupe (C2-C^)-karboalkoksylowaf grupe (C^-O-alkilokarbamoilowai grupe (Ce-C7)-oykloalkilo- karbamoilowa lub grupe dwu-(C^-C,)-alkilokarbamoilowa, a R oznacza grupe o wzorze 2f 3» 4, 5 6, 7 lub 8f w których to wzorach Z oznacza grupe benzyloksylowa, atom chloru, gru- pe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z oznacza grupe benzyloksy¬ lowa, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z oznacza grupe me¬ tylowa, grupe (Oj-^^alkoksylowa, atom chloru lub atom fluoru, Z i Z sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, gru- pe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe ben- zyloksylowa, grupe (Cj-CpJ-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y oznacza atom fluoru lub atom chloru, w posta¬ ci racematu lub zwiazków optycznie czynnych, a takze farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych zwiazków o wzorze 1* Zwiazki o wzorze 1 maja zastosowanie jako srodki prze- ciwcukrzycowei Pomimo dosc dawnego odkrycia insuliny, a nastepnie jej powszechnego zastosowania w leczeniu cukrzycy, a takze pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfonylomoczników (np# chloropropamidu, tolbutamidu, acetohoxamidu, tolazamidu) i dwuguanidyn (np» phenforminu) jako doustnych srodków przeciwcukrzycowych, leczenie cukrzycy pozostawia w dalszym ciagu wiele do zyczenia* Uzycie insuliny, niezbedne w przypadku znacznej czesci diabetyków wo¬ bec których syntetyczne srodki przeciwcukrzycowe sa nieskuteczne, wymaga codziennie wielu zastrzyków, wykonywanych zazwyczaj przez samego pacjenta* Okreslenie wlasciwej dawki in¬ suliny wymaga czestego oznaczania cukru w moczu lub we krwii Podanie nadmiernej dawki in¬ suliny powoduje niedocukrzenie, którego skutki wahaja sie od lagodnych zaklócen w pozio¬ mie glikozy we krwi, az do spiaczki lub nawet smierci* Skuteczny syntetyczny srodek prze- ciwcukrzycowy jest korzystniejszy od insuliny, jako dogodniejszy do podawania, a ponadto mniej sklonny do powodowania ostrych reakcji w wyniku niedocukrzenia*2 131 452 Niestety, srodki przeciwcukrzycowe dostepne w lecznictwie wykazuja szereg dzialan tok¬ sycznych, co ogranicza ich zastosowanie; Zawsze jednak, jesli jeden z takich srodków w danym konkretnym przypadku zawodzi, zastosowanie innego moze spowodowac osiagniecia celu. W zwiaz¬ ku z tym istnieje stale zapotrzebowanie na srodki przeciwcukrzycowe, które moga byc mniej toksyczne lub które spelniaja swe zadanie, gdy inne zawodza; Oprócz wspomnianych powyzej srodków przeciwcukrzycowych stwierdzono, ze aktywnosc te¬ go rodzaju wykazuje równiez szereg innych zwiazków, których przegladu dokonano ostatnio w Blank Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons., N.Y* (1979), strony 1057-1080. 0ksazolidyno-2,4-diony stanowia powszechnie znana grupe zwiazków (patrz obszerny przeglad w pracy Clark-Lewisa, Chem. Rev. 58, strony 68.-99 /1958/); Do zna¬ nych zwiazków z tej grupy naleza 5-fenylooksazolidyno-2,4-dion, czesto wymieniany jako pól¬ produkt do wytwarzania pewnychy^-laktamowych srodków przeciwbakteryjnych (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 721 197), jako srodek przeciwdepresyjny (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 699 229) oraz jako srodek przeciwskurczowy (Brink i Freeman, Ji Neuro. Checi* 19 (7), strony 1783-1788 /1972/), szereg 5-fenylooksazolidyno-2,4-dionów podstawionych przy pierscieniu fenylowym, npi 5-/4-metoksyfenylo/-oksazolidyno-2,4-dion (King i Clark-Lewis, J. Chem. Soci, strony 3077-3079 /1961/), 5-/4-chlorofenylo/oksazlidy- no-2,4-dion (Najer i inni, Bulli soc* chim. France, strony 1226-1230/1961/), 5-/4-metylo- fenylo/oksazolidyno-2,4-dion ( Riebsomeri inni, Ji Am* Chenu Soc* 61 strony 3491-3493 /1939/) oraz 5-/4-aminofenylo/oksazolidyno-2,4-dion (opis patentowy RFN nr 108 026), a takze 5-/2- pirylo/-oksazolidyno-2,4-dion (Ciamacian i Silber, Gazz* chiau ital. 16, 357 (1886); Beri 19, 1708-1714 /l886/)i Stwierdzono, co zostanie opisane ponizej, ze pewne z tych zwiazków wykazuja równiez dzialanie przeciwcukrzycowei Z drugiej jednak strony, jeden z najkorzystniejszych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazoli- dyno-2,4-dion, nie wykazuje dzialania przeciwcukrzycowego, co wykazaly próby w przypadku skurczów prowokowanych pentylenotetrazolem lub elektrowstrzasami^ Nie stwierdzono ponadto w przypadku tego zwiazku dzialania przeciwdepresyjnego, ale raczej stwierdzono, ze przy wyzszych dawkach od tych, przy których wykazuje on dzialanie przeciwcukrzycowe, zwiazek dzia¬ la jako srodek uspokajajacy* Dzialanie przeciwcukrzycowe w próbie tolerancji glikozowej u szczurów, które okreslono dla znanych 5-arylooksazolidyno-2,4-dionów o wzorze 12, zestawiono w tablicy 1. Metody bio¬ logiczne wykorzystywane w tych oznaczeniach opisano szczególev/o ponizeji Nalezy zauwazyc, ze wlasciwy zwiazek fenylowy wykazuje zadawalajaca aktywnosc przy dawce 25 mg/kgi Podstawie¬ nie pierscienia fenylowego grupa metoksylowa w polozeniu 4 prowadzi do calkowitej utraty aktywnosci, nawet przy dawce 100mg/kgi Równiez analogi 2f4-dwumetoksylowy i 2,3-dwumetoksy- Iowy nie wykazuja. aktywnosci w przypadku dawek 10 mg/kgi W zwiazku z tym zaskakujace i nie¬ oczekiwane jest, ze w przypadku gdy grupa metoksylowa umieszczona jest w polozeniu 2, sama lub wraz z inna wybrana grupa w polozeniu 5 lub 6, wystepuje zdumiewajaca aktywnosc przeciw- cukrzycowa przy dawkach, w przypadku których sam zwiazek fenylowy i inne znane analogi sa pozbawione aktywnosci.Tablica 1 ^^ ¦ r Ar we wzorze 12 1 fenyl benzyl Odnosnik Jl (a, b) i (*, Dawka (mg/kg) * 10 ' 5 10 25 % obnizenia poziomu glikizy we krwi (h) 0,5 godziny *l ! 10 6 3 9 1 godzina 5 \ 21 I 11 4 3 '" 12 cd. tablicy 1 na str. 3131 452 3 cd, tablicy 1 ... „_ . ^- ,......._ ^ 4-metoksyfeny1 2,4-dwum©toksyfenyl 2, 3-dwumetoksyfenyl 4~chlorofenyi 4—metylofenyl i / 2,5- dwumetylofenyl -aminofenyl 1 2«piryl —2—-| (d) w (•) (e) ! (ft h) (f) "(g, h) (o) ——y—— 100 25 10 10 100 25 100 50 10 | 5 100 | 100 ™—c— - i 10 5 5 2 -8 16 7 2 10 6 ! 21 i 6 | 0 | 11 . -j _ 9 3 4 3 -7 19 2 9 6 13 6 -2 6 I (a) patrz tekst* (b) znane sa dodatkowe homologi (np# 5-metylo-5-fenylo; 5-/4-etylofenylo/1 5-/4-metyloaminofenylo/« Patrz Clark-Lewis, Chem* Rev* 58f strony 63-99/1958/, (c) Patrz Clark-Lewis, jak wyzej, (d) King i Clark-Lewis, J* Chem* Soc* strony 3077-3079 /1951/i (e) Najer i inni Bulli Soc* Chim France, strony 1226-1230 /1961/| Chem* Abs* strony 22268* 27269* (f) Riebsooer i inni, J* Am* Chem* Soc* 61 f strony 3491-3495 /1939/i (g) opis paten¬ towy RFN nr 108 026* (h) Przy obnizaniu o 8% lub mniej zwiazek uwaza sie za nieaktywny* Równiez podstawienie grupy aminowej w polozeniu 4 zwiazku fenylowego prowadzi do otrzy¬ mania znanego 5-/4-aminofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu, który równiez jest nieaktywny, na¬ wet w dawce 100 mg/kgf podczas gdy analogiczna pochodna 2-acetamidofenyIowa wytwarzana spo¬ sobem wedlug wynalazku posiada aktywnosc porównywalna ze zwiazkami 2-metoksylowymi* Podob¬ nie, wprowadzenie chlorowca (chloru) w polozenie 4 obniza aktywnosc, podczas gdy analog 2- fluorofenyIowy wykazuje zdumiewajaca aktywnosc, równiez porównywalna z aktywnoscia zwiazków 2-metoksylowyeh* Stwierdzono, ze oksazolidyno-2,4-dion i podstawione oksazolidyno-2,4-diony (a kon¬ kretnie pochodne 5-metylo i 5,5-dimetylo), jako zwiazki kwasowe moga tworzyc sole addycyjne z przeciwcukrzycowymi zasadowymi guanyloguanidynami (Shaplro i Froeman, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 961 377)* Stwierdzono, ze ani sam oksazolidyno-2,4-dion, ani 5,5-dwumetylooksazolidyno-2,4-dion, nie wykazuja dzialania przeciwcukrzycowego zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku* Ostatnio doniesiono o opracowaniu grupy pochodnych spirooksazolidyno-2,4-dionu, be¬ dacych inhibitorami reduktazy aldozowej i w zwiazku z tym znajdujacych zastosowanie w lecze¬ niu pewnych powiklan cukrzycowych (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 200 642)* V opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 220 787 ujawniono sposób wytwa¬ rzania 3-arylooksazolidyno-2,4-dionów (w których grupa C^-C^-arylowa jest ewentualnie pod¬ stawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami metylowymi lub grupami metoksylowymi) * Przeznaczenie i zastosowanie tych zwiazków, z których wiele stanowi izomery zwiazków o wzo¬ rze 1, nie podano*4 131 452 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze fosgen poddaje sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10f po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 11 , w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe (O--C,)-alkilowa, poddaje sie, po jego wydzieleniu lub bez wydzielania, hydrolizie po czym ewentualnie rozdziela sie racemicz- ny zwiazek o ogólnym wzorze 1, na jego optycznie czynne enancjomery przez rozdzielenie soli diastereoizomerycznych z optycznie czynna amina i uzyskanie przez zakwaszenie wolnych zwiaz¬ ków optycznie czynnych, albo zwiazek o wzorze 1, przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól kationowa, albo gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwia¬ zek o wzorze 1 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R5d, w którym R^ ma wyzej podane zna¬ czenie z wyjatkiem atomu wodoru lub odpowiednim bezwodnikiem lub izocyjanianem* Przykladami grup (C--C^)-alkanoilowyeh sa grupy formylowa, acetylowa i izobutrylowa, grup (Cp-C^-karbalkoksylowych grupy karbometoksylowa, karboetoksylowa i karboizopropoksy- lowa, grup (C1-C,)-alkilokarbamoilowyeh grupy N-metylokarbamoilowa i N-propylokarbamoilowa, grup (Cc-C7)-cykloalkilokarbamoilowych grupa N-cykloheksylokarbamoilowa, a grup dwu-(C1-C5)- dwualkilokarbamoilowych grupa N,N-dwumetylokarbamoilowa.Sadzi sie, ze wysoka aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zwiazana jest przede wszystkim z tymi zwiazkami, w których R oznacza atom wodoru, natomiast te zwiazki, w których R oznacza jedna z wielu grup pochodnych grupy karbonylowej okreslonych powyzej, nazywa sie prolekami, których boczny lancuch karbonylowy usuwany jest przez hydrolize w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem w pelni aktywnych zwiazków, w których R oznacza atom wodoru* Pod pojeciem "farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe'" nalezy rozumiec sole meta¬ li alkalicznych (np# sodowa i potasowa), sole metali ziem alkalicznych (np* wapniowa i magne¬ zowa), sole glinowe, sole amonowe oraz sole z zasadami organicznymi, takimi jak benzatyna (N,W'-dwubenzyloetylenodwuamina), cholina, dwutanoloamina, etylenodwuamina, meglumina (N- metyloglokamina), benetamina (N-benzylofenetylo-amina), dwuetyloamina, piperazyna, trome- tamina (2-amino-2-hydroksymetylo-1, 3-propandiol)fprokaina itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwcukrzycowe objawiajace sie przy ich zastosowaniu klinicznym w obnizaniu poziomu glikozy we krwi u ssa¬ ków chorych na cukrzyce, jak równiez ludzi. Posiadaja one pewna specjalna zalete, gdyz obni¬ zaja poziom glikozy we krwi do normalnej wielkosci bez obawy spowodowania niedocukrzenia.Aktywnosc przeciwcukrzycowa (przeciw-przecukrzeniowa) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach, stosujac tzw. próbe tolerancji glikozy, opisana bardziej szczególowo ponizej.Zwiazkami korzystnymi ze wzgledu na ich wyzsza aktywnosc przeciwcukrzycowa sa te zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Sposród pochodnych fenylowych o wzorze 1 zwiazkami korzystnymi z uwagi na ich doskonala aktywnosc •i przeciwcukrzycowa, sa zwiazki, w których R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 13, 14 lub 15, w których to, wzorach X1 oznacza grupe (C1-C2)alkoksylowa, a a oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo grupe cyjanowa lub metylowa oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole kationowe w przypadku, gdy R oznacza atom wodoru. Znane analogi tych zwiazków sa albo pozbawione aktywnosci przeciwcukrzycowej, albo co najmniej slabiej aktywne, niz niepodstawiony zwiazek fenylowy. W przeciwienstwie do nich zwiazki o wzorze 1 wykazuja zaskakujaco i nieoczekiwanie wysoki poziom aktywnosci* Jak to przedstawiono w ta¬ blicy 2, wszystkie wykazuja aktywnosc w tescie tolerancji glikozowej u szczurów przy dawkach 5 mg/kg lub ponizej, przy których wszystkie zwiazki znane, vrlac^nie z niepodstawionym zwiaz¬ kiem fenylowym, sa nieaktywne.Z uwagi na szczególnie wyrózniajacy sie poziom aktywnosci, do szczególnie korzystnych zwiazków fenylowych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, naleza te zwiazki, w których X oznacza grupe (C^-^J-alkoksylowa, a X^ oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, a w szcze¬ gólnosci: 5-/2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion, 5-/2-etoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion, 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion,131 452 5 ^/5«fluoro-2-metoksy/«-fenylooksazolidyno*»2t4**clion 5V2«chloro^6-raetoksy/fenylooksa2;olidyiio-2$4«»dion oraz 5-»/2-»fluorO'-6«-metoksy/fenylooksazolidyiio-»2f4-»dioni Sposród pochodnych naftalenowych o wzorze ogólnym 1 wszystkie zwiazki sa nowe, a do korzystnych naleza tef w których R oznacza grupe o wzorze 9 lub 7, w których to wzorach Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe metoksylowa lub atom fluoru, a Y oznacza atom wodoru, wzglednie Y i Y oznaczaja grupy metoksylowe* Szczególnie korzystnym zwiazkiem, ze wzgledu na nadzwyczaj wysoka alctywnosc przeciwcukrzycowa, jest 5V2-metoksy-1-naftylo/oksa** zolidyno**2,4~dion« Tablica 2 Ar we wzorze 12 I 2-acetamidofenylo I 2-chloro*»6«metoksy- 2-»chloro-6-metoksy- 2-chloro-6-metoksy- 2-fluorofenylo I 6-metoksy- 6-metoksy- 2-metoksyfenylo- 2-metoksyfenylo- 2-metoksyfenylo- 5-bromo- i I 5-chloro- 5-chloro- 5-fluoro- 5-fluoro- 5-cyjano- 5-metylo- 2-etoksyfenylo- 2-etoksyfenylo- 5-chloro-' 5«~fluoro- 6-fluoro- i Dawka (mg/kg) | 5 5 i 2?5 6 ! 