Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (Ci—C4)-al- kanoilowa, grupe (C2—C4)-karboalkoksylowa, grupe karbamoilowa lub grupe dwu-(Ci—C3)-alkilokarbamoilowa, a R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z1 oznacza grupe benzyloksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorome- -tylowa, Z2 oznacza grupe benzyloksylowa, grupe fenoksylo¬ wa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z3 oznacza grupe metylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, lub atom fluoru, Z4 i Z5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja, atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe benzyloksy¬ lowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y2 oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie czynnych, wzglednie farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationo¬ wych zwiazków o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 maja zasto¬ powanie jako srodki przeciwcukrzycowe.Pomimo dosc dawnego odkrycia insuliny, a nastepnie jej powszechnego zastosowania w leczeniu cukrzycy, a takze pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfonylomoczników '(np. chloropropamidu, tolbutamidu, acetohexamidu, tola- zamidu) i biguanidów (np. phenformin), jako doustnych srodków przeciwcukrzycowych, leczenie cukrzycy pozostawia w dalszym ciagu wiele do zyczenia. Uzycie insuliny, nie- 10 15 20 30 zbedne w przypadku znacznej czesci diabetyków, wobec których syntetyczne srodki przeciwcukrzycowe sa niesku¬ teczne, wymaga codziennie wielu zastrzyków, wykonywa¬ nych zazwyczaj przez samego pacjenta. Okreslenie wlasciwej dawki insuliny wymaga czestego oznaczania cukru w moczu lub we krwi. Podanie nadmiernej ilosci dawki insuliny powo¬ duje niedocukrzenie, którego skutki wahaja sie od lagodnych zaklócen w poziomie glikozy, az do spiaczki lub nawet smier¬ ci. Skuteczny syntetyczny srodek przeciwcukrzycowy jest korzystniejszy od insuliny, jako dogodniejszy do podawania* a ponadto mniej sklonny do powodowania ostrych reakcji w wyniku niedocukrzenia.Niestety, srodki przeciwcukrzycowe dostepne w lecznictwie wykazuja szereg dzialan toksycznych, co ogranicza ich zastosowanie. Zawsze jednak, jesli jeden z takich srodków w danym konkretnym przypadku zawodzi, zastosowanie innego moze spowodowac osiagniecie celu. W zwiazku z tym istnieje stale zapotrzebowanie na srodki przeciwcukrzycowe które moga byc mniej toksyczne lub które spelniaja swe zada- nie,gdy inne zawodza.Oprócz wspomnianych powyzej srodków przeciwcukrzy¬ cowych stwierdzono, ze aktywnosc tego rodzaju wykazuje równiez szereg innych zwiazków, których przegladu doko¬ nala ostatnio Blank w Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), strony 1057—1080) Oksazolidyno-2,4-diony stanowia powszechnie znana grupe zwiazków (patrz obszerny przeglad Clark-Le- wisa, Chem. Rev. 57, strony 69—99 (1958).Do znanych zwiazków z tej grupy naleza 5-fenylooksazo- lidyno-2,4-dion, czesto wymieniany jako pólprodukt do 131 526131 526 wytwarzania pewnych (3-laktamowych srodków przeciwbak- teryjnych (opis patentowy USA nr 2 721 197), jako srodek przeciwdepresyjny (opis patentowy USA nr 3 699 229) oraz jako srodek przeciwdrgawkowy (Brink i Freeman, J. Neuro.Chem. 19 (7), strony 1783—1788 (1972), szereg 5-fenylooksa- zolidyno-2,4-dionów podstawionych w pierscieniu fenylo- wym, np. 5-(4-metoksyfenylo)oksazolidyno-2, 4-dion (King i Clark-Lewis, J. Chem. Soc., strony 3077—3079 (1961), 5-(4-chlorofenylo)oksazolidyno-2,-4-dion (Najer i inni, Buli. soc. chim. France, strony 1226—1230 (1961), 5-(4-metylo- fenylo)oksazolidyno-2,4-dion (Reibsomer i inni, J.Am. Chem.Soc. 61, strony 3491—3493 (1939)) oraz 5-(4-aminofenylo) oksazoiidyno-2,4-dion (opis patentowy RFN nr.108 026), a takie '5-(2-j$iryro)óksaz0lidyno-2, 4-dion (Ciamacian i Sil- ber, Gazz. chim. Ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708—1714 (11886). . a .-Stwierdzono, po, zpstanie opisane ponizej, ze pewne z tych zwiazków wykazuja równiez dzialanie przeciwcukrzy- cowe. Z drugiej jednak strony, jeden z najkorzystniejszych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mia¬ nowicie 5-(2- chloro -6- metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4- -dion, nie wykazuje dzialania przeciwcukrzycowego, co wykazaly próby w przypadku skurczów prowokowanych pentylenotetrazolem lub elektrowstrzasami. Nie stwierdzono ponadto w przypadku tego zwiazku dzialania przeciwde_ presyjnego, stwierdzajac raczej stwierdzono, ze przy wyz¬ szych dawkach od tych, przy których wykazuje on dzialanie przeciwcukrzycowe, zwiazek dziala jako srodek powodujacy depresje.Dzialanie przeciwcukrzycowe w próbie tolerancji glikozo- wej u szczurów, które okreslono dla znanych 5-arylookzoli- 10 15 20 25 30 dyno-2, 4-dionów, o wzorze 11, zestawiono w tablicy 1.Metody biologiczne wykorzystywane w tych oznaczeniach, opisano szczególowo ponizej. Nalezy zauwazyc, ze macie¬ rzysty zwiazek fenylowy wykazuje zadowalajaca aktywnosc przy 25 mg/kg. Podstawienie pierscienia fenylowego grupa metoksylowa w polozeniu 4 prowadzi do calkowitej utraty aktywnosci, nawet przy dawce 100 mg/kg. Równiez analogi 2,4-dwumetoksylowy i 2,3-dwumetoksylowy nie wykazuja, aktywnosci w przypadku dawek 10 mg/kg. W zwiazku z tym zaskakujacei nieoczekiwane jest, ze w przypadku, gdy grupa metoksylowa umieszczona jest w polozeniu 2, sama lub wraz z inna wybrana grupa w polozeniu 5 lub 6, wystepuje zdumiewajaca aktywnosc przeciwcukrzycowa przy dawkach* których sam zwiazek fenylowy i inne znane analogi sa pozba¬ wione aktywnosci.Równiez podstawienie grupy aminowej w polozeniu 4 zwiazku fenylowego prowadzi do otrzymania znanego 5-(4-aminofenylo)oksazolidyno-2,4-dionu, który równiez jest nieaktywny, nawet w dawce 100 mg/kg, podczas gdy analo¬ giczna pochodna 2-acetamidofenylowawytwarzana sposobem wedlug wynalazku posiada aktywnosc porównywalna ze zwiazkami 2-metoksylowymi. Podobnie, wprowadzenie chlorowca (chloru) w polozenie 4 obniza aktywnosc, pod¬ czas gdy analog 2-fluorofenylowy wykazuje zdumiewajaca aktywnosc, równiez porównywalna z aktywnoscia zwiazków 2-metoksylowych.Stwierdzono, ze oksazolidyno-2,4-dion i podstawione oksazolidyno-2,4-diony /a konkretnie pochodne 5-metylo i 5,5-dimetylo), jako zwiazki kwasowe moga tworzyc sole addycyjne z przeciwcukrzycowymi zasadowymi guanylo" guanidynami (Shapiro i Freedman, opis patentowy USA Ar w zwiazku o wzorze 11 fenyl benzyl 4-metoksyfenyl 2,4-dwumetoksyfenyl 2,3-dwumetoksyfenyl 4-chlorofenyl 4-metofenyl 2,5-dwumetylofenyl 4-aminofenyl 2-piryl Tablica Odnosnik (a, b) (b,c) (d) (d) (c) (e) (f,b) (0 (g, b) (c) 1 Dawka (mg/kg) 25 10 5 10 25 100 25 10 10 100 25 100 50 10 5 100 100 Procent obnizenia poziomu gliklozy we krwi (h) , 0,5 godziny 25 10 6 3 9 10 5 5 2 —8 16 7 210 i 6 21 6 0 11 1 godziny 21 11 4 3 12 9 3 4 