PL133220B1 - Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 - Google Patents

Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 Download PDF

Info

Publication number
PL133220B1
PL133220B1 PL1981232330A PL23233081A PL133220B1 PL 133220 B1 PL133220 B1 PL 133220B1 PL 1981232330 A PL1981232330 A PL 1981232330A PL 23233081 A PL23233081 A PL 23233081A PL 133220 B1 PL133220 B1 PL 133220B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
carbon atoms
thienyl
Prior art date
Application number
PL1981232330A
Other languages
English (en)
Other versions
PL232330A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Priority claimed from US06/252,961 external-priority patent/US4332952A/en
Priority claimed from US06/252,962 external-priority patent/US4342771A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL232330A1 publication Critical patent/PL232330A1/xx
Publication of PL133220B1 publication Critical patent/PL133220B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podsta¬ wionych w pozycji 5 oraz ich soli i pochodnych 3-acylowych. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku maja zastosowanie w lecznictwie jako srodki hypoglikemiczne.Pomimo wczesnego odkrycia insuliny i nastepnie szerokiego jej wykorzystania w leczeniu cukrzycy oraz pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfony- lomoczników (przykladowo chloropropamidu, tol- butamidu, acetoheksamidu, tolazamidu) i guanylo- guanidyny (przykladowo fenforminy) jako doustnych srodków hypoglikemicznych leczenie cukrzycy jest nadal mniej niz zadawalajace. Stosowanie insuliny, niezbednej dla wysokiego odsetka chorych na cu¬ krzyce, w stosunku do których idostepne syntetycz¬ ne srodki hypoglikemiczne sa nieskuteczne, wymaga codziennego dokonywania, zazwyczaj przez samego chorego, szeregu wstrzykniec. Ustalenie wlasciwej dawki insuliny, wymaga czestego oznaczania po¬ ziomu cukrów w moczu lub krwi. Podanie nadmier¬ nej dawki insuliny powoduje hypoglikemie, której nasilenie waha sie od umiarkowanych odstepstw od zwyklego poziomu glukozy we krwi do utraty przy¬ tomnosci i spiaczki, a nawet smierci.W przypadkach gdy syntetyczne srodki hypoglike¬ miczne sa skuteczne uwaza sie je za korzystniejsze od insuliny ze wzgledu na latwosc podawania oraz mniejsze prawdopodobienstwo wywolania ostrej re- akcji hypoglikemicznej. Jednakze srodki hypogli- 10 15 20 25 30 kemiczne dostepne w praktyce klinicznej obciazone sa innymi toksycznymi oddzialywaniami na orga¬ nizm, co ogranicza ich stosowanie. W kazdym jed¬ nak indywidualnym przypadku gdzie nie skutkuje jeden z tych srodków, inny moze byc stosowany z powodzeniem. Tak wiec ewidentne jest ciagle za¬ potrzebowanie na srodki hypoglikemiczne, mniej toksyczne od dotychczasowych badz skuteczne w przypadkach stwierdzonej nieprzydatnosci znanych substancji obnizajacych poziom cukru.Poza wymienionymi wyzej srodkami hypoglike- micznyimi z ostatniego przegladu dokonanego przez Blamk'a (Burger^ Medicinal Chemistry, Fourth Edi- tion — Wydanie IV, czesc II, Wydawnictwo John Wiley and Sous, Nowy York 1979, str. 1057—1080) wynika, ze rozmaite zwiazki przejawiaja ten ro¬ dzaj aktywnosci.Pochodne oksazolidynodionów-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi mimo ze oksazolidynodiony-2,4 sa szeroko znane ja¬ ko klasa zwiazków (patrz Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, 63—99 (1958), zawierajacy wyczerpujacy przeglad tych zwiazków). Wsród znanych zwiazków tej kla¬ sy 5-fenyloksazolidynadion-2,4 jest szeroko omawia¬ ny w literaturze — jako zwiazek posredni do wy¬ twarzania p-laktamowych srodków antybiotycznych (Sheehan, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 2721197), jako srodek przeciwdepresyjny (Plotnikoff, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3699229) i jako srodek przeciwkonwulsyjny (Brink i Free- 133 2203 man, J. Neuro.Chem. 19 (7), 1783—1788 (1972)).Znanych jest równiez szereg 5-fenylooksazolidy- nodionów-2,4 podstawionych w pierscieniu fenolo¬ wym, przykladowo 5-(!-imetoksyfenylo)- oksazolidy- nodion-2,4 z publikacji King and Clark-Lewis, J. Chein. Soc, 3077^»79 (1961), 6^(4-chlorofenylo) oksazolidynodion-2,4 z publikacji Najer i wsp. Buli Soc. Chim. France, 12*6—1230 <1961), 5-4Hmetyiofe- nylo)^oksazofi4ynotlion^2,4 z publikacji Reibsomer i wap,, «J. A»m. €hem. Soc., 61 3491—3493 #££§, -5^*-* aminoienylo) oksazolfcfernodion-2y4- z niemieckiego opisu patentowego nr 108025 oraz 5-<2-?piiydylo)- oksazolidynodion-2,4 — z publikacji -Ciamacian and SUber,Gazz.chim. Ital., 16, 357 (1886), Ber. 19 1708— 1714 (1886). Ostatni z wymienionych zwiazków, któ¬ rego aktywnosc byla dotychczas nieznana, przeja¬ wia stosunkowo slabe dzialanie hypoglikemiczne (patrz dalej Tablica 1).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 2961377 znane sa aksaZDlidynodion-2,4 i podstawione olcgaiolUfrijudiMy 8,1 «4£mtaawfane zwlaszcza w po¬ zycji 5 grupa metylowa oraz dwoma grupami me¬ tylowymi) jako reszty kwasowe odpowiednie dla tworzenia kwasowych soli addycyjnych z hipogli- kemicznymi, zasadowymi guanyloguanidynami. Obe¬ cnie stwierdzono, *c cani Oksazolidynodion-2,4 jako taki ani 5,5-dwumetylooksazolidynodion-2,4 nie po¬ siadaja wlasnosci hypoglikemicznych wlasciwych zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wyna¬ lazku.Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4200642 podano, ze grupa pochodnych spi- ro-oksazolidynodioni-2,4 ma dzialanie inhibitorów reduktazy aldozy i znajduje zastosowanie w lecze¬ niu pewnych powiklan wystepujacych przy cukrzy¬ cy. £ tfpmi partetttowego Stanów Zjednoczonych nr 428W87 zttany jest spdsób syntezy 3-arylooksazoli- d^Ddióttów-2,4 (gdzie podistawriik aryiowy ma 6—12 atomów wegla i ewentualnie podstawiony Jest jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowców grupami m^ty^ówymi lub grujj&mi metoksylowymi). Opis ten nfe z^witera mfottttacji o uzytkowych wlasnosciach wytwarzanych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne oksazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w któ¬ rym H oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach Wegla, taka jak grupa formylowa, acetylowa, izofoutyrylowa, £rupe benzoilowa, grupe karbalkdksylowa o 2—4 atomach wegla, taka jak grupa karbómetóksylowa,' karboetoksylowa, karbo- izopropoksyiowa, .grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej taka jak grupa N-mfetylókafbamoilowa, N-propolokarbamoilowa, grupe cyklc^likilokarbamoilowa o 5—7 atomach we¬ gla w reszcie cykloalkilowej taka .jak .grupa. N^cy- kloh«k£y.lokarbaJnoilowa lub. grupe dwualkilokarba- moilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, taka jak grupa N, N-dwumetylókarba- moilowa,*aRi oznacza grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru lub atom chlorowca a n oznaczaMicobe calkowita 1 lub 2, grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza-atom «iarki lub atom tlenu a Y oznacza-atom wodoru lub -grupe ^alkilowa o 1—3 3 220 I atomach wegla lub R} oznacza grupe o wzorze 4 badz grupe o wzorze 5, w których Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, fenylowa, benzoilowa, s lub grupe alkoksylowa o 1^3 atomach wegla, Xi oznacza atom wodoru lub grupe metylowa .a Xi oznacza £tom wodoru lub atom chlorowca.W powyaszych wzorach okreslajacych podstaw¬ nik Ri we wzorze ogólnym 1 definiujacym zwiazki io wytwarzane sposobem wedlug wynalazku grupa o wzorze 2 obejmujac grupy pochodne grup 6 lub 7- -isWojriwwso^-chstamaiiylowych lub 5- lub 6-chlo- rowco-7-benzofuranylowych, grupa o wzorze 3, obej¬ muje grupy pochodne grup 3u lub 4- lub 6-dzotia- is zolilowych oraz izoksazolilowych, grupa o wzorze 4, w przypadku gdy % oznacza atrai wodoru obej¬ muje pelna game grup pochodnydh 19)-, o-O-tfurylo)-, 5^2-tienylo) i M3-tien^lq)owych w których podstawnik X moze byc przylaczony do 20 dowolnego wolnego atomu wegla w pierscieniu furanowym (tiofenylowym to znaczy grupy o wzo¬ rach 10, 11, 12, 13, 14 oraz 15, w których X i Q maja wyzej okreslane znaczenie a X oznacza pier¬ scien oksazolidynodion-2,4-owy przylaczony pozycja as 5, przy czym @dy zarówno X jak i Xx maja zna¬ czenie inne niz atom wodoru drugi podstawnik mo¬ ze byc przylaczony do dowolnego atomu wegla w kazdym z powyzszych wzorów 10-^15, a grupa o wzorze 5 obejmuje przypadki w których oksazoli- •t dyna podstawiona jest w pozycji 2-, 3- lub 7-ukla- du pierscieni benzofb] furanowego i benzo fb] tiofe- nowego to znaczy uklady o wzorach 16, 17 i 18.Sposobem wedlug Wynalazku wytwarza sie rów¬ niez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym m kationowe sole zwiazków o wzorze 1, w których symbolowi R odpowiada atom wodoru jak równiez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwa¬ sowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, z zasar- dowa grupa funkcyjna zawierajaca atom azotu w 40 podstawniku Rv Uwaza sie, ze wysoka aktywnosc przejawiaja te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w których R oznacza atom wodoru, zas te zwiazki w których R oznacza jedna z szeregu-róznorodnych 45 gnip pochodnych "grupy karbonylowej zdefiniowa¬ nych powyzej, -stanowia tak zwane pro-leki, które w warunkach fizjologicznych ulegaja 'hydrolizie z odszczepieniem karbonylowego lancucha bocznego przeksztalcaja sie w pelni aktywne zwiazki o wzo- 50 rze^l, w 'którym R oznacza atom wodoru.Okreslenie „dopuszczalne pod wzgledem farma¬ ceutycznym sole -kationowe" oznacza takie sole jak sole -metali alkalicznych, przykladowo sole sodowe i potasowe, sóie metali ziem alkalicznych, przykla- 55 dowo sole wapniowe i magnezowe, sole glinowe, sóte amonowe -oraz sole z aminamiorganicznymi ta¬ kimi Jjak ^ffi-ttwilfoenzyloetylenoflwuamina, choli¬ na, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, IN-metylo- gHkoamma, JN-«benzylofenetyloamina, dwuetyloami- 60 na, piperazyna, 2-ammo-2-hydYoksymetylopropan- diol-1,3, prokaina i tym iod6bnymd.Wyrazenie ^dopuszczalne .pod wzgledem farma¬ ceutycznym kwasowe sole addycyjne" obejmuje „ swym znaczeniem ,sole takie jak chlorowodorki, \133 220 5 6 bromowodorki, jodowodorki, azotany, wodorosiar¬ czany, dwuwodorofosforany, mesylany, maleiniany, bursztyniany i tym poclobne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dzialanie hypoglikemiczne decydujace o ich przydatnosci w stosowaniu klinicznym do obni¬ zania poziomu glukozy we krwi u ssaków z obja¬ wami hyperglikemii, w tym u czlowieka do pozio¬ mu normalnego. Szczególna ich zalete stanowi zdol¬ nosc obnizania zawartosci glukozy we krwi do po¬ ziomu normalnego bez stwarzania zagrozenia wy¬ wolania hypoglikemii u chorego. Aktywnosc hypo- glikemiczna (przeciw-hyperglikemiczna) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku bada¬ no na szczurach prowadzac tak zwany test na to¬ lerancje glukozy opisany szczególowo w dalszej czesci opisu.Do korzystnej ze wzgledu na intensywne dziala¬ nie hypoglikemiczne, grupy zwiazkówwytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zalicza sie te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem farma¬ ceutycznym, a w tej grupie zwiazków, za najkorzy¬ stniejsze ze wzgledu na wyrózniajace wlasnosci hy¬ poglikemiczne uwaza sie nastepujace zwiazki: 5-(6^chloro-S-ohromanylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-{6-fluoro-8-chlormanylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(5-chloro-2,3-.dwuhydro-7Hbenzoifuranylo)-oksazoli- dynodion-2,4, 5-(3-metylo-5-izoksazolilo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 5^(4^bromo-3-tienylo)dksazoMdynodaOfli-2,4 5-(4-etoksy-3-tienylo)-okssazolidynodion-2,4 5^(4-etoksyn2-metylo-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 5-<4-metoksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolidynodion- -2,4, 5-(3-metylo-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 5-(3-metoksy-2-tienylo)oksazolidynodion-2,4, 5-(3-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-{2-furyio)-okisazolidynodion-2,4, 5-(3-bromo-2-furylo)^oksazolidynodion-2,4, 5-(5-chloro-2-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(7-benzo[bJtienylo)-oksazolidynodion-2,4 oraz 5-(5-chioro-7-benzo[b]furanylp)-oksazolidynodion-2,4.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym wedlug wynalazku polega na tym, ze a) fosgen poddaje sie srodowisku obojetne¬ go rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie a Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Rj maja wyzej podane znaczenie i na¬ stepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej okreslone znaczenie i/lub ewentualnie, b) zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej roz¬ dziela sie na optycznie czynne enancjomery na dro¬ dze rozdzielania soli diastereomerycznych otrzymy¬ wanych w reakcji z amina optycznie czynna i od¬ zyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci izome^ rów optycznie czynnych przez zakwaszenie i/lub c) wytworzony zwiazek o wzorze 8 acyluje sie Chlorkiem kwasowym o wzorze R5CI lub odpowie¬ dnim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytwo¬ rzeniem zwiazku o wzorze 9 w którym R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbokalkoksylowa o 2-^4 ato¬ mach wegla grupe alkilokarbaimoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cyklóalki- lokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej i/lub d) przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 1 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycz¬ nym sól kationowa i/lub e) wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna zawiera¬ jaca atom azotu w podstawniku Ra przeksztalca sie w odpowiednia kwasowa sól addycyjna.