5 2,5 5 5 5 5 5 5 5 ] 5 5 | 5 j % obnizenia poziomu glikozy we krwi 0,5 godziny 1 14 26 I 1? i 4 12 3 14 ; 14 9 i 22 38 24 14 16 20 (C) 10 15 12 ~" 11 —~"j 9 9 ~,~~i 1 godzina 5 (a) 18 19 18 I 10 l* 19 14 8 I 14 10 I 17 29 17 10 j 16 9 lc^ 11 13 »-__ _ 12 1 2 16 131 452 (a) 14 po 2 godzinach, (b) 13 po 2 godzinach, (c) Próby wstepne wykazaly brak aktyw¬ nosci przy tym poziomie* Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat 1, na którym R i R maja wyzej podane zna¬ czenie * Na schemacie 1 i schematach daj-s^yen cyfry w nawiasach odpowiadaja zwiazkom, które ty¬ mi samymi cyframi zostaly oznaczone w opisach schematów* W pierwszym etapie procesu ilustrowanego schematem 1 iraidokarboksylan (3) poddaje sie reakcji z fosgenem w obojetnym rozpuszczalniku, takira jak tetrahydrofuran, w obecnosci 2-2,3 równowaników aminy trzeciorzedowej, np* trójetyloaminy lub N-metyloamorfoliny. Kolejny rów¬ nowaznik aminy stosuje sie, jesli karboksyimidan wprowadza sie w postaci soli addycyjnej z kwasem (np. chlorowodorku)* Temperatura reakcji nie jest limitowana, choc korzystnie poczat¬ kowo stadia reakcji prowadzi sie w nizszych temperaturach, np. od -10 do 10°C, zwlaszcza wówczas, gdy pozadane jest wydzielanie produktu posredniego, to jest 4-alkoksyoksazol-2-onu (4)• Ten produkt posredni mozna wydzielic przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha.Przez kontynuowanie reakcji w wyzszych temperaturach (np. 20-150°C) lub przez obróbke pro¬ duktu posredniego (4) woda przeksztalca sie go w zadany oksazolidyno-2,4-dion (1).Imidokarboksylan (3) wytwarza sie dogodnie z odpowiedniego aldehydu zgodnie ze sche¬ matem 2. Aldehyd (11) przeksztalca sie w cyjanohydryne (13) znanymi sposobami (np* poprzez addukt wodorosiarczynowy, który poddaje sie reakcji z cyjankiem w dwufazowym wodno-organicz- nym ukladzie rozpuszczalników)* Alternatywnie aldehyd przeksztalca sie w cyjanohydryne trój- metylosililowa (12) przez reakcje z trójmetylos ililokarbonitrylem w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu Lewisa, np* jodku cynkowego* Obojetny rozpuszczalnik (np* chlorem metylenu lub eter) stosuje sie zazwyczaj wówczas, gdy aldehyd jest cialem stalym, choc mozna go ewentual¬ nie stosowac i wówczas, gdy aldehyd jest ciecza* Temperatura reakcji nie jest limitowana, choc dogodnie reakcje rozpoczyna sie w temperaturze obnizonej (np* 0-5°C), a nastepnie po- * zostawia na szereg godzin lub dni w temperaturze pokojowej, az do zakonczenia* W razie po¬ trzeby eter trójmetylosililowy mozna zhydrolizowac do cyjanohydryny, korzystnie w obnizonej temperaturze (np* -10°C) w ukladzie dwufazowym mocny kwas uwodniony/rozpuszczalnik organiczny* Zarówno cyjanohydryne (13), jak i eter trójmetylosililowy (12) przeksztalcic mozna w imidokarboksylan (3) przez alkoholize katalizowana mocnym kwasem (w scisle bezwodnych wa¬ runkach)* W korzystnym rozwiazaniu nitryl rozpuszcza sie po prostu w alkoholu wysyconym uprzednio chlorowodorem, po czym odstawia sie roztwór az do kompletnego wytworzenia imido- karboksylanu* Temperatura reakcji nie jest limitowana, choc w temperaturach nizszych (np. -0-25°C) uzyskuje sie zazwyczaj wyzsze wydajnosci* Aldehydy niezbednew powyzszych syntezach sa albo dostepne w handlu, albo mozna je otrzymac metodami opisanymi w literaturze, takimi jak reakcja Sommeleta (np* o-toluonokar- boaldohyd, "Weygand, "Organie Preparations", Ynterscience, New York, 1945, strona 156; 1-na- ftalenokarboaldehyd, Angyal i inni, Org* Synthoses 30, strona 67 (1950), 2-naftalenokarbo- aldehyd, Badgen, J. Chem. Soc. strona 536 (1941), rozklad arylosulfonylohydrazydów (np* o-chlorobenzaldehyd)McCoubrey i Mathieson, J* Chem* Soc*, strona 701 /1949/), hydroliza gem*-dwuhalogenków (np* o-fluorobenzaldehyd, Marvel i Hein, J* Am. Chem. Soc* 70, strona 1896 /1948/), zastapienie grupy diazoniowej chlorowcem (np* m-chlorobenzaldehyd i m-bromo- benzaldehyd, Buck i Ide, Org. Syntheses II, 130 /1943/), utlenianie alkoholi pierwszorze- dowych (np* 1-naftalenokarboaldehyd, West* J* Am. Chem. Soc; 44 strona 2658 /1922/), re¬ dukcja Rosenmund'a (np. 2-naftalenokarboaidehyd, Horshberg i Cason, Org. Synthoses 21, strona 84 /1941/), redukcja nitryli Stophen*a (np. m-toluenokarbolaldehyd Bowen i Wilkinson, J* Chem* Soc, strona 750 /1950/), przez reakcje zwiazków Grignarda z estrami ortomrówcza- nowymi lub etoksymetylenoanilina (np* 2-naftalenokarboaldehyd i o-toluonokarboaldehyd, Sah* trav* chim* 59, strona 1024 /1940/), lub alkilowanie hydroksyaldehydów (np* o-otoksybenzal- dehyd, Icke i inni, Org. Syntheses 29, strona 63 /1949/)*131 452 7 Farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy«* nalazku latwo otrzymuje sie przez reakcje wolnego kwasu z odpowiednia zasada, zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika, we wspólrozpuszczalniku* Do typowych zasad nalezy wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, wodorek sodowy, metanolan potasowy, wodorotlenek magnezowy, wodorotlenek wapniowy, benzatyna, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, me- glumina, benetamina, dwuetyloamina, piperezyna i trometamina. Sole wydziela sie przez zate- zanie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika* W pewnych przypadkach sole wytworzyc mozna przez zmieszanie roztworu kwasu z roztworem innej soli kationu (etyloheksanianem.so¬ dowym, oleinianem magnezowym), stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa wy¬ traca sie, albo tez wytracajac ja przez zatezenie i dodanie riierozpuszczalnika* 3«Acylowane pochodne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku latwo otrzymuje sie stosujac standardowe warunki acylowania, np, prowadzac reakcje soli oksazolidyno-2,4- dionu (gotowej lub dogodnie otrzymanej in situ przez dodanie jednego równowaznika aminy trze¬ ciorzedowej, takiej jak trójetyloamina lub N-metylomorfolina z równowaznikiem odpowiedniego chlorku kwasowego lub bezwodnika) lub reakcje oksazolidyno-2,4-dionu z odpowiednim izocyja¬ nianem organicznym, ewentualnie w obecnosci katalitycznej ilosci aminy trzeciorzedowej, 77 kazdym przypadku reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, tetra- hydrofuran lub chlorek metylenu. Temperatura nie jest limitowana i moze zmieniac sie w sze¬ rokich granicach (np* od' 0 do 150°C).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawieraja centra asymetrii i z tego wzgle¬ du zdolne do wystepowania w dwóch optycznie czynnych formach enancjonerycznych. Zwiazki ra- cemiczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza (jakokwasy) sole z aminami organicznymi.Dlatego tez mozna je zazwyczaj rozdzielic na izomery optycznie czynne klasyczna metoda wy¬ twarzania soli diastereoizomerycznych z aminami optycznie czynnymi, które z kolei rozdziela sie przez selektywna krystalizacje. Przykladowo wymienic mozna krystalizacje (+) enancjomeru 5-/5-chloro-2-raetoksy/oksazolidyno-2,4-dionu w postaci soli z L-cynchonidynaf z etanolu, przy czym odpowiedni enancjomer (-) wydziela sie nastepnie z lugu macierzystego. Stwierdzono, ze zazwyczaj jedna z postaci enancjomerycznych wykazuje wieksza aktywnosc, niz druga* Reakcje wytwarzania zwiazków sposobem wedlug wynalazku sledzic mozna zazwyczaj standar¬ dowymi metodami chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dostepne w handlu plytki. Odpo¬ wiednimi eluentami sa znane rozpuszczalniki, takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub odpowiednie ich kombinacje, które pozwalaja rozróznic materialy wyjsciowe, produkty, produkty uboczne i w pewnych przypadkach produkty posrednie. Zastosowanie takich powszechnie znanych metod umozliwia dalsze ulepszanie metod otrzymywania w konkretnych przykladach szczególowo opisanych ponizej, np* dobór korzystniejszych czasów i temperatur, takze pomaga w wyborze optymalnych metod syntezy. 0ksazolidyno~2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku latwo przystosuje sie do wykorzystania w lecznictwie jako srodki przeciwcukrzycowe. Dzialanie przeciwcukrzycowe wyma¬ gane w takich zastosowaniach okresla sie w próbie tolerancji glikozowej. W tym celu jako zwierzeta doswiadczalne stosuje sie nietkniete samce szczurów albinoskich* Zwierzeta doswiad¬ czalne glodzi sie przez okolo 18-24 godziny* Nastepnie szczury wazy sie, numeruje i laczy w grupy zlozone z 5 lub 6 osobników* Kazdej grupie zwierzat podaje sie nastepnie dootrzewnowo glikoze ( 1 g/kg), a doustnie wode (grupa kontrolna lub badany zwiazek) w wybranej dawce zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg). Poziom glikozy we krwi (w mg/100 ml) oznacza sie w próbkach krwi pobranej z ogona w ciagu 3 godzin zarówno u zwierzat z grupy kontrolnej, jak i poddanej dzialaniu zwiazku. Przy róznowaznych wyjsciowych poziomej glikozy we krwi w grupach kontrolnych i poddanych dzialaniu zwiazku, % obnizenia poziomu glikozy we krwi po 0f5 1, 2 i 3 godzinach wylicza sie w sposób nastepujacy: (glikoza we krwi (glikoza we krwi zwierzat kontrolnych) - zwierzat poddanych leczeniu) x 1QQ% (glikoza we krwi zwierzat kontrolnych)8 131 452 Klinicznie uzyteczne srodki przeciwcukrzycowe wykazuja aktywnosc w powyzszej próbiei Aktywnosci przeciwcukrzycowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawione sa w tablicach 3 i 4i tf tablicach tych podano % obnizenia poziomu glikozy we krwi po okresie 0,5 i 1 godziny* V powyzszej próbie obnizenia poziuuiu glikozy we krwi o 9% lub wiecej oznacza zazwyczaj statystycznie znaczaca aktywnosc przeciwcukrzycowa* W przypadku tych zwiazków, które wykazu¬ ja znaczaca aktywnosc dopiero po 2 lub 3 godzinach, odpowiednie aktywnosci zaznaczone na od¬ nosnikach* 0ksazolidyno-2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddaje sie leczniczo zwie¬ rzetom jak równiez ludziom, droga doustna lub pozajelitowa* Korzystne jest podawanie doustne, gdyz jest wygodniejsze i pozwala uniknac ewentualnie bólu i podraznienia zwiazanego z za¬ strzykami* Jednak w przypadku, gdy pacjent nie moze polknac leku lub absorpcja po podaniu doustnym jest oslabiona, np* w wyniku choroby lub innych zaklócen, wskazane jest, aby lek poddawany byl pozajelitowo* W kazdej z metod dawka wynosi od okolo 0,10 x do okolo 50 mg/kg wagi ciala pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 0,10 do okolo 10 mg/kg wagi ciala na dzien przy podawaniu jednorazowym lub w kilku porcjach* Optymalna dawka dla konkretnego pacjenta poddawanego leczeniu okreslana jest jednak przez osobe odpowiedzialna za leczenie, przy czym zazwyczaj poczatkowo podaje sie dawki mniejsze, zwiekszajac je nastepnie w celu okresle¬ nia dawki najkorzystniejszej* Bedzie sie ona zmieniac w zaleznosci od konkretnego stosowane¬ go zwiazku i pacjenta poddawanego leczeniu* Tablica 3 I Ar we wzorze 12 .1 j Fenyl- I 2-benzyloksy- [ 5-bromo-2-metoksy I 2-chloro- J 6-fluoro- 1 6-metoksy- 1 6-metylotio- j 2,6-dwuchloro- I 3-chloro- j 5-fluoro-2-metoksy- 1 6-metoksy-2-metylo- j 5-chloro-2-etoksy- i -"- j 5-chloro-2-metoksy- 1 —w— Dawka (mg/kg) ! 2 25 ' 100 10 ; 100 10 5 25 25 100 10 10 j 10 5 | 5 5 I % obnizenia poziomu glikozy we krwi (g) ' 0,5 godziny 1 3 25 11 20 33 12 14 21 21 26 Vj 12 27 11 38 24 1 godzina ! 4 21 11 16 i 29 13 18 15 15 21 11 I 9 24 12 29 17 cd. tablicy 3 na str. 9131 452 cd* tablicy 3 r t I (+)- (a) <-) - "O) I 3«jnetylo'- I 5wcyjano«2**inetoksy«* 2-etoksy-* I 5-fIuoro- 6-£luoro- I 2«fluoro- I 6-aietoksy«» I 2,6-dwufluoro- 3~fluoro~ I 2-»metoksy»5-nietylo- I 4-fluoro- I 5-fluoro-2-metoksy~ I -«- 5-fluoro-2«metylo- I 2-metoksy- I 5-metylo- I 5-nitro-* i 6-nitro- I 2-iaetylo- I 2,4-dwumetylo- I 2-nitro- 2«-£enoksy- 2-trójfluorometylo- 3-trdjfluorometylo- I 1-naftylo- I "¦"" 2-benzyloksy- 2«etoksy« p5B~nr~™—~ 2,5 ! 2'5 10 | 25 ! 10 10 5 10 ! 5 25 ! 10 10 100 5 5 25 10 10 25 25 i „„„ „ 1MI , ^^ 1 10 * 10 ; 25 j 100 ; 10 j 10 100 100 100 | p—r-—*~ 12 26 f ~17 19 __ ! 22 9 I 5° 12 ! 25 I 10 ! 7 21 14 16 19 19 14 17 6 14 21 8 12 11 17 1 18 -1 -2 I 1T| CZZIIZZZZl 16 22 | 15 13 22 20 2 22 19 22 I 9 17 W 22 10 I 16 19 18 I 12 13 10^ 1 9 I 13 1 11 W 10 13 ""l6- 28 1 31 7^" lQ-!—~ -1 cd. tablicy 3 na str# 1010 131 452 cd9 tablicy 3 I ~T —— i I 2-etoksy- I 2-fluoro- I 7-fluoro- I 2-metoksy- I — M— I 2 , 6-dwumetoksy- I 2-metylo- I 2-naftylo- r—^ -. 10 I 10 10 I 10 | 10 10 10 100 I 5 ! 7 12 10 20 21 11 9 11 zr 1 5 13 5 W 17 21 13 ! 9 I ! 10 I (a) enancjomer prawoskretny, (b) enancjomer lewoskretny, (c) 10 po 2 godzinach, (d) 19 po 2 godzinach, (e) 12 po 2 godzinach, (f) 11 po 3 godzinach, (g) dodatkowe dane dla pewnych korzystnych zwiazków podano w tablicy 2* (h) 9 po 2 godzinach, (i) 12 po 2 godzinach* Tablica 4 Ar/R we wzorze 12a I 1 I 5-chloro-2-metoksyfenylo/- acetyl etoksykarbonyl I cykloheksylokarbamoil I 2-chloro-6-metoksyfenyl/ I acetyl I etoksykarbonyl | * I metylokarbamoil Dawka (mg/kg) 2 25 I 25 25 25 25 25 % obnizenia poziomu glikozy we krwi 0,5 godziny 3 20 13 11 20 14 21 1 godzina 4 15 15 11 17 14 18 Zwiazki o wzorze 1 wykorzystywac mozna w kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól kwasowa w polaczeniu z farma¬ ceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczalnikiem^ Odpowiednimi farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami sa obojetne stale napelniacze lub rozcienczalniki oraz starylne roz¬ twory wodne lub organiczne* Zwiazek aktywny moze znajdowac sie w takich kompozycjach farma¬ ceutycznych w takich ilosciach, aby zapewnic odpowiednia dawke w zakresie podanym wyzej. Tak np# przy podawaniu doustnym zwiazki laczyc mozna z odpowiednia stalym lub ciekly* nosnikiem lub rozcienczalnikiem wytwarzajac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory,, zawiesiny itp* Kompozycje farmaceutyczne moga równiez, w razie potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapachowe i slodzace, rozczynniki itpi Do podawania pozajelitowego zwiazki laczyc mozna ze sterylnymi osrodkami wodnymi lub organicznymi uzyskujac roztwory lub zawie-131 452 11 siny do iniekcji* Stosowac mozna np# rostwory w oleju sezamowym lub arachidowe, uwodnionym glikolu propylowym itp, a takze roztwory wodne wodorozpuszczalnych farmaceutycznie dopusz-» czalnych kwasowych soli addycyjnych tych zwiazków* Roztwory iniekcyjne otrzymane w ten spo¬ sób podawac mozna dozylnie, dootrzewnowe, podskói-nie lub domiesniowo, przy czym w przypad¬ ku ludzi korzystnie stosuje sie poddawanie domiesniowe* Stwierdzono równiez, ze pewne inne 5-podstawione oksazolidyno-2,4-diony wykazuja ko¬ rzystne dzialanie przeciwcukrzycowe* Zwiazkami tymi sa pewne 5-pirylooksazolidyno-2,4-diony, zwlaszcza te, które sa podstawione przy azocie pierscienia pirolu nizszym alkilem lub feny¬ lem, a takze pewne pochodne pirydynowe, chinolinowe, benzo piranowe, indolowe, tiazolowe i izoksazolowe z ulozeniem podstawników zblizonym do wystepujacego w powyzszych pochodnych fenylowych* 0ksazolidyno~2,4-diony wspomniane w poprzednim akapicie, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne 2-acylowes wytwarza sie w sposób analogiczny i przystosowuje do zastosowania w lecznictwie jako srodki przeciwcukrzycowe dla ssaków przy takim samym sposobie poddawania i analogicznych dawkach, jak denylo-* i naftylo-oksazolidyno-2,4-diony* "Wynalazek ilustruja ponizsze przyklad.Przyklad Ii (A) stwarzanie 2-/2-metoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetano- nitrylu* 25 g (0,18 mola) 2-metoksybenzaldehydu (Reiche i inni, Ber. 93, strona 88 /1969/) roz¬ puszczono w 150 ml chlorku metylenu i schlodzono do temperatury 0-5°C$ Dodano 500 mg jod¬ ku cynkowego, po czym