3 —7 10 2 9 6 13 6 —2 8 (a) patrz tekst, (b) znane sa dodatkowe homologi (np. 5-metylo-5-fenylo; 5-(4-etylofenylo); 5-(4-metyloaminofenylo)). Patrz Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, strony 63—99 ,(1958). (c) Patrz Clark-Lewis, S.W. (d) King i Clark-Lewis, J. Chem Soc. strony 3077—3079 (1991). i inni Buli. Soc. Chim France, strony 1226—1230 (1961); Chem. Abs 55, strony 27268—27269. (f) Riebsomer i inni, J. Am. Chem. Soc. 61, strony 3491—3493 (1939). (g) opis patentowy RFN nr 108 026. (h) Przy obnizeniu o 8*/» lub mniej zwiazek uwaza sie za nieaktywny.131 526 5 nr 2 961 377). Stwierdzono, ze ani sam oksazolidyno-2,4- -dion, ani 5,5-dwumetylooksazolidyno-2,4-dion, nie wyka" zuja dzialania przeciwcukrzycowego zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku.Ostatnio doniesiono o opracowaniu grupy pochodnych spirooksazolidyno-2,4-dionu, bedacych inhibitorami redu- ktazy aldozowej i w zwiazku z tym znajdujacych zastosowa¬ nie w leczeniu pewnych powiklan cukrzycowych (opis pa¬ tentowy USA nr 4 200 642).Sposób wytwarzania 3-arylooksazolidyno-2,4-dionów (w których grupa arylowa zawiera od 6 do 12 atomów wegla i moze byc niepodstawiona lub podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami metylowymi lub grupami metoksylowymi) jest przedmiotem innego nowego patentu (opis patentowy USA nr 4 220 787). Zastosowanie tych zwiazków, bedacych izomerami róznych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, nie jest uja¬ wnione.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie w oboje¬ tnym rozpuszczalniku reakcji ze zwiazkiem i ogólnym wzo¬ rze 10, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze 1 na jego optycznie czynne enancjomery droga rozdzielenia soli diastereoizomerycznych z optycznieczynna amina i uzyskania wolnych zwiazków optycznie czynnych przez zakwaszenie, albo tez zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól kationowa, albo tez gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie za pomoca chlorku kwasowego o wzorze R5C1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie dla R z wyjatkiem atomu wodoru, albo odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub izocyjanianu.Przykladami grup (Cx—C4alkanoilowych sa grupy for- mylowa, acetylowa i izobutyrylowa, grup (Cz—C4karbalko- Tcsylowych grupy karbometoksylowa, karboetoksylowa, i karboizopropoksylowa, grup (CL—C3)-alkilokarbamoilo- wych grupy N-metylokarbamoilowa i N-propylokarbamoi- lowa, grup (C5—C7)-cykloalkilokarbamoilowych grupa N-cykloheksylokarbamoilowa, a grup dwu-(Ci—C3)-dwual- kilokarbamoilowych grupa N,N-dwumetylokarbamoflowa« Sadzi sie, ze wysoka aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zwiazana jest przede wszystkim z tymi zwiazkami, w których R oznacza atom wodoru, natomiast te zwiazki, w których R oznacza jedna z wielu grup pochodnych grupy karbonylowej ^kreslonych powyzej, nazywa sie pro-lekami, w których boczny lancuch karbonylowy usuwany jest przez hydrolize w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem w pelni ak¬ tywnych zwiazków, w których R oznacza atom wodoru.Pod pojeciem „farmaceutycznie dopuszczalne sole katio" nowe" nalezy rozumiec sole metali alkalicznych (np. sodowa i potasowa), sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowa i magnezowa), sole glinowe, sole amonowe oraz sole z za¬ sadami organicznymi, takimi jak benzatyna (N,N'-dwuben- zyloetylenodwuamina), cholina, dwuetanoloamina, etyleno- dwuamina, meglumina (N-metyloglikamina), benetamina (N-benzylo-2-fenoloetyloamina), dwuetyloamina, piperazy" na, trometamina (2-amino-2- hydroksymetylo -1,3 -propano- diol), prokaina itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazu¬ ja dzialanie przeciwcukrzycowe objawiajace sie przy ich zastosowaniu klinicznym w obnizeniu poziomu glikozy we krwi u ssaków chorych na cukrzyce, jak równiez ludzi.Posiadaja one pewna specjalna zalete, gdyz obnizaja poziom .glikozy we krwi do normalnej wielkosci bez obawy spowodo- 6 wania niedocukrzenia. Aktywnosc przeciwcukrzycowa (prze* ciw-przecukrzeniowa) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach, stosujac tzw. próbe tolerancji glikozy, opisana bardziej szczególowo ponizej. 5 Zwiazkami korzystnymi ze wzgledu na ich wyzsza aktyw¬ nosc przeciwcukrzycowa sa te zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Sposród pochodnych fenylowych o wzorze 1 i la zwiazkami korzystnymi z uwagi na ich doskonala aktywnosc przeciw- 10 cukrzycowa, sa zwiazki w których R maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe o wzorze 4, w którym Z2 oznacza atom fluoru, albo grupe o wzorze 12 lub 13, w któ¬ rych to wzorach X1 oznacza grupe (Cx—C2)alkoksylowa, a X2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo 15 grupecyjanowa lub metylowa oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole kationowe w przypadku, gdy" R oznacza atom wodoru. Znane analogi tych zwiazków sa albo pozbawione aktywnosci przeciwcukrzycowej, albo co najmniej slabiej aktywne, niz niepodstawiony zwiazek fenylowy. W przeci- 20 wienstwie do nich zwiazki o wzorze ogólnym 10 wykazuja zaskakujaco i nieoczekiwanie wysoki poziom aktywnosci.Jak to przedstawiono w tablicy 2, wszystkie wykazuja aktyw* nosc w tescie tolerancji glikozowej u szczurów przy dawkach 5 mg/kg lub ponizej, przy których wszystkie zwiazki znane* 25 wlacznte z niepodstawionym zwiazkiem fenylowym, sa nieaktywne. Z uwagi na szczególnie wyrózniajacy sie poziom aktywnosci, do szczególnie korzystnych zwiazków fenylo¬ wych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, naleza te zwiazki, w których X1 oznacza grupe (Cj—C2)-alkoksy- 30 Iowa, a X2 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, a w szczególnosci 5-(2- metoksyfenylo) -oksazolidyno-2,4-dion, 5-(2-etoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion, 5-(5-chloro -2- metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion 35 5-(5-fluoro-2-metoksy)fenylooksazolidyno-2,4-dion 5-(2-chloro-6-metoksy)fenylooksazolidyno-2,4-dion oraz 5-(2-fluoro-6-metoksy)fenylooksazolidyno-2,4-dion.Sposród pochodnych naftalenowych o wzorze ogólnym i wszytkie zwiazki sa nowe, a do korzystnych naleza te, 40 w których R1 oznacza grupe o wzorze 9 lub 7, w których to wzorachY oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe me- toksylowa lub atom fluoru, a Y1 oznacza atom wodoru* wzglednie Y i Y1 oznaczaja grupy metoksylowe. Szczególnie korzystnym zwiazkiem, ze wzgledu na nadzwyczaj wysoka 45 aktywnosc przeciwcukrzycowa, jest 5-(2-metoksy-l-naftylo) oksazolidyno-2,4-dion).Prokursorem oksazolidyno-2,4-dionów jest a-hydroksy amid o wzorze 10, który przeksztalca sie w zadany oksa- zolidyno-2,4-dion, przez reakcje z weglanem dwualkilu w o- 50 becnosci katalizatora typu mocnej zasady, takiego jak me- tanolan sodowy lub ni-rz.