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest tak¬ ze na schemacie 1 zamieszczonym w zalaczonych rysunkach. We wzorach wystepujacych na schema¬ cie 1, Ri ma znaczenie podane wyzej, a R% oznacza nizsza grupe alkilowa, przykladowo grupe metylo¬ wa lub etydowa.Zgodnie ze schematem 1 zwiazek o wzorze 6 pod¬ daje sie reakcji z fosgenem w srodowisku rozpusz¬ czalnika obojetnego takiego jak tetnahydrofuran w obecnosci od 2 do 2,3 równowazników aminy trze¬ ciorzedowej przykladowo trójetyloaminy, N-mety- lomorfoliny. Dodatkowy równowaznik aminy trze¬ ciorzedowej stosuje sie w przypadku gdy imido- ester stosuje sie w postaci kwasowej soli addycyj¬ nej takiej jak chlorowodorek* Temperatura prowadzenia tej reakcji nie ma de¬ cydujacego znaczenia lecz korzystnie w poczatko¬ wym okresie prowadzenia reakcji stosuje sie niz¬ sza temperature, w zakresie przykladowo od —10°C do 10°C, zwlaszcza jezeli pozadane jest wyodrebnie¬ nie, otrzymywanego jako produkt posredni, 4-al- koksyoksazolonu-2 o wzorze 22. Ten zwiazek po¬ sredni wyodrebnia sie przez proste odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha. Prowadzac dalej reakcje w wyzszej temperaturze, przykladowo w za¬ kresie od 20° do 150QC lub przez zalanie woda, zwiazek o wzorze 22 przeksztalca sie w pozadany zwiazek oksazolidynodion-2,4.Jezeli pozadana jest obecnosc pierwszorzedowej lub drugorzedowej grupy aminowej w produkcie finalnym, grupe te wprowadza sie poprzez stoso¬ wanie oksazolidynodionu-2,4 zawierajacego grupe funkcyjna podlegajaca selektywnej redukcji przy¬ kladowo na drodze katalitycznej wodorolizy lub pod wplywem dzialania pary kwas-metal* do pierwszo¬ rzedowej lub drugorzedowej grupy aminowej.Przykladowo N^benzyloindol moze byc wykorzysta¬ ny jako prekursor pochodnej indolowej.Imidoester o wzorze 6 otrzymuje sie w dogodny sposób w ciagu reakcji zilustrowanych na schema¬ cie 2, na zalaczonych rysunkach z odpowiedniego aldehydu o wzorze 19. Aldehyd o wzorze 20 prze¬ ksztalca sie w cyjanohydryne o wzorze 21 znanym sposobem, przykladowo poprzez addukt wodoro- ^iarczynowy, który poddaje sie reakcji z cyjankiem w dwufazowym, wodno-organicznym ukladzie roz¬ puszczalników. Alternatywnie aldehyd o wzorze 19 przeksztalca sie w trójmetylosililocyjanhydryne o wzorze 20 na drodze reakcji z trójmetylosililokar- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55r bonitrylem, w obecnosci katalitycznych ilosci kwa¬ su Lewisa przykladowo jodku cynku. Na ogól stosu¬ je sie rozpuszczalnik obojetny w stosunku do rea¬ gentów, i produktów reakcji taki jak chlorek me- tylenui eter, gdy stosowany aldehyd jest substan* oja stala, lecz gdy aldehyd jest ciecza ewentualny dodatek rofz^uszcz^taikia obojetnego hde jest nie¬ zbedny.Temperatura reakcji nie ma decydujacego zna¬ czenia, lecz na ogól reakcje zapoczatkowuje sie w obnizonej temperaturze, przykladowo w zakresie od 0 do 5°C, i pozostawia sie w temperaturze po¬ kojowej do zakonczenia w przeciagu kilku godzin lub dni. Jezeli jest to pozadane, eter trójmetylosili- lowy mozna zhydrolizowac do cyjanohydryny, ko¬ rzystnie w obnizonej temperaturze, przykladowo w temperaturze —10°C, w dwufazowym ukladzie -- wodny roztwór mocnego kwasu — rozpuszczalnik organiczny.Cyjanohydryne o wzorze 21 lub eter trójmetylo- sililowy o wzorze 20 przeksztalca sie w imidoester o wzorze 6 na drodze alkoholizy katalizowanej mo¬ cnym kwasem prowadzonej w warunkach scisle bezwodnych. Dogodny sposób prowadzenia tej rea¬ kcji polega na prostym rozpuszczeniu nitrylu w al¬ koholu uprzednio nasyconym chlorowodorem i po¬ zostawieniu roztworu do calkowitego zakonczenia tworzenia sie imidoestru. Temperatura nie ma de¬ cydujacego znaczenia, chociaz stosowanie nizszych temperatur, przykladowo 0—25°C prowadzi do osia¬ gniecia bardziej optymalnych wydajnosci.Aldehydy stosowane w powyzszej syntezie sa po¬ wszechnie dostepne, badz jako produkt handlowy badz tez jako substancje wytwarzane z latwoscia metodami znanymi z literatury. Przykladowo N-al- kilopirolo-Enkarbaldehydy otrzymuje sie na drodze alkilowania pirolo-2-karbaldehydu (Woygand, Orga¬ nie Preparations, Interscience, New York, 1945 str. 403) w warunkach szczególowo omówionych w dal¬ szej czesci opisu przy omawianiu wytwarzania N-al- kilopiroli lub metoda formylowania Reimer-Tiema- na N-alkilopirolu (równiez Weygand jak wyzej).Podobnie, 3-formyloindole otrzymuje sie z indoli [Boyd i Robson Biochem. J., 29, 555 (1935), Skabica i wsp. J. Am. Chem. Soc., ^8, 1156 (il$46]. Inne al¬ dehydy otrzymuje sie przez uwodornienie metoda Rosenmunda odpowiednich chlorków kwasowych (przykladowo 3-iuraldehyd — Hayes, J. Am. Chem.Soc., 71, 585 (1949)}, na drodze reakcji Somuelefa ze zwiazków chtórowcometylowych [przykladowo aldehyd 3-tioferiowy — Campaigne i la Suer, J.Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)], przez formylowanie [przykladowo aldehyd 2-tiofenowy, aldehyd 3-mety- lo-2-tiofenowy, aldehyd 5-metyk-2-tiofenowy — Watsdn i Michaete, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organie Syntheses, 31, 108 (1951), aldehyd 3-brottio^-tiofeioWy — Elliott i wsp., J. Chem. Soc.(C), 2551 (1971], na drodze redukcji ehlorometylo- -podstowionyeh aldehydów fprzykladowo 5-metylo- -fr-ftiraldehyd — Spence i Wiki, J. Chem. Soc, 338 (1933)], na drodze utleniania odpowiedniego alkoho¬ lu* [przykladowo aldhehyd 2-tktfenówy — Enerson i Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1940)], na drodze oddzialywania odczynnikiem Grignarda na estry kwasu ortismrówkowego {przykladowo aldehyd 2- 220 8 -tiofenowy — Cagnant, Buli, Soc. Chim. France, 16, 849 (1949)], przez dekarboksylacje a-keto-kwasów [przykladowo aldehyd 2-tiofenowy — Barger and Ensson, J. Chem. Soc, 2100 (1938)] badz tez na dro- 5 dze chlorowcowania [przykladowo aldehyd 2-bromo- -3-tiofenowy — Elliott i wsp. wyzej cytowani], roz¬ liczne zas aldehydy przydatne w sposobie wedlug wynalazku otrzymywane sa na drodze hydrolizy pochodnych blizniaczych dwuchlorowcowych, utle- 10 nianie alkoholi pierwszorzedowych, dzialanie od¬ czynnikami Grignarda na estry kwasu ortomrów- kowego oraz innymi znanymi sposobami.Dopuszczalne, pod wzgledem farmaceutycznym kationowe sole tych sposród zwiazków wytwarza- 15 nyoh sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z latwo¬ scia poddajac postac kwasowa zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku reakcji z od¬ powiednia zasada stosowana zazwyczaj w ilosci jed- 20 nego równowaznika w srodowisku wspólrozpnszczal- nika. Do typowych zasad zalicza sie wodorotlenek sodu metanolan sodu, etanolan sodu, wodorotlenek sodu, metanolan potasu, wodorotlenek magnezu, wo¬ dorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dwuetanolo- 25 amina, etylenodwuamina, metyloglukamina, bene- tamina, dwuetyloamina, piperazyna i trójmetylo- metyloamina. Sole, które nie ulegajac bezposrednie¬ mu wytraceniu, wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika. 30 W niektórych przypadkach, sole otrzymywac mo¬ zna przez zmieszanie roztworu kwasu z roztworem innej soli pozadanego kationu, przykladowo etylo- heksanianu sodu lub oleinianu magnezu, stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa 35 ulega wytraceniu lub moze byc wyodrebniona w inny sposób przez odparowanie do sucha lub doda¬ nie nierozpuszczalnika.Dopuszczalne pod Wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne tych sposród zwiazków 40 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z latwoscia poddajac zasadowa postac zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednim kwasem, stosowanym zazwyczaj w ilo- 43 soi jednego równowaznika, w .srodowisku wspólroz- puszczalnika. Typowymi kwasami stosowanymi w tym celu sa kwas chlorowodorowy, bromowodoro¬ wy, azotowy, siarkowy, fosforowy, metylosulfono- wy, maleinowy, bursztynowy i tym podobne. Te so- 50 le, które nie uiegaja bezposredniemu wytraceniu wyodrebnia sie ^przez odparowanie do sucha lub do¬ danie nierozpuszczalnika.Pochodne 3-acylowe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie z latwoscia przez acylowame w typowych warunkach, przykla¬ dowo w rekkeji soli oksazolidynodionu^2,4 (jako ta¬ kiej lub wytworzonej in situ przez dodanie jedne¬ go równowaznika aminy trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamina lub N-metylomorfolina do jednego równowaznika wlasciwego chlorku kwasowego lub bezwodnika/lub oksazolidynodionu-24 z odpowied¬ nim organicznym izocyjanianem ewentualnie w obecnosci katalitycznych ilosci trzeciorzedowej za- 65 sady aminowej.133 220 9 10 W kazdym przypadku reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku inertnym takim jak toluen, cztero- wodorofuran lub chlorek metylenu. Temperatura reakcji nie ma decydujacego znaczenia i moze ule¬ gac zmianie w szerokich granicach, przykladowo 0-^150°C. Jest oczywistym dla fachowca, ze tak pro¬ wadzone acylowanie ulegac bedzie zaburzeniu przez konkurencyjne lub nawet selektywne acylowanie lancucha bocznego (RJ o ile w lancuchu tym wy¬ stepowac beda pierwszo lub drugorzedowe grupy aminowe.' Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja centra asymetrii i z tego wzgledu wyste¬ powac moga w postaci dwóch, optycznie czynnych enancjomerów. Racemiczne zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, bedace kwasami w któ¬ rych R oznacza atom wodoru tworza sole z ami¬ nami organicznymi. Zatem te racemiczne postaci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc rozdzielone na optycznie czynne po¬ staci, klasyczna metoda polegajaca na wytworzeniu diastereiaomearyeznych soli z optycznie czynnymi aminami i nastepnie rozdzieleniu tych soli na dro¬ dze selektywnej krystalizacji. Alternatywnie zwiaz¬ ki takie, zawierajace zasadowa aminowa grupe funk¬ cyjna rozdzielic mozna przez wytworzenie soli i optycznie czynnymi kwasami, korzystnie mocnymi kwasami organicznymi takimi jak kwas sulfonowy.Stwierdzono, ze na ogól, jeden z optycznie czyn¬ nych enancjomerów ma wieksza aktywnosc niz dru¬ gi.Przebieg reakcji prowadzonych w ramach sposo¬ bu wedlug wynalazku sledzic mozna typowo, meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej, stosujac plyt¬ ki dostepne w handlu. Odpowiednimi eluentami sa popularne rozpuszczalniki takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub ich odpowiednie mie¬ szaniny, pozwalajace na rozróznienie substancji wyj¬ sciowych produktów, produktów ubocznych i w nie¬ których przypadkach zwiazków posrednich. Stosu¬ jac metody znane w tej dziedzinie mozna osiagnac dalsze udoskonalenie postepowania przedstawionego w ponizszych przykladach, przykladowo mozliwy jest dobór bardziej optymalnych czasów reakcji i temperatur jak równiez dobór bardziej optymalnej syntezy dla poszczególnych zwiazków.Pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku z latwoscia przystosowu- 10 15 20 25 40 je sie do wykorzystywania w klinikach jako sro¬ dek przeciwko cukrzycy. Hypoglikemiczne dziala¬ nie wymagane dla zwiazków stosowanych w prak¬ tyce klinicznej ustala sie w tescie tolerancji glu¬ kozy omówionym ponizej. Dziewicze toiiale szczury plci meskiej stanowily zwierzeta doswiadczalne do przeprowadzenia omawianego testu. Zwierzetom bioracym udzial w eksperymencie nie podawano jedzenia na okolo 18—24 godziny przed próbami.Szczury zwazono, (przeliczono i pogrupowano w grupy po 5 lub 6 zwierzat w zaleznosci od potrzeb.Kazdej grupie zwierzat podano nastepnie dootrze¬ wnowa dawke glukozy (jeden gram/kg) i doustnie woda (zwierzetom kontrolnym) badz roztwór bada¬ nego zwiazku (w dawce, zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg). Poziom glukozy we krwi, wyra¬ zony w mg/100 ml mierzono w próbkach krwi po¬ bieranej z ogonów przez okres 3 godzin zarówno u zwierzat kontrolnych jak i u zwierzat, którym podano zwiazki badane. Z pomiaru poziomu gluko¬ zy u zwierzat kontrolnych i zwierzat, którym po¬ dawano zwiazki badane obliczano % obnizenia po¬ ziomu glukozy po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzi¬ nach i 3 godzinach zgodnie z nastepujacym wzorem.Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej Poziom glukozy po podaniu zwiazku badanego 30 Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej Xioo% Substancje przydatne w praktyce klinicznej jako srodki hypoglikemiczne ujawniaja swoja aktywnosc w wyzej opisanym doswiadczeniu. Aktywnosc hy- poglikemiczna badanych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wyznaczono doswiad¬ czalnie i podano w tablicy 1. W tablicy tej zesta¬ wiono jedynie dane o poziomie glukozy.we krwi po okresie 30 minut i jednej godziny. 9% obnize¬ nie poziomu glukozy we krwi odzwierciedla, na ogól, statystycznie liczaca sie aktywnosc hypoglike- miczna w omawianym tescie. Dla tych zwiazków, które przejawiaja istotna aktywnosc hypoglikemicz- na dopiero po 2 lub 3 godzinach od podania war¬ tosc aktywnosci podano w odsylaczach na koncu tablicy 1.Tablica 1 Aktywnosc hypoglikemiczna pochodnych oksazo- lidynodionów-2,4 o wzorze 22 wyznaczona w tescie tolerancji glukozy u szczurów Znaczenie podstawnika Ar we wzorze "22 1 1 | grupa 2-tienylo | „ ~ 5-benzoilo 1 „ „ 3-bromo 5-bromo 5-chloro |" **.«. 