wkroplono 21,8 g (0,22 mola) trójmetylosilikoarbonitrylu* Mieszanine reakcyjna mieszano przez okolo 65 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano uzyskujac 2-/2-metoksyfenylo/~2-trójmetylcsililoetanonitryl w postaci oleju (41 g, 9W wydajnosci; IR (CHgClg) 1600, 1486, 1450, 1075 cm"1; m/o 235)i (B). Wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-metoksyfenylo/metanokarboksyimidanu etylu* 250 ml etanolu nasycono chlorowodorem w temperaturze 0-5 Ci Nastepnie wkroplono 20 g 2-/2-metoksyfenylo/-2-trójmetylosililoetanonitrylu w temperaturze ponizej 10°C* Mieszanine reakcyjna utrzymywano w 5°C przez 16 godzin, po czym odparowano i przez ucieranie pozosta¬ losci z eterem uzyskano chlorowodorek 1-hydroksy-1-/2-metoksyfenylo/metanokarboksyimidanu etylu (18,6 g, 8995, temperaturura topnienia 122-124°C (rozklad); m/e 209)* (C)* Wytwarzanie 5-/2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu* 18 g (0,073 mola) chlorowodorku 1-*hydroksy-1-/2-metoksyfenylo/matanokarboksyimidanu etylu zdyspergowano w 500 ml tetranydrofuranu, schlodzono do 0-5°C i dodano"23,6 g (0,234 mola) trójetyloaminy* Mieszanine reakcyjna wysycano fosgenem przez 30 minut, po czym miesza¬ no w temperaturze 0-5°C przez 1 godzine* Nastepnie mieszanine wylewano powoli do 1 litra pokruszonego lodu i produkt ekstrahowano trzema porcjami chloroformu* Polaczone ekstrakty chloroformowe przemyto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano do sucha* Pozostalosc rekrystalizowano z toluenu uzyskujac 5-/2-metoksyfenylo/ oksazolidyno«2,4-dion (6,4 g, 42%, temperatura topnienia 175-177°C, (m/e 207)• Drugi rzut otrzymano macierzystego roztworu toluenowego (3,7 g, 24%, temperatura topnienia 175~177°C)* Analiza elementarna dla C^HgO^N: Obliczono: C 57,97; H 4,38; N 6,76 Stwierdzono: C 57,86; H 4,27; N 6,65 Przyklad II* (A) Wytwarzanie 2-/2-etoksyfenylo/-2-trójmetylosil/oksyetano- nitrylu* Sposobem wedlug przykladu I (A)'25 g (0,166 mola) 2-etoksybenzaldehydu przeksztalcono w 2-/2~3toksyfenylo/2-trójmetylosil/oksyetanonitryl w postaci oleju (40,6 gt IR (Ct^Cl^) 1954, 1481, 1073 cm"1, m/e 249)i12 131 452 (B)* wytwarzanie chlorowodorku 1-hydiKk3y«1-/2-etoksyfenylo/metanoimldokarboksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu l/B/ 40 g 2-/2-etoksyfenylo/2-trójmetylosnoksyetanonitrylu przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy-1-/2-etoksyfenylo/metanoimidokarboksylam etylu (31,4 gf 75%; temperatura topnienia 112-114°C (rozklad): m/e 223)* (C)i wytwarzanie 5-/2-etoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu* 20 g chlorowodorku 1-hyd^ksy-1-/2-etoksyfenylo/metanoimidokarboksylanu etylu podda¬ no reakcji z fosgenem zgodnie z metoda opisana w przykladzie l/c/* Aby wydzielic produkt, mieszanina reakcyjna odparowano do sucha, a pozostalosc podzielono miedzy 300 ml wody 1 500 ml chloroformu* Faze wodna przebyto dwoma swiezymi porcjami chloroformu* Faze chlorofor¬ mowa i roztwory z przemycia polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, prze¬ saczono, odparowano do sucha i rekrystalizowano z toluenu uzyskujac 5-/2-etoksyfenylo/oksa« zolidyno-2f4-dion (11,9 g, 79%; temperatura topnienia 165-167°C, m/e 221)* Analiza elementarna dla C^H^O^N Obliczono: C 59,72; H 5,01; N 6,33 Stwierdzono: C 59,79; H 5,111 N 6,35 Przyklad III* (A)* wytwarzanie 2-/2-fluorofenylo/-2-tr6jmetylosiloksyetanonitrylu* Sposobem wedlug przykladu I(A), ale prowadzac synteze, przez 16gpdzin, poddano reakcji 20 g (0,081 mola) 2-fluorobenzaldehydu w 50 ml chlorku metylenu z 9,6 g (0,097 mola) trój- metylosililokarbonitrylu w obecnosci 300 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-fluorofenylo/2- trójmetylosiloksymetanonitrylu w postaci oleju (16,1 g, 98%: m/e 223; IR (CHgClg) 1709, 1621 f 1600, 1176 cm-1)* (B)« wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B) 16 g 2-/2-fluorofenylo/2-trojmetylosiloksyetanonitrylu w 400 ml chlorowodorku w etanolu przeksztalcono w chlorowodorek 1-/2-fluorofenylo/-1-hydro- ksymetanoimidokarboksylanu etylu (14,9 g, 89%; temperatura topnienia 129-131°C (rozklad)* Analiza-elementarna dla C10H1202NCiHCl Obliczono: C 51,40; H 5,61; N 6,00 Stwierdzono: C 51,22; H 5,27; N 6,16 (C)* wytwarzanie 5-/2-fluorofenylo/okazolidyno-2f4-dionu Sposobem wedlug przykladu I(C),z ta róznica, ze po wysyceniu fosgenem reakcje pro¬ wadzono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, 14,5 g (0,062 mola) chlorowodorku 2-/2-flu- orofenylo/-1-hydroksymetanokarboksyimidanu etylu w 500 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-fluorodanylo/oksazolidyno-2f4-dion, który rekrystalizowano nastepnie z toluenu (7,32 g, 60% temperatura topnienia 129-131°C)* Analiza elementarna dlaCgHgO,NF , Obliczono: C 55,38; H 3,10; N 7,18 Stwierdzono: C 55,25; H 3,23; N 7,15 Przyklad IV, , (A)* Viytwarzanie 2-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu# Sposobem wedlug przykladu III(C) 6 g (35 milimoli) 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu w 100 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 4,16 g (42 mllimola) trójmetylosilikarbonitrylu w obecnosci 200 mg chlorku cynkowego, mieszanine reakcyjna rozcienczono 50 ml chlorku metyle¬ nu bezposrednio przed operacjami wydzielania, otrzymujac 2-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-2-trój- metylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (9,1 g, 98%, m/o 271/269; IR (GHgGlg) 1613, 1493, 1105 cm"1* (B)* VJytwarzanie 1-/5-chloro-2-metoksy-1«hydroksymetanoImidokarboksylanu etylu* Metoda A* Sposobem wedlug przykladu I(b) 9 g 2-/5-chloro-metoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyeta- nonitrylu w 250 ml nasyconego chlorowodorku w etanolu przeksztalcono w staly chlorowodorek131 452 13 1-»/5-chloro-2~metoksy«»/l-hydx^oksymetanoimIdokarboksylanu etylu* Chlorowodorek przeksztalcono w wolna zasade przez rozdzial miedzy chlorek metylenu 1 nasycony roztwór wodoroweglanu sodo¬ wego, Y/arstwe chlorku metylenu przemyto dwukrotnie dodatkowymi porcjami wodoroweglanu, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano uzyskujac jako produkt wolna zasade w postaci oleju (5*62 g, 70#, m/e 245/243; IR (KBr) 1672, 1493 cm"1)i Metoda B« 100 ml etanolu schlodzono w lazni z mieszanina lodu i wody, po czym wysycano chlorowo¬ dorem przez 1 minute* W zimnym chlorowodorze w etanolu zdyspergowano 4 g 2-5/-chloro-2-me- toksy/-2«trójmetylosiloksyetanonitrylui Dodano 50 ml czterochlorku wegla w celu rozpuszcze¬ nia nitrylu, po czym zimna mieszanine mieszano przez 2 minuty i odparowano do sucha uzysku¬ jac cyjanohydryne 5-cIiloro-2-metoksy-benzaldehydu (2,58 g, temperatura topnienia 71-74°C, m/e 199/197)• Po'rekrystalizacji z mieszaniny chloroform/heksan otrzymano oczyszczona cyjano- hydryne o temperaturze topnienia 72-74°C# 200 mg cyjanohydryny 5*,»chloro-2-metoksybenzaldehydu rozpuszczono w 10 ml etanolu nasy¬ conego chlorowodorem w 0-5°C i uzyskany roztwór przechowywano w 0°C przez 4 godziny* Miesza¬ nine reakcyjna odparowano uzyskujac surowy produkt, z którego przez rekrystalizacje z miesza¬ nina etanolu, eter otrzymano oczyszczony chlorowodorek 1^/5«chloro-2-metoksyfenylo/-1-hydro- ksymetanokarboksyimidanu etylu (256 mg, 91#, temperatura topnienia 142-144°C (rozklad), m/e 245/243)i (C)i wytwarzanie 2-/5-chloro-*2-metoksyfenylo/-oksazolidyno-2,4-dionu* Metoda A* Sposobem wedlug przykladu III(C), z ta róznica, ze zastosowano jedynie 2 równowazniki trójmetyloaminy, a produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym wylano n; lód 5,5 g, (0,023 mola) 1-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w 250 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 2-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion, rekry- stalizowany z toluenu (3,81 g, 69#, temperatura topnienia 178-180°C m/e 243/241)? Analiza elementarna dla C^HgO^NCl Obliczono: C 49,70; H 3,34; N 5,80 Stwierdzono: C 50,05; H 3,46; N 5,82 Metoda B* 14,2 g (0,05 mola) chlorowodorku 1-/5-ch3.oro-2«metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimido- karboksylanu etylu zdyspergowano w 350 ml tetrahydrofuranu i schlodzono w lazni z lodem* Dodano 16,2 g (0,26 mola) trójmetyloaminy i zimna mieszanine reakcyjna wysycano fosfenem przez 2 godzinyi Ib tym okresie czasu chromatografia (1:1 octan etylu /chloroform) wykazala obecnosc jedynie produktu posredniego, 5-/5-chloro-2«*metoksyfenylo/-4-etoksy-2-oksazolonu# Produkt ten wydzielono przez odparowanie próbki do sucha i rozdzielenie miedzy octan etylu i wode* Warstwe octanu etylu przemyto nasyconym wodoroweglanem sodowym, wysuszono nad "bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i odparowano otrzymujac produkt posredni (m/e 271/169)i Mie¬ szanine reakcyjna odstawiono w celu ogrzania sie do temperatury pokojowej, kontynuujac wy¬ sycanie fosgenu przez 1 godzine, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym wylano powoli na 1 litr pokruszonego lodu i ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 250 ml chlorku metylenu* Polaczone ekstrakty przearyto solanka, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym, przesaczono i odparowano uzyskujac 14,7 g produktu* Pobrane próbki rekry- stalizowano róznie z mieszanin octan etylu/toluen i aceton/heksan. Reszte produktu (14,2 g) rozpuszczono w 80 ml wody i 64 ml 1 n wodorotlenku sodowego, ekstrahowano toluenem (jedna porcja 140 ml i dwie porcje po 50 ml), poddano obróbce weglan aktywnym, przesaczono i ponow¬ nie wytracono przez wylanie do 100 ml intensywnie mieszanego 2 n kwasu solnego* V ten sposób otrzymano oczyszczony 5-/5-»chloro«»2-metoksy-fenylo/oksazolidyno-2,4-dion) 10,4 g, 86#, tem¬ peratura topnienia 178,5-180,5°C*14 131 452 Przyklad W (A)i wytwarzanie 2-/5-fluoro-2-aietoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu.Sposobem wedlug przykladu I(A), ale prowadzac synteze przez 4 dni w temperaturze poko¬ jowej 9,5 g (0,062 mola) 5-fluoro-2-metoksybenzaldehydu w 50 ml chlorku metylenu poddano reakcji z trójmetylosililokarb©nitrylem (7*3 g, 0f074 mola) w obecnosci katalitycznej ilosci jodku cynkowego otrzymujac 2-/5-fluoro«2-metoksyfenylo/-2-tr<5jmetylosiloksyetanonitrylu (12,5 g, 79965 olej; m/e 253; IR (CHgCl^ 1504, 1200 cm~1).(B). Wytwarzanie chlorowodorku 1-/5-fluoro-2-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokar- boksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B)f z ta róznica, ze synteze prowadzono jedynie 2 godziny w 0°C, 12,4 g (2-/5-fluoro-2-metoksyfenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 300 ml chloro¬ wodorku w etanolu przeksztalcono w 1-/5-fluoro-2-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarbo- ksylan etylu (9»9 g» 7796; temperatura topnienia 135-137°C /rozklad/).Analiza elementarna dla: C^H^O^NCl Obliczono: C 50,10; H 5,73; N 5,31 Stwierdzono: C 49,88; H 5,73; N 5.55 (C)# Wytwarzanie 5V5-fluoro-2-metoksyfenylo/-oksazolidyno-2,4-dianu.Sposobem wedlug przykladu III(C), 9*9 g chlorowodorku 1-/5-fluoro-2-metoksyfenylo/-1- hydroksymetanoimidokarboksylacetylu 500 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/5-fluoro-2- metoksy-fenylo/oksazolidyno-2,4-dion, rekrystalizowany z toluenu (5*12 g, 60#, temperatura topnienia 186-188°C; m/e 225).Analiza elementarna dla c-|oH8°4NF Obliczono: C 53,34; H 3,58; N 6,22 Stwierdzono: C 53,33; H 3,63; N 6,12 Przyklad Vii (A). "Wytwarzanie 2-/2-chlorofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu. 15 g 2-chlorobenzaldehydu (0,107 mola) ochlodzono w lazni z lodem* Przy mieszaniu do¬ dano 500 mg jodku cynkowego, a nastepnie wkroplono 12,7 g (0,128 mola) trójmetylosililokar- bonitrylu. Mieszanine reakcyjna mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozcienczono chlorkiem metylenu, przemyto trzema porcjami nasyconego wodoroweglanu sodowego, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatezono uzyskujac 2-/2-chlorofeny- lo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju (24,1 g, 94#: IR (CHgC^) 1587, 1464, 1045 cm"1).(B). Wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-chlorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu.Sposobem wedlug przykladu I(B) 15 g 2-/2-chlorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 375 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-/2-chlorofenylo/- 1-hydroksymetanokarboksyimidanu etylu (13t4 g, 8596, temperatura topnienia 127-129°C (rozklad): m (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531 cnf1).(C). wytwarzanie 5-/2-chlorofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu* 13 g (52 milimola) chlorowodorku 1-/2-chlorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu polaczono z 350 ml tetrahydrofuranu i schlodzono w lazni z woda i lodem* Dodano 16,77 g (0,166 mola) trójmetyloaminy i mieszanine wysycano przez r ieszanie fosgenem przez 45 minut w 0°C. Po mieszaniu jeszcze przez 1 godzine w tej temperaturze mieszanine reakcyjna wylano powoli na 1 litr pokruszonego lodu, po czym wydzielono i rekrstalizowano z toluenu zgodnie z przykladem III otrzymujac 5-/2-chlorofenylo/oksazlidyno-2,4-dion (7,43 g, 68#, temperatu¬ ra topnienia 106-108°C).Analiza elementarna dla • CgH^O^NCl Obliczono: C 51.08; H 2,86; N 6,62 Stwierdzono: C 50,73; H 2,93; N 6,61131 452 15 Przyklad VII* (A)i Wytwarzanie 2V3-chlorofenylo/-2-tró^metylosiloksyetanonitrylui Sposobem wedlug przykladu VI(A) 25 g (0,178 mola) 3-chlorobenzaldehydu poddano reakcji z 21,2 g (0,214 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 500 mg jodku cynkowego otrzy¬ mujac 2-/3-chlorofenylo/2-tró3metylosilok£yetanonitrylu w postaci oleju (392 g, 93%* IR (CHgClg) 1592, 1570, 1468, 1183 cnT1)* (B)i wytwarzanie chlorowodorku 1-/3«chlorofenylo/-2-hydroksymetanoimidokarboksylanu - etylu Sposobem wedlug przykladu I(B) 10 g 2-/3-chloro£enylo-2-trójmetylosiloksyetaoaonitrylu w 250 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-/3-chlorofenylo/ -»1*hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu (9*1 g, 87%: temperatura topnienia 117-120°C (roz¬ klad); IR (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cm"1)i (C)i stwarzanie 5-/3-chlorofenylo/oksazolidyno-2,4-dionui Sposobem wedlug przykladu I(C) 9 g chlorowodorku 1-/3-chlorofenylo/l-hydroksymetano- imidokarboksylanu etylu (38 milimoli) w 250 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/3-chlo- ro£enylo/«oksazolidyno«2,4~dion, rekrystalizowany z toluenu (4,5 g, 5696, tmperatura topnie¬ nia 142-144°C)i Analiza elementarna dla: CgHgO^NCl Obliczono: C 51,08; H 2,86; N 6,62 Stwierdzono: C 51,24; H 2,98; 4 N 6,76 Przyklad VIII* (A)» "Wytwarzanie 2-/2-metoksy-5-nitrofenylo-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu» 3,4 g (0,019 mola) /2-metoksy-5-nitrobenzaldehydu rozpuszczono w 125 ml chlorku mety¬ lenu. Nastepnie dodano 50 mg jodku cynkowego i 2,2 g (0,022 mola) trójmetylosililokarboni- trylui Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym prze¬ myto dwoma porcjami nasyconego wodoroweglanu sodowego i jedna porcje solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono do sucha uzyskujac 2-/2-metoksy-5-ni- trofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl (5,0 g, 94%, temperatura topnienia 108-111°C, m/e 280: IR (KBr) 1610, 1592, 1511, 1342, 1269 cnT1)* (B)« wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-metoksy-5-nitrofenylo/metanoimidokarbo- ksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B), ale prowadzac synteze przez 1 godzine w 0°C, 5 g 2-/2- metoksy-5-nitro£enylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 150 ml etanolu nasyconego chlorowo¬ dorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy-1-/2-metoksy-5-nitrofenylo/metanoimidokarbo- ksylanu etylu (4,64g, 98%, temperatura topnienia 158-161°C (rozklad); m/e 254; IR (KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cnT1)i (C)« wytwarzanie 5-*/2-metoksy-5-nitrofenylo/-oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu I(c) 4,5 g (0,015 mola) chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-meto- ksy-5-nitrofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu w 400 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w surowy produkti Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano oczyszczony 5-/2-metoksy-5-nitrófe¬ nylo/oksazolidyno-2,4-dion (2,3 g, 60%, temperatura topnienia 205-207°C, m/e 252)# Analiza elementarna dla cioH8°6N2 Obliczono: C 47,62; N 3,20; N 11,11 Stwierdzono: C 47,51; N 3,19; N 11,06 Przyklad IX.