-butanolan potasowy. W reakcji tej korzystnym rozpuszczalnikiem jest alkohol, przy czym stosuje sie 1—3 równowazników zarówno weglanu dwualki¬ lu, jak i zasady, a korzystnie 2—3 równowazniki kazdego 55 z tych skladników. a-hydroksyamidy wytwarza sie dogodnie z cyjanohydryny o wzorze 14 lub z a-hydroksykwasu lub estru o wzorze 15, zgodnie ze schematem, na którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R2 oznacza grupe (Ci—C3)-alkilowa. 60 Cyjanohydryne o wzorze 14 dogodnie poddaje sie hydro¬ lizie w kwasie mrówkowym przez dzialanie nadmiarem stezonego kwasu solnego. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze w zakresie 0—75 °C, w zaleznosci od trwa¬ losci konkretnego amidu w srodowisku reakcji. W razie po- 65 trzeby w warunkach tych wydzielic mozna produkt posredni*131 526 7 Tablica 2 1 , I Ar we wzorze 11 2-chloro-6-metoksy- 2-fluorofenylo 1 6-metoksy- 2-metoksyfenylo- - 1 5-bromo- 5-chloro- 5-fluoro- 5-cyjano- 5-metylo- 2-etoksyfenylo- ] 5-chloro- 5-fluoro- 6-fluoro- Dawka (mg/kg) 5 2,5 6 5 2,5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Procent obnizenia poziomu glikozy we krwi 0,5godz. 1 1 godz. | 14 26 17 4 12 3 14 14 9 22 38 24 14 16 20(b) 10 15 12 11 9 9 18 19 18 10(a) 19 14 8 14 10 17 29 17 . 10 16 9(b) 11 13 15 12 1 2 (a) 13 po 2 godzinach, (b) Próby wstepne wykazaly brak aktywnosci przy tym poziomie. ester mrówczanowy zwiazku o wzorze 10. Nadmiernemu zhydrolizowaniu do kwasu mozna zapobiec siedzac prze¬ bieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, co szczególowo opisano ponizej. Aminolize estru o wzorze 15 prowadzi sie dogodnie przez ogrzewanie go w goracym stezonym wodorotlenku amonowym.Farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku latwo otrzymuje sie przez reakcje wolnego kwasu z odpowiednia zasada* zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika, we wspólrozpusz- czalniku. Do typowych zasad nalezy wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, wodorotlenek sodowy, metanolan potasowy, wodorotlenek magnezowy, wodorotle¬ nek wapniowy, benzatyna, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, meglumina, benetamina, dwuetyloamina, piperazyna, trometamina. Sole wydziela sie przez zatezenie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika. W pewnych przypadkach sole wytworzyc mozna przez zmieszanie roz¬ tworu kwasu z roztworem innej soli kationu (etyloheksa- nianem sodowym, oleinianem magnezowym), stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa wytraca sie, albo tez wytracajac ja przez zatezenie i dodanie nierozpu¬ szczalnika. 3-Acylowane pochodne zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku latwo otrzymuje sie stosujac stan¬ dardowe warunki acylowania, np. prowadzac reakcje soli oksazolidyno-2,4-dionu (gotowej lub dogodnie otrzymanej in situ przez dodanie jednego równowaznika aminy trzecio¬ rzedowej, takiej jak trójetyloamina lub N-metylomorfolina z równowaznikiem odpowiedniego chlorku kwasowego lub bezwodnika (lub reakcje oksazolidyno-2, 4-dionu z odpo¬ wiednim izocyjanianem organicznym, ewentualnie w obec¬ nosci katalitycznej ilosci aminy trzeciorzedowej. W kazdym przypadku reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal- 8 niku, takim jak toluen, tetrahydrofuran lub chlorek metylenu* Temperatura nie jest limitowana i moze zmieniac sie w sze¬ rokich granicach (np. od 0 do 150°C).Dla fachowców oczywiste jest, ze zwiazki wytwarzane 5 sposobem wedlug wynalazku zawieraja centra asymetrii i z tego wzgledu zdolne sa do wystepowania w dwóch op¬ tycznie czynnych formach enancjomerycznych. Zwiazki racemiczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza jako kwasy sole z aminami organicznymi. Dlatego tez mozna !0 je zazwyczaj rozdzielic na izomery optycznie czynne klasycz¬ na metoda wytwarzania soli diastereoizomerycznych z aminami optycznie czynnymi, które z kolei rozdziela sie przez selektywna krystalizacje. Przekladowo wymienic moze krystalizacje (+) enancjomeru 5-(5-chloro-2-metoksy)oksa- l5 zolidyno-2,4-dion w postaci soli z L-cynchonidyna, z etanolu przy czym odpowiedni enancjomer (—) wydziela sie nastepnie z lugu macierzystego. Stwierdzono, ze zazwyczaj jedna w po¬ staci enancjomerycznych wykazuje wieksza aktywnosc, niz druga. 20 Reakcje wytwarzania zwiazków sposobem wedlug wyna¬ lazku sledzic mozna zazwyczaj standardowymi metodami chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dostepne w han¬ dlu plytki. Odpowiednimi eluentami sa znane rozpuszczal¬ niki, takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub odpo- 25 wiednie ich kombinacje, które pozwalaja rozrózniac mate* rialy wyjsciowe, produkty, produkty uboczne i w pewnych przypadkach produkty posrednie. Zastosowanie takich po¬ wszechnie znanych metod umozliwia dalsze ulepszanie metod otrzymywania w konkretnych przykladach szczególowo 30 opisanych ponizej, np. dobór korzystniejszych czasów i temperatur, a takze pomaga w wyborze optymalnych me¬ tod syntezy.Oksazolidyno-2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku latwo przystosowuje sie do wykorzystania w le¬ cznictwiejako srodki przeciwcukrzycowe. Dzialanie przeciw- cukrzycowe wymagane w takich zastosowaniach okresla sie w próbie tolerancji glikozowej. W tym celu jako zwierzeta doswiadczalne stosuje sie nieuszkodzone samce szczurów albinoskich. Zwierzeta doswiadczalne glodzi sie przez okolo 0 18—24 godziny. Nastepnie szczury wazy sie, numerujac i laczy w grupy zlozone z 5 lub 6 osobników. Kazdej grupie zwierzat podaje sie nastepnie dootrzewnowo glikoze (1 g/kg) a doustnie wode (grupa kontrolna) lub badany zwiazek (w wybranej dawce zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 [mg/ /kg). Poziom glikozy we krwi (w mg/100 ml) oznacza sie w próbkach krwi pobieranej z ogona w ciagu 3 godzin za¬ równo u zwierzat z grupy kontrolnej, jak i poddanej dzialaniu zwiazku. Przy równowaznych wyjsciowych poziomach glikozy we krwi w grupach kontrolnych i poddanych dzia¬ laniu zwiazku, % obnizenia poziomu glikozy we krwi po 0,5,1, 2 i 3 godzinach wylicza sie w sposób nastepujacy: (glikoza we krwi zwierzat kontrolnych) — (glikoza we krwi zwierzat poddanych leczeniu) —.