2 10 25 10 | 10G ¦ | 1O0 | % obnizenia poziomu glukozy we krwi 30 minut 3 11 10 8 36 | 26 1 godzina 4 | 8 1 7 1 6 19 | 1711 133 220 Tablica 1 c.d.I 1 grupa 3-ttenylo-3-metoksy- \^f ~ S^metoksy- 3-metylo- 1 „ „ 5-metylo- \» „ 5-fenylo- 3-tienylo- „ „ 4-bromo- „ „ 4-metoksy- „ „ 4-metoksy-2- -metylo- 4-etoksy- „ „ 4-etoksy-2- -metylo- „ „ 4-propoksy- « » 2-furylo „ „ 3-bromo- „ „ 5-bromo- 1 „ „ 5-chloro- 1 „ „ 3-metoksy- „ „ 5-metylo- | „ ,, 5-fenylo- 3-furylo- grupa 3-furylo-2,5-dwumetylo- ' » » 4-jodo- „ 3-benzyi[b] tienylo- „ 7-benzo[b] tienylo- 1 „ 7-benzo[b] furany 1 1 „ „ 5-chloro- 1 „ 8-chromanylo- 1 „ „ 6-chloro- I „ „ 6-fluoro- 1 „ 2,3-dwuhydrobenzofu- ranyl- 1 „ „ 5-chloro- 1 „ 5-izoksazolilo- 1 „ „ 3-metylo- 2 5 25 100 10 50 50 1 10 1 15 100 10 5 5 5 5 5 100 10 25 5 50 10 25 25 100 5 10 5 100 25 100 100 — 10 — 10 10 —~ 25 — 100 3 13 9 30 14 18 1 23 20 31 14 11 16 19 7 11 27 11 18 11 19 2 21 10 27 6 17 14 33 (e) 19 (e) 11 —4 — 23 (e) — — — — — — 4 4 16 7 17 | 12 1 10 5~(b) 20 17 25 0 F 14 19 12 6 23 7 To 11 20 11 1 20 1 10 19 4^c) 13 8 lelf) o (f) 5 12 (d) 10 (f) — 1 11 1 9 1 — 23 (g) — | 7(h) | (a) 11 po 2 godzinach (c) 10 po 3 godzinach (d) 16 po 2 godzinach; 10 po 3 godzinach (e) po 0,75 godzinach (i) po 1,5 godzinach fe) po 0,75 godzinach (h) 24 po 2 godzinach, 14 po 3 godzinach.133 220 13 14 W praWyce klinicznej pochodne oksazolidynodio- nu-£,4 wytwarzane sposobem wedfcig wynalazku podaje sie ssakom, w tym równiez ludziom metoda doustna lufo pozajelitowa. Korzystnie zwiazki te po¬ daje sie doustnie uznajac ten sposób za dogodniej¬ szy i pozwalajacy un&nac bólu i podraznien zwia¬ zanych z wezyki/wagiem.Jednakze w warunkach gdy pacjent nie moze przelknac teku lub absorpcja leku droga jelitowa jest ograniczona z powodu choroby lub wystepo¬ wania innych nieprawidlowosci, cenna zaleta zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowi mozliwosc podawania ich w sposób pozajeli¬ towy. Przy obu systemach podawania dawki zawie¬ raja sie w granicach od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg masy ciala na jednego pacjenta dziennie, korzystnie od 0,20 do 20 mg/kg masy ciala dzien¬ nie, i podawane moga byc jednorazowo lub w kil¬ ku mniejszych dawkach.Jednakze, indywidualna dawke dla kazdego pa¬ cjenta poddawanego leczeniu ustalac powinna oso¬ ba odpowiedzialna za przebieg leczenia, przy czym przy ustalaniu poczatkowo, na ogól, podaje sie mniejsze dawki stopniowo zwiekszajac ilosc specy¬ fiku podawanego az do uzyskania najbardziej od¬ powiedniego dawkowania leku. Wielkosc ustalonej dawki zalezy od stanu chorego oraz rodzaju zwiaz¬ ku stosowanego w leczeniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w którym poszczególne symbole maja omówione wyzej zna¬ czenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiaz¬ ku o wzorze 1, w polaczeniu z dopuszczalnym far¬ maceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Do odpowiednich, dopuszczalnych pod wzgledem far¬ maceutycznym nosników zalicza sie obojetne stale wypelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roz¬ twory wodne i organiczne. Zwiazek aktywny wyste¬ puje w kompozycjach farmaceutycznych w ilosciach dostatecznych dla zapewnienia pozadanych dawek tego skladnika w wyzej podanym zakresie. I tak, przy podawaniu doustnym zwiazek aktywny laczy sie z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem formujac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny i tym podob¬ ne.Kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, dodat¬ kowo moga takze zawierac skladniki takie jak sub¬ stancje smakowo-zapachowe, slodzace, substancje pomocnicze i tym podobne. Przy podawaniu poza jelitowym zas, zwiazki aktywne laczy sie ze steryl¬ nymi roztworami wodnymi lub organicznymi for¬ mujac roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny do wstrzykiwania.Przykladowo stosuje sie roztwory w oleju seza¬ mowym i arachidowym, w wodnych roztworach glikolu propylenowego i tym podobnych mediach, jak równiez wodne roztwory rozpuszczalnych w wo¬ dzie dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycz¬ nym kwasowych soli addycyjnych zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku. Roztwo¬ ry do wstrzykiwania wytwarzane w taki sposób podaje sie dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie, do¬ miesniowo przy czym dla czlowieka najkorzystniej¬ sze jest podawanie domiesniowe.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przykla¬ dy. Przyklady te nie ograniczaja jednakze zakresu 5 wynalazku do szczególowych rozwiazan omówio¬ nych w tych przykladach. iPrzyklad L a) ^«r metylotsaililoksyetyloaaitryl, 7g (0,036 mola) ftK^lorochrcmiano-S-karbaldehydu 10 w 70 ml chlorku metylenu oziebia sie do tempera¬ tury 0,5°C, dodaje 100 mg jodku cynku po czym dodaje sie po kropli 4,26 g (0,043 mola) trójmetylo- sililokarbonitrylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 64 godziny po 115 czym przemywa sie kolejno trzema porcjami nasy¬ conego kwasnego weglanu sodu oraz jedna porcja roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 9,5 g tytulowego zwiazku w postaci oleju. Widmo 20 w podczerwieni (CHiCl2) 2857, 14791, 1215, 1190, 1060 cm—1. b) Chlorowodorek l-(6-chloro-8-chromanylo)-l- - hydroksymetylo-imddoectru etylowego, Do oziebionego do temperjatury 0—5°C niasyco- 25 nego chlorowodorem etanolu (250 ml) dodaje sie po kropli roztwór 9,29 g zwiazku otrzymanego w cze¬ sci a) niniejszego przykladu w 15 ml etanolu, utrzy¬ mujac temperature ponizej 10°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0—5°C przez 35 minut, po czym 30 odparowuje otrzymujac olej. Po krystalizacji z mie¬ szaniny etanol eter otrzymuje sie 5,7 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 125—127°C (roz¬ klad). Widmo masowe m/e: 271/269. c) 5-6^chloro-8-chromanylo/oksazolidynodion-2,4, 35 5,4 g (18,6 mola) zwiazku otrzymanego w czesci b) niniejszego przykladu rozprowadza sie na zawie¬ sine 250 ml czterowodorofuranu, oziebia w miesza¬ ninie wody z lodem i dodaje 6,01 g (0,06 mola) trój- etyloaminy. Przez zimna mieszanine przepuszcza sie 40 fosgen przez 30 minut, miesza w temperaturze po¬ kojowej przez godzine, przy czym przelewa do 1 litra pokruszonego lodu. Po zakonczeniu reakcji oziebiona mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie trze¬ ma .porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrak- 45 ty przemywa sie nasyconym roztworem chlorku so¬ du, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc rekrystalizuje sie z toluenu i otrzymuje 3,28 g oczyszczonego ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 170— 172°C. Widmo masowe m/je: 269/267. Analiza ele¬ mentarna dla C^H^^Cl: Gbliozono: C 53,84 H 3,77 N 5,23 Znaleziono: C 53,73 H &,83 N 5,48 Przyklad IL a) 2-(6-fluoro-8-chromanylo)-2- 55 -trójmetylosililoksyetylonitryl, Postepujac jak opisano w przykladzie la) prze¬ ksztalca sie 3,2 g (0,0178 mola) 6-fluorochromano-8- -karlboaldehydu w 4,51 g tytulowego zwiazku w po¬ staci oleju. Widmo masowe m/e 279, widmo w pod- 60 czerwieni (CHaCla) 1498, 1205, 1066dm-1. b) Chlorowodorek l-(6-fluoro-8^hromanylo)-l-hy- droksymetyloimddoestru etylowego.Postepujac jak opisano w przykladzie Ib) z tym, ze reakcje w temperaturze 0—5°C prowadzi sie 65 przez 1 godzine, przeksztalca sie 4,4 g zwiazku 50133 220 15 otrzymanego w przykladzie w 4,1 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 124—126°C (roz¬ klad). Widmo masowe m/e 253. c) 5-(6-fluoro-8-chromanylo)oksazolidynodion-2,4.W sposób opisany w przykladzie I c) prze- 5 ksztalca sie 3,9 g (0,0134 mola) zwiazku otrzy¬ manego w przykladzie w surowy tytulowy zwiazek.Surowy staly produkt rozpuszcza sie w IN roztwo¬ rze wodorotlenku sodu i ekstrahuje dwiema porcja¬ mi eteru. Produkt wytraca saa (ponownie przez po- 10 wolne przelanie alkalicznej fazy wodnej do nad¬ miaru 3N roztworu kwasu, solnego. Po rekrystaliza¬ cji z toluenu otrzymuje sie 2,73 g oczyszczonego ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 174— 176°C. Widmo masowe m/e 251. 15 Analiza elementarna dla C^H^O^F: Obliczono: C 57,37 H4,01 N5,58 Znaleziono: C 57,74 H3,91 N5,40 Przyklad III. a) ,[2-(5-chloro-2,3-dwuwodoro- -7-benzo) b) furanylo(-2-trójmetylosililoksyetyloni- *o tryl], 000 mg (4,9 mmola) 3-cMoro-2,3^dwuwodorobenzo( b) -furano-7-karfoaldehydu rozpuszcza sie w 25 ml eteru, po czym dodaje sie 20 mg jodku cynku oraz 970 mg <9,8 mmola) trójmetylosililokarbonitrylu i ca- 25 losc miesza sie przez 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym rozciencza sie 50 ml eteru, prze¬ mywa sie trzema porcjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu oraz jedna porcje roztworu chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym siarczanem 30 magnezu, saczy i odparowuje otrzymujac 1,4 g tytu¬ lowego zwiazku w postaci oleju. Widmo masowe m/e 283/281. Widmo w podczerwieni (CHfCl,) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm-^1.W ten sam sposób przeksztalca sie 5-fluoro-2,3- 35 -dwuwodoorobenzo -(5-fluoro-2,3-dwuwodoro-7-benzo)b metyiosililoksyetylonitryl, b) Chlorowodorek l-(5^chloro-2,3-dwuwodoro-7- -benaob(-furanylo)-il-hydroksymetyloimidoestru 40 etylowego.Postepujac jak podano w przykladzie Ib) 1,37 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci a) niniej¬ szego przykladu przeksztalca sie w tytulowy zwia¬ zek. Poczatkowo wyodrebniona stala substancje roz¬ ciera sie dwukrotnie na papke z eterem otrzymu¬ jac 1,28 g oczyszczonego zwiazku o temperaturze to¬ pnienia 149—152°C (rozklad). Widmo masowe m/e 257/255. Widmo w podczerwieni (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 om-1.W ten sam sposób fluoropochodna zwiazku otrzy¬ mana w czesci a) niniejszego przykladu przeksztal¬ ca sie w chlorowodorek *l-5-£luoro-2,3-dwuwodoro- -7-benzob(furanyro)-l-hydroksymetyloimidoester etylowy. 55 c) 5-5-chloro-2,3-dwuwodoro-7-benzo)b(-iuranylo) oksazolidynodion-2,4.Postepujac jak podano w przykladzie Ic) 1,1 g ty¬ tulowego zwiazku otrzymanego w czesci b) niniej¬ szego przykladu przeksztalca sie otrzymujac po re- 60 krystalizacji z toluenu w 630 mg tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 197—199°C. Widmo masowe m/e 255/253; Widmo w podczerwieni (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cmH W ten sam sposób analog fluorowy otrzymany w _ 50 16 czesci b) niniejszego przykladu przeksztalca sie w 5-(5-fluoro-2,3^wuwodoro-7-benzo)b(furanylo)^ksa- zolidynodion-2,4.Przyklad IV. a) 2-<3-metylo-54zoksazolilo)-2- -trójmetylosililoetylonitryl.Postepuje sie jak to opisano w przykladzie la) i przeksztalca sie 3,4 g (0,032 mola) 3Hmetyloizoksa- zolo-5Hkartoaldehydu w tytulowy zwiazek, który wy¬ odrebnia sie w postaci oleju w ilosci 6,5 g (analiza nmr nie wykazuje obecnosci aldehydowego protonu w produkcie.W ten sam sposób izotiazolo-54carbaldehyd prze¬ ksztalca sie w 2-(5-tiazolilo)-2-trójmetylosililoetylo- nitryl oraz 5nmetyloizoksazolo-3-karbaldehyd (otrzy¬ many wedlug Kaneli wspól, japonski opis patento¬ wy nr 62(17,572)) przeksztalca sie w 2-(5Hmetylo-3- izoksazoilo-2-trójmetylosililoetylonitryl. b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(3-metylo-5-iz ksazoilo)-metylo-imidoestru etylowego. 6,5 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu rozpuszcza sie w zimnym, nasyconym roztworze chlorowodoru w etanolu (50* ml) i utrzymuje w temperaturze 5°C przez 16 go¬ dzin. 3,3 g tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 119^121°C wyodrebnia sie przezprzesaczenie.W ten sam sposób inne zwiazki otrzymane w cze¬ sci a) niniejszego przykladu przeksztalca sie w chlo¬ rowodorek l-hyroksy-l-(5-izotiazolilo)metylo-imido- estru etylowego oraz w chlorowodorek 1-hydroksy- -l-(5-metylo-3-izoksazolilo)- metylo-imidoestru ety¬ lowego. c) 5-(3-metylo-5-izoksazolilo) oksazolidynodion-2,4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie Ic) 2,2 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci b) niniejszego przykladu przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Po zakonczeniu reakcji przez przelanie mieszaniny reakcyjnej do pokruszonego lodu, pro¬ dukt ekstrahuje sie eterem, polaczone ekstrakty su¬ szy sie i odparowuje otrzymujac 1,4 g oleju.Nastepna ekstrakcja octanem etylu i odparowa¬ nie daje dodatkowe 0,4 g oleju. Obie porcje oleju laczy sie i dzieli miedzy 25 ml IN roztwór wodo¬ rotlenku sodu i 25 ml eteru. Alkaliczna faze wod¬ na oddziela sie, zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym i ekstrahuje 25 ml octanu etylu. Ekstrakt or¬ ganiczny przemywa sie woda, odparowuje do sucha, a pozostalosc rozciera sie z eterem otrzymujac 146 mg produktu o temperaturze topnienia 173—175°C.Faze eterowa odparowuje sie do sucha i rozciera ze swieza porcja eteru otrzymujac 238 mg zwiazku o temperaturze topnienia 175—177°C« W ten sam sposób inne zwiazki otrzymane w cze¬ sci b) niniejszego przykladu przeksztalca sie w 5-(5- izotiazolilo) oksazolidynodion-2,4 oraz w 5^(5-metylo- -3-izoksazolilo) oksazolidynodion-2,4.Przyklad V. a) 2-(3-furylo-2-trójmetyloksyety- lonitryl.Do mieszaniny 1,92 g (20 mmoli) 3-furaldehydu x okolo 100 mg jodku cynku w 25 ml eteru dodaje sie po kropli 4,84 g (48 mmoli) trójmetylosdlilokartooni- trylu. Mieszanine miesza sie przez okolo 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno nasyconym roztworem kwa¬ snego weglanu sodu, woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym133 220 W 18 siarczanem sodu, saczy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 2,2 g g-(3-furylq)-2- -trójjm^tylpsilol^syetylonitrylu. Analiza widmowa: pnmr (CDC1*): 0,2 (s, 9H), 5,4 (s, 1H), 6,4 (m,lH), 7,3 (m, 1H), 7,5 fxn,W). ; b) CJilprpwodorek l-hydro^y-l-(3-furylometylo^ imidpestru etylu, 1,Q g 2-(3-furylo)-2-tr6jmetylosilokpyetylonitrylu rozpuszcza sie w 10 ml nasyconego roztworu chlo¬ rowodoru w etanolu w temperaturze Q—5°C. Otrzy- 10 many roztwór utrzymujemy w temperaturze okolo 5°C przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie do okolo polowy objetosci i rozciencza eterem.Po przesaczeniu i przemyciu eterem otrzymuge sie 746 mg chlorowodorku l-hydroksy-l(3-furylo)-etylo- « -imidoestru etylowego o temperaturze topnienia 113—115°C. Widmo masowe m/e 169. c) 5-(3-furylo)oksazolidynodion-2,4. 1,5 g (7,5 mmola) chlorowodorku l-hydroksy-1/3- -furylometylo-imidoestru etylowego, 50 ml cztero- 2Q wodorofuranu i 2, 21 g (21,9 mmoli) trójetyloaminy ochladza sie lacznie do temperatury 10°C. Przez ochlodzona mieszanine reakcyjna przepuszcza sie fo- sgen przez 20 minut. Po mieszaniu mieszaniny przez dalsze 30 minut przepuszcza sie azot przez mieszanine przez dalsze 10 minut. Mieszanine reak¬ cyjna przelewa sie powoli do 100 g pokruszonego lodu. Produkt wydziela sie przez ekstrakcje dwie¬ ma porcjami eteru i surowy produkt wyodrebnia sie po odparowaniu w postaci oleju. Olej rozprowa¬ dza sie 5 min IN roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Zasadowa faze wodna zakwasza sie i ekstrahuje swiezym eterem.Produkt wydziela sie w ilosci 600 mg w postaci gumowatej substancji przez odparowanie drugiego ekstraktu eterowego. Po rozcieraniu z chloroformem Otrzymuje sie 109 mg oczyszczonego 5-(3-furylo) oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 86— 88°C, Widmo masowe m/e 167. Po dodaniu heksa¬ nu do chloroformowej fazy organicznej po rozcie¬ raniu otrzymuje sie drugi rzut produktu w ilosci 66 mg o temperaturze topnienia 86—88°C; Widmo masowe m/e 167.Analiza elementarna dla C7H5O4N: Obliczono: C 50,31 H 3,01 N 8,38 Znaleziono: C 49,97 H 1,13 N8,37 Przyklad VI. a) 2-(5-chloro-2-furylo)-2-trójme- tylosililoksyetylonitryl. 