(A)i Wytwarzanie 2-/3-fluorofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu 10 g (0,081 mola) 3-fluorobenzaldehydu rozpuszczono w 50 ml eteru i schlodzono w lazni z mieszaniny wody i lodu* Badano 300 mg jodku cynkowego, a nastepnie 9,6 g (0,097 mola) trójmetylosilij-okarbonitrylu. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozcienczono 200 ml eteru, przemyto trzema porcjami nasyconego wodoroweglanu sodo¬ wego i jedna porcja solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i za-16 131 452 tezono uzyskujac 2-/3-fluorofenylo/-2~trójmetylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (16,8 g, 95%; m/e 223; IR (CH2C12) 1626, 1600, 1493, 1067).(B)# wytwarzanie chlorowodorku 1-/3-fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu Sposobem' wedlug przykladu I(B) 16,6 g 2-/3-fluorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitry- lu w 400 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-/3-fluorofe- nylo/-1-hydroksymetanoiir.idokarboksylanu etylu (16,4 g, ,95%, temperatura topnienia 121-123°C (rozklad); m/e 197)• (C). Wytwarzanie 5-/3-fluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu l(C), z ta róznica, ze po wysycaniu fosgenem na zimno reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a produkt ekstrahowano chlorkiem metyle¬ nu i wylano na pokruszony lód, 16 g chlorowodorku 1-/3-fluorofenylo/-1-hydroksyraetanokarbo- ksyimidanu etylu przeksztalcono w 5-/3-fluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dion, który rekrysta- lizowano z toluenem (7,51 g, 56%, temperatura topnienia 147-149°C)* Analiza elementarna dla CqH^0,NF Obliczono; C 55,38; H 3,10; N 7,_18 Stwierdzono: C 55,21; H 3,17; N 7,31 Przyklad X# (A)» stwarzanie 2-/2-metylofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu VI(A), z ta róznica, ze synteze prowadzono przez 5 dni w tem¬ peraturze pokojowej, 15 g (0,125 mola) 2-metylobenzaldehydu poddano reakcji z 14,9 g (0,15 mola) trójmetylosililokarbonitrylu otrzymujac 2-/2-metylofenylo/-2-trójmetylosiloksyetano- nitrylu w postaci oleju (25,6 g, 39*6: IR (CH2C12) 1600, 1484, 1450, 1124 cm"1).(B)# stwarzanie chlorowodorku 1-hydroksyTl-/2-metylofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B) 15 g 2-/2-metylofenylo/-2-trójmetylo£iloksyetanonitrylu w 350 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy-l/2- metylofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu (14,4 g, 92#, temperatura topnienia 123-125°C (rozklad); m/e 193).Analiza elementarna dla Cj\J)n^502^ * HC1 Obliczono: C 57,51; H7,02; N 6,10 Stwierdzono: C 57,35; H 6,75; N 6,16 (C). Wytwarzanie 5-/2-metylofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu I(C) 14,4 g chlorowodorku 1-hydroksy-1-l/2-metylofenylo/ metanoimidokarboksylanu etylu w 500 ml tetranydrofuranu pi^zeksztalcono w 5-/2-metylofenylo/ oksazolidyno-2,4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (9,1 g, 77%, temperatura topnienia 111-113°C, m/e 191)• Analiza elementarna dla cioH9°3N Obliczono: C 62,82; H 4,74; N 7,33 Stwierdzono: .v C 62,56; H 4,62; N 7,30 Przyklad Xli (A)* wytwarzanie 2-/2-trójfluorometylofenylo/«2-trojmetylosiloksyetanonitrylu* Sposobem wedlug przykladu VI(A) 10 g (0,057 mola) 2-trójfluorometylobenzaldehydu pod¬ dano reakcji z 6,73 g (0,068 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci jodku cynkowego (250 mg), uzyskujac 2-/2-trójfluorometylofenylo/-2-trójmetylosJ.Ioksyetanonitryl w postaci oleju (15,1 g,97#, IR (CHgCl^ 1316, 1170, 1124 cnT1).(B)i "Wytwarzanie 1-hydroksy-l/2-trójfluorometylofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu.Sposobem wedlug przykladów I(B) i IV(B) (metoda A) 15 g 2-/2-trójfluorometylofenylo/ 2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 450 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w 1-hydroksy-1-/2-trójfluorometylofenylo/metanoimidokarboksylan etylu (10,2 g, 75%| olej, IR (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cnT1).131 452 17 (C)* Wytwarzanie 5V2-trójfluorometylofenylo/-oksazolidyno«2,4-diomu Sposobem wedlug metody A przykladu IV(C) 1-hydrok^«W2-trójfluorometylofenylo/me- tanoimidokarboksylan etylu (10 g ) w 500 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-trój~ fluorometylofenylo/oksazolidyno-2,4-dion, który poddano rekrystalizacji z toluenu (5,3 g, 54?£: temperatura topnienia 91 -93°C, m/e 245 )# Analiza elementarna dla cioH6°3NF3 Obliczono: C 48,99; H 2,47? N 5,71 Stwierdzono: C 48,68? H 2,57? N 5,60 Przyklad XII* (A) • "wytwarzanie 2-/3-fenoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu VI(A) 15 g (0,076 mola) 3-fenoksybenzaldehyd poddano reakcji i 9,01 g (0,91 mola)trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci500 mg jodku cynkowego, uzyska¬ no 2-/3-fenoksyfenylo/-2~trójmetylosiloksyetaiionitryl w postaci oleju (21,8 g, 96#, m/e 297: IR (CHgCl^ 1587, 1481, 1140 cm"1).(B)i Ytytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-l/3-fenoksyfenylo/metanoimidokarboksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B), 15 g 2-/3-fenoksyfenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitry- lu w 350 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy-1-/ 3-fenoksyfGnylo/metanoimidokarboksylahu etylu (13,5 g, 88#f temperatura topnienia 120-123°C (rozklad): m/e 271)• (C)» stwarzanie 5-/3-fenoksyfenylo/oksazolidyno-2f4-dionu.Sposobem wedlug przykladu I(C) 13 g chlorowodorku 1-hydroksy-1-/3-fenoksyfenylo/meta- noimidokarboksylanu etylu w 1500 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5/3-fenoksyfenylo/oksa- zolidyno-2f4-dion, który nastepni? rekrystalizowano z toluenu (7,5 g, 66#, temperatura to¬ pnienia 104-106°C: m/e 269)* Analiza elementarna dla C^H^O^N: Obliczono: C 66,91? H 4,12? N 5,20 Stwierdzono: C 66,88? H 4,14? N 5,21 Przyklad XIII, (A)* Wytwarzanie 2-/2^benzyloksyfenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylui Sposobem wedlug przykladu I(A), 25 g (0,118 mola) 2-benzyloksybenzaldehydu w 250 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 14,06 g (0,142 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obec¬ nosci 500 mg jodku cynkowego otrzymujac 2-/2-benzyloksyfenylo/2-trójmetylosiloksymetano-» nitrylu w postaci oleju (35,6 g, m/e, 311, IR (CHgCl^ 1605, 1493, 1418, 1220 cnT1).(B)» wytwarzanie 1-/2-benzyloksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu Sposobem wedlug przykladów I(B) i IV(B) (metoda A), 20 g 2-/2-benzyloksyfenylo/-2-trój- metylosiloksyetanonitrylu w 500 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w 1-/2- benzyloksyfenylo/1-hydroksymetanoimidokarboksylan etylu w postaci lepkiego oleju (13,2 g, 72#, m/e 265, IR (CHgO^) 1661, 1605, 1493, 1379 caT1)* (C)i wytwarzanie 5-/2-benzyloksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu* Sposobem wedlug metody A z przykladu IV(C), 13 g 1-/2~benzyloksy£enylo/-1-hydroksy- metanoimidokarboksylanu etylu w 350 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-benzyloksy- fenylo/oksazolidyno-2,4~dion, który rekrystalizowano z toluenu (7,23 g, 55#: temperatura topnienia 191-193°C: m/e 283)• Analiza elementarna dla O^H^O^N: Obliczono: C 67,84? H 4,63? N 4,94 Stwierdzono: C 67,84? H 4,67? N 4,96 Przyklad XIV* (A)i \*ytwarzanie 2«-/3-trójfluorometylofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylui Sposobem wedlug przykladu VI(A), 10 g (0,057 mola) 3-trójfluorobenzaldehydu poddano reakcji z 6,73 g (0,068 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci jodku cynkowego18 131 452 (250 rag), uzyskujac 2-trójfluorometylofenylo/2-tr<53metylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju (15,6 g m/e 273: IR (CHgCl^ 1342, 1170, 1136 cm"1)* (B)* "Wytwarzanie 1*hydroksy-lV3-trójfluorometylofenylo/met8WOimidokarboksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B) i IV(B) (metoda A), 15,5 g 2-/2-tr6jfluorometylofenylo/ 2-trójmetylosiloksyetanotrylu w 500 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w 1-hydroksy-1-/3-trójfluorometylofenylo/metanoimidokarboksylan etylu (9,6 gf 70#, m/e 247; IR (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cnf1)* (C)* wytwarzanie 5Vtrójfluorometylofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu* 9,5 g (0,038 mola) 1-hydroksy-V/3-»tróJfluorometylofenylo/-metanoimidokarboksylanu ety¬ lu rozpuszczono w 500 ml tetrahydrofuranu i schlodzono do temperatury 0-5°CU Dodano 7,68 g (0,076 mola) trójetyloaminy i roztwór wysycano fosgenem przez 35 minut w temperaturze 0-5°C* Po mieszaniu jeszcze przez 1,5 godziny, a nastepnie wydzielaniu i rekrystalizacji zgodnie z przykladem III, uzyskano 5-/3-trójfluorometylofenylo/oksazolidyno-2,4-dion (6,4 g, 69#, tem¬ peratura topnienia 93-96°C)i Po drugiej rekrystalizacji toluenu uzyskano produkt oczyszczony (4,9 g, 5396 wydajnosci calkowitej, temperatura topnienia 97-99°C, m/e 245).Analiza elementarna dla C10H6°3NF3 Obliczono: C 48,99; H 2,47; N 5,71 Stwierdzono: C 48,93; H 2,64; N 5,63 Przyklad XV.(A)* Wytwarzanie 2-/5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo/-2-tr Sposobem wedlug przykladu I (A), 1,98 g (10,7 milimola) 5-chloro-2-metoksy-3-metyloben- zaldehydu w 50 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 1,27 g (12,8 milimoli) trójmetylosili- lokarbonitrylu w obecnosci 50 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/5-chloro-2-metoksy-3-metylo- fenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (3,0 g, 9996; m/e 285/283; IR (CH2C12) 1471, 1117, 1096 cm*1)* ( B) • V/ytwarzanie chlorowodorku 1-/5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo/1-hydroksymetano- imidokarboksylanu etylu* 100 ml etanolu nasycono chlorowodorem w temperaturze 0°C, po czym wkroplono 2,9 g 2-/5* chloro-2-metoksy-3-metylofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 5 ml etanolu, utrzymujac temperature ponizej 10°C# Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 0°C przez okolo 1 go¬ dzine i odparowano do sucha, po czym pozostalosc ucierano z eterem uzyskujac chlorowodorek 1-/5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu (2,67 g, 98#; temperatura topnienia 131-133°C (rozklad); IR (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 cm"1).(C)# Wytwarzanie 5-/5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo/oksazolidyno-2,4-dionui Sposobem wedlug przykladu III(C), z ta róznica, ze do ekstrakcji produktu po zamroze¬ niu reakcji zastosowano chlorek metylenu zamiast chloroformu, 2,5 g (8,5 milimola) chlorowo¬ dorku 1-/5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo-/l-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w 250 ml tetrahydrofuranu poddano reakcji z fosgenem w obecnosci 2,7 g (27 milimoli) trójetylaminy* Produkt wydzielono przez wylanie mieszaniny reakcyjnej powoli na 1 litr pokruszonego lodui Faze wodna oddzielono i ekstrahowano trzema porcjami chlorku metylenu* Fagse organiczna i ek¬ strakty polaczono i odparowano do sucha* Surowy produkt rozpuszczono w 1n wodorotlenku so¬ dowym, ekstrahowano eterem i zakwaszono 3n kwasem solnym w celu wytracenia pozadanego pro¬ duktu (1,81 g, 83#, temperatura topnienia 184-186°C); Po rekrystalizacji z toluenu otrzymano oczyszczony 5-/5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo/ oksazolidyno-2,4-dion (1,57 g, 72% wydaj¬ nosci calkowitej, temperatura topnienia 187-189°C)» Analiza elementarna dla C^H^O^NCl Obliczono: C 51,67; H 3,94; N 5,40 Stwierdzono: C 51,37; H 3,97; N 5,66131 452 19 Przyklad XVI* (A)• wytwarzanie 2-/2-chloro-6-raetoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu* Sposobem wedlug przykladu IX(A)f z ta róznica, ze synteze w temperaturze pokojowej prowadzono przez 1 godzine, 3,6 g (0,021 mola) 2-chloro-6-metoksybenzaldhydu w 100 ml ete¬ ru poddano reakcji z 4,30 g (0,042 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 100 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2~/2-chloro-6-raetoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (5,62 g, 99#, 1H-NKR (CDCl^): 0,3 ppm/pik trójmetylosililu), 6,7 ppm (OH produktu, brak piku OH aldehydowego w obszarze 10,4 ppm) i (B)* wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-chloro-6-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimido- karboksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B), z ta róznica, ze reakcje prowadzono jedynie przez 1 godzine w temperaturze 0-8°C, 5,62 g (0,021 mola) 2-/2-chloro-6-metoksy/2-trójmetylosilok- syetanonitrylu w 200 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcone w chlorowodorek 1-/2-chloro-6-metoksyfenylo/l-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w postaci higroskopij- nego produktu stalego (5,55 g, 95%: temperatura topnienia 131°C /rozklad/)* Analiza elementarna dla C-^ILeCO^NO-z Obliczono: C 47,16; H 5,40; N 5,00 Stwierdzono: - C 47,05; H 5,35; N 4,72 (C)e Y/ytwarzanie 5V2-chloro-5-metoksy-fenylo/oksazolidyno-2,4-dionu» 'Sposobem wedlug przykladu III(A), chlorowodorek 1-/2-chloro-6-metoksyfenylo/-1-hydro- ksyroetanoimidokarboksylanu etylu w 250 ml przeksztalcono w 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksa- zolidyno-2,4-dion, który rekrystalizowano z mieszaniny toluen: heksan 4:1 (3,42 gf 74%, tem¬ peratura topnienia 197-200°C)* W celu dalszego oczyszczenia produktu przeprowadzono rekry¬ stalizacje z acetonu zastepowanego przez octan etylu* Przyklad XVII.