— —— xl(X glikoza we krwi zwierzat kontrolnych) ^ klinicznie uzyteczne srodki przeciwcukrzycowe wykazuja aktywnosc w powyzszej próbie. Aktywnosci przeciwcukrzy¬ cowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawione sa w tablicach 3 i 4. W tablicach tych podano % obnizenia poziomu glikozy we krwi po okresie 0,5 i 1 go- 65 dziny. W powyzszej próbie obnizenie poziomu glikozy we131 526 9 krwi o 9% lub wiecej oznacza zazwyczaj statystycznie zna¬ czaca aktywnosc przeciwcukrzycowa. W przypadku tych zwiazków, które wykazuja znaczna aktywnosc dopiero po 2 lub 3 godzinach, odpowiednie aktywnosci zaznaczono od¬ nosnikami.Oksazolidyno-2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie leczniczo ssakom, w tym równiez ludziom, droga doustna lub pozajelitowa. Korzystne jest podawanie doustne, gdyz jest dogodniejsze i pozwala uni¬ knac ewentualnie bólu i podraznienia zwiazanego z zastrzy¬ kami. Jednak w przypadku, gdy pacjent nie moze polknac leku lub absorpcja po podaniu doustnym jest oslabiona, np. w wyniku choroby lub innych zaklócen, wskazane jest, aby lek podawany byl pozajelitowe W kazdej z metod dawka wynosi od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg wagi ciala pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 0,10 do okolo 10 mg/ /kg wagi ciala na dzien przy podawaniu jednorazowym lub w kilku porcjach. Optymalna dawka dla konkretnego pacjen¬ ta poddawanego leczeniu okreslana jest jednak przez osobe odpowiedzialna za leczenie, przyczym zazwyczaj poczatkowo podaje sie dawki mniejsze, zwiekszajac je nastepnie w celu okreslenia dawki najkorzystniejszej. Bedzie sie ona zmieniac w zaleznosci od konkretnego stosowania zwiazku i pacjenta poddawanego leczeniu.Tablica 3 Ar we wzorze 11 1 Fenyl- 2-benzyloksy- 5-bromo-2-metoksy- 2-chloro- 6-fluoro- 6-metoksy- 6-metylotio- 2,6-dwuchloro- 3-chloro- 5-fluoro-2-metoksy- 6-metoksy-2-metylo- 1 5-chloro-2-etoksy- [ 5-chloro-2-metoksy- (+)-(a) (-)-(b) 3-metylo- 5-cyjano-2-metoksy- 2-etoksy- 5-fluoro- 6-fluoro- 2-fluoro- 6-metoksy- 2,6-dwufluoro- 3-fluoro- 2-metoksy-5-metylo 4-fluoro 5-fluoro-2-metoksy- 5-fluoro-2-metylo- Dawka (mg/kg) 1 2 25 100 10 100 10 5 25 25 100 10 10 10 5 5 5 2,5 2,5 10 25 10 10 5 10 5 25 10 10 100 5 5 25 Procent obnizenia poziomu glikozy we krwi (g) 0,5 godziny 1 3 25 11 20 33 12 14 21 21 26 15 12 27 11 38 24 12 26 17 19 24 22 9 30 12 25 10 7 21 14 16 19 1 1 godziny 1 4 21 11 16 29 13 18 15 15 21 11 9 24 12 29 17 16 22 15 13 22 20 2 22 19 22 9 17(d) 22 10 16 19 10 c.d. Tablica 3 1 1 2-metoksy- 5-metylo- 5-nitro- 6-nitro- 2-metylo- 2,4-dwumetylo- 2-nitro 2-fenoksy- 2-trójfluorometylo- 3-trójfluorometylo- 1-naftylo- 2-benzyloksy- 2-etoksy- 2-fluoro- 7-fluoro- 2-metoksy- 2,6-dwumetoksy- 2-metylo- 2-naftylo- 2 10 10 25 25 10 10 25 100 10 10 100 100 100 10 10 10 10 10 10 10 100 3 19 14 17 6 14 21 8 12 11 17 18 —1 —2 19 7 12 10 20 21 11 9 11 | 4 18 12 13 10(c) 9 13 no 10 13 16 28 31 6(e) 18 5(0 13 500 17 21 13 9 10 (a) enancjomer prawoskretny, (b) enancjomer lewoskret- ny, (c) 10 po 2 godzinach, (d) 19 po 2 godzinach, (e) 12 po 2 godzinach, (f) 11 po 3 godzinach, (g) dodat¬ kowe dane dla pewnych korzystnych zwiazków podano 30 w tablicy 2, (h) 9 po 2 godzinach, (i) 12. po 2 godzi¬ nach.Tablica 4 Ar/R' we wzorze 1 la 5-chloro-2-metoksyfe- nylo-/acetyl etoksykarbonyl cykloheksylokarba- moil 2-chloro-6-metoksyfe- nyl/acetyl etoksykarbonyl metylokarbonoil Dawka (mg/kg) 25 25 25 25 25 25 Procent obnizenia poziomu glikozy we krwi 0,5 godziny 20 13 11 20 14 21 1 godziny 15 15 11 17 14 18 ] 50 Zwiazki o wzorze 1 wykorzystywac mozna w kompozy¬ cjach farnaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jegofarmaceutycznie dopuszczalna sól z kwasemw polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczal- 55 nikiem. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami sa obojetne stale napelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roztwory wodne lub organiczne. Zwiazek aktywny mozne znajdowac sie w takich kompozycjach farmaceutycznych w takich ilosciach, aby zapewnic odpowie- ^ dnia dawke w zakresie podanym wyzej. Tak np. przy poda¬ waniu doustnym zwiazki laczyc mozna z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem wytwarzajac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny itp. Kompozycje farmaceutyczne moga równiez, w razie 65 potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki131 526 11 zapachowe i slodzace, rozczynniki itp. Do podawania poza¬ jelitowego zwiazki laczyc mozna ze sterylnymi srodkami wodnymi lub organicznymi uzyskujac roztwory lub zawie¬ siny do iniekcji. Stosowac mozna np. roztwory w oleju sezamowym lub arachidowym, uwodnionym glikolu pro- pylenowym itp. a takze roztwory wodne rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Roztwory iniekcyjne otrzymane w ten sposób podawac mozna dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domiesniowo, przy czym w przypadku ludzi korzystnie stosuje sie podawanie domiesniowe.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. (A) Wytwarzanie cyjanohydryny 5-chlo- ro-2-metoksybenzoldehydu 100 ml etanolu schlodzono w lazni z mieszanina lodu i wody, po czym wysycano chlo¬ rowodorem przez 1 minute. W zimnym chlorowodorze w etanolu zdyspergowano 4 g 2-[5-chloro-2-metoksy)-2_ -trójmetylosiloksyetanonitrylu. Dodano 50 ml czterochlorku wegla w celu rozpuszczenia nitrylu, po czym zimna mieszanke mieszano przez 2 minuty i odparowano do sucha uzyskujac cyjanohydryne 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu (2,58 g, temperatura topnienia 71—74 °C, m/e 199/197). Po rekrysta¬ lizacji z mieszaniny chloroform/heksan otrzymano oczysz¬ czona cyjanohydryne o temperaturze topnienia 72—74°C.(B) Wytwarzanie 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydro- ksyacetamidu.Stezony kwas solny w ilosci 3 ml schlodzono do tempera¬ tury okolo —10°C w lazni z lodu, soli i wody. Do zimnego kwasu dodano zawiesine 2,2 g cyjanohydryny 5-chloro-2_ -metoksybenzoaldehydu (otrzymanej tak, jak w punkcie (A) w 5 ml eteru. Mieszanine wysycano chlorowodorem przez 4 minuty, a nastepnie mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Reakcje przerwano przez wylanie mieszaniny do 50 ml wody, po czym przeprowadzono ekstrakcje trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano do sucha. Przez rozcieranie osadu z eterem uzyskano 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksyacetamid (1,25 g, 53%; temperatura topnienia 121—123 °C, m/e 217/215).Analiza elementarnadla C9H10O3NCl Obliczono: C 50,13; H4,67; N 6,50; Stwierdzono: C 49,86; H4,47; N 6,65 (Q. Wytwarzanie 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazoli- dyno-2,4-dionu. 539 ml (4,8 milimola) Ill-rz.-butanolanu potasowego rozpuszczono w 2,12 g (2,65 ml, 4,6 milimola) etanolu.Dodano 625 mg (5,3 milimola) weglanu dietylu, a nastepnie 1,0 g (4,6milimola) 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy- acetamidu i mieszanine mieszano przez kilka minut do uzys¬ kania roztworu, a nastepnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po tym okresie czasu metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej (1:1) octan etylu:chloroform) stwierdzono obecnosc pewnej ilosci nieprzereagowanego materialu wyjsciowego. Po dodaniu jeszcze 100 mg Zll-rz.