2,7 g (21 mmoli) 5Hchloro-2-furaldehydu rozpu¬ szcza sie w 30 ml eteru. Dodaje sie 6,3 ml (50 mmo¬ li) trójmetylosililokarbonitrylu i okolo 50 mg jodku cynku i miesza sie przez 1,5 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, kontrolujac w tym czasie przebieg reaikcji metoda chromatografii cienkowarstwowej (8:1 mieszanina heksan: octan etylu). Analiza wy¬ kazala calkowity przebieg reakcji. Po zatezeniu do sucha otrzymuje sie 5,5 g 2-(5-chloro-2-furylo)-2- trójmetyloksyetylonitrylu w postaci oleju. Analiza: pnmr (CDClrf: 0,3 (s, 9H), 5,4 (s, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,5 (d,lH).Ib) Chlorowodorek l-(5-chloro-2-furylo)-l-hydro- ksymetyloimidoestru etylowego. 2,3 g 2-(5-chloro^2-furylo)-2-trójmetylosiloksyety- lonitrylu rozpuszcza sie w 25 ml nasyconego roz¬ tworu chlorowodoru w etanolu w temperaturze 0°C. 30 35 40 45 50 55 00 Roztwór utrzymuje sie w temperaturze okolo 5°C przez 2,5 godziny po czym zateza do oleju. Rozcie¬ ranie oleju w 20 ml eteru prowadzi sie do otrzy¬ mania 1,2 g chlorowodorku M5-chloro-2-furyk) 1- -hydroksymetylo-imidoestru etylowego o tempera¬ turze topn. 112r-^ll4°C. Widmo masowe m/e: 203. e) 5^<5^chloro-2-furylo) oksazolidynodion-2,4. 1,2 g (j5 mmoli) chlorowodorku l-(5-€hloro-2-fu«Fy- lo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego rozpra¬ sza sie na zawiesine w 50 ml czterowodorofuranu i eziettfa lodem. Nastepnie dodaje sie 2,1 ml (15 mmo¬ li) trójetyloaminy, przepuszcza sie przez mieszanine reakcyjna fosgen przez 20 minut, utrzymujac tempe¬ rature miedzy 10 a 20°C. Przez mieszanine prze¬ pedza sie azot i calosc przelewa sie powoji do 100 ml pokruszonego lodu. Po przerwaniu reakcji ozie¬ biona mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 100 ml eteru, ekstrakt reefkstrahuje sie nastepnie nasycen nym roztworem chlorku sodu i zateza do oleju.Olej zadaje sie w 15 ml swiezego eteru, roztwór klaruje sie i ekstrahuje 10 ml IN roztworu wo¬ dorotlenku sodu.Zasadowy ekstrakt zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym i produkt wyekstrahowuje sie do octanu etylu. Po reekstrajccji woda warstwe octanu etylu zateza sie do 550 mg oleju. Porcje 500 mg te¬ go oleju oczyszcza sie chromatograficznie (na 50 ml zelu krzemionkowego przy zastosowaniu jako eluen- tu mieszaniny 5:1 heksan:octan etylu z 5% kwasu octowego, kontrolujac prace metoda chromatogra¬ fii cienkowarstwowej (ten sam eluent).Koncowe frakcje zawierajace produkt laczy sie, odparowuje do sucha i zadaje heksanem, otrzymu¬ jac 177 mg 5-(chloro-2-furylo)oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 1,12—114°C. Widmo masowe m/e 201. Wspólczynnik refrakcji RF = 0,25 (5:1 he¬ ksan: octan etylu) 5% kwasu octowego. Analiza ele¬ mentarna dla C7H*04NC1: Obliczono: C 41,71 H2,00 N6,95 Znaleziono: C 41,80 H2,21 N6,77 Przyklad VII. a) 2-{5-bromo-2-furylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl. 1,1, g (6 mmoli) 54romo-2-furaldehydu rozpuszcza sie w 50 ml eteru. Dodaje sie katalityczna ilosc oko¬ lo 50 mg jodku cynku oraz — po kropli — 746 mg (1,2 równowaznika) trójmetylosililokarbonitrylu.Przebieg reakcji kontroluje sie metoda analizy wi¬ dma w podczerwieni (zanikanie typowych linii ab¬ sorpcyjnych grup karbonylowych) oraz pnmr (za¬ nikanie typowych pików protonów aldehydowych.Po uplywie 60 minut w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, dwukrotnie woda i w koncu roztworem chlorku sodu, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowuje otrzymujac 1,2 g 2-(5-bromo-2-furylo)-2-trójmetylosilosiloksy- -etylonitrylu w postaci oleju, pnmr (CDC18)6: 0,3 (s,9H), 5,6 (s,lH), 6,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1H). fo) Chlorowodorek l-(5-bromo-2-furylo)-l-hydro- ksymetyloimidoestru etylowego. Postepujac jak to opisano w przykladzie V.b z tym, ze nie zateza sie mieszaniny reakcyjnej przed dodaniem eteru prze¬ ksztalca sie 1,2 g 2-(5-bromo-2-furylo)-2-trójmetylo- siloksyetylonitrylu w 480 mg chlorowodorku l-(5- bromo-2-furylo)-l-hydiroksymetylOHimidoestru etylu133 220 19 20 o temperaturze topnienia 120—122°C. Widmo ma¬ sowe m/e 247—249, Mniej czysty drugi rzut zwiaz¬ ku w ilosci 235 mg o temperaturze topnienia 104— 106?C otrzymuje sie przez odparowanie macierzy¬ stego roztworu i zadanie pozostalosci eterem. c) 5-(5-bromo-2^furyloolksaz(0(lidynodaon^2,4. 982 mg (3,4 mmola) chlorowodorku l-(5-bromo-2- -furylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego przeksztalca sie w 126 mg 5^C5jbramo-i2-furylo) oksa- zolidynodion-2,4 o temperaturze topnienia 126— 129°C wedlug sposobu opisanego w przykladzie, wi¬ dmo masowe m/e 245, 247, Wspólczynnik refrakcji Rf = 0,2 (5:1 heksan: octan etylu z 5% kwasu octo¬ wego.Przyklad VIII. a) 2-(3-bromo-2-furylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie Va) i 1,75 g (10 mmoli) 3-bromo-2-furaldehydu w 50 ml eteru poddaje sie reakcji z 8,8 ml (70 mmoli) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci okolo 100 mg jodku cynku. Po uplywie przebiegajacej 16 go¬ dzin reakcji, klarowna warstwe eterowa dekantuje 6ie znad osadu i odparowuje do sucha otrzymujac 3 g 2(3-bromo-2-furylo)-2-trójmetylosiloksyetyloni- Lrylu. Wspólczynnik refrakcji Rf = 0,7 (3:1 heksan: octan etylu). b) Chlorowodorek l-(3-bromo-2-furylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoestru etylowego. 6,8 g 2-(3-bromo-2-furylo)-2-trójmetoksysililoetylo- nitrylu rozpuszcza sie w 70 ml nasyconego roztwo¬ ru chlorowodorku w etanolu w temperaturze 0°C i mieszanine utrzymuje sie przez 2 godziny w tem¬ peraturze okolo 5°C. Po odparowaniu do sucha i rozcieraniu pozostalosci z acetonem otrzymuje sie 4,4 g chlorowodorku l-(3-bromo-2-furylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoestru etylowego o temperaturze to¬ pnienia 117—119°C (rozklad). c) 5-(3-bromo-2-furylo) oksazolidynodion-2,4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIc) z tym, ze przepuszczanie przez mieszanine reakcyj¬ na fosgenu prowadzi sie w temperaturze 0—10°C, przeksztalca sie 4,4 g chlorowodorku l-/3-bromo-2- -furylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego w oczyszczony 5-(3-bromo-2-furylo)oksazolidynodion- -2,4 w ilosci 847 mg o temperaturze topnienia 128— 130°C. Wspólczynnik refrakcji Rf 0,20 <5:M heksan" octan etylu z 5% kwasu octowego).Analiza elementarna dla: C^H^O^Br Obliczono: C 36,16 H 1,63 N 5,69 Znaleziono: C 34,40 H 1,88 N5,67 Przyklad IX. a) 2-(2-furylo)-2-trójmetylosilo- ksy-etynitryl. 24 g (0,25 mola) 2-furaldehydu oziebia sie do tem¬ peratury 0—5°C, dodaje 500 mg jodku cynku i mie¬ sza, po czym dodaje sie co kropli 30 ml trójmety¬ losililokarbonitrylu. Mieszanine ogrzewa sie do tem¬ peratury pokojowej i miesza przez okolo 64 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie chlorkiem metylenu, ekstrahuje dwu¬ krotnie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, zadaje weglem aktywnym, saczy i odparowuje otrzymujac 36 g 2-(2-furylo)-2-trójmetylosiloksyety- lonitrylu w postaci oleju z wydajnoscia 74%: pnmr (CDC18) 6:0:2 (s, 9H), 5,6 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,5 (m.lH), 7,4 (d,lH). b) l-(2-furylo)-l-hydroksymetylo-imidoester ety¬ lowy. 5 Postepujac w sposób opisany w przykladzie Vb) poddaje sie 15 g 2-(2-furylo)-2-trójmetylósiloksyety- lonitrylu reakcji z nasyconym roztworem chlorowo¬ doru w etanolu z wyjatkiem zastosowania czasu re¬ akcji okolo 2 godzin. Surowy produkt oddziela sie 1Q przez odparowanie do oleju mieszaniny reakcyjnej.Olej dzieli sie miedzy 400 ml chloroformu a nasycony roztwór kwasnego weglanu soda Faze chloroformowa przemywa sie dwukrot¬ nie swiezym nasyconym roztworem kwasnego 15 weglanu sodu, jeden raz roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i po zatezeniu otrzymuje sie 10,6 g (wydajnosci 81%) 1^2-furylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru ety¬ lowego, pnmr (CDC1,) 8:1,3 (t,3H), 4,1 (q, 2H), 5,1 20 (s. 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 6,3 (m, '2H), 7,3 (d, 1H). c) 5-(2-furylo)-oksazolidynodion-2,4. 10,5 g (6,2 mmola) l-(2-furylo)-l-hydroksymetylo- imidloestru etylowefgo rozpuszcza sie w 125 ml czterowodorofuranu w trakcie mieszania i roztwór 25 ochladza sie do temperatury 0—5°C. Dodaje sie 12,5 g (0,124 mola) trójetyloaminy i przez zimny roztwór przepuszcza sie fosgen przez 35 minut, po czym ogrzewa sie do temperatury pokojowej i mie¬ sza przez dalsze 16 godzin. Mieszanine reakcyjna powoli przelewa sie do 1 litra mieszaniny wody z lodem. Produkt ekstrahuje sie trzema porcjami octanu etylu. Ekstrakty laczy sie i produkt ekstra¬ huje sie czterema porcjami IN roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Polaczone wodne ekstrakty zakwasza sie 6N roztworem kwasu solnego i ekstrahuje pro¬ dukt czterema porcjami chloroformu.Ekstrakty chloroformowe laczy sie i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, zadaje weglem aktywnym, saczy sie i odparowuje otrzymujac 2,1 g surowego produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza sie chromatograficznie na 100 g zelu krzemionkowe¬ go stosujac jako eluent mieszanine 2:1 chloroform: octan etylu zbierajac frakcje po 10 ml i prowadzac kontrole metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po odparowaniu frakcji 36-48 otrzymuje sie 281 mg oczyszczonego 5-(2-furylo)-oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 99—102°C. Widmo masowe m/e 167. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 235 mg wysoko oczyszczonego produktu o tempera¬ turze topnienia 101—103°C.Analiza elementarna dla C7HB04N: Oblicizono: C 05,31 H 3,02 N8,38 Znaleziono: C 50,41 H 3,25 N8,28 Przyklad X. a) 2-(5-fenylo-2-tienylo)-2-trój- 55 metylosililoksyetylonitryl. 0,9 g aldehydu 5-fenylo-2^tiofenpwego w 35 ml eteru poddaje sie reakcji z 1 ml trójmetylosililokar¬ bonitrylu w obecnosci okolo 50 mg jodku cynku. Po jednej godzinie mieszanina w temperaturze poko- 60 jowej badanie metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej wykazuje, ze reakcja przebiegla do konca.Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 1,65 g 2-(5- fenylo-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu, wspólczynnik refrakcji Rf 0,5 (5:1 heksan: octan 65 etylu z 5% kwasu octowego). 30 35 43 50133 220 21 22 b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(5-fenylo-2-tieny- loj-metyloimddoestru etylowego. 1,6 g 2-(5-fenylo-2-t:enylo)-2-trój(metylosililoksy- etylonitrylu rozpuszcza sie 30 ml zimnego, nasyco¬ nego chlorowodorem etanolu i roztwór utrzymuje sie w temperaturze 0^5 °C przez okolo 17 godzin..Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i zadaje octanem etylu otrzymujac 0,9 g chlorowodor¬ ku l-hydroksy-l-(5-fenylo-2-tienylo)metyloimidoe- stru etylowego, pnmr (DMSO): obejmuje pasma 1,1 (3H), 4,0 (2H), 5,2 (1H), 6,5 (1H). c) 5-(5-fenylo-2-tienylo)oksazolidyiiodion-2,4. 790 mg (2,6 mmola) chlorowodorku 1-hydroksy-l- -(fenylo-2-tienylo) metyloimido-estru etylowego i 1,4 ml (10 mmoli) trójetyloaminy poddaje sie rea¬ kcji z fosgenem i produkt reakcji wydziela sie chromatograficznie na 200 g zelu krzemionkowego, .stosujac jako eluent mieszanine 2:1 octanu etylu: heksan i otrzymuje sie 172 mg 5-(5-fenylo-2-tieny- lo) oksazolidynodioiiu-2,4 o temperaturze topnienia 233-235°C.Analiza elementairna dla ClijHgOsNS: Obliczono: C 60,23 H 3,50 N5,40 Znaleziono: C 59,94 H 3,65 N5,38 Przyklad XI. a) 2-(2-tienylo)-2-trójmetylosili- 1oksyetylanitryl.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IXa) i poddaje sie reakcji 56,1 g (46,8 ml, 0,5 mola) alde¬ hydu 2-tiofenylowego z 60 ml trójmetylosililokar- foonitrylu w obecnosci okolo 0,5 g jodku cynku, otrzymujac 92 g 2-(2-tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etylonitrylu w postaci oleju; widmo masowe m/e 211, pnmr (CDC13) 8: 0,2 (s, 9H), 5,8 (s, 1H), 6,9—7,5 (m, 3H). b) l-hydroksy-l-(2-tienylo)metyloimidoester etylo¬ wy 45 g 2^<2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu rozpuszcza sie w 450 ml absolutnego etanolu. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury 0—5°C i przepusz¬ cza sie przez ten roztwór chlorowodór przez 40 mi¬ nut. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze oko¬ lo 5°C przez 16 godzin i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc zadaje sie 200 ml porcja eteru, po czym dzieli sie miedzy 400 ml chlorku metylenu i nasyco¬ ny roztwór kwasnego weglanu sodu. Faze organi¬ czna przemywa sie dwukrotnie nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, dodaje wegiel akty¬ wny, saczy sie i zateza otrzymujac 1-hydroksy-l- -(2-tienylo) metylo-imidoester etylowy w postaci oleju zestalajacego sie po odstaniu, w ilosci 10 g, pnmr ,(CDC18) 8: 1, 2 5,9 (s, 1H), 6,8—7,3 (m, 3H), 7,3—8,1 (s, 1H). c) 5-(2-tienylo)oksazolidynodion-2,4. 10 g (5,4 mmoli) l-hydroksy-l-(2-tienylo)metylo- ester etylowy i 15,1 ml (10,8 mmoli) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml czterowodoeofuran. Roztwór oziebia sie do temperatury 0—5°C i przepuszcza sie przez ten roztwór fosgen przez 4*5 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez dalsze 5 godzin w tempera¬ turze 0—5°C, po czym przelewa powoli do 1500 ml pokruszonego lodu. Produkt ekstrahuje sie 1,1 litra octanu etylu w trzech porcjach. Polaczone ekstrakty organiczne ekstrahuje sie nastepnie dwukrotnie na¬ syconym roztworem kwasnego weglanu sodu oraz jeden raz mieszanina 1:1 nasyconego weglanu sodu i woda.Ekstrakty kwasnoweglanowe i weglanowy laczy sie, zakwasza do pH 1—2 roztworem kwasu solne¬ go i produkt ekstrahuje sie kilkoma porcjami estru.Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie roztwo- 5 rem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, dodaje wegiel aktywny, saczy sie i odparowuje otrzymujac 3,0 g produktu. Po rekry¬ stalizacji z toluenu otrzymuje sie 1,8 g 5-(2-tienylo)- oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 138 10 —140°C; widmo masowe m/e 183.Analiza elementarna dla C^H^NOsS: Obliczono: C 45,89 H2,75 N7,65 Znaleziono: C 45,99 H 2,87 N 7,62 Przyklad XII. a) 2^(3Hmetylo-2-tienylo)-2^trój- 15 metylosdliloksyetylondtryl.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IXa) poddaje sie reakcji 31,6 g <0,i25 mola) aldehydu 3- -metylo-2-tiofenylowego z 30 ml trójmetylosililokar- bonitrylu w obecnosci 500 mg jodku cynku przez 16 20 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 200 ml chlorku metylenu po czym wydziela sie produkt w sposób opisany w przykladzie XIII otrzymujac 52 g z wydajnoscia 93% 2-(3-metylo-2-tienylo)-2-trójme- tylosililoksyetylonitrylu, pnmr (CDC13) fi: 0,2 (s, 9H), 25 2,3 (s,3H), 5,7 b) l-hydroksy-M3-metylo-2-tienylo) metylo-imi¬ doester etylowy. v Do 100 ml zimnego etynolu nasyconego chlorowo¬ dorem dodaje sie po kropli 13 g 2-(3-metylo-2-tieny- 30 lo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu, utrzymujac tem¬ perature miedzy 0—4°C. Po uplywie 1 godziny w temperaturze 0—4°C, mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie do sucha. Pozostalosc rozciera sie trzy¬ krotnie 100 ml porcjami eteru po czym dzieli sie 35 miedzy 300 ml chlorku metylenu a nasycony roz¬ twór kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa dwiema dodatkowymi por¬ cjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu so¬ du, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sa- 40 czy sie i odparowuje otrzymujac 8,0 g, z wydajno¬ scia 69% l-hydroksy-l-(3-metylo-2-tienylo) metylo- -imido-estru etylowego o temperaturze topnienia 73-76°C, widmo masowe m/e 199. c) 5-(3-metylo-2-tienylo) oksazolidynodion-2,4. 45 6,0 g (0,03 mola) l-hydroksy-l-(3-metylo-2-tieny- lo)-metylo-imidoestru etylowego rozpuszcza sie w 75 ml czterowodorofuranu i oziebia do temperatury 0—5°C. Dodaje sie 6,07 g (8,37 ml, 0,06 mola) trój¬ etyloaminy, przepuszcza sie przez mieszanine fos- 50 gen przez 35 minut i przelewa powoli do 1 litra mieszaniny wody z lodem. Produkt ekstrahuje sie trzema porcjami octanu etylu. Ekstrakty laczy sie i poddaje ekstrahowaniu czterema porcjami nasyco^ nego roztworu kwasnego weglanu sodu. 55 Ekstrakty wodne laczy sie, zakwasza 6N roztwo¬ rem kwasu solnego i produkt ekstrahuje sie trze¬ ma porcjami swiezego octanu etylu. Polaczone eks¬ trakty organiczne laczy sie, suszy nad bezwodnym 60 siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzy¬ mujac z wydajnoscia 41%, 2,4 g produktu w posta¬ ci oleju, który krystalizuje po pocieraniu scianek naczynia. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 1,84 g oczyszczonego 5-(3-metylo-2-tienylo) oksazo- ^ lidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 119-121°C133 220 23 24 z ogólna wydajnoscia 31%, widmo masowe m/e 197.Analiza elementarna: dla C^HtOiNS: Obliczono: C 48,72 H 3,58 N 7,10 Znaleziono: C 48,65 H 3,58 N7,01 Drugi rzut w ilosci 0,63 g produktu otrzymuje sie przez ekstrakcje poczatkowych ekstraktów octanu etylu trzema porcjami IN roztworu wodorotlenku sodu i wyizolowanie produktu w sposób opisany powyzej.Przyklad XIII. a) 2-(5^metylo-2-tienyloM- -trójmetylosililoksyetylonitryl. 25 g (0,2 mola) aldehydu 5-metylo-2-tiofenylowego 266 mg jodku cynku i 100 ml eteru laczy sie i mie¬ sza w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie po kropli 23,5 g (0,24 mola) trójmetylosililokarboni- trylu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez dal¬ sze 2 godziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml eteru, przemywa sie dwiema porcjami po 50 ml 5% roztworu fewasnego weglanu sodu, prze¬ mywa sie dwiema porcjami po 25 ml roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje do sucha otrzymu¬ jac 42 g 2-{5-metylo-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etylonitrylu, primr (CDClt) o: 0,2 (s,9H), 2,2 (s,3H), 5,6 (s, 1H), 6,6—7,4 (m, 2H). b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(5-metylo-2-tieny- lo)-metyloimidoestru etylowego. 550 ml etanolu nasyca sie chlorowodorem z jed¬ noczesnym schladzaniem do temperatury 0—5°C.Nastepnie rozpuszcza sie 42 g 2-(5-metylo-2-tienylo)- -2-trójmetyloisililoksyetylonitirylu i roztwór utrzymu¬ je sie w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozo¬ stalosc zadaje sie eterem dwumetylowym otrzymu¬ jac 33 g chlorowodorku l-hydroksy-l-(5-metylo-2- -tienylo)-metylo-imidoestru etylowego o temperatu¬ rze topnienia 122—123°C, pnmr (DMSO) 6: 1,1—1,6 <3H), 2,5 (3H), 4,6 (2H), 5,9 (1H), 6,6—7,2 (2H). 10 g (0,042 mola) chlorowodorku l-hydroksy-l-(5- -metylo-2-furylo) metylo-imidoestru etylowego, 14,1 g (0,14 mola) trójetyloaminy i 250 ml czterowo- dorofuranu oziebia sie lacznie do temperatury 0—5°C. Przez te ochlodzona mieszanine reakcyjna przepuszcza sie fosgen przez 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej i przelewa sie do 275 ml pokruszonego iodu. Produkt ekstrahuje sie dwiema porcjami po 200 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne laczy sie i poddaje ekstrahowaniu dwiema porcjami po 150 ml IN roztworu wodorotlenku sodu. Ekstrakty al¬ kaliczne laczy sie, zakwasza sie kwasem solnym, c) 5-(5-metylo-2-tienylo)oskazolidynodion-2,4. pp czym ekstrahuje porcjami po 250 ml swiezego octanu etylu. W koncu, polaczone ekstrakty orga¬ niczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 7,2 g 5-(5-me- tylo-2-tienylo)oksazolidynodionu-2,4. Po rekrystali¬ zacji z mieszaniny chloroform/heksan otrzymuje sie 910 mg oczyszczonego produktu o temperaturze to¬ pnienia 108—109°C, widmo masowe m/e 197.Przyklad XIV. a) 2^(5-chloro-2«4ienylo)-2-trój- metylo-sililoksyetylonitryl. 5 g (34 mmoli) aldehydu 5-chlorotiofenylowego, 50 mg jodku cynku i 30 ml eteru dwumetylowego oziebia sie lacznie do temperatury 0°C. Nastepnie dodaje sie po kropli 4,04 g (40 mmoli) trójmetylosi- lilokarbonitrylu, ogrzewa do temperatury pokojo¬ wej i miesza sie przez 4 godziny. Dodaje sie dodat¬ kowe jednakowe porcje trójmetylosililokarbonitry- 5 lu oraz jodku cynku i mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsze 16 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie eterem, przemywa dwiema porcjami po 30 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu, przemywa sie jedna porcja 30 ml nasyconego roz- 10 tworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i odparowuje sie otrzymujac 4,0 g 2- -(5-chloro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylondtry- lu w postaci oleju, pnmr (CDC13) 6 0,3 (s,9H), 5,7 (s, 1H), 7,0 (q, 2H). 15 W ten sam sposób przeksztalca sie aldehyd 3-flu- oro-tiofenowy, aldehyd 4-fluoro-2-tiofenowy, alde¬ hyd 5-fluoro-2-tiofenowy, aldehyd 5-fluoro-3-tiofe- nowy (Gronwitz i Rosen, Chem. Ser. 1, str. 33—43 (1971), Chem. Abstracts 75, 2008Q ^), aldehyd 4-flu- 20 oro-3-tiofenowy, aldehyd 4-metoksy-3-tiofenowy oa* aldehyd 4-metylotio-3-tiofenowy, odpowiednio w 2- -<3-fluoro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitryl, 2-(4-fluoro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksymetyloni- tryl, 2-(5-fluoro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylo- 25 nitryl, 2-(5-fluoro-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyety- lonitryl, 2-(4-fluoro-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etylonitryl, 2-(4-metoksy-3-tienylo)-2-trójmetylosili- loksyetanonitryl oraz 2-(4-metylotio-3-tienylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl. 38 b) Chlorowodorek l-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoesteru etylowego. 4 g 2-(5-chloro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyety- lonitrylu rozpuszcza sie 100 ml absolutnego etanolu.Roztwór oziebia sie do temperatury 0—5°C i nasy- 35 ca chlorowodorem. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia sie w temperaturze 0°C przez 16 godzin, odpa¬ rowuje do sucha i zadaje eterem otrzymujac 3g stalego chlorowodorku l-(5-chlorq-2-tienylo)-l-hy- droksymetylo-knidoestru etylowego, pnmr (DMSO) 6; 40 1,2 (3H), 4,2 (2H), 5,3 (1H), 6,6 (1H), 7,4 (1H), 8,4 (1H), W ten siam sposób inne nitryle otrzymane W przy¬ kladzie XIVa przeksztalca sie odpowiednio w chlo¬ rowodorek 1-(3-fluoro-2-itienylo)-l-hydroksymety- 45 tylo-imidoestru etylowego, chlorowodorek l-(4Hfluoro- 2-tienylo)-4-hydroksymetylo-imidoestru etylowego,. chlorowodorek l-(5-fluoro-2-tienylo)-l-hydroksyme- tylo/imido-estru etylu, chlorowodorek l-(5-fluoro-3- -tienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego,. 50 chlorowodorek l-(4-fluoro-3-tienylo)-l-hydroiksyme- tylo-imidoestru etylowego, chlorowodorek 1-hydro- ksy-l-(4-metoksy-3-tienylo)metylo-imidoestru etylo¬ wego oraz chlorowodorek l-hydroksy-l-(4-metylotio- -3-tienylo)metylo-miidoestru etylu. 15 c) 5-(5-ohloro-2-tienylo)oksazolidynodion-2,4. 3,0 mg (12 mmoli) chlorowodorku l-(5-chloro-2- -tienyloM-hydroksymetylo-imidoestru etylowego, 4,0 g (39 mmoli) trójetyloaminy i 90 ml czterowo- dorofuranu oziebia sie lacznie do temperatury 0°C. w Przez te zawiesine przepuszcza sie fosgen przez 30 minut, ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza sie przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przelewa sie powoli do 100 ml pokruszonego lodu i ekstrahuje sie prodiukt dwiema porcjami po 100 55 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie;133 220 25 26 -dwiema porcjami po 50 ml wody i jedna porcja 50 ml roztworu chlorku sodu, suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 2,5 g pólstalej substancji. Po rekrysta¬ lizacji z toluenu otrzymuje sie 0,6 g oczyszczonego 5-{5-chloro-2-tienylo)oksazoHdynodionu-2,4 o tempe¬ raturze topnienia 126—130°C.Analiza elementarna dla C1H4O3NCIS: Obliczono C 38,64 H 1,84 N6,44 Znaleziono: C 3*8,17 H2,07 N6,»l W ten sam sposób pozostale imidoestry otrzymane w przykladzie XIVb przeksztalca sie odpowiednio iv M3-fluoro-2-tienylo)oksazolidynodion-2,4, 5-(4- -fluoro-fc-tienylo)oksazolidynodion-2,4, 5-(5-fluoro- -2-tienylo(oksazolidynodion-2,4, 5-(5ri31uoro-3-tieny- lo)oksazolidynodion-2,4, 5-(4-fluoro-3-tienylo) oksa- zolidynodion-2,4, 5-{4- nodion-2,4 oraz 5-(4-metylotio-3-tienylo)oksazolidy- nodlon-2,4.P r z y k l a d XV. a) M4-ibromo-3-tienylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl. 5,5 g (29 mmoli) aldehydu 4-bromo-3-tiofenowego w 75 ml chlorku metylenu oziebia sie do tempe¬ ratury 0--5°C. Dodaje sie do 50 mg jodku cynku a nastepnie dodaje sie po kropli w ciagu 3 minut 3,47 g (35 mmoli) trójmetylosililokarbonitrylu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatur^ pokojowej, mie¬ sza przez 16 godzin, przemywa dwukrotnie nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu, przemy¬ wa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i odpa¬ rowuje otrzymujac z wydajnoscia 90% 7,6 g 2-(4- -bromo-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu w postaci oleju, widmo masowe m/e 291/189. b) l-(4-bromo-3-tienylo)-l-hydroksymetylo-imido- ester etylowy.Przez oziebiona lodem mieszanine 7,5 g 2-(4-bro- mo-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu w 200 ml etanolu przepuszcza sie chlorowodór przez 45 minut. Po uplywie dalszych 20 minut miesza¬ nine reakcyjna o temperaturze 0—5°C odparowu¬ je sie do sucha i zadaje eterem otrzymujac chlo¬ rowodorek tytulowego zwiazku w postaci higrosko- pijnej stalej substancji. Chlorowodorek ten umie¬ szcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac z wydajnoscia 89%, 6,1 g l_(44)j^omc^3-tienylo)-l-hydroksymetylOHimidoeste- tu etylowego w postaci oleju, widmo masowe m/e 365^63. c) 5-(4-bromo-r3-tienylo)oksazolidynodion-2,4 Przez oziebiona w mieszaninie wody z lodem mieszanine 6,0 g (23 mmoli) M44womo-3-tienylo)- 1-hydroksymetyloimidoestrtu etylowego i 5,15 g (51 mmolt) w 250 ml czterowodorofuranu przepusz¬ cza sie fosgen przez 35, minut. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie do temperatury pokojowej, miesza przez 1,5 godziny, przelewa powoli do 1 litra po¬ kruszonego lodu i produkt ekstrahuje sie trzema / porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty odparowuje sie do oleju, krystalizuje po dodaniu niewielkich ilosci eteru i heksanu. Po dodaniu 40 tnl eteru otrzymuje sie z wydajnoscia 56%, 3,4 g 4-(4-bromo-3-tienylo)oksazolidynodionu-2,4 o tem¬ peraturze topnienia 158—161°C. Po rekrystalizacji z 40 ml toluenu otrzymuje sie 2,51 g oczyszczone¬ go zwiazku o temperaturze topnienia 164—166°C, widmo masowe m/e 263/261. 