(A) • wytwarzanie 2-/2-chloro-6-fluorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu* Sposobem wedlug przykladu IX(A), z ta róznica, ze synteze w temperaturze pokojowej prowadzono przez 2,5 godziny, 10 g (0,063 mola) 2-chloro-6-benzaldehydu w 150 ml eteru pod¬ dano reakcji z 12,5 g (16 ml, 0,126 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 100 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-chloro-6-fluorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl w pos¬ taci oleju (18,2 g, niecalkowicie wysuszony; H-NMR UZ£lJ§^) cT * 5*5 ppm) OH, rozszcze¬ piony przez fluor (brak piku aldehydowego OH w obszarze 10,4 ppm)* (B)* Wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-chloro-6-fluorofenylo/l-hydroksymetanoimidokar- boksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B), z ta róznica, ze synteze prowadzono jedynie przez 40 minut w temperaturze 0-5°C 16,2 g niecalkowicie suchego 2-/2-chloro-6-fluorofenylo/-2- trójmetylosiloksyetanonitrylu wedlug poprzedniego przykladu poddano reakcji w 540 ml \etanolu nasyconego chlorowodorem uzyskujac chlorowodorek 1-/2-cbIoro-6-fluoro£enylo/-1-hydroksyme- tanoimidokarboksylanu etylu 15f2 g: temperatura topnienia 129-T30°C: H-NMR ^HcOH/ eT pik CH przy 6,1 ppm przesuniety z 5,5 ppm w materiale wyjsciowym)* (C)* Wytwarzanie 5-/2-chloro-6-fluorofenylo/oksazolidyno-2f4-dionu* 15f0 g (0,056 mola) chlorowodorku 1-/2-chloro-6-fluorofenylo/-1-hyo^ksymetanoimido- * karboksylanu etylu i 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mola) trójetyloaminy rozpuszczono w 560 ml te- tranydrofurami i schlodzono do temperatury 0°C* Przez mieszanine reakcyjna barbotowano fos- gen przez 35 minut* Nastepnie mieszanine mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, wylano na 500 ml pokruszonego lodu i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu* Pola¬ czone ekstrakty przemyto woda i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 14,4 g produktu, który rekry¬ stalizowano z toluenu uzyskujac oczyszczony 5-/2-chloro-6-fluorofenylo/oksazolidyno^2t4- dion (10,7 g, 83#: temperatura topnienia 153-155°C: IR (KBr) 1820, 1740 cm"1)*20 131 452 Analiza elementarna dla C^H^O^NFCl Obliczono: C 47,08; H 2,20; N 6,09 Stwierdzono: C 47,29; H 2,43; N 6,14 Przyklad XVIII.(A) * "Wytwarzanie 2^/5"bramo-2-metoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonltrylu* 15 g (0,069 mola) 5-bromo-2~metokgybenzaldehydu w 100 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 8,2 g (10,5 ml, 0,083 mola) trójmetylosililokarbonitrylu, w obecnosci 100 mg Jodku cynkowego, zgodnie z przykladem I(A), Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml chlorku metylenu, po czym wydzielono tak, Jak w przykladzie I(A), uzyskujac 2-/5-bromo-2-metoksyfenylo/-2-tróJmetylosiloksyetanonitryl (21 f1 g, cialo stale: Rf (1:1 octan frtylu: chloroform), 0,78: 1H-NMR (CDC13) # : 0,3 (9H), 4,0 (3H), 5,7 (1H), 6-7,8 (3H)* (B)* Wytwarzanie chlorowodorku 1-/5--bromo-2-metoksyfenylo/l-hydroksymetanoimidokarbo- ksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu V(B), 20 g 2-/5-bromo-2-metoksyfenylo/2-tróJmetylosiloksy- etanonitrylu w 500 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-/5- bromo-2-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu: 17,4 g, cialo stale, H-NMR (CDC13): dwumetylosulfotlenek 1:1/: ^1,5 (3H), 4,0 (3H). 4f6 (2H), 5,8 (1H), 6,9-7,9 (3H)* (C)* Wytwarzanie 5-/5-bromo-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2^4-dionu Sposobem wedlug przykladu I(C), 16 g (0,049 mola) 2-/5-bromo-2-metoksyfenylo/-2-tróJ- metylosiloksyetanonitrylu w 320 ml tetrahydrofuranu poddano reakcji z fosgenenu Po miesza¬ niu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej reakcje przerwano przez wylanie mieszaniny do 1 litra pokruszonego lodu i ekstrahowano dwoma porcjami po 500 ml octanu etylu* Polaczone ekstrakty octanowe przemyto dwoma porcjami po 200 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym, przesaczono i odparowano do sucha* Produkt staly rekrystalizowano z to¬ luenu uzyskujac oczyszczony 5-/5-bromo-2-metoksyfenylo/-oksazolidyno-2f4-dion (10,7 g, tem¬ peratura topnienia 166-167°C)* Analiza elementarna dla C^HgO^NBr Obliczono: C 41,48; H 2,82; N 4,84 Stwierdzono: C 41,94; H 2,82; N 4,93 Przyklad XIX* (A)* yytwarzanie 2-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-2-tróJmetylosiloksyetanonitrylu* Sposobem wedlug przykladu I(A), 10 g (0f054 mola) 5-chloro-2-etoksybenzaldehydu *w 100 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 6,4 g (8,2 ml, 0,065 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 100 mg Jodku cynkowego* Pb 2,5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej prze¬ prowadzono wydzielanie, uzyskujac 2-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-2-troJmetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju, który krystalizowal w czasie stanie/ 14,8 g: H-NMR (C^O^tCHCU) (T : 0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (1H), 6,7-7,6 (3H)£ (B)* Wytwarzanie 1-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B), ale prowadzac reakcje przez 2 godziny w temperaturze 0°C, 14 g 2-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 350 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w produkt w posta i chlorowodorkui Sposobem wedlug przykladu XI, ale stosujac chloroform zamiast chlorku mety^nu, chlorowodorek przeksztal¬ cono w wolna zasade, 1-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-1 -hydroksylstanoimidokarboksylanu etylu /8f76 g, miekkie cialo stale, 1H-NMR (CDd^cf: 1,1-1,6 (2 trip^ety, 6H), 3,8-4,6 (dwa kwar¬ tety, 4 H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H)/.(C)* Wytwarzanie 5-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-oksazolidyno-2,4-dionu* Sposobem wedlug przykladu XVIII(C), ale stosujac Jedynie 2,3 równowazniki trójetyloami- ny, 8,0 g (0,029 mola) 1-/5-chloro-2-etoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w 300 ml tetrahydrofuranu poddano reakcji z fosgenenu Po mieszaniu przez 2 godziny w tempe-151 452 21 raturze pokojowej, wydzielanie prowadzono zgodnie z przykladem LIVt zastepujac octan etylu chloroformem* Po rekrystalizacji z toluenu uzyskano 5-/5-chloro-2-etoksyfenylo/«oksazolidy~ no-2,4-dion (2,7 g, temperatura topnienia 197-199°C)a Analiza elementarna dla C^H^O^NCl Obliczono: C 51,68; H 3,94; N 5,48 Stwierdzono: C 51,59; H 3,991 N 5,44 Przyklad XXi (A), wytwarzanie 2-/2-etoksy-5«fluorofenylo/-2-trójmetylosililoetanonitrylui Sposobem wedlug przykladu XIX(A), 10,2 g (0,06 mola) 2-etoksy-5-fluorobenzaldehydu w 120 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 12 g (15,3 mlj0,12 mola) trójmetylosililokarbo- nitrylu w obecnosci 150 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-etoksy-5-fluorofenylo/-2-trój- metylosililoetanonitrylu w postaci oleju (14,4 g, 8896, 1H-NMR (CDCl^Jcf: 0,3 (s, 9H), 1,5 (t, 3H), 4,1 (g, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H)a (B)i wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-etoksy-5-fluorofenylo/-1~hydroksymetanoimidokar- boksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu XIX(B), 14 g 2-/2-etoksy-5-fluorofenylo/-2-trójmetylosiliio- etanonitrylu w 420 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w staly chlorowodorek 1-/2-etoksy«5»fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu (11,7 g 81%: H-NMR (CDCl3)cf: 1,2-1,6 (2t, 6H), 3,9-4,8 (2q, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H)i (C)i wytwarzanie 5-/2-etoksy-5-fluorofeAylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu IX(C), stosujac do ekstrakcji chloroform, 11 g chlorowodor¬ ku 1-/2-etoksy-5-fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu eteru przeksztalcono w 113 g produktu surowego, z którego przez rekrystalizacje z izopropanolu uzyskano oczyszczo¬ ny 5-/2-etoksy-5-fluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dion (7,8 g, temperatura topnienia 188-190°C)i Analiza elementarna dla C^H^O^NF Obliczono: C 55,23; H 4,21; N 5,65 Stwierdzono: C 55,29; H 4,29; N 5,91 Przyklad xxii" (A)• "Wytwarzanie 2-/2-metoksy-5-metylofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu I(A), 15 g (0,1 mola) 2-metoksy-5~metylobenzaldehydu w 300 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 19,8 g (0,2 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obec¬ nosci 200 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-metoksy-5-metylofenylo/-2-trójmetylosiloksyeta- nonitryl w postaci oleju (24,7 g, 99#, m/e 249, IR (CH2C12) 2899, 1613, 1497, 1050 cm"1).(B)# Wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-metoksy-5-metylofenylo/metanoimidokar- boksylanu etylu© Sposobem wedlug przykladu l(B), 24 g 2-/2-*netoksy-5-metylofenylo/-2-trójmetylosiloksy¬ etanonitrylu w 500 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1- hydroksy-1-/2-metoksy-5HDaetylofenylo/-metanoimidokarboksylanu etylu (12,9 g, 52#, tempera¬ tura topnienia 131-134°C ((nieznaczny rozklad); m/e 223)i (C) • Wytwarzanie 5-/2-metoksy-5-metylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu I(C) i mieszajac przez 16 godzin w temperaturze pokojowej przed przerwaniem reakcji, 12,5 g (0,048 mola) chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-metoksy-5-me- tylofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu w 1 litrze tetrahydrofuranu przeksztalcono w-5-/2- metoksy-5-metylofenylo/oksazolidyno-2,4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (6,7 g, 63$; m/e 321; Rf (1:1 octan etylu:chloroform) 0,51)• Przyklad XXII* (A) » Wytwarzanie 2-/5-fluoro-2-metylofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu I(A), mieszajac przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, 8,2 g (0,059 mola) 5-fluoro-2~metylobenzaldepydu w 200 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 8,9 g (0,09 mola) trójmetylosililokarbonitrylu, uzyskujac 2-/5-fluoro-2«metyloferylo/-2-22 131 452 trójmetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju (13,6 g, H-NMR (CDCU) zawiera pik 0,2 ppm odpowiadajacy protonom grupy trójmetyiosililowej), (B). 'Wytwarzanie chlorowodorku 1 V5-fluoro-2-metylofenylo/-1-hyd:roksymetanoimidokar- boksylanu et?lu Sposobem wedlug przykladu I(E) i prowadzac reakcje przez 1 godzine, w temperaturze 0°C, 13 g (0,055 mola) 2-/5-fluoro-2-metylofenyloA2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 408 ml eta¬ nolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w staly chlorowodorek 1-/5-fluoro-2-metylofe- nylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu (4,4 g, 1H-NMR (CDCl^f): 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (qt 2H), 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H).(C)• "Wytwarzanie 5-/5-fluoro-2-metylofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu XXI(C), ale stosujac 3, a nie 3,2 równowazniki trójetyloami- ny, 4 g (0,016 mola) 1-/5-fluoro-2-metylofenylo/-1-hydroksymstanoimidokarboksylanu etylu przeksztalcono w produkt surowy (1,36 g). Po rekrystalizacji z mieszaniny 9:1 czterochlorek wegla:chloroform uzyskano 5-/5-fluoro-2-metylofenylo/oksazolidyno-2,4-dion (0,73 g, m/e 209; H-NKiR wykazal obecnosc okolo 10% zanieczyszczen produktem izomerycznym).Analiza elementarna dla C^HgO^NF Obliczono: C 57,42; H 3,86; N 6,70 Stwierdzono: C 57,22; H 3,55; N 6,66 Przyklad XXIII* (A)» wytwarzanie 2-/3-fluoro-2-metoksy-5-nietylofenyloA2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu XX(A), 0,5 g (3 milimole) 3-fluoro-2-metoksy-5-metylobenzal- dehydu w 25 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 0,5 g (0,6 ml, 4,5 znilimola) trójmetylo- silokarbonitrylu w obecnosci 10 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/3-fluoro-2-metoksy-5-mety- lofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju (0,49 g, H-NMR (Ct^CG^) wykazuje brak piku aldehydowego przy 10 ppm), (B)# Wytwarzanie chlorowodorku 1-/3-fluoro-2-metoksy-5-metylofenylo/-1-hydroksymeta¬ noimidokarboksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu XX(B), 0,48 g (1,79 milimola) 2-/3-fluoro-2-metoksy-5-mety- lofenylo/-2-trójmetylosililoksyetanonitrylu w 20 ml etanolu nasyconego chlorowodorem prze¬ ksztalcono w chlorowodorek 1-/3-fluoro-2-metoksy-5-metylofenylo/-1-hydroksymetanoimidokar- boksylanu etylu (0,36 g; temperatura topnienia 105-106°C /rozklad/)* (C). Wytwarzanie 5-/3-fluoro-2-metoksy-5-metylofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu XX(C) 1-/3-fluoro-2-metoksy-5-metylofenylo/-1-hydroksyme- tanoimidokarboksylanu etylu przeksztalcono w 5-/3-fluoro-2-metoksy-5-metylofenylo/oksazoli- dyno-2,4-dion, który rekrystalizacji z toluenu (114 mg, temperatura topnienia 138«139°C;^ m/e 239).Analiza elementarna dla C-|1H10N04F Obliczono: C 55,23; H 4,21; N 5,85 Stwierdzono: C 54,77; H 4,15; N 5,95 Przyklad XXIV* (A)i wytwarzanie 2-/3-chloro-5-fluoro-2-metoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu XXIII(A), 1,5 g (8 mili moli) 3-chloro-5-fluoro-2-metoksyfe- nylobenzaldehydu w 15 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 0,95 g (9,6 milimola) trójme- tylósililokarbonitrylu w obecnosci 15 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/3-chloro-5-fluoro-2- metoksyfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl (2,13 g, 93%s U; (CH2C12) 1600, 1464, 1121 cm"1) (B)* wytwarzanie chlorowodorku 1-/3-chloro-5-fluoro-2-metoksyfenylo/-1-hydroksymeta- noimidokarboksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B), 2,1 g (7,3 milimola) 2-/3-chloro-5-fluoro-2-metoksy- £enylo/-2-trójmetylosiloksymetanonitrylu w 50 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztal¬ cono w chlorowodorek 1-/3-chloro-5-fluoro*»2-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksyla- nu etylu (1,74 g, 91#: temperatura topnienia 132-134°C (rozklad); IR (KBr) 3125, 1653, 1481 cnT1)*131 452 23 (C)i wytwarzanie 5^3-^hloro-5-fluoro--2«Eetoksyfenylo/okiia2olidyno-2f4^ionu Sposobem wedlug przykladu LXIII, 1*5 g (5*7 milimola) chlorowodorku 1-/3-chloro-5- fluoro-2-metoksyfenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu przeksztalcono w 5-/3-chlo« ro-5-fluoro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2t4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (0,83 g, 57#: temperatura topnienia 177-179°C IR (KBr) 1748, 1709* 1477, 1377, 1170 cm~1)i Przyklad XXV.