- -butanolanu potasowego i 625 mg weglanu dwuetylu oraz ogrzewaniu jeszcze przez 2,5 godziny w temperaturze wrzenia nie stwierdzono znacznego obnizenia zawartosci wyjscio¬ wego acetamidu. Mieszanine reakcyjna schlodzono do tem¬ peratury pokojowej, wylano do nadmiaru wymieszanego z lodem 1 n kwasu solnego i ekstrahowano trzema porcjami chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe,wyekstra¬ howano nadmiarem 5 % wodoroweglanu sodowego w dwóch porcjach. Polaczone ekstrakty wodoroweglowe wlano po- 12 woli do nadmiaru 1 n kwasu solnego w celu wytracenia 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu [430 mg, 33%; temperatura topnienia 179—181 °C].Przyklad II. (A). Wytwarzanie cyjanohydryny 5 2-chloro-6-metoksybenzaldehydu. 41,6 g (0,4 mola) wodosiarczanu sodowego dodano do mieszanej zawiesiny 38,9 g (0,23 mola) 2-chloro-6-metoksy- benzaldehydu w 550 ml wody. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50—55 °C przez 1 godzine i w temperaturze 10 65^68 °C przez 20 minut, po czym schlodzono do tempera¬ tury 10 °C. Dodano roztwór 38,7 g (0,57 mola) cyjanku po¬ tasowego w 200 ml wody w ciagu 15 minut utrzymujac temperature 10—13°C. Nie zaobserwowano znacznego efektu egzotermicznego. Mieszanine mieszano przez 15 mi- 15 nut w lazni z wody i lodu, po czym laznie usunieto i mieszanie kontynuowano przez 65 minut przy wzrastajacej tempera¬ turze do 18 °C. Mieszanine wyekstrahowano dwoma porcja¬ mi po 100 ml chlorku metylu. Polaczone ekstrakty organicz¬ ne przemyto 150 ml wody. Warstwe wodna ponownie ekstra- 20 howano 100 ml chlorku metylu. Wszystkie warstwy organicz¬ ne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, przesaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac olej, który przy przecieraniu wykrystalizowal na cyjanohydryne 2-chloro-6-metoksybenaldehydu (45,6 g, 25 Rf 0,15 (CHC13)).Alternatywna metode wytwarzania tego zwiazku opisano w metodzie (A) przykladu I.(B). Wytworzenie 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo)-2-formylo- ksyacetamidu. 30 22,2 g (0,113 mola) cyjanohydryny 2-chloro-6-metoksy- benzaldehydu rozpuszczono w kwasie mrówkowym w ilosci 39,4 ml w 22°C. Mieszanine schlodzono do temperatury 10°C w lazni z wody i lodu, przy czym wkroplonow ciagu 27 minut 39,4 ml stezonego kwasu solnego, utrzymujac temperature 35 10—12°C. Mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury 20—25 °C utrzymujac w tej temperaturze przez 5,5 godziny, a nastepnie dodano w ciagu 10 minut do 220 ml wody, ob¬ serwujac przy tym umiarkowany efekt egzotermiczny. Za¬ mrozona mieszanine reakcyjna ekstrahowano 235 ml ketonu 40 metylo-izobutylowego w trzech porcjach. Polaczone warstwy organiczne wysuszono nad 54 g bezwodnego siarczanu sodo¬ wego, poddano obróbce 1 g wegla aktywnego, przesaczono przez lejek Buchnera pokryty ziemia okrzemkowa i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem zastepujac rozpuszczal- 45 nik heksanem. Uzyskano krystaliczny 2-(2-chloro-6-meto- ksy)-2-formyloksyacetamid) 17,7 g, temperatura topnienia 70—73°C, 1H—NMR (CDC13)8:3,8 (s 3H), 5t6 (s, 1H), 6,6—7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H)..(Q. Wytwarzanie 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo)-2-hydro- 50 ksyacetamidu.Metoda A. 700 mg/3,5 milimola) cyjanohydryny 2-chloro- -6-metoksybenzaldehydu rozpuszczono w 1,6 ml kwasu mrówkowego. Dodano 1,6 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine mieszano w temperaturze 20 °C przez 4 godziny, 55 analizujac ja metoda chromatografii cienkowarstwowej (49:1 chloroform :metanol), a nastepnie ekstrahowano dwu¬ krotnie porcjami po 25 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe wymieszano z 25 ml In wodorotlenku sodowego przez 5 minut w celu przeprowadzenia hydrolizy mrówczanu 60 bedacego produktem posrednim. Fazeorganiczna oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i od¬ parowano otrzymujac olej, z którego przy ucieraniu z nie¬ wielka iloscia eteru uzyskano krystaliczny 2-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)-2-hydroksyacetamid (300 mg, 65%; tern-* 65 peratura topnienia 116—118°Q.-131 526 13 Metoda B.10 g 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo)-2-formyloksy* ksyacetamidu rozpuszczono w 50 ml octanu etylu przez krótkie ogrzewanie. Uzyskany roztwór wymieszano przez 30 minut z 30 ml nasyconego wodoroweglanu sodowego w celu ustalenia sie równowagi. Warstwae octanowa oddzielo¬ no, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, poddano obróbce weglem aktywnym, przesaczono przez zloze ziemi okrzemkowej i zatezono pod obnizonym cisnie¬ niem uzyskujac pianke. Przez ucieranie z heksanem otrzy¬ mano 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo2-hydroksyacetamid) 6,7 g, 1H—NMR (CDC13)5;7,9 ppm —pik zanikl, dajac dwa dublety miedzy 5,1 i 5,9 ppm (rozszczepienie OH—CH), które scalaja sie w singlet przy 5,6 ppm (CH) przy wymianie zD20).(D). Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazo- 15 lidyno-2,4-dionu.Metoda A. 17^4 g (0,071 mola) 2-(2-chloro-6-metoksyfe- nylo-) -2- formyloksyacetamidu, 122 ml metanolu i 22,6 g (0,23 mola) weglanu dwumetylu polaczono i mieszano przez 30miaut. Dodano 12,9 g (0,24 mola) metanolami sodowego 20 i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Kolejna porcje 12,9 g (0,24 mola) metanolu sodowego dodano porcjami w ciagu 30 minut. W tym czasie temperatura wzrosla z 22 do 55 °C. Po 15 minutach mieszanine reakcyjna wylano do 260 ml zimnej, mieszanej wody, dodano 1,7 g wegla aktywne- 25 go, mieszanine mieszano przez 10 minut i przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej, uzywajacjeszcze 80 ml wody do splukania i przemycia. pH obnizono do wielkosci ponizej 1 przez dodanie 30ml stezonego kwasu solnego, co spowodo¬ walo wzrost temperatury od 5 do 15 °C. Uzyskana zawiesine 30 granulowano przez 3,5 godziny w temperaturze 8—15°C, po czym surowy produkt oddzielono przez filtracje i czescio¬ wo wysuszono w suszarce powietrznej w temperaturze 40 °C do wagi 27 g. Czesciowo wysuszony produkt rozpuszczono w 150 ml acetonu w temperaturze 50°C i wyklarowano przez 35 filtracje. Polowe acetonu usunieto przez destylacje, a w czasie usuwania drugiejjego czesci równoczesnie dodawano 150 ml octanu etylu. Na zakonczenie objetosc cieczy zmniejszono do 50 ml (temperatura na glowicy destylacyjnej wynosila wówczas do 77°C). Mieszanine schlodzono do temperatury 40 10°C i granulowano przez 1 godzine. Po przesaczeniu, przemyciu octanem etylu i heksanem, ponownym zdyspergo- waniu, ponownym przesaczeniu i przesuszeniu na powietrzu w temperaturze 40°C uzyskano oczyszczony 5-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)oksazolidyno -2,4- dion [13,1 g 67%, tern- 45 peratura topnienia 203—205 °C].Metoda B. 2,50 g (22 milimole) Ill-rz.-butanolami pota¬ sowego i 2,63 g (22 milimole) weglanu dwuetylu rozpuszczo¬ no w 30ml IH-rz.