5 Przyklad XVI. a) 2-(3-tienylo)-2-trójmetylo- sililoksyetylonltryl 10 g (0,089 mola) aldehydu 3r-tiofenowego, 12fr mg jodku cynku i 60 ml eteru miesza sie razem, nastepnie dodaje sie po kropli przez 10 minut 10 10,6 g (0,107 mola) tr^jmetylosililokarbomtrylu^ i miesza sie, mieszanine reakcyjna przez 10 go¬ dzin, rozciencza sie 60 ml eteru, przemywa dwie¬ ma porcjami po 90 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodu, szuszy nad bezwodnym siarczanem rna- 15 gnezu, saczy i odparowuje otrzymujac 14,3 g 2-(3- -tienylo)-2-trójmetylosdlHoksyetyfloiritoylu w posta¬ ci oleju, pnmr (OKa,) 5:0,2 «9H), &fi <1H, 7,0—7,5 (3H). b) 14iydroksynl-(3-tienylo)meiylo-imidoester ety- 20 lowy W temperaturze 0—5°C rozpuszcza sie porcjami 14,3 g 2-(4-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitry- lu w 500 ml etanolu, uprzednio nasyconego chlo¬ rowodorem w temperaturze 0—5°C. Roztwór 25 utrzymywano w temperaturze 0°C przez 16 godzin i wyizolowano produkt w postaci chlorowodorku przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej do su¬ cha i rozcieranie pozostalosci z eterem. Chlorowo¬ dorek rozpuszcza sie z mieszanina 400 ml chloro- 3Q formu i 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie dodatkowo 100 ml nasyconego roztworu kwasne¬ go weglanu sodu, nastepnie przemywa sie roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magne- 35 zu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 12,5 g 1-hy- droksy-1H^tienylo)metylo^imddoestru etylowego, pnmr (CDC1,) 6: 1,0—1,3 (3H), 4,8-^5,3 <2H), 5,0 (1H), 6,9—7,2 (3H), 7,3—8,0 (1H). c) 5-(3-tienylo)oksazolidynodion-2,4 ^ 12,5 g (0,067 mola) l-hydroksy-lr(3-tienylo)me- tylo-imidoestru etylowego, 16,1 g (0,159 mola) trój- etyloaminy i 600 ml czterowodorofuranu chlodzi sie lacznie do temperatury 0°C. Mieszanine nasyca sie fosgenem przez 30 minut, ogrzewa do temperatury 45 pokojowej i pozostawia do odstania przez 16 go¬ dzin. Nastepnie przelewa sie mieszanine ostroznie do 600 ml wody z lodem (pieni sie od nadmiaru fosgenu) i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 600 ml octanu etylu. 50 Polaczone ekstrakty przemywa sie dwiema por¬ cjami po 300 ml IN roztworu wodorotlenku sodu.Polaczone alkaliczne ekstrakty zakwasza sie kwa¬ sem solnym i produkt ekstrahuje sie dwiema por¬ cjami po 300 ml swiezego octanu etylu. Polaczone 55 swieze ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, saczy i odparowuje sie otrzymu¬ jacego g stalej substancji. Po rekrystalizacji z go¬ racego toluenu otrzymuje sie 5,5 oczyszczonego 5- (3-tienylo)oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze top- 60 nienia 133^13i60C. Po drugiej reikrystalazacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymuje sie do¬ datkowo oczyszczone 2,353 g (pierwszy rzut) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 136—138°C, wid¬ mo masowe m/e 183, widmo w podczerwieni (KBr): «- 5,5; 5,8 mikronów.133 220 27 28 Przyklad XVII. Sól sodowa 5-(3-tienylo) oksa2lolidynodionu-2,4 3,0 g (16,4 mmoli) 5-(3-tienylo)oksazolidynodionu- 2,4 rozpuszcza sie w 60 ml octanu etylu i dodaje sie 300 mg wegla aktywnego. Calosc miesza sie przez 10 minut w temperaturze 2Q°C i mieszani* ne przesacza sie przemywajac ja octanem etylu.Dodaje sie 4,2 ml 3,78 N roztworu wodorotlenku sodu w metanolu i pozostawia da wykrystalizowa¬ nia soli sodowej. Po uplywie okolo 30 minut do* daje Sie 0,3 ml wody. Zawiesine pozostawia sie do zgranulowania przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym oziebia do temperatury 5°C i prowadzi granulowanie przez dalsze 30 minut.Do saczenia, otrzymuje sie z wydajnoscia 95% 3,37 g jednoWQdzianu soli sodowej 5-(3-tienylo) oksazolidynodionu-2,4, o temperaturze topnienia 208—210°C.Analiza elementarna, dla CrlLiOaNSNa.HsO: Obliczono: C 37y67 H2,71 ,N6,28 O 28,67 S 14,37 Na 10,30 H2O8,07 Znaleziono: C 37,35 H 3,03 N6,24 0 27#3 S 14,33 Na 10,76 HjO8,30 Wodorotlenek sodu zastepuje sie równowazna iloscia wodorotlenku potasu, dwuetanoloamina, me- glumina lub piperazyna otrzymujac odpowiednie sole. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowa¬ nie lufo dodaje sie takie nieTozpuszczalniki jak lufo heksan, jezeli jest to konieczne dla ulatwienia wytracenia sie produktu. Te same metody stosuje sie do otrzymania pozadanych farmaceutycznie so¬ li róznych oksazolidynodionów-2,4 wedlug tego wynalazku.Przyklad XVIII. Sól sodowa 5-fl-(l-butylo) -2-fuiylo]oksazolidynodion-2,4 370 mg (1,66 mmola) 5i[l-(l-butylo)-2-furylo]- oksazolidynodionu-2,4 rozpuszczono w 5 ml meta¬ nolu^ po czym dodano 90 mg (1,66 mmola) kwas¬ nego weglanu sodu. Otrzymany roztwór odparo¬ wano do sucha a stala pozostalosc rozcierano z eterem otrzymujac 300 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 123—126°C (rozklad).Ruchliwosc otrzymanego zwiazku w mieszaninie octanu etylu:heksan/5% kwas octowy w stosunku 1:1, byla identyczna jak ruchliwosc wolnej zasady.Przyklad XIX. a) 2-(3-bromo-2-tienylo)-2- trójmetylosililoksyketylonitryl 6 g (31 mmoli) aldehydu 3-bromo-2-tiofenowego i 50 mg jodku cynku dodaje sie do 180 ml chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie po kropli 4,0 g (5,2 ml, 41 mmoli) trójmetylosililokarbonitrylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza sie 50 ml chlorku metylenu, przemywa 60 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu oraz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siairczaoem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 7,3 g 2^3-bromo-£-tienylo)-2-trójme- tylojililoksyetylonitrylu w postaci oleju, widmo masowe m/e 201/289. b). Chlorowodorek l-(3-bromo-2-tienylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoestru etylowego W 210 ml nasyconego w temperaturze 0°C chlorowodorem etanolu rozpuszcza sie w tempe¬ raturze 0°C 7,0 g (24 mmoli) 2-bromo-2-itienylo- trójmetylosililoksyetylonitrylu. Po 30 minutach: mieszania w tej samej temperaturze mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Stala pozosta¬ losc zadaje sie eterem i otrzymuje sie 7,0 g chlo- 5 rowodorku l-(3-bromo-2-tienylo)l-hydroksymetylo- imidoestru etylowego o temperaturze topnienia 120—122°C. c) 5-3-bromo-2-tienylo/-oksazolidynodion-2,4 6,8 g (23immole) chlorowodorku l-l(2Hbromo-2- 10 tienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego laczy sie z 7,6 g (10,5 ml, 76 mmoli) trójetyloami- ny i 250 ml czterowodorofuranu. Mieszanine ozie¬ bia sie do temperatury 0—5°C, nasyca sie fosge- nem przez 30 minut, ogrzewa nastepnie do tempe- 15 ratury pokojowej, miesza sie przez 16 godzin, przelewa powoli na 300 ml pokruszonego lodu.Po przerwaniu reakcji mieszanine reakcyjna dwu¬ krotnie ekstrahuje sie chloroformem, porcjami po 200 ml. Ekstrakty chloroformowe laczy sie, prze- 20 mywa 60 ml roztworu chlorku sodu; suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, laczy sie i od¬ parowuje do oleistej pozostalosci. Pod wplywem dodania mieszaniny heksanu i eteru otrzymuje sie produkt krystaliczny. Po rekrystalizacji z toluenu 23 otrzymuje sie 2,25 g 5-(3-bromo-2-tienylo)oksazoli- dynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 138—139°C.Analiza elementarna dla C^OfNSBr: Obliczono: C 32,41 H 1,59 N5,34 S 12,21 Znaleziono: C 32,41 H 1,75 N5,49 S 12,61 30 Przyklad XX. a) 2-(3-benzo)[b]tienylo)-2-trój- imetylosililoksyetylonitryl 1,8 g Benza[b]tiofeno-3-karbaldehydu {11 mmoli) otrzymanego wg J. Chem. Soc. C. str. 339—340 (1969) i okolo 100 g jodku cynku laczy sie w 35 35 ml eteru. Trójmetylosililokarbonitryl w ilosci 2,98 (20 mmoli) wkrapla sie do tej mieszaniny. Po oko¬ lo 1 godzinie mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, woda i roztworem chlorku sodu, suszy sie 40 nad bezwodnym roztworem siarczanu sodu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 2,5 g tytulowego zwiazku w postaci oleju o wspólczynniku refrak¬ cji Rf = 0,7 (octan etylu : heksan w stosunku 1:2). b) Chlorowodorek l-(3^benzo[b]tienylo)-il-hydro- 45 ksymetyloiinidoestru etylowego 2,3 g 2-(34)enzo|b]tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etanonitrylu rozpuszcza sie w równoczesnym chlo¬ dzeniem w 10 ml nasyconego etanolowego roztwo¬ ru chlorowodorku i przez 16 godzin mieszanine 50 utrzymuje sie w temperaturze 5°C. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie do sucha i rozciera z e~ terem otrzymujac 2,2 g chlorowodorku l-(3-benzo fbJtienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego o temperaturze topnienia 128—131°C. Widmo ma- 55 sowe m/e 235. c) 5-(3-benzp[b]tienylo)-okBazolidynodion-2,4 2,6 g (8,7 mmoli) chlorowodorku l-(3-benza[b]~ tienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego i 2,64 g (26 mmoli) trójetyloaminy laczy sie z 50 60 ml czterowodorofuranu i roztwór oziebia sie do temperatury 10°C. Przez oziebiona mieszanine re¬ akcyjna przepuszcza sie strumien fosgenu przez. 30 minut a nastepnie przez 10 minut roztwór prze¬ dmuchuje sie azotem. a Mieszanine reakcyjna ostroznie wylewa sie na.29 133 220 30 100 ml lodu a nastepnie ekstrahuje sie dwukrot¬ nie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe odmywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ du, laczy sie i odparowuje otrzymujac gumowata pozostalosc w ilosci 1,7 g. Otrzymany surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w IN roztworze wodorotlen¬ ku sodu, przemywa sie dwukrotnie eterem i za¬ kwasza 6N roztworem kwasu solnego otrzymujac 950 mg oczyszczonego 5-(3-benzon[b]tienyló)-oksa- zolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 202— —205°C. Widmo masowe m/e 233.Analiza elementarna dla CnHyOsNS: Obliczono: C 56,64 H 3,02 N6,0 Znaleziono: C 56,74 H 3,18 N5,69.Przyklad XXI. a) 2-(7-benza[b]tienylo)-2-trój- tnetylosiMloksyetylonitryl 1,3 g (8 mmoli) benzoi[b]triofeno-7-karbaldehydu otrzymanego wedlug J. Org. Chem., 39, 2829 (1974) rozpuszcza sie w 35 ml eteru. Dodaje sie 1,5 ml trójmetylosililokarbonitrylu (12 mmoli) i okolo 50 mg jodku cynku i calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 1 godzine sledzac przebieg teakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po calkowitym zakonczeniu reakcji mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie do sucha otrzymujac 2,2 g 2-i(7-benizo(|b]-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetano- nitryl w postaci oleju, o wspólczynniku refrakcji Rf = 0,6(1: 5 octan etylu : heksan z 5% kwasu octo¬ wego). b) Chlorowodorek l-(benzq[b]-tienylo)-l-hydro- ksymetyloimidoester etylowy Postepujac jak podano w przykladzie XX b) 2,1 g 5-(7-benzo('b}tdenylo)-2-trój'metylosililoksyetyloni- trylu przeksztalca sie stosujac 35 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru w chlorowo¬ dorku l-(7-benzo[b]tienylo)-l-hydroksy-metylo- imidoester etylowy otrzymujac po krystalizacji z acetonu 1,1 g tego produktu, o temperaturze 120—122°C. c) 5-(7-benzo[b]tienylo)-oksazolidynodion-2,4 Postepujac jak podano w przykladzie XX c) 1,1 g (4 mmole) chlorowodorku l-(7-benzo[b]tienylo)-l- hydroksy-metylo-imidoestru etylowego o 1,7 ml (12 mmoli) poddaje sie reakcji z fosgenem. Suro¬ wy produkt, wyodrebniony w postaci oleju, roz¬ puszcza sie w 25 ml eteru i produkt wydziela sie ekstrakcyjnie do 50 ml IN wodorotlenku sodu.Ten wodny ekstrakt zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym i ekstrahuje sie swiezym eterem, i ekstrakt eterowy przemywa sie woda i odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 670 mg stalej pozostalosci. Te pozostalosc pod¬ daje sie rekrystalizacji otrzymujac 0,45 g 5-(7-ben- zóJb]tienylo)-oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 130—132°C.Analiza elementarna dla CUH708NS: Obliczono C 56,64 H 3,02 N6,00 ^Znaleziono: C 56,42 H 3,18 N5,91 Przyklad XXII. 3-etoksy-karbonylo-5-(3-tie- nylo)-oksazolidynodion-2,4 Jednowodzian soli sodowej 5-(3-tienylo)-oksazo- lidynodionu-2,4 poddaje sie odwodnieniu przez su¬ szenie pod obnizonym cisnieniem w podwyzszonej temperaturze w zakresie 50—70°C 2,05 g (10 jnmoli) bezwodnej soli rozprowadza sie na zawie¬ sine 35 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodaje sie 1,41 g (10 mmoli) chloromrówczanu etylu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 2 godziny. Mieszanine reakcyjna chlo- 5 dzi sie do temperatury pokojowej, chlorek sodu powstajacy jako produkt uboczny oddziela sie przez odsaczenie a przesacz zateza sie do sucha otrzymujac 3-etoksy-karbonylo-5-(3-tienylo)-oksa- zolidynodion-2,4. l0 Zastepujac chloromrówczan etylu równowazna iloscia chlorku acetylu, chlorku izobutyrylu, chlor¬ ku N,N-dwumetylokarbamoilu lub chlorku benzo¬ ilu otrzymuje sie odpowiednio, 3-acetyl-5-(3-tieny- lo)-oksazolidynodion-2,4, 3-izobutynoilo-5-(3-tieny- l5 lo)-óksazolidynodion-2,4, 3-i(N,N-dwumetylokarba- moilo)-5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 i 3-benzo- ilo-5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4.Przyklad XXIII. 3-acetylo-5-(3-tienylo)-oksa- zolidynodion-2,4 M a) 1,83 g (10 mmoli) 5-(3-tienylo)-oksazolidyno- dionu-2,4 i 0,14 ml (10 mmoli) trójetyloaminy la¬ czy sie z 25 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie przez kilka minut wkra- pla sie 0,72 ml (10 mmoli) chlorku acetylu i mie- ^ szanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy nasycony roz¬ twór kwasnego weglanu a chloroform. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, a nastepnie roztworem chlorku sodu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 3-acetylo-5-(3-tienylo)-oksazolidyno- dion-2,4. b) 1,83 g (10 mmoli) 5-(3-tienylo)oksazolidyno- dionu-2,4 i 1,14 ml (12 mmoli) bezwodnika kwasu 8 octowego laczy sie z 20 ml czterowodorofuranu i calosc miesza sie przez 40 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i wyodrebnia sie 3-acetylo-5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 w sposób podany w czesci A powyzej.Postepujac jak podano wyzej, zastepujac bez¬ wodnik octowy równowazna iloscia reagenta kwa¬ su acetomrówkowego (roztworu bezwodnika mie¬ szanego octowo-mrówkowego w kwasie octowym, patrz Blachwóód i wsp., J. Am. Chem. Soc, 82, 45 5194 (1960) bezwodnika propionowejgo lub benzo¬ esowego otrzymuje sie odpowiednio j[4-formylo-5- (3-tienylo)-oksazolidynodion-24],3-propionylo-5-(3- tienylo)-oksazolidynodion-2,4] i 3Hbanzoilo-5-(3-tie- nylo)-oksazolidynoddiOn-2,4 50 Przyklad XXIV. 3-(N-metylokarbamoilo)-5- (3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 1,83 g (10 mmoli) 5-(3-tienylo)-oksazolidynodio- nu-2,4 i jedna krople trójetyloaminy laczy sde z 35 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodaje sie 0,58 ml (10 5| mmoli) izocyjanianu metylu i calosc miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie 35 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i roztworem chlorku so- M du, suszy nad bezwodnym siarczanem . magnezu, saczy i zateza otrzymujac 3-(tf-metyiokarbamoilo) -5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4.Przyklad XXV. a) 3-(4-metpksy-3-tienylo-2- trójmetylósililoksyetylonitryl u Stosujac procedure przedstawiona w przykladzie31 133 220 32 Va) 2,6 g (18,3 mmoli) aldehydu 4-metoksy-3-tio- fenowego i 2,15 g (21,7 mmoli) trójmetylosililokar- bonitrylu w srodowisku 250 ml eteru, w obecnos¬ ci 50 mg cynku przeksztalca sie w tytulowy zwia¬ zek w postaci oleju. Otrzymuje sie 3,9 g pozada¬ nego produktu. Widmo masowe m/e 241. b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(4-metoksy-3- tienylo)-metyloimidoestru etylowego 100 ml nasyconego metanolowego roztworu chlo¬ rowodoru utrzymuje sie w temperaturze 0—5° w kapieli lodowej. Roztwór 3,9 g tytulowego zwiaz¬ ku z czesci a) niniejszego przykladu w 20 ml me¬ tanolu wkrapla sie i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0—5°C przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna zateza sie do stalej pozostalosci, która nastepnie rozciera sie z eterem otrzymujac 2,76 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 94—99°C (rozklad). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol eter otrzymuje sie 1,51 g oczyszczonego produktu tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 112—114°C. Widmo masowe m/e 201. c) 5-(4-metoksy-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 Postepujac jak podano w przykladzie Vc) pro¬ dukt z czesci b) niniejszego przykladu w ilosci 1,3 g (5,5 mmola) i il,7 g i(17 mmoli) trójetyloaminy w roztworze w 50 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji z fosgenem przez 30 minut w tempera¬ turze 0—5°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie na¬ stepnie w temperaturze pokojowej przez cala noc, po czym powoli przelewa sie na 500 ml pokruszo¬ nego lodu, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem porcjami po 50 ml kazda. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie roztworem chlorku sodu, suszy sie nad 'bezwodnym siarczanem magne¬ zu, saczy sie i zateza do suchej pozostalosci sta¬ lej. W wyniku rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 510 mg oczyszczonego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 120—122°C. Widmo pod¬ czerwieni {KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm-* Analiza elementarna dla CgHfOjNS: Obliczono: C 45,06 H 3,31 N6,57 Znaleziono: C 45,31 H3,41 N6,85 Przyklad XXVI. a) 3-(4-etoksy-3-tienylo)-2- trójmetylosililoksyetanonitryl Postepujac jak W przykladzie V a, 8,1 g (0,052 mola) aldehydu 4-etoksy-3-tiofenowego w roztwo¬ rze z 6,13 g (0,062 mola) trójmetylosililokarbonitry- lu w 300 ml eteru, w obecnosci 50 mg jodku cyn¬ ku przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Zwiazek ten ma postac lepkiego oleju. Widmo pnmr wska¬ zuje na nieobecnosc protonu z grupy aldehydowej. b) Chlorowodorek l(4-etoksy-3-tienylo)-metylo- -imaidoestru etylowego Stosujac etanol zamiast metanolu w procederze wedlug przykladu* XXV b), 13 g produktu otrzy¬ manego jak w czesci a) niniejszego przykladu przeksztalca sie otrzymujac 9,23 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 126—128°C (rozklad). c) 5-(4-etoksy-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 Nasycajac roztwór fosgenem przez 1 godzine w temperaturze 0—5°C i prowadzac reakcje przez dalsza godzine w temperaturze pokojowej, 9,2 g produktu otrzymanego w czesci b) mniejszego przykladu przeksztalca sie w zwiazek tytulowy.Aby wyodrebnic produkt, mieszanine reakcyjna przelewa sie na 1,5 1, pokruszonego lodu i ek *ra- huje trzykrotnie chloroformem porcjami po 200 ml kazda. 5 Warstwy organiczne laczy sie i reekstrahuje trzema 150 ml porcjami IN roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Zasadowe ekstrakty laczy sie, odmy- wa 200 ml swiezego chloroformu, zakwasza sie 3N roztworem kwasu solnej") i ekstrahuje trzy- 10 krotnie chloroformem, porcjami po 200 ml. Ostat¬ nie trzy ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu, saczy sie, odparowuje do suchej pozostalosci i rekrystalizuje te pozostalosc z to- 15 luenu otrzymuje sie 4,06 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 144—146°C. Widmo maso¬ we m/e 227, Widmo w podczerwieni (KEr), 1822,, 1737 i 1568 cm^.Analiza dla C9H9O4NS: ao Obliczono: C 47,57 H 3,99 N 6,17 Znaleziono: C 47,18 H 4,04 N6,05 Chloroform po odmyciu ekstraktu zasadowego poddaje sie reekstrakcji trzema porcjami po 150 ml swiezego IN roztworu wodorotlenku sodu. 25 Otrzymane tak ekstrakty zasadowe laczy sie i w wyzej opisany sposób wyodrebnia sie dodatkowa 980 mg porcje tytulowego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 144—146°C.Pr zy kl a d XXVII, a) 2i[4-(n-propoksy)-tieny- 30 lo)]-2-trójmetylosililoksyetanonitryl.Postepujac jak w przykladzie V a 3,1 g (18 mmoli) aldehydu 4-{n-propoksy)-3-tiofenowego i 2,28 g (2,9 ml, 23 mmole) trójmetylosililo- karbonitrylu, w obecnosci 50 mg jodku cyn- 35 ku, w srodowisku 250 ml eteru przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Otrzymuje sie 4,6 g produk¬ tu w postaci oleju. Widmo masowe m/e 269. Wid¬ mo w podczerwieni (CH2C12): 2936 i 1558 cm—1. b) Chlorowodorek l-hydroksy-lJ|4/n-propoksy- 4Q 3-tienylo]-metylo-imidoestru etylowego.Prowadza reakcje przez 20 minut od zakoncze¬ nia dodawania reagentów przygotowanych zgodnie ze wskazaniami z przykladu XXVI b) 4,5 g pro¬ duktu z czesci a) niniejszego przykladu przeksztal- 45 ca sie otrzymujac 3,05 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 127—129°C (rozklad). c) 5H[4-(n-propoksy)-3-tienylo]-oksazolidynodion- 2,4 Postepujac jak w przykladzie XXV c), 2,8 g 50 (0,01 mola) produktu z czesci b) niniejszego przy¬ kladu przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. W wy¬ niku rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 1,63 g. 5-[4-(n-propoksy)-3-tienylo]-oksalidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 134—136°C. Widmo maso- 55 we m/je 241. Widmo w podczerwieni (KBr): 1827, 1747 i 1564 cm~i.Przyklad XXVIII, a) 2-(4-metoksy-2-mety- lo-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetahonitryl.Postepujac jak w przykladzie Va), 5,2 g (33,3 M mmola) aldehydu 4-metoksy-2-metylo-3-tiofenowe- go oraz 3,96 g (40 mmoli), trójmetylosdlilokarboni- trylu, w obecnosci 50 mg jodku cynku w srodowi¬ sku 350 ml eteru przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Otrzymuje sie 7,3 g produktu w postaci - lepkiego oleju. Widmo masowe m/e 255. Widmo w133 220 33 34 podczerwieni (CH^Clj): 1575, 1204, 1075 cm-1. b) Chlorowodorek l-hydroksy-l(4-metoksy-2-me- tylo-3-tienylo)-metylo-imidoestru etylowego.Postepujac jak w przykladzie XXVI b) 7,2 g predSuktu czesci a) niniejszego przykladu otrzymu- ie sie 5,8 g mieszaniny zwiazku tytulowego i od¬ powiedniego etoksy-eteru (wedlug oszacowania na podstawie widma pnmr, sklad: 40% eteru metylo¬ wego, 60% eteru etylowego. Widmo masowe wyka¬ zuje m/e 243 jak i 22ty. 2,5 g czesci tej mieszaniny rozprowadza sie 100 ml metanolu, oziebia do temperatury 0—5°C, na¬ syca sie chlorowodorem przez 1 godzine. Po 1 go¬ dzinie dodatkowego mieszania w temperaturze a°C, mieszanine odparowuje sie otrzymujac lep¬ ka oleista pozostalosc, z której po rekrystalizacji z eteru otrzymuje sie 2,1 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 123—125°C (rozklad). Wid¬ mo masowe m/e 229.Odpowiedni imidoester metylowy tytulowego zwiazku otrzymuje sie w bezposredniej reakcji produktu z czesci a) niniejszego przykladu z me¬ tanolowym roztworem chlorowodoru zgodnie z procedura w przykladzie XXV b).Przyklad XXIX. a) Chlorowodorek 1-hydro- ksy-l-(4-etoksy-2-metylo-3-tienylo)-metylo-imido- estru etylowego. 2,5 g czesc mieszaniny eterów metylowego i ety¬ lowego otrzymanej w przykladzie XXVIII b) roz¬ prowadza sie 100 ml etanolu i oziebia do temperaj- tury 0°C. Oziebiony roztwór nasyca sie chlorowo¬ dorem przez 1 godzine, miesza sie przez dalsza go¬ dzine w temperaturze 0°C i odparowuje sie otrzy¬ mujac olej, który pod wplywem rozcierania z ete¬ rem krystalizuje. Po ponownym zadaniu eterem otrzymuje sie 2,07 g tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 105—107°C (rozklad). Widmo masowe m/e 243. b) 5-(n-etoksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolidyno- dion-2,4 Postepujac jak w przykladzie XXVIII c) 1,9 g produktu z czesci a) niniejszego przykladu prze¬ ksztalca sie w tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 136—138°C. Otrzymuje sie 245 mg pro¬ duktu. Widmo masowe m/e 241. Widmo w pod¬ czerwieni i(KBr) : 1824 i 1743 cm-1.Przyklad XXX. 5-{5-chloro-7-benzo[b]£ura- nylo)-oksazolidynodion-2,4 100 mg (0,39 mmola) tytulowego produktu z przykladu III c) rozprowadza sie na zawiesine 6 ml chloroformu, po czym dodaje 100 mg (0,104 ml — 0,39 mmola) bis acetamidu w jednej porcji. Calosc miesza sie przez 1 minute a nastepnie dodaje sie 69 mg (0,39 mmo¬ la) N^bromosukcynimidu wraz ze sladowa iloscia (pojedynczy ikrysztalek) nadtlenku benzoilu. Miesza¬ nine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 2 godziny, oziebia do temperatury poko¬ jowej, odsacza sie czesci nierozpuszczalne i odpa¬ rowuje w strumieniu azotu otrzymujac pólstala pozostalosc, która dzieli sie nastepnie pomiedzy IN roztwór wodorotlenku sodu i octan etylu. Od¬ dzielal sie warstwe wodna, przemywa sie swiezym oceanem etylu, zakwasza IN roztworem kwasu sol¬ nego i ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem.Chloroformowe ekstrakty laczy sie, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, saczy i zateza do oleistej pozostalosci. Tytulowy produkt, w ilosci 44 mg wykrystalizowuje sie z toluenu. Tempera- ^ tura topnienia 154—157°C. Widmo masowe m/e 251, 253.W ten sam sposób analog fluorowy produktu z przykladu III c) przeksztalca sie w 5-(5-fluoro- 7-benzo[b]furanylo)oksazolidynodion-2l4. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa 0\ 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwu- alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kaz¬ dej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Xi oznacza atom wodoru, Ibajdz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oiznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru, oraz kationo¬ wych soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, równiez w postaci miesza¬ nin racemicznych lub optycznie czynnych izome¬ rów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym Rx i R2 majcj wy¬ zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w iktó- rym Ra ma wyzej (Okreslone znaczenie i/albo zwia¬ zek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo- izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz¬ nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie i/albo wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze RgCl, w którym R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe kar¬ balkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilo¬ karbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie al¬ kilowej lub grupe dwualkilpkarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, lub od¬ powiednim bezwodnikiem badz izocyjaninem, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i/albo przeksztal¬ ca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopusz¬ czalna pod wzgledem farmaceutycznym sól katio¬ nowa. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu^2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom133 220 35 36 wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe Ibenizoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo- wa badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, Xj oznacza grupe metylowa badz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X* oznacza atom chlorowca, oraz kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w iktórym R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym, równiez w po¬ staci mieszanin racemicznych lub optycznie czyn¬ nych izomerów, znamienny tym, ze fosgen podda¬ je sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Ri maja wyzej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izome¬ rów przez zakwaszenie i/albo Wytworzony zwia¬ zek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R6C1 lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 oznacza grupe alkanoilo¬ wa o I—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, gru¬ pe ikarbalkoksylowa o !2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w resz¬ cie alkilowej lufo grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilo¬ wej i/albo przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farma¬ ceutycznym sól kationowa. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej lub grupe dwualkilokarba¬ moilowa o 1—3 atomach wegla w kazde} reszcie alkilowej, zas Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru badz atom chlo¬ rowca, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, badz Rx oznacza grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza atom siarki badz tlenu, zas Y oznacza atom wodoru badz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, oraz ka¬ tionowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których Ra oznacza grupe zawierajaca azotowa grupe fun¬ kcyjna o charakterze zasadowym, w postaci mie- 5 szanin racemicznych lub optycznie czynnych izo¬ merów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rg oznacza grupe alkilowa o %10 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym R4 i R2 maja wyw zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie pa wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie; hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w któ- 1B rym R2 ma wyzej okreslone znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci miesza¬ niny racemicznej rozdziela sie na optyczne czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo¬ izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz- 20 nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie ValD0 wytworzony zwiazek a wzorze 8 acyluije sie chlorkiem kwasowym o wzorze RBC1, w którym R5 oznacza grupe alkano- 25 ilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilo¬ wa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej n lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem, z wytworze¬ niem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wy¬ zej podane znaczenie i/albo przeksztalca sie wy- 3g tworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa gru¬ pa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstaw¬ niku Rj przeksztalca sie w odpowiednia kwasowa 41 sól addycyjna. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w 45 reszcie cykloalkilowej, zas Rr oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo¬ wa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach We- 50 gla, Xi oznacza atom wodoru badz grupe metylo¬ wa, badz R2 oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, w postaci mieszanin racemicznych lub optycznie czynnych 55 izomerów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, W którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku 40 posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Rj maja wyzej podane .znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i/albo ii ewentualnie zwiazek o wzorze 8 wytworzony w133 220 37 postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzie¬ lania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie, po czym wytworzony 38 zwiazek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze RC1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, vf którym R ma wyzej podane znacze¬ nie. \ h/zór 2 R1- hfzórS OH hzót 1 h/zór4 hzót 5 RL^yo rvV OR h/zór 8 wzor g h/zór 7 Nr i OR2 nzor6 RVV0 0NR5 OH pi/kc^NHj, h/zór 6 h/zor 10 R 0-r° 0-^fi 1 "^ ArNH2 /N R1 Tnr,2 OR2 0 h/zór 7 wzór 8 Schemal i X ^ox Vox x^ox k/wr 11 wór f2133 220 R1 CHO h/zór 19 XX Xx.OX .0X Nr* Nr x o. uzór 13 wzór 14 wzór 15 o?ox cyox W 0X 0Si(CH3)3 W* nu / NH R^CN h/2Ór21 q cherno/ 2 J\ ArVH 0 wror 22 c PZGraf. Koszalin A-2016 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (4)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa 0\ 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwu- alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kaz¬ dej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Xi oznacza atom wodoru, Ibajdz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oiznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru, oraz kationo¬ wych soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, równiez w postaci miesza¬ nin racemicznych lub optycznie czynnych izome¬ rów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym Rx i R2 majcj wy¬ zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w iktó- rym Ra ma wyzej (Okreslone znaczenie i/albo zwia¬ zek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo- izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz¬ nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie i/albo wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze RgCl, w którym R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe kar¬ balkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilo¬ karbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie al¬ kilowej lub grupe dwualkilpkarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, lub od¬ powiednim bezwodnikiem badz izocyjaninem, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i/albo przeksztal¬ ca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopusz¬ czalna pod wzgledem farmaceutycznym sól katio¬ nowa.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu^2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom133 220 35 36 wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe Ibenizoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo- wa badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, Xj oznacza grupe metylowa badz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X* oznacza atom chlorowca, oraz kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w iktórym R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym, równiez w po¬ staci mieszanin racemicznych lub optycznie czyn¬ nych izomerów, znamienny tym, ze fosgen podda¬ je sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Ri maja wyzej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izome¬ rów przez zakwaszenie i/albo Wytworzony zwia¬ zek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R6C1 lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 oznacza grupe alkanoilo¬ wa o I—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, gru¬ pe ikarbalkoksylowa o !2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w resz¬ cie alkilowej lufo grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilo¬ wej i/albo przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farma¬ ceutycznym sól kationowa.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej lub grupe dwualkilokarba¬ moilowa o 1—3 atomach wegla w kazde} reszcie alkilowej, zas Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru badz atom chlo¬ rowca, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, badz Rx oznacza grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza atom siarki badz tlenu, zas Y oznacza atom wodoru badz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, oraz ka¬ tionowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których Ra oznacza grupe zawierajaca azotowa grupe fun¬ kcyjna o charakterze zasadowym, w postaci mie- 5 szanin racemicznych lub optycznie czynnych izo¬ merów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rg oznacza grupe alkilowa o %10 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym R4 i R2 maja wyw zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie pa wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie; hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w któ- 1B rym R2 ma wyzej okreslone znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci miesza¬ niny racemicznej rozdziela sie na optyczne czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo¬ izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz- 20 nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie ValD0 wytworzony zwiazek a wzorze 8 acyluije sie chlorkiem kwasowym o wzorze RBC1, w którym R5 oznacza grupe alkano- 25 ilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilo¬ wa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej n lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem, z wytworze¬ niem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wy¬ zej podane znaczenie i/albo przeksztalca sie wy- 3g tworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa gru¬ pa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstaw¬ niku Rj przeksztalca sie w odpowiednia kwasowa 41 sól addycyjna.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w 45 reszcie cykloalkilowej, zas Rr oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo¬ wa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach We- 50 gla, Xi oznacza atom wodoru badz grupe metylo¬ wa, badz R2 oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, w postaci mieszanin racemicznych lub optycznie czynnych 55 izomerów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, W którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku 40 posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Rj maja wyzej podane .znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i/albo ii ewentualnie zwiazek o wzorze 8 wytworzony w133 220 37 postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzie¬ lania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie, po czym wytworzony 38 zwiazek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze RC1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, vf którym R ma wyzej podane znacze¬ nie. \ h/zór 2 R1- hfzórS OH hzót 1 h/zór4 hzót 5 RL^yo rvV OR h/zór 8 wzor g h/zór 7 Nr i OR2 nzor6 RVV0 0NR5 OH pi/kc^NHj, h/zór 6 h/zor 10 R 0-r° 0-^fi 1 "^ ArNH2 /N R1 Tnr,2 OR2 0 h/zór 7 wzór 8 Schemal i X ^ox Vox x^ox k/wr 11 wór f2133 220 R1 CHO h/zór 19 XX Xx.OX .0X Nr* Nr x o. uzór 13 wzór 14 wzór 15 o?ox cyox W 0X 0Si(CH3)3 W* nu / NH R^CN h/2Ór21 q cherno/ 2 J\ ArVH 0 wror 22 c PZGraf. Koszalin A-2016 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL
PL1981232330A 1980-07-28 1981-07-23 Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 PL133220B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,961 US4332952A (en) 1980-07-28 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,962 US4342771A (en) 1981-01-02 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL232330A1 PL232330A1 (en) 1983-09-26
PL133220B1 true PL133220B1 (en) 1985-05-31

Family

ID=27497044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981232330A PL133220B1 (en) 1980-07-28 1981-07-23 Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5764692A (pl)
AR (3) AR229958A1 (pl)
AU (2) AU526733B2 (pl)
CA (1) CA1161843A (pl)
CH (1) CH653029A5 (pl)
CS (1) CS237320B2 (pl)
DD (1) DD202555A5 (pl)
DE (1) DE3129275A1 (pl)
DK (1) DK152650C (pl)
ES (4) ES8301976A1 (pl)
FI (1) FI75820C (pl)
FR (1) FR2487350B1 (pl)
GB (5) GB2080803B (pl)
GR (1) GR75303B (pl)
HK (1) HK43886A (pl)
IE (1) IE51662B1 (pl)
IL (1) IL63424A (pl)
IT (1) IT1138111B (pl)
KE (1) KE3624A (pl)
LU (1) LU83513A1 (pl)
MY (1) MY8600596A (pl)
NO (1) NO812559L (pl)
NZ (1) NZ197854A (pl)
PH (2) PH21172A (pl)
PL (1) PL133220B1 (pl)
PT (1) PT73436B (pl)
SE (1) SE461039B (pl)
SG (1) SG56656G (pl)
YU (2) YU185481A (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (pl) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
DE3233089A1 (de) * 1982-09-07 1984-03-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS59152382A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体
US4968707A (en) * 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
EP2384753B1 (en) * 2003-08-29 2016-01-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
MX2009013332A (es) * 2007-06-08 2010-01-25 Mannkind Corp Inhibidores de ire-1 alfa.
JP2012513481A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
SG11201704764PA (en) 2014-12-11 2017-07-28 Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
DE834992C (de) * 1946-09-16 1952-03-27 British Schering Res Lab Ltd Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- oder N-Aralkylderivaten der Oxazolidin-2, 4-dine
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2954381A (en) * 1958-12-03 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Heteroaryloxazolidinediones
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
CS564681A2 (en) 1984-12-14
IE811696L (en) 1982-01-28
FI812339L (fi) 1982-01-29
JPS5764692A (en) 1982-04-19
GB2080803B (en) 1984-01-18
IT1138111B (it) 1986-09-17
GB2134105A (en) 1984-08-08
DD202555A5 (de) 1983-09-21
GB2134104A (en) 1984-08-08
ES8306147A1 (es) 1983-05-01
GB2131422A (en) 1984-06-20
GR75303B (pl) 1984-07-13
ES8305760A1 (es) 1983-04-16
PT73436B (en) 1983-09-01
AR230281A1 (es) 1984-03-01
DE3129275C2 (pl) 1987-10-15
SG56656G (en) 1987-03-27
PH18925A (en) 1985-11-11
LU83513A1 (fr) 1982-02-17
GB8317146D0 (en) 1983-07-27
ES504321A0 (es) 1983-01-01
IE51662B1 (en) 1987-02-04
AR230053A1 (es) 1984-02-29
DK152650C (da) 1988-08-29
CA1161843A (en) 1984-02-07
IL63424A (en) 1985-09-29
SE8104543L (sv) 1982-01-29
AU7343681A (en) 1982-02-04
GB2128184B (en) 1984-08-15
FI75820C (fi) 1988-08-08
NO812559L (no) 1982-01-29
GB8317143D0 (en) 1983-07-27
FI75820B (fi) 1988-04-29
FR2487350B1 (fr) 1986-04-04
ES8306148A1 (es) 1983-05-01
ES8301976A1 (es) 1983-01-01
IT8123176A0 (it) 1981-07-27
ES514315A0 (es) 1983-05-01
JPS6335632B2 (pl) 1988-07-15
DE3129275A1 (de) 1982-04-22
YU91983A (en) 1983-10-31
GB2128184A (en) 1984-04-26
CS237320B2 (en) 1985-07-16
NZ197854A (en) 1984-11-09
PH21172A (en) 1987-08-07
PL232330A1 (en) 1983-09-26
HK43886A (en) 1986-06-20
FR2487350A1 (fr) 1982-01-29
AU548932B2 (en) 1986-01-09
GB8317142D0 (en) 1983-07-27
GB8317147D0 (en) 1983-07-27
YU185481A (en) 1983-10-31
SE461039B (sv) 1989-12-18
GB2134104B (en) 1985-02-06
AU9010082A (en) 1983-03-03
DK334781A (da) 1982-02-25
AR229958A1 (es) 1984-01-31
GB2134105B (en) 1985-01-16
KE3624A (en) 1986-05-16
ES514314A0 (es) 1983-05-01
GB2080803A (en) 1982-02-10
IL63424A0 (en) 1981-10-30
GB2131422B (en) 1984-12-05
ES514316A0 (es) 1983-04-16
DK152650B (da) 1988-04-05
AU526733B2 (en) 1983-01-27
PT73436A (en) 1981-08-01
CH653029A5 (fr) 1985-12-13
MY8600596A (en) 1986-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3476883B2 (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
IE58674B1 (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
EP0780389A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL133220B1 (en) Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4
US4332952A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
SE437024B (sv) Forfarande for framstellning av spiro-hydantoinforeningar
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
US4381308A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
SU1080743A3 (ru) Способ получени производных диалуровой кислоты
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
US4423233A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4695634A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000389B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
US4622406A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR920006785B1 (ko) 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제
US4562267A (en) Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS237347B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
CN116535340A (zh) 取代n-芳基-1-萘胺类化合物及其制法和药物用途
US5194442A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
JPH0584317B2 (pl)
JPS60209565A (ja) Ｎ―クロロスルホニル―２―オキシインドール―１―カルボキサミド化合物
FR2514762A1 (fr) Nouveaux composes a la pyridine et composition pharmaceutique les contenant