(A), wytwarzanie 2-/2-etoksy-6-fluorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu I(A), prowadzac synteze 1 godzine w temperaturze pokojowej* 1*3 g (7*7 milimola) 2-etoksy-6-fluorobenzaldehydu w 30 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 1*5 g (1*9 ml, 15*5 milimola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 30 mg jodku cyn¬ kowego* uzyskujac 2-/2-etoksy-6-fluorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (1*21 g* Rf 0,7 (3:1 heksamoctan etylu)i (B). Wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-etoksy-6-fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokar- boksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu V(B), 1*21 g 2-/2-etoksy-6«fluorofenylo/-2-tr<5jmetylosilo- ksyetanonitrylu w 50 ml etanolu nasyconego chlorowodorem, przeksztalcono w chlorowdorek 1-/2-etoksy-6-fluorofenylo/-1-hydroksyetanoimidokarboksylanu etylu (0,61 g, H-NMR (CDCl^) 1,0-1,6 (2t, 6H)* 3*8-4,8 (2q, 4H), 5,7 (s, 1H), 6,8-7*5 (m, 3H).(C) • stwarzanie 5-/2-etoksy-6-fluorofenylo/oksazolidyno-2f4-dionu Sposobem wedlug przykladu XX(C) i prowadzac reakcje przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, 0,56 g (2 milimole) chlorowodorku 1-/2-etoksy-6-fluorofenylo/-1-hydroksymetano- imidokarboksylanu etylu w 55 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w produkt surowy. Po rekry¬ stalizacji z toluenu otrzymano oczyszczony 5-/2«etoksy~6-fluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dion (I47mg, temperatura topnienia 127-128°C).Przyklad XXVI.(A). Wytwarzanie 2-fenylo-2-trójmetylosiloksyetanonitryJ.u 25 g (0,24 mola) benzaldehydu schlodzono w lazni z woda i lodenu Dodano jodek cynkowy w ilosci 500 mg, a nastepnie wkroplono 28*5 g (0*288 mola) trójmetylosilokarbonitrylu* Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcienczono 100 ml chloroformu, przemyto trzema porcjami nasyconego wodoroweglanu sodowego, a nastepnie so¬ lanka* wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono do sucha uzys¬ kujac 2-fenyio-2-trójmetylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (46,1 g* 94#j Rf 0,60 /CHCl,/).(B). wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-fenylo-metanoimidokarboksylanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B), 46 g (0,22 mola) 2-fenylo-2-trójmetylosiloksyetano- nitrylu w 750 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy- 1-fenylometanoimidokarboksylanu etylu (42,2 g, 8996* temperatura topnienia /rozklad/).Wolna zasade otrzymano przez rozdzielenie 20 g chlorowodorku miedzy 500 ml chlorku metylenu 1 1n wodorotlenek sodowy. Warstwe chlorku metylenu oddzielono* przemyto dwukrotnie swiezym 1n roztworem wodorotlenku sodowego a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono do sucha uzyskujac 1-hydroksy-1-fenylometa- noimidokarboksylanu etylu (12,1 g, temperatura topnienia 65-67°C)a (C). Wytwarzanie 5-fenylooksazolidyno-2t4-dionu Sposobem wedlug przykladu I(C)* ale prowadzac reakcje przez 16 godzin w temperaturze pokojowej po wysycaniu na zimno fosgenemt 22 g (0*102 mola) chlorowodorku 1-hydroksy-1-fe- nylometanoimidokarboksylanu etylu w 450 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-fenylooksa- zolidyno-2,4-dion, który rekrystalizuje z toluenu (10*5 g* temperatura topnienia 103-105°C).Przyklad xxviii (A), wytwarzanie 2-/2,5«-dwumetylofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu VI(A), ale prowadzac synteze przez 64 godziny* 10 g (0,075 mola), 2,5-dwumetylobenzaldehydu poddano reakcji z 8,91 g (0,09 mola) trójmetylosililokar- bonitrylu, w obecnosci 200 mg jodku cynkowego,, uzyskujac 2-/2f5«dvumetylófenylo/-2-trójme- tylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (15,4 g, 88#j m/e 233)*24 131 452 (B)i wytwarzanie chlorowodorku 1-/2P5*dvmmetylofenylo/-1«hydroksymetanolmidokarboksy«- lanu etylu Sposobem wedlug przykladu I(B), 15 g 2-/2,5-dwumetylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu przeksztalcono w 350 na etanolu nasyconego chlorowodorem w staly chlorowodorek 1-/2F5-dwumety- lofenylo/-1-hydroksymetarioimidokai:uok5ylaiiiu etylu (12,8 g, Q2%9 temperatura topnienia 120- 122°C (rozklad); m/e 207).(C)i stwarzanie 5-/2,5-dwumetylofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu Sposobem wedlug przykladu III(C)f wykorzystujac chlorek metylenu jako rozpuszczalnik, 12,6 g (0,052 mola) chlorowodorku 1-/2,5-^iwumetylofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w 500 ml chlorku metylenu przeksztalcono w 5-»/2,5-dwumetylofenylo/oksazolidyno-2,4- dion, który rekrystalizowano z toluenu (5,82 g, temperatura topnienia 134-136°C, literatu¬ rowa temperatura topnienia 135-136°C)i Przyklad XXVIII* (A)# Titytwarzanie 2-/2-nitrofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu Sposobem wedlug przykladu I(A), z 2,5 godzinowym mieszaniem w temperaturze pokojowej, 33 g (0,22 mola) 2-nitrobenzaldehydu w 400 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 43,3 g (55,3 ml, 0,44 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 125 mg jodku cynkowego, uzys¬ kujac 2-/2-nitrofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl w postaci oleju (54,7 g, 100#, H-NMR (CH2Cl2) (B)« Wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-nitrofenylo/metanoimidokarboksylanu etylui Sposobem wedlug przykladu I(B), prowadzac reakcje przez 1 godzine w temperaturze 0-5°C, 54,0 g (0,216 mola) 2-/2-nitrofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu poddano reakcji z 1400 ml etanolu nasyconego chlorowodorem, uzyskujac chlorowodorek 1-hydroksy-1-/2-nitrofe- nylo/metanoimidokarboksylanu etylu (49,4 g, 91t5%| temperatura topnienia 135-136°C; H-NMR (CDCl3)cT: 1,0-1,5 (t, 3H), 4,4-4,9 (g, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,5-8,2 (m, 4H).(C)# stwarzanie 5-/2-nitrofenylo/-oksazolidyno-2,4-dionui Sposobem wedlug przykladu XX(C), 49 g (0,188 mola) chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-ni¬ trofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu przeksztalcono w 5-/2-nitrofenylo/oksazolidyno- 2,4-dion, które rekrystalizowano z toluenu (31,9 g, temperatura topnienia 113-115°C, IR (CH2C12) 1754, 1835 cnT1)i Analiza elementarna dla cqH6°5N2 Obliczono: C 48,66; H 2,70; N 12,61 Stwierdzono: C 48,80; - H 3,03; N 12,58 Przyklad XXDU (A)• Wytwarzanie 2-/2-metoksy-6-nitrofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylui Sposobem wedlug przykladu l(A), 10 g (0,055 mola) 2-metoksy-6-nitrobenzaldehydu (J» orgi Chenu 32, strona 1364 /1969/) w 250 ml chlorku metylenu poddano reakcji z trójmetylosililo- karbonitrylem (6,54 g, 0,066 mola) w obecnosci 100 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-metoksy- 6-nitrofenylo/-2-trójraetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju (13,3 g, 86#; m/e 280; IR (CH2C12) 1608, 1534, 1464, 1361 cm~1)# (B). Wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-met^ksy-6-nitrofenylo/metanoimidokar- boksylanu etylu.Sposobem wedlug przykladu V(B), 13,1 g 2-/2-metoksy-6-nitrofenylo/-2-trójmetylosilo- ksyetanonitrylu w 400 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy-1-/2-metoksy-6-nitrofenylo/metanoimidokarboksylanu etylu (12,4 g, 91%\ tempera¬ tura topnienia 132-135°C (rozklad); IR (KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cm"1).Analiz"a elementarna dla C^ ^ H^ ^0,-N2HCl Obliczono: C 45,44; H 5,20; N 9,64 Stwierdzono: C 45,14; H 5,33; N 10,04131 452 25 (C)• wytwarzanie 5V2~inetoksy-6-nitrofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu.Sposobem wedlug przykladu IX(C), ale stosujac 3, a nie 3,2 równowazniki trójetyloarciny, 12 g (0,041 mola) chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-metoksy-6-nitrofenylo/raetanoimidokarboksyla- nu etylu w 400 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-metoksy-6-nitrofenylo/oksazolidy- no-2,4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (8,8 gt 86%; temperatura topnienia 181-1S3°C, m/e 252)i Analiza elementarna dla cioH8°6^2 Obliczono: C 47,62; H 3,20; N 11,11 Stwierdzono: C 47,33; H 3,32; N 10,89 Przyklad XXX, (A), stwarzanie 2-/2,6-dwufluorofenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu.Sposobem wedlug przykladu I(A), ale prowadzac synteze przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, 9,1 g (0,064 mola) 2,6-dwufluorobenzaldehydu w 100 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 7,13 g (0,072 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 100 mg jodku-cynkowe¬ go, uzyskujac 2-/2,6-dwufluorofenylo/2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju (14,34 g, 93#| IR (CHgClg) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cm"1)* (B)• Wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2,6-dwufluorofenylo/metanoimidokarboksy- lanu etylu• Sposobem wedlug przykladu I(B), ale prowadzac reakcje przez 1 godzine, w temperaturze 0°C, 14,3 g (0,059 mola) 2-/2,6-dwufluorofenylo/-2-trójmetylosiloksymetanonitrylu w 360 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy-1-/2,6-dwufluoro- fenylo/metanoimidokarboksylanu etylu (13,1 g, 88%; temperatura topnienia 135-137°C (rozklad); m/e 215).Analiza elementarna dla C^H* ..02^2^01 Obliczono: C 47,72; K 4,81; N 5,57 Stwierdzono: C 47,32; H 4,73; N 5,56 (C). Yfytwarzanie 5-/2,6-dwufluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dionu« Sposobem wedlug przykladu XXIX(C), 12 g (0,048 mola) chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2,6- dwufluorofenylo/-metanoimidokarboksylanu etylu w 500 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w produkt surowy, który rekrystalizowano z okolo 60 ml izopropanolu uzyskujac oczyszczony 5-/2,6-dwufluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dion (5,8 g, 57%; temperatura topnienia 196-198°C, m/e 213, IR (KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152 cm"1).Frzyklad XXXI.(A)? wytwarzanie 2-/3-chloro-6-raetoksy-2-metylofenylo/-2-trójmetylosiloksymetanoni- trylu.Sposobem wedlug przykladu l(A), z ta róznica, ze synteze prowadzono przez 4 dni w temperaturze pokojowej, 840 mg (4,5 milimola) 3-chloro-6-metoksy-2-metylobenzaldehydu w 25 ml chlorku etylenu poddano reakcji z 535 mg (5,4 milimola) trójmetylosililokarbonitrylu w obec¬ nosci 10 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/3-chloro-6-metoksy-2-metylofenylo/-2-trójmetylo- siloksyetanonitryl w postaci oleju (1,19 g, 1H-NMR (CDCl^)^: 0,2 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 3,8' (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H)* (B)i Wytwarzanie chlorowodorku 1-/3-chloro~6-metoksy-2-metylofenylo/-1-hydroksymeta- noimidokarboksylanu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B), 1,1 g 2-/3-chloro-6-metoksy-2-metylofenylo/-2-trój- metylosiloksyetanonitrylu w 50 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chloro¬ wodorek 1-/3-chloro-6-metoksy-2-metylofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu (1,08 g, 9456; temperatura topnienia 137«139°C (rozklad); 1H-NMR (CDCl^)cT: 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H)f 3,8 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7t5 (d, 1H)i26 131 452 (C); Wytwarzanie 5-/3-chloro«6^metoksy-2--metylofenylo/oksa2olidyno-»2l4-dionui Sposobem wedlug przykladu IX(C), 1,0 g (3,4 milimola) chlorowodorku 1-/3-chloro-6-me- toksy-2-metylofaiylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu przeksztalcono w 5-/3-chloro- 6-metoksy-2-metylofenylo/oksazolidyno~2,4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (470 mgf 54% % temperatura topnienia 193~195°C)* Analiza elementarna dla C^H^O^NCl Obliczono: C 51,67\ H 3,94; N 5,48 Stwierdzono: ' C 51,83; H 4,00; N 5,42 Przyklad XXXII.Wytwarzanie soli sodowej 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2t4-dionu» 5,0 g 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksa2olidyno«-2,4-dionu rozpuszczono w 200 ml metano¬ lu; Dodano roztwór 830 mg wodorotlenku sodowego w 25 ml metanolu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minute Dodano z mieszaniem 1,25 litra eteru wytracenia poza¬ danego produktu /4,07 g, temperatura topnienia 224-226°C (rozklad^/; Analiza elemantarna dla C^H^NClNa #1,5 H20 Obliczono: C 41,32; H 3,47; N 4,82 Stwierdzono: C 41,56; H 3,22; N 4,97 Przyklad XXXIII; Wytwarzanie soli sodowej 5~/2-ch!oro-6-metoksyfenylo/ok3azo- lidyno-214-dionu 22f6 g (0,098 mola) 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/ofesazolidyno-2,4«dionu rozpuszczono przez ogrzanie do temperatury 35°C w mieszaninie 300 ml octanu etylu i 200 ml tetrahydrofu¬ rami; Roztwór wyklarowano przez przesaczenie uzywajac do splukania i przemycia 35 ml tetra- hydrofuranu; Roztwór macierzysty, obecnie w temperaturze pokojowej, rozcienczono 100 ml octa¬ nu etylu, po czym dodano 5,06 g (0,094 mola) metanolanu sodowego w 25 ml metanolu; Dodano 4,8 ml wody i krystalizacje zainicjowano przez pocieranie lub zaszczepienie* Po mieszaniu granulujacym trwajacym 4 godziny otrzymano przez odsaczenie 21 g pozadanej soli sodowej; Przez ponowne zdyspergowanie w mieszaninie 200 ml octanu etylu i 5 ml wody uzyskano 19,6 soli so¬ dowej 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu o temperaturze topnienia 96-98°C» Analiza elementarna dla C^H^O^NClNa ; 2 HgO Obliczono: C 39,92; H 3,89; N 4,75; Na 7,81; Cl 11,59; H20 12,02 Stwierdzono: C 40,08; H 3,70; N 4,67; Na 7,67; Cl 11,83; H20 11,69 Wode usunieto przez suszenie pod obnizonym cisnieniem przez 3 godziny w temperaturze 60°C» Analiza elementarna dla C^ 0HyOZlNClNa Obliczono: C 45,56; H 2,68; N 5,31; Na 8,72; Cl 13,45 Stwierdzono: C 45,11; H 3,06; a 5,27; Na 8,52$ Cl 12,89 6,86 g wolnego kwasu odzyskano z lugu pokrystalicznego przez czesciowe odparowanie, ekstrakcje nadmiarem wodorotlenku sodowego i zakwaszenie zasadowego ekstraktu 6n roztworem kwasu solnego; Przyklad XXXIV; Wytwarzanie 3-acetylo-5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidy- no-2,4-dionu; Metoda A; V temperaturze pokojowej 1,21 g (5 milimoli) 5-/5 shloro«**2-metoksyfenylo/oksazolidy- no-2,4-dionu zdyspergowano w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu; Dodano 505 mg (0,7 ml, 5 milimoli) trójetyloaminy i mieszanine wymieszano przez 1 minute do rozpuszczenia, po czym dodano 393 mg (0,36 ml, 5 milimoli) chlorku acetylu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzine; Mieszanine reakcyjna zatezono do 5 ml i osad wytracono przez dodanie okolo 25 ml eteru; wydzielony osad rozdzielono miedzy chloroform i nasycony roztwór wodoroweglanu sodowego; Faze organiczna oddzielono, przemyto swiezym wodoroweglanem, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano uzyskujac 3-acetylo-5V5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazoli-131 452 27 dyno-2,4-dion /910 mg, 64%; temperatura topnienia 161-164°C; H-NMR (d^-dimetylosulfotle¬ nek ) (T : 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)/* W ten sposób zastepujac chlorek acetylu