-butanolu. Dodano 2,40g (1lmilimoli2-(2- -chloro-6-metoksyfenylo)-2-hydroksyacetamidu i mieszanine 50 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez i,5 godziny, a nastepnie schlodzono, przerwano reakcje przez dodanie 40 ml In kwasu solnego i ekstrahowano dwoma porcjami po 100 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ myto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem 55 magnezowym, przesaczono i odparowano uzyskujac olej, który wykrystalizowal przy odsysaniu pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji ze 100 ml toluenu uzyskano oczyszczony 5-(2-chloro-6*metóksyfenylo)oksazolidyno-2,4- -dion (2,26 g, 84% temperatura topnienia 200—203 °Q. ' 60 Metoda C. Sposobem wedlug metody A punktu (D) ni¬ niejszego przykladu 39 g (0,17 mola) 2-(2-chloro-6-metoksy- fenylo)acetamidu w 260 ml metanolu poddano reakcji z we¬ glanem dwumetyiu w ilosci 44,1 g (0,49 mola) i 27,4 g (0,51 mola) metanólanu sodowego uzyskujac po rekrystalizacji' 6$ 14 5-(2-chloro -6- metoksyfenylo)oksazolidyno -2,4- dion (31,6 g, 76 %; temperatura topnienia 204—205°C; *H-NMR (dwumetylosulfotlenek)8:3,80 (s, 3H), 4,20 (s szeroki, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,00—7,18 (m, 2H), 7,35—7,61 (m, 1H). 5 Analiza elementarna dla Ci0H8O4NCl Obliczono: C 49,71; H 3,34; N 5,80; Cl 14,67; równowaznik 241,6 Stwierdzono: C 49,67; H 3,66; N 5,79; C14,45; równowaznik 243. io Przyklad'III (A). Wytwarzanie cyjanohydryny 2- -chloro-6-fluorobenzaldehydu. 33,4 g (0,2 mola) 2-chloro-6-fluorobenzaldehydu zdys- pergowano w 300 ml wody, dodano 41,6 g (0,4 mola) wodo¬ rosiarczanu sodowego i mieszanine mieszano w temperaturze 50—58 °C przez 3 godziny, po czym schlodzono do tempera¬ tury 20°C, dodano 200 ml chlorku metylenu i dalej schlo¬ dzono do temperatury 6°C. Z kolei w trakcie mieszania do¬ dano 40,7 g (0,6 mola) cyjanku potasowego w 200 ml wody do dwufazowego ukladu. W czasie dodawania cyjanku temperatura wzrosla do 12 °C. Po mieszaniu przez 60 minut w temperaturze 10 °Cwarstwy rozdzielono i faze wodna prze¬ myto dwoma porcjami po 100 ml swiezego chlorku mety¬ lenu. Polaczone warstwy i ekstrakty organiczne przemyto 200 ml nasyconego chlorku sodowego, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac niecalkowicie suchy olej (41,8 g, Rf 0,15 (CH3C1); wyjsciowy aldehyd wykazywal Rf 0,6).(B). Wytwarzanie 2-(2-chloro -6- fluorofenylo) -2- hydro- ksyacetamidu. 5,0 g cyjanohydryny z punktu (A) rozpuszczono w kwasie mrówkowym wzietym w ilosci 10 ml. Dodano porcjami 10 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, wylano na 180 ml pokruszonego lodu i ekstrahowanio dwoma por¬ cjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemyto In wodo¬ rotlenkiem sodowym, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odpa¬ rowano uzyskujac staly produkt w ilosci 4,4 g. Po rekrystali¬ zacji z toluenu otrzymano oczyszczony 2-(2-chloro-6-fluoro- fenylo)-2-hydroksyacetamid (3,28 g, temperatura topnienia 124—127 °C).Analiza elementarna dla C8H7N02C1B Obliczono: C 47,20; H 3,46; N 6,88 Stwierdzono: C 47,05; H 3,43; N 6,87 (C). Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-fluorofenylo) oksazoli- dyno-2,4-dionu.Metoda A. 26,7 g (0,13 mola) 2-(2-chloro-6-fluorofehy- lo)-2-hydFoksyacetamidu polaczono z 200 ml metanolu.Dodano 33,7 g (0,37 mola) weglanu dwumetyiu i mieszano przez kilka minut do uzyskania roztworu. Z kolei dodano 20,6 g (0,38 mola) metanólanu sodowego w ciagu 25 minut.W tym czasie temperatura mieszaniny wzrosla do 54 °C. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszanine reakcyjna wylano do 1 litra wody z lodem, po czym silnie zakwaszono przez wkro- plenie 6n kwasu solnego, a wytracony osad odsaczono i czesciowo wysuszono w temperaturze 40 °C, uzyskujac 31 g produktu, który z kolei rozpuszczono w 100 ml acetonu poddano obróbce weglem aktywnym, przesaczono stosu¬ jac do splukania i przemycia 20 ml acetonu, rozcienczono 120 nil octanu etylu, odparowano pod obnizonym cisnieniem do polowy objetosci, rozcienczono 80 ml swiezego octanu etylu, odparowano pod obnizonym cisnieniem do 100 ml. rozcienczono powoli za pomoca 100 ml heksanu, wymie, szano w celu zgranulowania i odsaczono uzyskujac oczysz-131 526 15 czony 5-(2-chloro-6-fluorofenylo)oksazolidyno-2,4-dion (18,8 g, temperatura topnienia 151-154 °C). Dwie dodatkowe porcje o wadze 6,7 gotrzymano przez zatezenie lugu pokrysta- talicznego.Metoda B. 3 g (15 milimoli) 2-(2-chloro-6-fluorofenylo)- -2-hydroksyacetamidu rozpuszczono w 40 ml M-rz.-buta- nolu i 2,7 g (2,5 ml, 30 milimoli) weglanu dwumetylu. Dodano porcjami 3,4 g (30 milimoli) Ill-rz.-butanolanu potasowego i mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury wrzenia na 65 minut, schlodzono do temperatury pokojowej, przerwano reakcje przez dodanie porcjami 60 ml In kwasu solnego* wylano do 200 ml wody i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto woda i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i odparowano uzyskujac 5-(2-chloro-6- -fluorofenylo)oksazolidyno-2,4-dion w ilosci 3,5 g. Po rekry¬ stalizacji uzyskano 3,5 g oczyszczonego produktu o tempera¬ turze topnienia 156—158 °C.(A) Przyklad IV. Wytwarzanie cyjanohydryny 2,6- dwuchlorobenzoaldehydu. 10,7 g (0,103 mola) wodorosiarczanu sodowego rozpusz¬ czono w 150 ml wody i ogrzano do temperatury 50°C. Dodano 15 g (0,086 mola) 2,6-dwuchlorobenzaldehydu i ogrzewanie w temperaturze 50°C kontynuowano przez 1,5 godziny.Nastepnie mieszanine schlodzono do temperatury 0°C, pokryto warstwa 150 ml eteru i wkroplono w ciagu 10 minut mieszanine 4,66 g (0,095 mola) cyjanku sodowego i 100 ml eteru. Uklad dwufazowy mieszano w temperaturze 0 °C przez 1 godzine, po czym warstwe organiczna oddzielono, a warst¬ we wodna wyekstrahowano dwoma porcjami eteru. Warstwy organiczne polaczono, przemyto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i za- tezono do sucha uzyskujac cyjanohydryne 2,6-dwuchloro- benzoaldehydu (15,9 g, 91%; temperatura topnienia 79— —82°C; IR (KBr) 3333, 1563, 1436, 1042 cm-1).(B). Wytwarzanie 2-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-hydroksy- acetamidu. 10 g (0,049 mola) cyjanohydryny 2,6-dwuchlorobenzalde" hydu rozpuszczono w 30 ml kwasu mrówkowego, dodano 30 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie na 300 ml pokruszonego lodu i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto kolejno woda, trzema por¬ cjami In wodorotlenku sodowego i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezo- no uzyskujac 2-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-hydroksyacetamid (5,56 g, 52%, temperatura topnienia 155—158 °C, IR (KBr) 3390,3106,1667,1047, cm-1).(Q. Wytwarzanie 5-(2,6-dwuchlorofenylo)oksazolidyno. -2,4-dionu. 5,16 g (0,046 mola) Ill-rz.-butanolanu potasowego'roz¬ puszczono w 60 ml Ill-rz.-butanolu. Dodano 4,14 g (0,046 mola) weglanu dwumetylu, a nastepnie 5 g (0,023 mola) 2- -(2,6-dwuchlorofenylo)-2-hydroksyacetamidu. Zawiesine o- grzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i schlo¬ dzono do temperatury pokojowej. Dodano 46 ml In kwasu solnego, a nastepnie 100 ml wody i uzyskana mieszanine ekstrahowano trzema porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i za- tezono do sucha. Po rekrystalizacji pozostalosci z toluenu u- zyskano oczyszczony 5-(2,6-dwuchlorofenylo)oksazolidyno- _2,4-dion (3,15 g, 50%; temperatura topnienia 151—153°Q, IR (KBr) 1818, 1739,1724,1434,1377 cm-1. 16 Analiza elementarna dla C9H503NC12 Obliczono: C 43,93; H2,05; N 5,69 Stwierdzono: C 44,13; H2,38; N 5,92 Przyklad V. Rozdzielanie 5-(2-chloro-2-metoksy) 5 oksazolidyno-2,4-dionu na izomery optyczne. 1,20 g (5 milimoli) 5-(5-chloro-2-metoksy)-oksazolidyno- -2,3-dionu i 1,47 g (5 milimoli) L-cynchonidyny ([a] = = —109,2°) rozpuszczono w temperaturze wrzenia w 10 ml etanolu. Przy powolnym chlodzeniu do temperatury pokojo- 10 wej wykrystalizowala sól w ilosci 1,23 g, o temperaturze to¬ pnienia 142—144°C i skrecalnosci [a]Detanol —58,6°.Osad ten zachowano. Ciecz pokrystaliczna rozdzielono mie¬ dzy octan etylu i In kwas solny. Warstwe organiczna wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesa- 15 czono i odparowano do sucha uzyskujac 520 ml osadu. Po¬ zostalosc te rozpuszczono w 20 ml metanolu i rekrystalizo- wano przez dodanie 30 ml wody. Po 20 minutach zebrano pierwsza partie (157,4 mg, temperatura topnienia 117,5— —179 °C, [abetanol —6,6 °). Druga porcje z cieczy pokrysta- 20 licznej stanowil (—) 5-(5-chloro-2-metoksy)oksazolidyno-2,4- -dion o czystosci optycznej 73%. Po rekrystalizacji 50 mg tego produktu z 1 ml metanolu i 1,5 ml wody uzyskano ma¬ terial o czystosci optycznej 85% (25,4 mg, temperatura topnienia 164—166 °C, [a]Detanol —22,14°. 25 Wczesniej zachowana sól rozlozono przez rozdzielenie miedzy chloroform i In kwas solny, uzyskujac po odparo¬ waniu wysuszonej warstwy chloroformowej 0,488 g osadu.Osad ten rozpuszczono w 20 ml metanolu, po czym krystali¬ zacje (+) 5-(5-chloro-2-metoksy)oksazolidyno-2,4-dionu wywolano przez dodanie 30 ml wody. Uzyskano dwie porcje produktu: 182 g o temperaturze topnienia 173—174,5°C 1 [aloetanol + 26,66 ° oraz 103 mg o tmperaturze topnienia 171_174 °C i [a]Detanol + 27,06°. Po rekrystalizacji 59 mg pierwszej partii z 1 ml metanolu i 1,5 ml wody uzyskano nieznaczny wzrost skrecalnosci (40 mg, temperatura topnie¬ nia 171,5—173°C, [a]Detanol + 26,96°. Pomiary 1H—NMR z zastosowaniem odczynnika powodujacego przesuniecie optyczne, tris [3-(heptafluoropropylohydroksymetyleno)- -D-kamforanu]europu (III) wykazaly, ze produkt o skrecal¬ nosci +27,06° byl w zasadzie w 100% optycznie czysty.Przyklad VI. Wytwarzanie soli sodowej 5-(5-chloro- -2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu. 5,0 g 5-(5-chloro -2- metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu 45 rozpuszczono w 200 ml metanolu. Dodano roztwór 830 mg wodorotlenku sodowego w 25 mj metanolu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minute. Dodano z mieszaniem 1,25 litra eteru w celu wytracenia pozadanego produktu [4,07 g, temperatura topnienia 224—226 °C (roz- 50 klad)l- Analiza elementarna dla CioHTOiNClNal^HaO Obliczono: C 41,32; H 3,47; N 4,82 Stwierdzono: V 41,56; H 3,22; N 4,97 Przyklad VII. Wytwarzanie soli sodowej 5-(2-chloro- 55 -6-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu 22,6 g (0,098 mola) 5-(2-chloro -6- metoksyfenylo)oksazo- lidyno-2,4-dionu rozpuszczono przez ogrzanie do tempera¬ tury 35°C w mieszaninie 300 ml octanu etylu i 200 ml tetrahydrofuranu. Roztwór wyklarowano przez przesaczenie 60 uzywajac do splukania i przemycia 35 ml tetrahydrofuranu.Roztwór macierzysty, obecnie w temperaturze pokojowej, rozcienczono 100 ml octanu etylu, po czym dodano 5,06 g (0,094 mola) metanolami sodowego w 25 ml metanolu. Do¬ dano 4,8 ml wody i krystalizacje zainicjowano przez pocier «5 ranie lub zaszczepianie. Po mieszaniu granulujacym trwaja ¦131 526 17 cym 4 godziny otrzymano przez odsaczenie 21 g pozadanej soli sodowej.Przez ponowne zdyspergowanie w mieszaninie 200 ml octanu etylu i 5 ml wody uzyskano 19,6 g soli sodowej 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu' o tem¬ peraturze topnienia 96—98 °C.Analiza elementarna dla Ci0H7O4NClNa -2 H20 Obliczono: C40,08; H 3,70; N 4,67; Na 7,67; Cl 11,83; H20 12,02 Stwierdzono: C39,92; H3,89; N4,75; Na 7,81; Cl 11,59; H20 11,69 Wode usunieto przez suszenie pod obnizonym cisnieniem przez 3 godziny w temperaturze 60°C.Analizaelementarna dlaCi0H7O4NClNa Obliczono: C45,56; H2,68; N5,31; Na 8,72; Cl 13,45 Stwierdzono: C45,11; H3,06; N5,27; Na 8,52; Cl 12,89 6,86 g wolnego kwasu odzyskano z lugu pokrystalicznego przez czesciowe odparowanie, ekstrakcje nadmiarem wodo¬ rotlenku sodowego i zakwaszenie zasadowego ekstraktu 6n kwasemwolnym.Przyklad VIII. Wytwarzanie 3-acetylo-5-(5-chloro-2- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu.Metoda A. W temperaturze pokojowej 1,21 g (5 milimoli) i-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu zdys¬ pergowano w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodano 505 mg * (0,7 ml, 5 milimoli) trójetyloaminy i mieszanine wymieszano przez 1 minute do rozpuszczenia, po czym dodano 393 mg <0,36 ml, 5 milimoli) chlorku acetylu i mieszanie kontynuo¬ wano przez 1 minute. Mieszanine reakcyjna zatezono do 5 ml j osad wytracono przez dodanie okolo 25 ml eteru. Wydzielo¬ ny osad rozdzielono miedzy chloroform i nasycony roztwór ^wodoroweglanu sodowego. Faze organiczna oddzielono, przemyto swiezym wodoroweglanem, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano uzyskujac 3-acetylo-5(5-chloro-2-metoksy- fenylo)oksazolidyno-2,4-dion [910 mg, 64%; temperatura topnienia 161—164°C; 1H—NMR (d6-dimetylosulfotlenek)5 ;2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)].W ten sam sposób zastepujac chlorek acetylu przez równo¬ wazna ilosc chlorku butyrylu, 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo) oksazolidyno -2,4- dion przeksztalcono w 5-(5-chloro-2-me- ioksyfenylo)-3-izobutyrylooksazolidyno-2,4-dion.Analogicznie, zastepujac chlorekacetyluprzez równowazna ilosc chlorku dwumetylokarbamoilu, 5-(5-chloro-2-metoksy- fenylo)oksazolidyno-2,4-dion przeksztalcono w 5-(5-chloro- -2-metoksyfenylo)-3-dwumetylokarbamoilooksazolidyno- -2,4-dion.Metoda B. 100 mg 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazoli- Dodano nadmiar (4 krople) bezwodnika octowego i mie¬ szanine odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Po odparowaniu do sucha otrzymano 3-acetylo-5(5- -chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion [Rf 0,75 (1:1 -octan etylu:chloroform), temperaturatopnienia 160—162°Q.Analogicznie zastepujac bezwodnik octowy przez kwas acetomrówkowy 5-{5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazóIidyno- -2,4-dion