przez równowazna ilosc chlorku butyrylu, 5-/5-chloro~2~metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4»dion przeksztalcono w 5~/5-chloro-2-metoksy- fenylo/-3"»isobutyrylooksazolidyno«2,4-dion; Analogicznie zastepujac chlorek acetylu przez równowazna ilosc chlorku dwumetylokar- bamoilu, 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion przeksztalcono w 5~/5-chloro- 2-metoksyfenylo/-3^wumetylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion; Metoda B. 100 mg 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu rozpuszczono w 2,5 nil tetra- hydrofuranu; Dodano nadmiar (4 krople) bezwodnika octowego i mieszanine odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu do sucha otrzymano 3-acetylo-5-/5-chloro-2- metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion (Rf 0,75/1:1 octan etylu:chloroform/, temperatura to¬ pnienia 160-162°c); Analogicznie zastepujac bezwodnik octowy przez kwas acetomrówkowy 5-/5-chloro-2-me- toksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion przeksztalcono w 3-formylo-5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/ oksazolidyno-2,4-dion; Przyklad XXXV, "Wytwarzanie 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-3-cykloheksylokarba- moilooksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu zdyspergowano w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu; Dodano 1 krople trójmetyloaminy, a nastepnie 626 mg (5 milimoli) cykloheksyloizocyjanianu; Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 19 godzin w temperaturze po¬ kojowej, przemyto kolejno dwoma porcjami 1n wodorotlenku sodowego, dwoma porcjami 1n roztwo¬ ru kwasu solnego i jedna porcja solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym,, prze¬ saczono i zatezono do sucha; Po rekrystalizacji z toluenu uzyskano oczyszczony 5-/5-chloro- -2-metoksyfenylo/-3-cykloheksylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion (435 mg, temperatura topnie¬ nia 150-153°C, IR (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm"1). \i ten sam sposób, zastepujac cykloheksyloizocyjanian przez równowazna ilosc propylo- izocyjanianu, 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion przeksztalcacie w 5-/5-chlo- ro-2-metoksyfenylo/-3-propylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion; Przyklad XXXVI; Wytwarzanie 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-3-etoksykarbonylo- aksazolidyno-2,4-dionu; 1,32 g (5 milimoli) soli sodowej 5V5-chloro-2-metoksyfenylc/oksazolidyno-2,cl-dionu zdyspergowano w 50 ml toluenu* Dodano 708 mg (5 milimoli) chloromrówczanu etylu i mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 4,5 godzin, odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej, wyklarowano przez przefiltrowanie i zatezono otrzymujac olej. Olej ten wykrystalizowano przez ucieranie z niewielka iloscia eteru, uzyskujac 1,02 g osadu, któ¬ ry rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, uzyskujac oczyszczony 3-etoksykarbony- lo-5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dion (920 mg, 59%; temperatura topnienia 100-103°C, m/e 315/313)* Analiza elementarna dla C13H12^6NC^ Obliczono: C 49,77; H 3,86; N 4,47 Stwierdzono: C 49,99; H 4,00; N 4,57 W ten sposób, zastepujac chloromrówczan etylu równowazna iloscia chlorku dwumetylo- karbamoilu, sól sodowa 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu przeksztalca sie w 5-/5-chloro-2-metoksyfenylo/-3-dwumetylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion.Przyklad XXXVII; Wytwarzanie 3-acetylo-5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazoli- dyno-2,4-dionu; 1,21 g (5 milimoli) 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu rozpuszczono w 10 ml tetranydrofuranu; Dodano 613 mg (0,57ml, 6 milimoli) bezwodnika octowego i roztwór «v28 131 452 mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 44 godzin, Mieszanine reakcyjna zatezono uzyskujac olej, który rozdzielono miedzy chloroform i nasycony roztwór wodoroweglanu sodowego, Warstwe chloroformowa przemyto swiezym wodoroweglanem, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono do sucha. Dyspergujac ponownie pozostalosc w okolo 50 ml eteru uzyskano 3-acetylo~5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4.-dion (790 mg, 56-o; temperatura topnienia 132~135°C, m/e 285-283)* Przyklad XXXVIII. \Vytwarzanie 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/-3-metylokarbamoilo- oksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazolidyno-2,4-dionu zdyspergowano w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodano 1 krople trójetyloaminy, a nastepnie 285 mg (0,92 ml, 5 milimoli) metanoizocyjanianu i mieszanine reakcyjna mieszano w czasie 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej, uzyskujac roztwór, który z kolei rozcienczono 50 ml 1,2-dwuchloroetanu, przemyto dwoma porcjami nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono uzyskujac produkt•~Po rekrystali¬ zacji z mieszaniny chloroform/heksan uzyskano oczyszczony 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/-3- metylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion (l,04 g, 70?ó; temperatura topnienia 124-127°C (roz¬ klad); m/e 300/298).Przyklad XXXIX, wytwarzanie 5-/2-chloro-6«metoksyfenylo/-3-etoksykarbonylo- oksazolidyno-2,4-dionu. 542 rag (2,06 milimola) bezwodnej soli sodowej 5-/2-chloro-6-metoksyfenylo/oksazolidy no-2,4-dionu z przykladu MXIII i 291 mg (2,68 milimola) chloromrówczanu etylu polaczono z 200 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym schlodzono do temperatury pokojowej, mieszano jeszcze w czasie 16 godzin i odparowano otrzymujac 415 mg osadu, który rekrystalizowano z toluenu uzyskujac 212 mg oczyszczonego, 5-/2-chloro-6-meto- ksyfenylo/-3-etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu o temperaturze topnienia 196-200°C.Przyklad XL. Rozdzielenie 5-/2-chloro-2-metoksy/oksazolidyno-2,4-dionu na izo¬ mery optycznei 1,20 g (5 milimoli) 5-/5-chloro-2-metoksy/oksazolidyno-2,4-dionu i 1,4? g (5 milimoli) L-cynchonidyny [<£ ~l -109,2°^ rozpuszczono w temperaturze wrzenia w 10 ml etanolui Przy powolnym chlodzeniu do temperatury pokojowej wykrystalizowala sól w ilosci 1,23 g, o tempe¬ raturze topnienia 142-144°C i skrecalnosci [cC 7Detanol -58,6°J. Osad ten zachowano. Ciecz pokrystaliczna rozdzielono miedzy octan etylu i 1n roztworu kwasu solnego. Warstwe organicz¬ na wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano do sucha uzysku¬ jac 520 mg osadu. Pozostalosc te rozpuszczono w 20 ml metanolu i rekrystalizowano przez do¬ danie 30 ml wody* Po 20 minutach zebrano pierwsza partie (157,4 mg, temperatura topnienia 117,5-179°C, fcC7^*ano1 -6,6"). Druga porcje z cieczy pokrystalicznej stanowil /-/-5/5-chlo- ro-2-metoksy/oksazolidyno-2,4-dion o czystosci optycznej 73$ói Po rekrystalizacji 50 mg tego produktu z 1 ml metanolu i 1,5 ml wody uzyskano material o czystosci optycznej 85^ (25»4 mg, temperatura topnienia 164-166°C, /"oC7^tanol-22,l40/.Wczesniej zachowana sól rozlozono przez rozdzielenie miedzy chloroform i 1n roztworu kwasu solnego, uzyskujac po odparowaniu wysuszonej warstwy chloroformowej 0,488 g osadu* Osad ten rozpuszczono w 20 ml metanolu, po czym krystalizacje /+/-5-/5-chloro-2-metoksy/oksa- zolidyno-2,4-dionu wywolano przez dodanie 30 ml wody* Uzyskano dwie porcje produktu: 182 g o temperaturze topnienia 173-174,5°C i /bC7^tano1 + 26,66°i oraz 103 mg o temperaturze to¬ pnienia 171-174°C i fcClp'ano1 +27,06°7. Po rekrystalizacji 59 v-s pierwszej partii z 1 ml metanolu i 1,5 ml wody uzyskano nieznaczny wzrost skrecalnosci (40 mg, temperatura topnienia 171,5-173°C, fdi7®tano1+26,96°7• Pomiary 1H-NMR z zastosowaniem odczynnika powodujacego prze¬ suniecie optyczne, tris ( 3-/heptafluoropropylohydroksymetyleno/-D-kamforanu ) europu (III) wykazaly, ze produkt o skrecalnosci +27,06° byl w zasadzie w 100# optycznie czysty.131 452 29 Przyklad XLI* (A)» Wytwarzanie 2-/2-metoksy-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylui Sposobem wedlug przykladu I1I(A), ale stosujac eter zamiast chlorku metylenu, 2? g (0,134 mola) 2~metoksy-1-naftalenokarboaldehydu w 100 ml eteru poddano reakcji z 15,8 g (0,16 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 0,266 g joditu cynkowego, uzyskujac staly 2-/2-metoksy-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl /36,7 g; H-NMR (CDC1,)J: 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0-8,0 i 8,4-8,6 (m, 6H)/. (3)i stwarzanie 1-/hydroksy-1-/2-metoksy-1-naftylo/metanoimidokarboksylanu etylu.Sposobem wedlug przykladu IV(B), 36,7 g (0,128 mola) 2-/2-matoksy-1-naftylo/2-trójme- tylosiloksyetanonitrylu przeksztalcono w 1^hydroksy-1-/2-metoksy-1-naftylo/metanoimidokar- boksylan etylu /33 g, olej, 1H-NMR (CDCl^c) : 1,0 (t, 3H), 3,8-4,3 (q i s, 5H), 6,0 (s, 1K), 7,0-8,1 (m, 6H/).(C)# Stwarzanie 5-/2-metoksy-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dionui Sposobem wedlug przykladu IV(C), ale stosujac 2,3, a nie 2,0 równowazniki trójetylo- aminy, 16,5 g (0,063 mola) 1-hydrioksy-1-/2-metoksy-1-naftylo/metanoimldocarboksylanu etylu w 500 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w produkt surowy, który rekrystalizowano z miesza¬ niny octan etylu/toluen uzyskujac oczyszczony 5-/2-metoksy-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dion w dwóch porcjach /7,7 g; temperatura topnienia 199-201°C; IR (KBr) 1820, 1740 cm /• Analiza elementarna dla C^H^O^N Obliczono: C 65,37; K 4,31; N 5,44 Stwierdzono: C 65,40; H 4,45; N 5,40 Przyklad XLII, (A)i Y.ytwarzanie 2-/2-etoksy-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu* Sposobem v/dlug przykladu XLI(A), 4,5 g (22,5 milimola) 2-etoksynaftalenokarboaldehydu w 50 ml eteru poddano reakcji z 2,6 g (27 milimoli) trójetylosililokarbonitrylu w obecnosci 50 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-«toksy-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w po¬ staci oleju /5,8 g; 1H-NMR (CDCl3)cf: 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 5H), 8,5 (sf 1H)/i (B)i Vfytwatrzanie chlorowodorku 1-/2-etoksy-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksyla- nu etylu* Sposobem wedlug przykladu I(B), 5,8 g (19,3 milimoli) 2-/2-etoksy-1-naftylo/-2-trój- raetylosiloksyetanonitrylu w 140 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w 5,0 g chlorowodorku 1-/2-etoksy-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 110-112°C.(C). Wytwarzanie 5«/2«etoksy«*1"»naftylo/oksazolidyno-2,4-dionu.Sposobem wedlug przykladu l(C), ale prowadzac reakcje przez 64 godziny w temperaturze pokojowej po wysycaniu fosgenem na zimno, 5,0 g (16,1 milimola) chlorowodorku 1-/2-etoksy- 1-raftylo/-1-hydroksymetano imidokarboksylanu etylu w 200 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-etoksy-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (0,57 g, temperatura topnienia 221-224°C, m/e 271)• Przyklad LXIII* (A)# Y/ytwarzanie 2-/2-benzyloksy-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu# Sposobem wedlug przykladu XLI(A), ale prowadzac synteze przez 48 godzin, 9,0 (0,034 mola) 2-benzyloksy-1-naftylenokarboaldehydu w 80 ml eteru poddano reakcji z 4,0 (0,041 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci okolo 65 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2-/2-benzy- * loksy-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryl /10,0 g, 1H-M€ (CDCl^)/: 0,2 (s, 9K), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7-8,4 (m, 11H)/V (B)i stwarzanie chlorowodorku 1-/2-benzyloksy-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokar- boksylanu etylu? Sposobem wedlug przykladu I(B), 5f0 g (0,014 mola) 2-/2-benzyloksy-1~naftylo/-2-trój- metylosiloksyetanonitrylu w 190 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w staly30 131 452 chlorowodorek lV2-benzyloksy-1-naftylo/--1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu /4,0 g, 1H-NMR (Dwumetylosulfotlenek) ó\ 1,0 (t, 3H)f 4,2 (q, 2H), 5,2 (sf 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2- 8,2 (ra, 11H)/.C. stwarzanie 5-/2-benzyloksy-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dionu.Sposobem wedlug przykladu IX(C), stosujac jednak 2,1 a nie 3,2 równowazniki trójety- loaminy, 4,0 g (0,011 mola) chlorowodorku 1-/2-benzyloksy-1 -naftylo/-1 -hydroksymetanoimi- dokarboksylanu etylu w 180 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-benzyloksy-1-naftylo/- oksazolidyno-2,4-dion, który rekrystalizowano z toluenu (1,61 g, temperatura topnienia 197- 199,5°C)i Analiza elementarna dla C20H12°4N Obliczono: C 72,06; H 4,54; N 4,20 Stwierdzono: C 71,94; H 4,60; N 4,22 Przyklad XL IVi Wytwarzanie 2-/2-fluoro-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetano~ nitrylu* Sposobem wedlug przykladu I(A), 2,0 g (11 milimoli) 2-fluoro-1-naftalenokarboaldehydu w 80 ml chlorku metylenu poddano reakcji z 1,4 g (1,8 ml, 14 milimoli) trójmetylosililokar- bonitrylu w obecnosci 20 mg jodku cynkowego, uzyskujac 2,7 g 2-/2-fluoro-1-naftylo/-2-trój- metylosiloksyetanonitrylu o Rf0,62 w CHCl^i Tym samym sposobem 2-chloro-1-naftalenokarboaldehyd przeksztalcono w 2-/2-chloro-1- naftylo/-2-trójme-Cylosiloksyetanonitryl. (3). "Wytwarzanie chlorowodorku 1-/2-fluoro-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksyla¬ nu etylu• 2,7 g 2-/2-fluoro-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu rozpuszczono w temperatu¬ rze 0°C w 85 ml etanolu nasyconego chlorowodorem i mieszano w czasie 1 godziny w tej samej temperaturze* Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha i ucierano z eterem uzyskujac chloro¬ wodorek 1-/2-fluoro-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu /2,4 g, H-NKR /dwu¬ metylosulfotlenek/ Yf ten sam sposób odpowiedni chloro-zwiazek z poprzedniego przykladu przeksztalca siew chlorowodorek 1-/2-chloro-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimodokarboksylanu etylu* (C). Wytwarzanie 5-/2-fluoro-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-diomu Sposobem wedlug przykladu I(C), ale stosujac 3,3 równowazniki trójetyloaminy i prowa¬ dzac reakcje w czasie 16 godzin po wysycaniu fosgenem, 2,4 g (8 milimoli) chlorowodorku 1-/2-fluoro-1- naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w 150 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-fluoro-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dion, który rekrystalizowano z tolu¬ enu (1,63 g, temperatura topnienia 153-154°C). Dla celów analitycznych po powtórzonej re¬ krystalizacji z toluenu uzyskano 1,15 g produktu o temperaturze topnienia 152-154°C.Analiza elementarna dla C^F—O^WF Obliczono: C 63,69; H 3,29; N 5,71 Stwierdzono: C 63,69; H 3,29; N 5,71 W ten sam sposób odpowiedni chloro-zwiazek z poprzedniego przykladu przeksztalcono w 5-/2-chloro-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dion* Przyklad LXV.