przeksztalcono w 3 -formylo-5(5-chloro-2-meto- ksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion.Przyklad IX. Wytworzenie 5-(5-chloro-2-metoksy- fenylo) -3- cykloheksylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-(-chloro -2- metoksyfenylo)oksazo- lidyno-2,4-dionu zdyspergowano w 50 ml 1,2-dwuchloroe¬ tanu. Dodano 1 krople trójetyloaminy, a nastepnie 626 mg (5 milimoli) cykloheksyloizocyjanianu. Mieszanine reak¬ cyjna mieszano wciagu 19 godzinw temperaturze pokojowej, 18 przemyto kolejno dwoma porcjami In wodorotlenku sodo¬ wego, dwoma porcjami In kwasu solnego i jedna porcja solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i zatezono do sucha. Po rekrystalizacji 5 z toluenu uzyskano oczyszczony 5-(5-chloro -2- metoksy- fenylo) -3-cykloheksylokarbamoilooksazolidyno -2,4-dion [435 mg, temperatura topnienia 150—153 °C, IR (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm"1).W ten sam sposób, zastepujac cykloheksyloizocyjanian 10 przez równowazna ilosc propyloizocyjanianu, 5-(5-chloro-2- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion przeksztalca sie w 5- -(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-propylokarbamoilooksazoli- dyno-2,4-dion.Przyklad X. Wytwarzanie 5-(5-chloro-2-metoksy- 15 fenylo)-3- etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu. 1,32 g (5 milimoli) soli sodowej 5-(5-chloro-2-metoksyfe- nylo)oksazolidyno -2,4-dionu z przykladu VI zdyspergowano w 50 ml toluenu. Dodano 708 mg (5 milimoli) chloromrów- czanu etylu i mieszaninereakcyjna ogrzewano w temperaturze 20 wrzenia w czasie 4,5 godzin, odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej,^wyklarowano przez przefiltro- wanie i zatezono otrzymujac olej. Olej ten wykrystalizowano przez rozcieranie z niewielka iloscia eteru, uzyskujac 1,02 g osadu, który rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu/he- 25 ksan, uzyskujac oczyszczony 3-etoksykarbonylo-5(5-chloro- 2-metoksyfenylo)oksazolidyno -24,4- dion (920 mg, 59%; temperatura topnienia 100—103°C, m/e 315(313).Analizaelementarnadla C13H1206NC1 Obliczono: C 49,77; H 3,86; N4,47 30 Stwierdzono: C 49,99; H4,00; N4,57 W ten sam sposób, zastepujac chloromrówczan etylu równowazna iloscia chlorku dwumetylokarbamoilu, sól sodowa 5-(5- chloro -2-metoksyfenylo)oksazolidyno -2,4-dio¬ nu przeksztalca sie w 5-(5- chloro-2- metoksyfenylo)-3- 35 -dwumetylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion.Przyklad XI. Wytwarzanie 3-acetylo-5-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazo- lidyno-2,4-dionu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. 40 Dodano 613 mg (0,57 ml, 6 milimoli) bezwodnika octowego i roztwór mieszano wtemperaturze pokojowej w ciagu 44 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna zatezono uzyskujac olej, który rozdzielono miedzy chloroform i nasycony roztwór wodoro¬ weglanu sodowego. Warstwe chloroformowa przemyto 45 swiezym wodoroweglanem, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono do sucha. Dyspergujac ponownie pozostalosc w okolo 50 ml eteru uzyskano 3-acetylo-5-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion (790 mg, 56%; tern* 50 peratura topnienia 132—135 °C, m/e 285—283).Przyklad XII. Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-metoksy- fenylo) -3- metylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazo- 55 lidyno-2,4-dionu zdyspergowano w 25 ml 1,2-dwuchloro¬ etanu. Dodano 1 krople trójetyloaminy, a nastepnie 285 mg (0,29 ml, 5 milimoli) metanoizocyjanianu i mieszanine re¬ akcyjna mieszano w czasie 3 godzin w temperaturze poko¬ jowej, uzyskujac roztwór, który z kolei rozcienczono 50 ml 50 1,2-dwuchloroetanu. przemyto dwiema porcjami nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono uzyskujac produkt- Po krystalizacji z mieszaniny chloroform/heksan uzyskano oczyszczony 5-(2-chk)ro-6- 65 -metoksyfenylo)-3-metylokarbamoilooksazolidyno-2l4-dHn131 526 19 [1,04 g 70%; temperatura topnienia 124—127°C (rozklad); m/e 300/298].Przyklad XIII. Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-metoksy- fenylo)-3-etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu. 542 mg (2,06 milimola) bezwodnej soli sodowej 5-(2-chlo- ro-6-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu z przykladu VII i 291 mg(2,68 milimola) chloromrówczanu etylu polaczo¬ no z 20 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym schlodzono do temperatury poko¬ jowej, mieszano jeszcze w czasie 16 godzin i odparowano otrzymujac 415 mg osadu, który rekrystalizowano z tolu¬ enu uzyskujac 212 mg oczyszczonego 5-(2-chloro-6-metoksy- fenylo)-3-etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu o tempera¬ turze topnienia 196—200 °C.Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe (Ci—Q)-alkanoilowa, grupe (C2—C4)-karbalkoksy- lowa, grupe (Ci—C3)-alkilokarbamoilowa, grupe (C5—C7)- -cykloalkilokarbamoilowa lub grupe dwu-(Ci—C3)-alkilo- karbamoilowa, a R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3,4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z1 oznacza grupe benzyksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z2 oznacza grupe benzyloksylowa, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorome- 20 tylowa, Z3 oznacza grupe metylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksy- lowa, atom chloru lub atom fluoru, Z4 i Z5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe 5 trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa, grupe benzyloksylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y2 oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie 10 czynnych, wzglednie farmaceutycznie dopuszczalnych sol1 kationowych zwiazków o wzorze 1, lub pochodnych acylo- wych tych zwiazków, znamienny tym, ze weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku reakcji ze zwiazkiem, o ogólnym wzorze 10* 15 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentual¬ nie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze 1 na jego op¬ tycznie czynne enancjomery droga rozdzielenia soli diastere- oizomerycznych z optycznie czynna amina i uzyskanie wolnyh zwiazków optycznie czynnych przez zakwaszenie, 20 albo tez zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól kationowa, albo tez gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie za pomoca chlorku kwasowego o wzorze R5C1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie 25 dla R z wyjatkiem atomu wodoru, albo odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub izocyjanianu.R1- XkJ0 WzóM Wzór1a Wzóf2 (y Wzór 3 WzórU Z5 Z5 Wzór 5 Wzór 6 Wzór 10 0 ArVNR' 0- Wzór 11a x o X2 Wzór 12 Wzór 11 1 / ^ x2 Wzór 13 OH R1/J"CN OH ~Rn 0R2 Wzór \ OH / ° 14 r^nh; **¦ o Wzor 10 :ór 15 Schemat LDD Z-d 2, z. 256/1400/86/2*, n. 85+20 egz.Cena 130 zl PL PL PL