(A) * Wytwarzanie 2-/2-metylo-1 -naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu.Sposobem wedlug przykladu l(A), ale"prowadzac synteze przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, 0,52 g (2 milimole) 2-metylo-1-naftalenokarboaldehydu w 20. ml chlorku metylenu poddano reakcji z 0,40 g (3,9 railimola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 10 mg jodku cynkowego, uzyskujac 0,71 g stalego 2-/2-metylo-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu o R~ 0,35 w chloroformie.(B)i wytwarzanie chlorowodorku 1-hydroksy-1-/2-metylo-1-naftylo/metanoimidokarboksy- lanu etylu.131 452 31 Sposobem wedlug przykladu V(B), 0,71 g (2,6 25 milimola) 2-/2-metylo-1«naftylo/-2- trójmetylosiloksyetanonitrylu w 25 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w chlorowodorek 1-hydroksy~1-/2-metylo-1-naftylo/metanoimidokarboksylanu etylu /0,48 g, 1H-NMR (dwuraetylosulfotler.ek) (-, 6H)/.(C)i Wytwarzanie 5-/2~metylo-1-nmftylo/oksazolidyno-2,4-dionu.Sposobem wedlug przykladu aLIV(C), 0,47 g (1,9 milimola) chloro wodorku 1-hydroksy-1- /2-metylo-1-naftylo/metanoimidokarboksylanu etylu w 30 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w 5-/2-metylo-1-naftylc/oksazolidyno-2,4-dion (185 g, temperatura topnienia 145-147°C, n/e 241), po rekrystalizacji z toluenu* Po rekrystalizacji z mieszaniny heksan/eter uzyskano próbke analityczna o temperaturze topnienia 147-150°C.Analiza elementarna dla C^H^O^N Obliczono: C 69,72; K 4,60; M 5,80 Stwierdzono: C 69,79; H 4,87; M 5,74 "Przyklad XLVI.(A), wytwarzanie 2-/2,6-dwumetoksy-1-riaftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu.Sposobem wedlug przykladu IX(A), 2,3 g (10,6 milimoli) 2,6-dwunetoksy-1-naftalenokar- boaldehydu v; 60 ml eteru poddano reakcji z 1,2 g (12,7 milimoli) trójmetylosililokarbonit- rylu w obecnosci 50 mg jodku cynkowego, uzyskujac staly 2-/2,6-dwumetoksy-1-naftylo/-2-trój- metylosiloksyetanonitryl /3,5 g, 3f 0,75) 1:1 chloroform: octan etylu), K-M-IR (eter wyste¬ puje pik przy 6,8/. (3). V,ytwarzanie 1-/2,6-dwumetoksy-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu.Sposobem wedlug przykladu I(B) i IY(B) (metoda A), z ta róznica, ze reakcje prowadzono jedynie 2,5 godziny w temperaturze 0°C, 3,3 g (10 milimoli) 2-/2,6-dwumetok£y-1-naftylo/-2- trójmetylosiloksyetanonitrylu w 100 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przeksztalcono w 1-/2,6-dwumetoksy-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu /3,2 g, H-NMR (CDCl,)d: 1-1,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,2 (m, 5H)/i (C). wytwarzanie 5-/2,6-dwumetoksy-1-naftylo/oksazolidyno-2,4-dionu.Sposobem wedlug przykladu IV(C), metoda A, 3,0 g 1-/2,6-dwuraetoksy-1-naftylo/-1-hydro- ksymetanoimidokarboksylanu etylu w 125 ml tetrahydrofuranu przeksztalcono w pozadany pro¬ dukt. W celu jego wydzielania mieszanine reakcyjna zamrozono przez powolne wylanie do 200 ml pokruszonego lodu i ekstrahowano dwoma porcjami po 100 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono, odparowano uzyskujac 2,6 g pól¬ stalego produktu, który rekrystalizowano przez ucieranie z eterem otrzymujac 5-/2,6-dwu- metoksy-1-naftylo/-oksazolidyno-2,4-dion (0,43 g, temperatura topnienia 175-180°C m/e 287).Przyklad XLVII.(A). Wytwarzanie 2-/7-fluoro-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryllu 4,7 g (0,026 mola) 7-fluoro-1-naftalenokarboaldehydu w 150 ml chlorku metylenu podda¬ no reakcji z 3,4 g (0,033 mola) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci 50 mg jodku cynko¬ wego uzyskujac staly 2-/7-fluoro-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu /6,2 g; H-NMR (CDCl3)cf: 0,2 (s, 9H), 6,0 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)/* W ten sam sposób 7-chloro-1-naftalenokarboaldehyd przeksztalca sie w 2-/7-chloro-1- naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitryli (B)i wytwarzanie chlorowodorku 1-/7-fluoro-1-naftylo/-1 -hydroksymetanoimidokarboksy- lanu etylu.Sposobem wedlug przykladu I(B)f prowadzac reakcje w czasie 3 godzin w temperaturze0°C, 6,2 g 2-/7-fluoro-1-naftylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylu w 200 ml etanolu nasyconego chlorowodorem, przeksztalcono w chlorowodorek 1-/7-fluoro-1-naftylo/-1-hydroksymetanoimido- karboksylanu etylu /6,6 gj temperatura topnienia 135-138°C| 1H-NMR (CDCl^cT: 1f2 (t, 3H), 3,9-4,2 (q, 2H)f 5,6 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)/i32 131 452 W ten sam sposób odpowiedni chlorozwiazek z poprzedniego przykladu przeksztalca sie w chlorowodorek lV7-chloro-1-naftylo/--1-hydroksrinetanoimidokarboksylanu etyliu (C)i Wytwarzanie 5V7~fluoro-1~riaftylo/oksazolidyno-2,4~dlonui Sposobem wedlug przykladu XLIV(C), 6,6 g (0,025 mola) chlorowodorku 1-/7-fluoro-1-na- £lylo/-1~hydroksymetanokarboksyiraidanu etylu przeksztalcono w 5 /7-fluoro-1-naftylo/oksa- zolidyno-2,4-dion (3,07 g, temperatura topnienia 147-150°C)i Analiza elementarna dla C13H8<*)3NF Obliczono: C 63,69; H 3,29; N 5,71 Stwierdzono: C 63,49; H 3,45; N 5,75 Przyklad XLVIII.(A)i wytwarzanie 2-/4-fluorcfenylo/-2-trójmetylosiloksyetanonitrylUi 20 g (0,16 mola) 4-fluorobenzaldehydu i 200 mg jodku cynkowego polaczono razem ze 100 ml eteru i mieszanine schlodzono do temperatury 0-5°C* \vkroplono 19»1 g (0,19 mola) trójmety- losililokarbonitrylu i mieszanine reakcyjna mieszano przez noc, po czym rozcienczono 100 ml eteru* Prowadzac wydzielanie sposobem wedlug przykladu I uzyskano 31,7 g 2-/4-fluorofenylo/-2- trójmetylosiloksyetanonitrylu w postaci oleju* (B)i wytwarzanie chlorowodorku 1-/4-fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu• Sposobem wedlug przykladu l(B), 31,7 g (0,142 mola) 2-/4-fluorofenylo/-2-trójmetylo- siloksyetanonitrylu poddano reakcji w 750 ml etanolu nasyconego chlorowodorem uzyskujac chlo- < owodorek 1-/4-fluorofenylo/-1-hydroksyraetanoimidokarboksylanu etylu /33,8 g; temperatura topnienia 131-133°C; 1H-?tfiR (dwumetylosulfotlenek)6 : 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 5*8 (s, 1H), 7,0-7,7 (m,4H)/. N (C) i wytwarzanie 5-/4-fluorofenylo/-oksazolidyno-2,4-dionu* Sposobem wedlug przykladu I(C), ale prowadzac reakcje przez 43 godzin po wysycaniu fosgenem, chlorowodorek 1-/4-fluorofenylo/-1-hydroksymetanoimidokarboksylanu etylu w 1200 ml tetrahydrofuranu przeksztalcano w 5-/4~fluorofenylo/oksazolidyno-2,4-dion, który rekrysta- o 1 lizowano z toluenu (13,5 g, temperatura topnienia 154-155 C; H-KMR (dwumetylosulfotlenek) S : 6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (s, 4H)/.Analiza elementarna dla CgH^O-zNF Obliczono: C 55,40; H 3,09; N 7,17 Stwierdzono: C 55,29; H 3,40; N 7,29 W czasie rekrystalizacji uzyskano 1,2 g drugiej partii o temperaturze topnienia 137-140°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (C^-C^J-alkanoilowa, grupe ^-C^-karbalkoksylowa, grupe (Oj-CO alkilokarbamoilowa, grupe (Cc-C7)-cykioalkilokarbamoilowa lub grupe dwu-(0.~C5)-al- kilokarbamoilowa, a R oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z oznacza grupe benzyloksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z oznacza gYupe benzyloksylowa, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, 7? oznacza grupe metylowa, grupe (CV C2)-alkoksylowa, atom chlo- 4 *5 * ru lub atom fluoru, Z i Z sa jednakowe lub rozne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe benzyloksylowa, grupe (C^C^)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y^ oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie czynnych, a takze farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli kationowych zwiazków o wzorze 1 lub pochodnych acylowych tych zwiazków, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w obojetnym rozpuszczal-131 452 33 , niku reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 11, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R* oznacza grupe (C^-CO^alkilowa, poddaje sie, po jego wydzieleniu lub bez wydzielania, hydrolizie, po czym ewentualnie rozdziela sie ra- cemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, na jego optycznie czynne enancjomery przez rozdziele¬ nie soli diastereaizomsrycznych z optycznie czynna amina i uzyskanie przez zakwaszenie wol¬ nych zwiazków optycznie czynnych albo zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól kationowa, albo gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R^Cl, w którym R^ ma wyzej poda¬ ne znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru lub odpowiednim bezwodnikiem lub izocyjanianem*, Ck „0 Wzór 4 *<£* F-O 0 Wzór 1a Z Wzór 5 Wzór 2 ? Z3 Wzór 6 Wzór 3 Wzór 7 Wzór 8 /0H OR* Wzóf 10 •0v0 Wtór 11 Ar ^0 ? NH 0 Wzór iz 0 Wzór 12a Ar Y' Nr Wzór 13131 452 "S- x: Wzór 14 OH Wzór 15 NH R1 OR2 <*) (2) Schemat 1 O OSi CHS 3 (12) R'CHO (11) H R1^V0Ri NH (3) OH R1" XN (») Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl , PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (C^-C^J-alkanoilowa, grupe ^-C^-karbalkoksylowa, grupe (Oj-CO alkilokarbamoilowa, grupe (Cc-C7)-cykioalkilokarbamoilowa lub grupe dwu-(0.~C5)-al- kilokarbamoilowa, a R oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z oznacza grupe benzyloksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z oznacza gYupe benzyloksylowa, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, 7? oznacza grupe metylowa, grupe (CV C2)-alkoksylowa, atom chlo- 4 *5 * ru lub atom fluoru, Z i Z sa jednakowe lub rozne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe benzyloksylowa, grupe (C^C^)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y^ oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie czynnych, a takze farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli kationowych zwiazków o wzorze 1 lub pochodnych acylowych tych zwiazków, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w obojetnym rozpuszczal-131 452 33 , niku reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 11, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R* oznacza grupe (C^-CO^alkilowa, poddaje sie, po jego wydzieleniu lub bez wydzielania, hydrolizie, po czym ewentualnie rozdziela sie ra- cemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, na jego optycznie czynne enancjomery przez rozdziele¬ nie soli diastereaizomsrycznych z optycznie czynna amina i uzyskanie przez zakwaszenie wol¬ nych zwiazków optycznie czynnych albo zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól kationowa, albo gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R^Cl, w którym R^ ma wyzej poda¬ ne znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru lub odpowiednim bezwodnikiem lub izocyjanianem*, Ck „0 Wzór 4 *<£* F-O 0 Wzór 1a Z Wzór 5 Wzór 2 ? Z3 Wzór 6 Wzór 3 Wzór 7 Wzór 8 /0H OR* Wzóf 10 •0v0 Wtór 11 Ar ^0 ? NH 0 Wzór iz 0 Wzór 12a Ar Y' Nr Wzór 13131 452 "S- x: Wzór 14 OH Wzór 15 NH R1 OR2 <*) (2) Schemat 1 O OSi CHS 3 (12) R'CHO (11) H R1^V0Ri NH (3) OH R1" XN (») Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl , PL PL PL
PL1981232329A 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione PL131452B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL232329A1 PL232329A1 (pl) 1982-10-25
PL131452B1 true PL131452B1 (en) 1984-11-30

Family

ID=22831297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237147A PL131530B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene
PL1981237146A PL131526B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione
PL1981232329A PL131452B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237147A PL131530B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene
PL1981237146A PL131526B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4342771A (pl)
CS (3) CS244901B2 (pl)
PL (3) PL131530B1 (pl)
SU (3) SU1124888A3 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
WO1992003425A1 (en) * 1990-08-23 1992-03-05 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
TW222626B (pl) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Reddy-Cheminor, Inc. Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
AU770870B2 (en) 1999-06-18 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1743655B1 (en) * 2000-01-21 2014-06-25 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
CL2008000684A1 (es) 2007-03-09 2008-08-01 Indigene Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica.
JP5826863B2 (ja) 2011-02-15 2015-12-02 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
CN112939827B (zh) * 2020-12-22 2023-06-16 宁夏大学 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法
WO2025196186A1 (en) * 2024-03-20 2025-09-25 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Also Published As

Publication number Publication date
PL131526B1 (en) 1984-11-30
SU1184442A3 (ru) 1985-10-07
PL237147A1 (pl) 1982-12-20
CS244946B2 (en) 1986-08-14
SU1124888A3 (ru) 1984-11-15
CS904483A2 (en) 1985-09-17
CS904383A2 (en) 1985-09-17
PL131530B1 (en) 1984-11-30
CS244901B2 (en) 1986-08-14
SU1099843A3 (ru) 1984-06-23
CS244947B2 (en) 1986-08-14
PL237146A1 (pl) 1982-12-20
PL232329A1 (pl) 1982-10-25
CS564581A2 (en) 1985-09-17
US4342771A (en) 1982-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL131452B1 (en) Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione
NO812558L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater.
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU179746B (en) Process for producing new spiro-oxasolidines
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
US4631280A (en) Pyridazine derivatives having a psychotropic action, and medicaments in which they are present
HU195193B (en) Process for producing tricyclic dihydropyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance
EP0138344A2 (en) Pyridazinones as beta-adrenoceptor antagonists
US4814343A (en) Substituted 1H-imidazoles
FR2510113A1 (pl)
KR20020062362A (ko) 피라졸로피리다진 유도체의 제조 방법
US4448971A (en) Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
US5114960A (en) Substituted isoxazole derivatives
US4906757A (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid
JPS604183A (ja) イミダゾリジンジオン誘導体
HU191265B (en) Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones
US4150032A (en) 9-Oxobenzomorphan process and intermediates
HU195783B (en) Process for producing spiroindenes and spiro-1,2-di-hydronaphtalines
US4407811A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4399296A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US5194442A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
US4767863A (en) Isoxazoline intermediates
JPH05310719A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
NZ209273A (en) Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates