DK152650B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller farmaceutisk acceptable salte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller farmaceutisk acceptable salte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK152650B
DK152650B DK334781A DK334781A DK152650B DK 152650 B DK152650 B DK 152650B DK 334781 A DK334781 A DK 334781A DK 334781 A DK334781 A DK 334781A DK 152650 B DK152650 B DK 152650B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
reaction
dione
thienyl
oxazolidine
ethyl acetate
Prior art date
Application number
DK334781A
Other languages
English (en)
Other versions
DK152650C (da
DK334781A (da
Inventor
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Priority claimed from US06/252,961 external-priority patent/US4332952A/en
Priority claimed from US06/252,962 external-priority patent/US4342771A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK334781A publication Critical patent/DK334781A/da
Publication of DK152650B publication Critical patent/DK152650B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152650C publication Critical patent/DK152650C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 152650 B
i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner med den i krav l's indledning angivne almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 5 hvilke forbindelser er nyttige som hypoglycæmiske midler. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden.
Trods den tidlige opdagelse af insulin og dettes påføl-10 gende vidt udbredte anvendelse til behandling af diabetes og til trods for den senere opdagelse og anvendelse af sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid) samt biguanidinerne (f.eks. phenformin) som orale hypoglycæmiske midler, er behand-15 lingen af diabetes stadig væk absolut ikke tilfredsstillende. Anvendelsen af insulin, som er nødvendig i en meget høj procentandel af diabetespatienter, hvor de tilgængelige, syntetiske, hypoglycæmiske midler ikke er effektive, kræver anvendelse daglig af flere injektio-20 ner, som sædvanligvis foretages af patienten selv. Fastlæggelsen af den korrekte dosering af insulin kræver hyppige bedømmelser af sukkerindholdet i urin eller i blod. Indgift af. en for stor dosis insulin forårsager hypoglykæmi, med virkninger, der strækker sig fra ikke 25 alvorlige unormaliteter i blodsukkerindhold til coma eller endog til døden. Man foretrækker et syntetisk, hypoglycæmisk middel frem for insulin, når det er effektivt, ådét det er mere bekvemt at indgive og mindre tilbøjeligt til at forårsage alvorlige hypoglycæmiske 30 reaktioner. De klinisk tilgængelige hypoglycæmiske midler er imidlertid beklageligvis ledsaget af andre toxiske manifestationer, som begrænser anvendelsen deraf. Når et af disse midler svigter i et bestemt tilfælde, kan imidlertid et andet lykkes. Det fortsatte behov for 35 hypoglycæmiske midler, som kan være mindre toxiske, 2
DK 152650B
eller som kan lykkes, hvor andre svigter, er således klart påvist.
Ud over de ovenfor omtalte hypoglycæmiske midler har man omtalt et stort udvalg af andre forbindelser, som 5 skulle besidde denne type aktivitet, således som det for nylig er omtalt af Blank CBurger's Medicinal Cjemis-try, Fourth Edition, Part II, John Wilye and Sons, N.Y.
(1979), pp. 1057-1080]. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede oxazolidin-2,4-dioner er hidtil 10 ukendte forbindelser. Dette på trods af at oxazolidin- 2,4-dioner er velkendte som en bestemt type forbindelser (for en omfattende oversigt, se Clark-Lewis, Chem. Rev.
58, pp. 63-99 (1958)] . Blandt de i denne gruppe kendte forbindelser er 5-phenyloxazolidin-2,4-dion, der dels 15 rapporteres som et syntesemellemprodukt ved fremstillingen af visse β-lactam-antibiotika (Sheehan, U.S.A. patentskrift nr. 2 721 197), som et anti-depressions-middel (Plotnikoff, US patentskrift nr. 3 699 299) og som et anti-krampemiddel TBrink and Freeman, J. Neuro.
20 Chem. 19 (7), pp. 1783-1788 (1972)]; endvidere et antal 5-phenyloxazolidin-2,4-dioner, der er substitueret på phenylringen, f.eks. 5-(4-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion [King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pp. 3077-3079 (1961)3, 5-(4-chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion CNajer 25 et al., Bull. soc. chim. France, pp. 1226-1230 (1961)], 5-(4-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion (DE patentskrift nr. 108 026); samt 5-(2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion [ciamacian and Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886);
Ber. 19, 1708-1714 (1886)]. Den sidstnævnte forbindelse, 30 som ikke har nogen hidtil kendt anvendelse, udviser kun relativt svag hypoglycæmisk aktivitet.
Man har omtalt oxazolidin-2,4-dioner og substitueret oxazolidin-2,4-dioner (især 5-methyl- og 5,5-dimethyl- 3
DK 152650 B
derivaterne) som syreandele, som er egnede til dannelsen af syreadditionssalte med de hypoglycæmisk virkende, ' basiske biguanider (Shapiro og Freedman, US patentskrift nr. 2 961 377). Man har her fastlagt, at hverken selve 5 oxazolidin-2,4-dion eller 5,5-dimethyloxazolidin-2,4- dion besidder den hypoglycaemiske aktivitet, som er knyttet til de omhandlede forbindelser.
Man har for nylig omtalt en gruppe spiro-oxazolidin-2,4-dion-derivater, der er aldose-reduktase-inhibitorer, 10 og som således finder anvendelse ved behandlingen af visse komplikationer i forbindelse med diabetes (Schnur, US patentskrift nr. 4 200 642).
En fremgangsmåde til syntese af 3-aryloxazolidin-2,4-dioner (hvori arylgruppen indeholder 6 til 12 carbonatomer 15 og er usubstitueret eller substitueret med et eller flere halogenatomer, methyl eller methoxy) er genstand for et andet nyligt US patentskrift (Scholz, US 4 220 787). Anvendeligheden af disse forbindelser er ikke anført.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbin-20 delser med formlen ιΛ >
O
hvori R·*· betyder:
DK 152650B
4 O' . CD- ..,
1 . I
R* R.
'CD
R" hvori R' betyder (C^-C^)alkyl eller phenyl, R1' betyder hydrogen, (C^-C^Jalkyl eller phenyl, og Hal betyder halogen (fluor, chlor, brom eller lod); inkluderet i disse formler er 2- eller 3-pyrrolyl- og indolylderiva-5 ter med substituenter som specificeret, (ii) Y'
'XX
hvori Y betyder hydrogen eller (C^-C^)alkoxy, Y' betyder hydrogen eller (C^-C^)alkyl, og Y" betyder hydrogen eller halogen, (iii) I T I eller | j hvori Z1 betyder hydrogen, halogen eller (C^-C^Jalkoxy, 10 og Z" betyder hydrogen eller halogen,
DK 152650 B
5 (iv) hvori w betyder hydrogen eller halogen, og n har værdien 1 eller 2; idet disse formler indbefatter 6- eller 7-halogen-8-chromanyl- eller 5- eller 6-halogen-7-benzo-furanylderivater, ' (v) . ’ " fri ener fri • . * t 5 hvori Q betyder svovl eller oxygen, og V betyder, hydrogen eller (C^-C^)alkyl, (vi) v hvori Q betyder svovl eller :oxygen og hvori V betyder hydrogen eller (C^-C^)alkyl, idet disse formler også inkluderer 3-, 4- og 5-isothiazolyl- og isoxazolylderi-10 vater, eller (vii) hvori Q betyder svovl eller oxygen, X betyder hydrogen, halogen, methyl, phenyl, benzoyl eller (C,-C,)alkoxy,
1 o 1 J
X betyder hydrogen eller methyl, og X betyder hydrogen 6
DK 152650 B
eller halogen; den første formel skal, når betyder hydrogen, forstås at omfatte hele registeret af 5-(2-fu-ryl)-, 5-(3-furyl)-, 5-(2-thienyl)- og 5-(3-thienyl)-derivater af oxazolidin-2,4-dion, hvori substituenten 5 betegnet X kan være knyttet til en hvilken som helst ledig carbonposition i furan/thiophen-ringen, dvs.:
X X
ri jc\ >Q'0x Xs‘Q''//<0x X '\,/Ox αθχ X . Ox Ox hvori X og Q har den ovenfor anførte betydning, og Ox er anvendt som en forkortelse for oxazolidin-2,4-dion-ringen tilknyttet i 5-stillingen; når både X og X^ er 10 forskellig fra hydrogen, kan den anden substituent være indført ved en hvilken som helst ledig stilling i enhver af de seks varianter; den anden formel skal forstås at omfatte de forbindelser, hvori oxazolidin er substitueret i 2-, 3- eller 7-stillingen i benzo£b]furan/benzo-15 {blthiophen-ringsysternet, dvs.:
DK 152650B
7 » ’ 1 * I^N—-η. (^1)—"““f^0x φφ Οχ
Gruppen af de omhandlede forbindelser omfatter ligeledes de farmaceutisk acceptable kationsalte af forbindelserne med formlen I såvel som de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de forbindelser, hvor R1 inde- · 5 holder en basisk nitrogenfunktionel gruppe.
Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable kationsalte" forstås sådanne salte som alkalimetalsaltene (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetalsaltene (f.eks. calcium og magnesium), aluminiumsaltene, ammoniumsaltene, samt 10 salte med organiske aminer, såsom benzathin (Ν,Ν'-diben-zylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglucamin), benéthamin (N-benzylphen-ethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino- 2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) og procain.
15 . Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable syréadditions- salte" forstås sådanne salte som hydrochlorider, hydro-bromider, hydroiodider, nitrater, hydrogensulfater, dihydrogenphosphater, mesylater, maleater og succinater.
De omhandlede forbindelser besidder hypoglycæmisk akti-20 vitet, hvilket er et udtryk for deres kliniske nytte til sænkning af blodsukkerniveauet hos hyperglycæmiske pattedyr, herunder mennesker, til normale værdier. De 8
DK 152650B
besidder den særlige fordel, at de sænker blodsukkerniveauet til normalområdet uden risiko for at forårsage hypoglykæmi. De omhandlede forbindelser er afprøvet for hypoglycæmisk -{antihyperglycæmisk) aktivitet hos 5 rotter, idet man anvender den såkaldte glucosetolerance-prøve, som vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.
Foretrukne forbindelser, på grund af deres bedre hypo-glycæmiske aktivitet, er 10 5-(l~methyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion {eksempel 9B) 5- (l-ethyl-2-pyrrolyr) oxa'zolidin-2,4-dion (eksempel 10B) 5-(l-phenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion {eksempel 13B) 5-(2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion {eksempel ID) 5-(2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion {eksempel 2E) 15 5-(5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 3E) 5-(5-chlor-2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 22) 5-(8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 6B) 5-(7-methoxy-8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 8B) 20 5-(6-chlor-8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 4B) 5-(6-fluor-8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 5B) 5-(2-benzthiazolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 17B) 5-(2-thiazolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 16B) 5-(6-chlor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 180 25 5-(6-fluor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 190 5-{5-chlor-2,3-dihydro-7-benzoCblfuranyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 20C) 5-(3-methyl-5-isoxazolyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 21C) 30 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 35C, 43B, 45B) 5-(4-brom-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 340 5-(4-ethoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 50C)
DK 152650 B
9 5-(4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 52C2) '· 5-(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 52C1) 5 5-(3-methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 3IC) 5-(3-methoxy-2-thienyl)oxazolidlin-12,4-dion (eksempel 40B) · 5-("3-furyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 23*C, 44B) 5-(2-furyl)oxazolidin—2,4-dion (eksempel 27€) 5-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 26C) 10 5-(5-chlor-2-furyl)oxazblidin-2,4-dion (eksempel 24C) 5-(7-benzb|VJ thienyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 47C) og 5-(5-chlor-7-benzo[blfuranyl)oxazolidin-2,4-dion (eksempel 55).
. -*
De omhandlede forbindelser’med formlen (I) fremstilles 15 ved fremgangsmådert*ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De forskellige fremgangsmådevarianter, som er angivet i krav 1, er sammenfattet i det følgende Reaktionsskema I, hvori 20 R·*· har den ovenfor anførte betydning, 2 R betyder (C-^-C^alkyl (f.eks. methyl eller ethyl), og 4 R betyder hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl.
' •i
Oxazolidin-2,4-dlon-forstadie-forbindelser
REAKTIQNSSKEMA_I
10
DK 1S2650B
f la) f /“f* OH
R6 -'if' or2 r6 ^\c^m2
SB Ar2 O
(3) (4) / (5) (a) <by O- / \ «-i£i_ f>8 "" r1 '^'c/0«2 ° 5 /<1, 2) * (6) \M)‘ R^HH p—^ o o UO) (7)
En særlig bekvem syntese af de omhandlede forbindelser foregår via carboximidaterne (3), som er hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen og er ejendommelige ved den i krav 8 angivne formel (II).
DK 152650B
11
Carboximidatet (3) omsættes med phosgen i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, i nærvær'af 2 til 2,3 ækvivalenter af en tertiær amin (f.eks. triethylamin, N-methylmorpholin). Endnu et ækvivalent' tertiær amin anven-5 des, dersom carboximidatet tilføres i form af et syreadditionssalt (f.eks. hydrogerichloridsaltet). Reaktionstemperaturen er ikke kritisk; men man foretrækker lavere temperaturer (f.eks. -10°C til 10°C) under omsætningens indledende trin, i særdeleshed dersom det ønskes at isolere 10 4-alkoxyoxazol-2-on-mellempr’oduktet (4). Isolering af det te mellemprodukt udføres ved simpel inddampning af reaktionsblandingen til tørhed. Ved .yderligere omsætning ved højere temperaturer (f.eks. 20 - 15¾ °C) eller ved'vandig oparbejdning omdannes mellemproduktet (4) til den ønskede oxazoli-15 din-2,4-dion. Når man ønsker en primær eller s'ékundær amin- funktion i slutproduktet, indføres denne funktionalitet via en oxåzolidin-2,4-dion indeholdende en gruppe, som er * . · · - selektivt reducerbar (f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller syre/metal-par) til den primære eller sekun-20 dære amin. Man kan f.eks. anvende en N-benzylindol som forstadium for et indolderivat. ‘
Carboximidatet (3) fremstilles bekvemt'ud ; fra dét:: ti Isvarende aldehyd ved reaktionsfølgen:
0Si(CH,K
Τ’ N. 0H
r6cho r6^s>^|/0R
\ f NH
* / (3) OH / r6/^cn (13)
DK 152650B
12
Aldehydet /11} omdannes til cyanohydrin /13} ved standard-fremgangsmåder /f.eks. via hydrogensulfit-aduktet, som omsættes med cyanid i et tofaset, vandigt-organisk opløsningsmiddelsystem. Aldehydet omdannes alternativt til 5 trimethylsilylcyanohydrin (12} ved omsætning med trimeth-ylsilylcarbonitril i nærvær af en katalytisk mængde af en Lewis-syre, f.eks. zinkiodid. Når aldehydet er et fast stof, anvender man i almindelighed et ved omsætningen inert opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid, ether); men det-10 te er valgfrit, når aldehydet er en væske. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, idet man bekvemt foretager blandingen ved reduceret temperatur (f.eks. Q-5°C} og lader reaktionen fortsætte véd stuetemperatur i nogle timer eller dage, som det nu er nødvendigt til opnåelse af fuld-15 stændig omsætning. Trimethylsilyletheren kan, om ønsket, hydrolyseres til cyanohydrin, hvilket sker bekvemt ved lav temperatur (f.eks. -10°C) i et tofaset opløsningsmiddelsystem bestående af en stærk vandig syre/organisk opløsningsmiddel .
20 Enten cyanohydrinet (13) eller trimethylsilyletheren (12) omdannes til carboximidatet (3) ved alkoholyse katalyseret af stærk syre (under anvendelse af strengt vandfri reaktionsbetingelser) . En bekvem metode er simpelt hen at opløse nitrilet i alkohol, som er blevet mættet med hydrogen-25 chlorid, og lade opløsningen henstå, indtil dannelsen af carboximidat er tilendebragt. Temperaturen er ikke kritisk, skønt lavere temperaturer (f.eks. 0-25°C) i almindelighed fører til de mest optimale udbytter.
De aldehyder, der kræves til ovennævnte synteser, er stort 30 set enten kommercielt tilgængelige eller lader sig fremstille ved i litteraturen anførte metoder. Man opnår for eksempel N-alkylpyrrol-2-carbaldehyder ved alkylering af pyrrol-2-carbaldehyd (Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945, p. 403) under anvendelse af reak-35 tionsbetingelser, der er specifikt anført i de efterfølgen-
DK 152650B
13 de eksempler, til fremstilling af N-alkylpyrroler, eller ved den såkaldte Reimer-Tieman-formylering af N-alkylpyr-rol (jf. Weygand loc. cit.); 3-formylindoler opnås på tilsvarende måde ud fra indoler [jf. Boyd og Robson> Bio-5 chem J. 29, p. 555 (1935; Shabica et al., J.. Am. Chem.
Soc. 68, p. 1156 (1946)].; Rosenmund-hydrogenering af det tilsvarende syrechlorid [f.eks..3-furaldehyd; Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)], ud fra halomethylfor-bindelser ved Sommelet-reaktionen [f.eks. 3-thenaldehyd; 10 Campaigne og LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70,. 1557 (1948)], formylering [f.eks. 2-thenaldehyd, 3-methyl-2-thenaldehyd, 5-methyl-2-thenaldehyd; Watson og Michaels, J. Am. Chem.
Soc. 72, 1422 (1950), Organic Syntheses 31, 108 (1951); 3-brom-2-thenaldehyd; Elliott et al., J. Chem. Soc. (C), 15 2551 (1971)]; reduktion af chlormethylsubstituerede al dehyder [f.eks. 5-methyl-2-furaldehyd, Spence og Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935)], oxydering af den tilsvarende alkohol [f. eks. 2-thenaldeh.yd; Emerson og - Patrick, J. Org.
Chem. 14, 790 (1949)], indbyrdes -indvirkning mellem Grignard-20 reagenser og orthomyresyreestere [f.eks. 2-thenaldehyd;
Cagniant, Bull. soc. chim. France 16,. 849 (1949)], decarb-oxylering af alfa-ketosyrer [f.eks. 2-thenaldehyd; Barger og Easson, J. Chem. Soc., 21QQ (1938)], og halogenering [f.eks. 2-brom-3-thenaldeh.yd; Elliott et al., loc. cit.]; 25 et udvalg af de i denne sammenhæng ønskede aldehyder er yderligere tilgængelige ved hydrolyse af gem-dihalogenider, oxidering af primære alkoholer, indbyrdes indvirkning af Grig-nard-reagenser med orthomyresyreestere og andre for fagmanden kendte metoder. Yderligere metoder er anført i de i det 30 efterfølgende viste præparationer.
En anden egnet forstadie-forbindelse for sådanne af de omhandlede oxazolidin-2,4-dioner, som mangler en primær eller sekundær arainfunktion, er a-hydroxyamidet (5). Sidstnævnte forbindelse omdannes til den ønskede oxazolidin-2,4-dion (I), 35 enten ved omsætning med alkylchlorformiat i nærvær af en basisk katalysator, såsom kaliumcarbonat, eller ved omsætning 14 DK 15265ΰΒ med et dialkylcarbonat i nærvær af en kraftigere basisk katalysator, såsom natriummethoxid eller kalium-tert.-butoxid. Til sidstnævnte omsætning er en alkohol sædvanligvis et egnet opløsningsmiddel under anvendelse af 1 til 3 5 ækvivalenter af såvel dialkylcarbonat som basen, fortrinsvis 2-3 -ækvivalenter af hver. Når der i slutproduktet ønskes en primær eller sekundær aminfunktion, indføres denne funktionalitet via en oxazolidin-2,4-dion, der indeholder en egnet forstadiegruppe, som beskrevet ovenfor.
10 Det ønskede a-hydroxyamid fremstilles bekvemt ud fra cyanohydrin (13) eller ud fra α-hydroxysyre eller -ester (6):
OH OH
r6A.cn-► r6'\or2
1131 \ OB
(5)
Egnede reaktionsbetingelser for hydrolysen af cyanohydrin (131 foreligger ved behandling af cyanohydrin i myresyre 15 med overskud af koncentreret saltsyre. Et temperaturinterval på 0 - 75°C er sædvanligvis tilfredsstillende afhængigt af det pågældende amids stabilitet i dette miljø. Man kan om ønsket isolere et formiatester-mellemprodukt af (5) under disse betingelser. Overhydrolysering til dannel-20 se af syren kan undgås med overvågning ved TLC af omsætningen, således som det er beskrevet i det følgende. Egnede reaktionsbetingelser for ammonolysen af esteren (6) består i, at man simpelt hen opvarmer esteren i varm koncentreret ammoniumhydroxidopløsning.
DK 152650 B
15
Selve alfa-hydroxyesteren. (6) kan ligeledes anvendes som den umiddelbart forudgående forbindelse for den ønskede oxazolidin-2,4-dion. Esteren omdannés med urinstof (eller et af visse substituerede urinstoffer, såsom phenyl-5 urinstof eller l-acetyl-3-methylurinstof) i nærvær af en basisk katalysator, såsom natriumethoxid (egnet 1 ækvivalent) i alkohol ved en temperatur på 50 - 110°C. Esteren kan erstattes af en l,3-dioxolan-4-on, en <*-(lavere alkanoyl- eller benzoyl-)oxyester eller en thioester 10 som angivet i krav 1, rektion (c), f.eks.
CH, CH~ ?H3 CH3 o \ c=o ·_ί o » c“° 1/ ^ 9 eller £ R1 O H1/\"OC2H5 R1/^Ny/SCH- ° jr og urinstoffet kan erstattes af en urethan.
En anden forstadie-forbindelse, der er egnet til syntesen af de ønskede oxazolidin-2,4-dioner, er 2-thioxo-forbindelsen (7). Denne omdannes til de ønskede oxazoli-15 din-2,4-dioner under oxiderende betingelser, f.eks.
mercuriion, vandig brom eller chlor, metaperiodat eller vandig hydrogenperoxid, sædvanligvis i overskud og i nærvær af et co-opløsningsmiddel, såsom en lavere-alko-hol. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, idet tempe-20 raturer i området 25 - 100°C sædvanligvis er tilfredsstillende. Når R^ har en åmingruppe, foretrækkes sædvanligvis andre metoder, eftersom konkurrerende oxidering ved nitrogenet har en tilbøjelighed til at reducere udbytterne og komplicere isoleringen af det ønske-25 de reaktionsprodukt; man har imidlertid fundet, at når produktet indeholder en tertiær amin (f.eks. pyridin, qui-
DK 152650B
16 nolin) er periodat eller brom til dette formål velegnede reagenser.
2-Thioxoforbindelsen (7) fremstilles ud fra det tilsvarende aldehyd (11), som i almindelighed opnås i et vandigt 5 surt medium ved indvirkning af thiocyanat (1-1,1 ækvivalenter) og cyanid (1 til 1,2 -ækvivalenter) ved 0-70°C, idet man går frem efter den af Lindberg og Pedersen angivne metode, ved hvilken metode man har beskrevet fremstillingen af 5-(2-thienyl)-2-thiooxazolidin-4-on [Acta 10 Pharm. Suecia 5 (1), pp. 15-22 (1968)? Chem. Abstr. 69, 52Q5Gk].
Ligeledes yderst nyttige som forstadie-forbindelser for de omhandlede oxazolidin-2,4-dioner er dialursyrer- ne og acyldialursyrerne (10). Disse omdannes let under 15 milde basiske betingelser til de ønskede oxazolidin-2,4- dioner. Metoder, der er egnet til fremstilling af de som forstadieforbindelser anvendte dialursyrer (10), er vist i reaktionsskema II, hvori substituenterne , 2 4 R og R har den ovenfor anførte betydning, og hvori 1 M betyder Li, MgCl, MgBr, Mgl eller et andet egnet metal.
DK 152650 B
17
REAKTIONSSKEMA II
R1H *------ 4 COOR2 COOR2 (10) (15) t
NH
R^/ COOR2
rt^-NH R^CH
• 2
COOR
(16) (14)
En almen fremgangsmåde til fremstilling af dialursyrer, der er egnede som forstadié-forbindelser for de omhandlede oxazolidin-2,4-dioner, er ud fra malonesterderivater-ne (14), hvilket involverer to trin bestående af baseka-5 talyseret kondensation med urinstof og oxidation til hydroxy- eller acyloxyforbindelsen. Når det første trin er oxidation, er mellemproduktet et såkaldt tartronsyre-derivat (15), medens, når det første trin er kondensation, mellemproduktet er en såkaldt barbitursyre (16). Når R1 10 indeholder en amingruppe (f.eks. 2-aminophenyl), foretræk kes det at gennemføre oxidationen som det første trin, hvorved man forhindrer mulige komplikationer ved oxidation af nitrogen. Når kondensationen er det andet trin, isole
DK 152650 B
18 res dialursyren sædvanligvis ikke, i det mindste ikke i ren form, og den omdannes yderligere under kondensationens basiske. betingelser til oxazolidin-2,4-dionen.
De til ovennævnte synteser nødvendige malonestre opnås, 5 når de ikke er kommercielt tilgængelige, ved hjælp af i litteraturen anførte metoder, såsom alkoholyse af alfa-cyanoestere [jf. Steel, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931).], carbalkoxylering af estere [jf. Horning og Finelli, Org. Syntheses 3Q, 43 (1950)] og decarbonylering af alfa-keto-estere opnået ved kondensation af dialkyloxalat og carb-oxylatestere [Reichstein og Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke og Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)].
En mindre almen metode til fremstilling af det passende 15 dialursyre-mellemprodukt er, at man omsætter en elektronrig heteroaryl/arylforbindelse, f.eks.
O * T > Λ >
CHj CKj £]—NH
Η H
o*'—* c%>
DK 152650B
19
Man har nu til rådighed endnu en fremgangsmåde til fremstilling af visse dialursyre-mellemprodukter. Denne metode, der foretrækkes, når det passende udgangsmateriale er let tilgængeligt, involverer omsætningen mellem alloxan 5 (fortrinsvis i vandfri form) og det passende organometal- derivat (f.eks. organolithrum, Grignard-reagens). For eksempel :
HO \—NH
</
Stategier til beskyttelse er nødvendige, når man anvender denne metode til fremstilling af visse oxazolidin-2,4-di-10 oner, hvori R^" bærer en substituent, der ikke er forenelig med organometal-omsætninger, f.eks. beskyttes en acylgrup-pe som sin ethyleniske ketal. X andre tilfælde, såsom når R·*· har en gruppe, såsom en nitrogruppe eller aminogruppe, er denne metode i almindelighed uden praktisk anvendelig-15 hed.
Det vil være klart for fagmanden,, at den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede oxazolidin- 2,4-dioner vil variere fra én given værdi for R^ til en anden i afhængighed af sådanne faktorer som tilgængeligheden 20 af udgangsmaterialer, udbytter, evnen til at fjerne uøn skede urenheder fra slutprodukterne og den kemiske natur af de i slutprodukterne indeholdte substituent-grupper.
De farmaceutisk acceptable kationsalte af de omhandlede forbindelser, som danner sådanne salte, fremstilles let 25 ved, at man omsætter syreformen med en passende base, sædvanligvis ét ækvivalent, i et co-opløsningsmiddel. Typiske baser er natriumhydroxid, natriummethoxid, natrium-
DK 152650B
20 ethoxid, natriumhydrid, kaliummethoxid, magnesiumhydroxid, calcicumhydroxid, henzathin, cholin, diethanolamin, ethyl-endiamin, meglumin, benethamin, diethylamin, piperazin og tromethamin. Sådanne salte, der ikke udfælder direkte, 5 isoleres ved opkoncentration til tørhed eller ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel. I visse tilfælde kan saltene fremstilles ved, at man blander en opløsning af syren med en opløsning af et andet salt af kationen (na-triumethylhexanoat, magnesiumoleat), idet man anvender et 10 opløsningsmiddel, ud fra hvilket det ønskede kationsalt bundfældes, eller de kan på anden måde isoleres ved opkoncentration og tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser, som danner sådanne salte, fremstilles let 15 ved, at man omsætter base-formerne med en passende syre, sædvanligvis et ækvivalent, i et hjælpeopløsningsmiddel. Typiske syrer er saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, maleinsyre og ravsyre. Sådanne salte, der ikke udfældes direkte, iso-20 leres ved opkoncentration til tørhed eller ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel.
Det vil være klart for fagmanden, at de omhandlede forbindelser er asymmetriske og derfor i stand til at eksistere i to optisk aktive enantiomere former. De racemiske 25 forbindelser, der er sure, danner salte med organiske aminer. Disse racemiske former vil derfor i almindelighed kunne adskilles i deres optisk aktive former gennem den klassiske metode, at man danner diastere-omere salte med optisk aktive aminer, der så lader sig ad-30 skille ved selektiv krystallisation? man kan alternativt opløse sådanne forbindelser, der indeholder en basisk amin-gruppe, ved dannelse af et salt med en optisk aktiv syre, fortrinsvis en stærk organisk syre, såsom en sulfonsyre.
Man finder i almindelighed, at en af de enantiomere former 35 har større aktivitet end den anden.
21 DK 152650B
De omsætninger/ der anvendes til fremstilling af de omhandlede forbindelser, kan i almindelighed overvåges ved standard TLC-metoder, idet man anvender kommercielt tilgængelige plader. Egnede elueringsmidler er almindelige opløs-5 ningsmidler, såsom chloroform, ethylacetat eller hexan eller egnede kombinationer deraf, som vil adskille imellem udgangsmateriale, slutprodukt, biprodukter og i visse tilfælde mellemprodukter. Anvendelse af disse metoder, som er velkendte for fagmanden, vil tillade yderligere forbed-10 ring i metodevalget for de specifikke eksempler, der er anført i det efterfølgende, f.eks. udvælgelsen af mere optimale reaktionstider og temperaturer/ såvel som ved hjælp til valget af de optimale processer.
De omhandlede oxazolidin-2,4-dioner lader sig let tillem-15 pe til klinisk anvendelse som anti-diabetiske midler.
Den hypoglycæmiske aktivitet, der kræves til dette kliniske formål, er defineret ved glucosetoleranceprøven, som er beskrevet i det følgende. Intakte han-albinorotter er de til dette formål anvendte eksperimentelle forsøgsdyr.
20 Forsøgsdyrene udsættes for faste i ca. 18 til 24 timer.
Rotterne vejes, nummereres og opdeles i grupper på fem eller seks efter behov. Hver gruppe forsøgsdyr doseres derpå intraperitonealt med glucose (1 g pr. kg) og peroralt med enten vand (kontroldyr) eller den pågældende forbindel-25 se (i et niveau, der sædvanligvis er valgt inden for området 0,1 til 100 mg/kg). Indholdet af blodglucose måles i prøver af blod taget fra halerne igennem en periode på 3 timer i såvel kontrolgrupperne som i afprøvningsgrupperne.
Med ækvivalent blodglucoseniveau ved tiden 0 hos kontrol-30 og behandlingsgrupper beregnes den procentvise nedsættelse af blod-glucose ved tiden 0,5 time, 1 time, 2 timer og 3 timer som: [Kontrol blodglucose] - [Behandlet blodglucose] [Kontrol.blodglucose] x
Klinisk nyttige hypoglycæmiske midler udviser aktivitet ved 35 denne afprøvning. I tabel I er vist den hypoglycæmiske ak tivitet bestemt for de omhandlede forbindelser. I denne ta-
DK 152650 B
22 bel er vist den procentvise sænkning af blodets glucose efter tiden '0,5 time og 1 time. En sænkning af blod-glu-cose på 9% eller mere afspejler i almindelighed statistisk signifikant hypoglycæmisk aktivitet ved denne afprøvning.
5 Sådanne forbindelser, der kun udviser signifikant aktivitet efter tiden 2 timer eller 3 timer, er markeret i fodnoterne med en sådan aktivitet.
TABEL I
Hypoglycæmisk aktivitet af oxazolidin-2,4-dioner 10 qlucosetolerance-prøve på rotter % sænkning af blod-Dosis glucose-indhold _R__ (mg/kg), 0,5 time 1 time 2-thienyl 10 11 8 15 5-benzoyl- 25 10 7 3-brom- 10 8 6 (al 5-brom- 10 Q 36 19 5-chlor- 10Q 26 17 3-methoxy- 5 13 16 20 5-methoxy- 25 9 7 3- methyl- 1Q0 ' 30 17 10 14 12 5-methyl 5Q 18 10 5-phenyl 50 1 5(b).
25 3-thienyl 1Q 23 2Q
5 20 17 4- brom- 1Q0 31 25 10 14 9 4-methoxy- 5 11 8 30 4-methoxy-2-methyl- 5 16 14 4-ethoxy- 5 19 19 4-ethoxy-2-methyl- 57 12
DK 152650B
23 TABEL I (forts.) % sænkning af blod-Dosis glucose-indhold _R1 (mg/kg) 0,5 time 1 time 5 4-propoxy- 5 11 6 2- furyl 100 27 23 10 11 7 3-brom- 25 18 10 5 11 11 10 5-brom- 5Q 19 20 10 2 11 5-chlor- 25 21 20
3- methoxy- 25 10 1Q
5-methyl- 100 27 19 15 5-phenyl- 25 6 4(c) 3- furyl 10 17 13 5 14 8 2,5-dimethyl- 10Q 33(e) 16(f) 4- iod 25 19(e) 0(f).
20 3-benzo[b]thienyl 100 11 5 7-benzo[b]thienyl 100 -4 12(d) 7- benzo[b]furanyl - 5- chlor- 10 23 (e). 10(f) 8- cromanyl - 25 6-chlor- 10 - 11 6- fluor- 10 - 9 2,3-dihydrobenzofuranyl - 5-chlor- 25 - 23(g) 2- pyrrolyl 30 1-methyl- 100 18 17 1-ethyl- 100 14 16 1-(1-butyl)- 100 4 13 1-phenyl 100 30 32 3- indolyl - 35 5-brom- 1Q0 .9 10 1-methyl- 100 11 8 3-pyridyl -
DK 152650B
24 TABEL I (forts.) % sænkning af blod- , Dosis glucose-indhold R1 (mg/kg) 0,5 time 1 time 5 2-methoxy- 10 1 13 2-ethoxy- 25 - 20 2-methoxy-5-chlor- 25 22 17 2- ethoxy-5-chlor- 10 - 24(g) 5-quinolyl - 10 6-methoxy- 20 - 7 (h) 8-quinolyl 18 19 16 6-chlor- 10 - 16 6- fluor- 10 - 15 7- methoxy- 1Q - l(i) 15 2-thiazolyl- 75 11 10 2-benzthiazolyl- 50 8 10 5-isoxazolyl - 3- methyl- 100 4 7(j) (a) 11 ved 2 timer 20 (b) 9 ved 2 timer (c) 10 ved 3 timer (d) 16 ved 2 timer; 1Q ved 3 timer (e) ved 0,75 timer (f) ved 1,5 timer 25 (g) ved 0,75 timer (h) 9 ved 2 timer (i) 12 ved 3 timer (j) 24 ved 2 timer; 14 ved 3 timer
De omhandlede oxazolidin-2,4-dioner indgives klinisk til 30 pattedyr, herunder mennesker, enten peroralt eller paren-teralt. Man foretrækker peroral indgift, eftersom den er mere bekvem, og man undgår den mulige smerte og irritation knyttet til injektioner. Under sådanne vilkår, hvor patienten ikke kan synke medicinen, eller hvor absorption 35 følgende efter peroral indgift er svækket, såsom ved syg-
DK 152650 B
25 dom eller ved anden unormalitet, er det af største betydning, at lægemidlet kan indgives parenteralt. Ved begge metoder er doseringen i området på ca. 0,10 til ca. 50 mg/kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis ca. 0,20 til ca.
5 20 mg/kg legemsvægt pr. dag indgivet i en enkelt dosis eller som opdelt dosering. Den optimale dosering for hvert enkelt individ, der behandles, vil imidlertid blive fastlagt af den for behandlingen ansvarlige person, idet man i almindelighed indgiver mindre doseringer fra begyn-10 delsen, og derefter foretager små forhøjelser til fastlæggelse af den mest egnede dosering. Denne vil variere i overensstemmelse med den særlige forbindelse, der anvendes, og med den person, der behandles.
Forbindelserne kan anvendes i farmaceutiske præparater in-15 deholdende forbindelsen eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof eller strækkemiddel. Egnede farmaceutisk acceptable bærerstoffer inkluderer inerte, faste fyldstoffer eller strækkemidler og sterile vandige eller 20 organiske opløsninger. Aktivforbindelsen vil være til stede i sådanne farmaceutiske præparater i tilstrækkelig store mængder til at tilvejebringe den ønskede doseringsmængde inden for det ovenfor beskrevne område. Til peroral indgift kan forbindelserne således være forenet med et pas-25 sende fast eller flydende bærerstof eller strækkemiddel til fremstilling af kapsler, tabletter, pulvere, sirupper, opløsninger og suspensioner. De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, indeholde yderligere komponenter, såsom smagsgivende midler, sødemidler 30 og fortyndingsmidler. Til parenteral indgift kan forbindelserne forenes med sterile vandige eller organiske medier til dannelse af injicerbare opløsninger eller suspensioner. Man kan for eksempel anvende opløsninger i sesamolie eller jordnøddeolie eller i vandig propylenglycol 35 såvel som vandige opløsninger af vandopløselige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne.
De på denne måde fremstillede injicerbare opløsninger kan
DK 152650B
26 derpå indgives intravenøst, intraperitonealt, subcutant eller intramuskulært, idet man hos mennesker foretrækker in-tramuskulær indgift.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de 5 efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 A. Methyl-2-methoxypyridin-3-carboxvlat
Til 2-methoxypyridin-3-carboxylsyre (5 g) i 50 ml carbon-tetrachlorid blev tilsat thionylchlorid (50 ml), og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 2 timer. Reak-10 tionsblandingen blev afkølet, inddampet til fast stof og inddampet sammen med flere portioner frisk carbontetrachlo-rid. Det derved fremkomne syrechlorid-hydrogenchlorid blev opløst i overskud af methanol (50 ml), holdt under omrøring 16 timer ved stuetemperatur og derpå inddampet til en olie 15 og opløst i chloroform. Chloroformopløsningen blev vasket med to portioner mættet natriumhydrogencarbonat og derpå med én portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [4,63 g; 20 PNMR/CDCl3/delta (ppm): 3,9 og 4,1 (2s, 6H), 6,9 (m, IH), 8,2 (m, 2H)].
B. 3-methansulfinylmethy1carbonyl-2-methoxypyridin
Man vaskede natriumhydrid (2,69 g, 50% dispersion i olie, 0,056 mol) tre gange med petroleumether. Efter den tredje 25 dekantering blev spor af petroleumether fjernet ved afdampning under vakuum. Man tilsatte dimethylsulfoxid (30 ml), og blandingen blev opvarmet i et oliebad ved 75°C i 45 minutter, på hvilket tidspunkt udviklingen af hydrogen var ophørt. Blandingen blev kølet i et is-vand-bad og 30 fortyndet med 30 ml tør tetrahydrofuran. Den i A ovenfor fremstillede forbindelse (4,63 g, 0,028 mol) i 10 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat dråbe for dråbe igennem 5 minutter. Reaktionsblandingen blev opvarmet og holdt
DK 152650 B
27 under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter, hældt ud i 180 ml vand, gjort sur til pH 4 med IN saltsyre og ekstraheret med tre portioner chloroform. De samlede organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtre-5 ret og opkoncentreret til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [4,97 g; NMR/CDCl^/delta (ppm): 2,8 (s, 3H) , 4,1 (s, 3H) , 4,4 og 4,7 (2d, 2H), 7,0 (m, IH), 8,3 (m, 2H) ] .
C. S-methyl-2-acetoxy-2-(2-methoxy~3-pyridyl)-thiocetat 10 Den i B ovenfor fremstillede forbindelse (3,97 g), natriumacetat (3,97 g) og eddikesyreanhydrid (40 ml) blev forenet i 8Q ml toluen og opvarmet til 115°C i 16 timer. Blandingen blev afkølet og inddampet til tørhed under vakuum til dannelse af råproduktet. Sidstnævnte blev kroma-15 tograferet over 200 g silicagel med 2:1 chloroform:ethyl-acetat som elueringsmiddel, overvågning ved TLC og opsamling af 10 ml fraktioner. Fraktioner indeholdende det rene produkt nr. 58-79 blev forenet og opkoncentreret til en olie. Til fjernelse af mulige spor af tilbageværende ed-20 dikesyreanhydrid blev olien opløst i våd ethanol, holdt i 15 minutter, geninddampet, afdampet med toluen, opløst i chloroform, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og geninddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [3,16 g? Rf 0,60 (3:1 25 ethylacetat: methanol I; m/e 255; IR (C^C^l 1748, 1686, 1582, 1460, 1205 cm"1.
D. 5-(2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion c)
Man opløste natriummethoxid (632 mg, 11,7 mmol) i 50 ml absolut ethanol, og opløsningen blev afkølet i et is-30 vandbad. Der blev tilsat urinstof (234 mg, 3,9 mmol) efterfulgt af den i C ovenfor fremstillede forbindelse (1,0 g, 3,9 mmol) i 5 ml ethanol. Blandingen blev op-
DK 152650B
28 varmet til tilbagesvaling i 16 timer, derpå kølet til stuetemperatur, neutraliseret med 11,7 ml IN saltsyre og inddampet til en gummi, som blev afdampet med toluen.
Denne gummi blev kromatograferet over 40 g silicagel 5 med 1:2 ethylacetat:chloroform som elueringsmiddel, overvågning ved TLC, og man opsamlede 10 ml fraktioner. Fraktioner indeholdende reaktionsproduktet nr. 6 til 15 blev forenet og inddampet til en viskøs olie, der blev omkrystalliseret fra vand \J5 mg; smeltepunkt 183 - 186°C, 10 Rf 0,32 (1:2 ethylacetat:chloroformO· EKSEMPEL 2 A. Ethyl-2-ethoxypyridin-3-carboxylat
Man omdannede 2-ethoxypyridin-3-carboxylsyre (4 g} til sit syrechloridhydrogenchlorid ved tilbagesvaling i 60 15 minutter sammen med 8,6 ml thionylchlorid. Reaktionsblandingen blev inddampet til fast stof med toluenafdampning til fjernelse af overskydende thionylchlorid. Ind-dampningsresten blev opløst i 80 ml ethanol og holdt i 16 timer ved 0°C, hvorpå den blev inddampet til fast stof, 20 gom blev fordelt imellem toluen og IN natriumhydroxid.
Det vandige lag blev ekstraheret med frisk toluen, og de to organiske lag blev forenet, vasket med vand og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften 25 nævnte forbindelse i form af en olie [3,2 g; pNMR/CDClg/ delta (ppm): 1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H), 7,2 og 8,2 (m, 3H)].
B. 2-ethoxy-3-methansulfinylmethylcarbonylpyridin
Idet man anvendte methylenchlorid i stedet for chloroform 30 til isoleringsprocessen, anvendte man den i eksempel lB beskrevne fremgangsmåde til omdannelse af det i A ovenfor
DK 152650B
29 fremstillede produkt (3,0 g) til det i overskriften nævnte produkt C2,63 g; snip. 89-91°C; pNMR/CDCl^/delta (ppm): 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s og q, 4H), 6,8-7,1 og 8,0-8,4 (3H)].
5 C. S-methyl-2-acetoxy-2-(2-ethoxy-3-pyridyl)-thiocetat
Idet man anvendte en reaktionstid på 4 timer ved 100°C og derpå 48 timer ved stuetemperatur, anvendte man den i eksempel 1C beskrevne fremgangsmåde til omdannelse af det x B ovenfor fremstillede produkt (2,5 g) til et råprodukt, 10 der blev isoleret i form af en olie ved afdampning af reaktionsblandingen. Olien blev opløst i ethylacetat, vasket i rækkefølge med tre portioner IN natriumhydroxid, en portion vand og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af den 15 i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie £2,96 g;
Rf 0,78 (1/:1 ethylacetatrmethanol); m/e 269j.
D. 2-(2-ethoxy-3-pyridyl)-2-hydroxyacetamid
Det i C ovenfor fremstillede produkt (2,9 g) blev forenet med 30 ml ethanol og 30 ml koncentreret ammonium-20 hydroxid, holdt under omrøring ved stuetemepratur i 3 timer og derpå inddampet til dannelse af et råprodukt i form af en olie (2,7 g),. Olien blev kromatograferet over 170 g silicagel under anvendelse af ethylacetat som elue-ringsmiddel og med overvågning ved TLC. Fraktioner inde-25 holdende det rene produkt blev forenet og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [0,9 g; Rf 0,6 (10:1 ethylacetat:methanol); pNMR/CDCI3/delta (ppm): 1,4 (t, 3H1, 4,5 (q, 2H), 5,4 (s, IH), 6,2-8,2 (m, 5H).] .
DK 152650 B
30 E. 5-(2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion b)
Det i D ovenfor fremstillede produkt (900 mg, 4,6 mmol) blev forenet med 25 ml tert.-butanol. Derpå blev tilsat dimethylcarbonat (1,08 g, 9,2 mmol) og derpå kali-5 um-tert.-buroxid (1,03 g, 9,2 mmol), og reaktionsblan dingen blev holdt under tilbagesvaling i 3,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, hældt ud i 10 ml IN saltsyre, pH-værdien blev justeret til 7,0, hvorpå man ekstraherede med to portioner ethylacetat. Det vandige lag blev 10 mættet med salt og ekstraheret med yderligere ethylacetat.
De tre organiske lag blev forenet, vasket tilbage med en lille mængde vand og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af råproduktet i form af en viskøs olie. Det rensede i overskriften 15 beskrevne produkt opnåedes ved omkrystallisation fra toluen (295 mg, smp. 140 - 143°C; m/e 272).
Elemenetæranalyse for
Beregnet: C 54,05 — H 4,54 - N 12,61
Fundet : C 54,34 - H 4,85 - N 12,70. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 EKSEMPEL 3 2 A. Methyl-5-chlor-2-methoxypyridin-3-carboxylat 3
Man omdannede ved den i eksempel 1A beskrevne fremgangsmåde 4 5-chlor-2-methoxypyridin-3-carboxylsyre Csarges et al., J.
5
Med. Chem. 19, 709 (1976); 10 gi til dels syrechlorid, som 6 derpå på én gang blev sat til 150 ml methanol (svagt exo 7 therm reaktion), hvorpå der blev gjort basisk med triethyl- 8 amin (ca. 1,1 ækvivalenter). Reaktionsblandingen blev ind 9 dampet til et fast stof, og inddampningsresten blev fordelt 10 imellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget blev vasket 11 med frisk vand og derpå med saltvand, tørret over vandfrit
DK 152650B
31 magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [9,75 g, smp. 79-81°C; pNMR/CDCl3/delta (ppm): 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H], 8,1 (d, IH), 8,3 (d, IH)].
5 B. 5-chlor-3-methansulfinvlmethvlcarbonyl-2-methoxypyridin
Man omdannede under anvendelse af den i eksempel IB beskrevne fremgangsmåde produktet fra det forudgående eksempel (9,7 g, 0,045 mol) til den i overskriften nævnte forbindelse, der blev isoleret i form af en viskøs olie (10,3 10 <3r m/e 249/247) .
C. S-methyl-2-acetoxy-2-(5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl)thio- acetat__
Idet man anvendte en reaktionstid på 19 timer ved 100°C, blev fremgangsmåden fra eksempel 1C og isoleringsmeto-15 den beskrevet i eksempel 2C anvendt til omdannelse af produktet fra B ovenfor (10,3 g) til den i overskriften nævnte forbindelse i form af en viskøs olie (8,8 g; pNMR/CDCl^ inkluderer sigiet ved 6,4; m/e 291/289).
D. 2-(5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl)-2-hydroxyacetamid 20 Methanol (125 ml) blev mættet med vandfri ammoniak ved 0-5°C. Det i C ovenfor fremstillede produkt (8,8 g) i 25 ml methanol blev tilsat, og reaktionsblandingen blev holdt under omrøring natten over ved stuetemperatur, hvorpå den blev opkoncentreret til en viskøs olie (7,3 g).
25 Olien blev chromatograferet over 400 g silicagel under anvendelse af 1:1 chloroform:ethylacetat som elueringsmid-del, overvågning ved TLC samt fraktioner på 10 ml. Fraktioner indeholdende det rene produkt nr. 190-270 blev forenet og inddampet til opnåelse af den i overskriften 30 nævnte forbindelse Cl,3 g; smp. 110-113°C; m/e 218/216;
DK 152650B
32 IR (KBr) 3444, 3410, 1684 cm"1].
E. 5-(5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion b)_
Idet man anvendte en tilbagesvalingstid på 15 timer, 5 blev fremgangsmåden fra eksempel 2E anvendt til omdannelse af produktet fra D ovenfor (1,25 5,8 mmol) til den i overskriften nævnte forbindelse. For at opnå isolering blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og pH-værdien reguleret til 3 med IN saltsyre. Blandin-10 gen blev derpå inddampet under vakuum til let gummiagtige faste bestanddele, som førte til et filtrerbart råprodukt ved omrøring med 25 ml vand (1,09 g, smp.: 199-204°C. Omkrystallisation fra 15 ml ethanol førte til det rensede i overskriften nævnte produkt £470 mg; smp. 212-214°C; 15 m/e 244/242; IR(KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm"1!.
EKSEMPEL 4 A. 2-(6-chlor-8-quinolyl)-2-hydroxyacetamid
Ethyl-2-(6-chlor-8-quinolyl)-2-hydroxyacetat (1,6 g) i 300 ml koncentreret ammoniumhydroxid blev opvarmet til 20 tilbagesvaling. Eftersom dette ikke førte til fuldstændig opløsning, blev reaktionsblandingen afkølet, fortyndet med 50 ml ethanol og genopvarmet til tilbagesvaling i 0,5 timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret til et rumfang på 100 ml, nedkølet langsomt, og man indvandt ved filtre-25 ring en portion af den i overskriften nævnte forbindelse (320 mg, smeltepunkt 195 - 198°C). Man indvandt yderligere reaktionsprodukt (145 mg) ved opkoncentrering af moderluden til 50 ml og ekstraktion over i tre portioner ethylace-tat. Det samlede organiske lag blev vasket med mættet na-30 triumhydrogencarbonat, tørret over vandfrit magnesiumsul fat, filtreret og inddampet til tørhed.
DK 152650B
33 B. 5-(6-chlor-8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion b)
Man opløste kalium-tert.-butoxid (292 mg, 2,6 mmol) i 20 ml tert.-butanol. Der blev tilsat dimethylcarbonat (234 mg, 2,6 mmol) samt den i A ovenfor fremstillede forbin-5 delse (300 mg, 1,3 mmol). Reaktionsblandingen blev holdt under tilbagesvaling i 18 timer og derpå afkølet til stuetemperatur, reguleret til pH-vaerdi 3 med IN saltsyre samt fortyndet med IN saltsyre og ethylacetat.
Det vandige lag blev vasket med yderligere to portioner 10 ethylacetat. De organiske lag blev forenet, vasket med to portioner frisk IN saltsyre og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat/ filtreret og inddampet til en olie (130 mg). Omkrystallisation af olien fra isopropylether førte til det rensede i overskrif-15 ten nævnte produkt [58 mg, smp. 207-210°C; IR(KBr) 1839, 1825, 1740 cm"1].
EKSEMPEL 5 Δ. 2-(6-fluor-8-quinolyl)-2-hydroxyacetamid
Ethyl-2-(6-fluor-8-quinolyl)-2-hydroxyacetat (1,1 g) blev 20 holdt under tilbagesvaling i 1Q minutter i 300 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Reaktionsblandingen blev afkølet en smule, gjort klar ved filtrering og inddampet til faste bestanddele. Triturering af inddampningsresten med 25 ml toluen førte til den i overskriften nævnte forbindelse (860 25 mg, smp. 169-171°C).
B. 5-(6-fluor-8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion b)
Idet man anvendte en tilbagesvalingstid på 3,5 timer, omdannede man det i A ovenfor fremstillede produkt (840 mg,
3,8 mmol) til den i overskriften nævnte forbindelse under 30 anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4B. I
31 DK 152650 B
dette tilfælde anvendte man en pH-værdi på 2 til isolering uden tilsætning af overskud af IN saltsyre, og råproduktet blev omkrystalliseret fra toluen [l20 mg, smp. 202-204°C; m/e 246? IR(KBr) 1819, 1743, 1363 cm”1!.
5 EKSEMPEL 6 A. 5-(8-quinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Man forenede kaliumthiocyanat (484 mg, 4,9 mmol) og kaliumcyanid (370 mg, 5,7 mmol) i 5 ml vand og afkølede det hele til 0°C, Derpå blev tilsat quinolin-8-carbaldehyd [J. Org.
10 Chem. 41, p. 957 (1976)? 779 mg, 4,9 mmol], hvilket blev efterfulgt af dråbevis tilsætning af saltsyre (30%, 1,9 ml). Efter omrøring i 25 minutter ved 0°C blev reaktions-blandingen opvarmet til 90-100°C i 25 minutter, afkølet, druknet i knust is, reguleret til pH-værdi 8 med natrium-15 hydrogenearbonat og ekstraheret med chloroform. Det organiske lag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed (163 mg). Produktet blev fordelt mellem IN natriumhydroxid og ethylacetat.
Det basiske lag blev gjort surt og ekstraheret med frisk 20 ethylacetat. De to ethylacetatlag blev forenet, tørret, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [72 mg? Rf 0,65 (ethylacetat)]. Det oprindelige vandige lag med pH-værdi 8 blev udsaltet og ekstraheret med ethylacetat til dannelse af endnu en portion 25 (114 mg). Den sidste vandige fase blev gjort sur og eks traheret med ethylacetat til dannelse af en tredje portion (115 mg).
B. 5-(8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion d)
Den i A ovenfor fremstillede forbindelse (230 mg, 0,94 30 mmol) blev opløst i 6 ml af en blanding 2:1 methanol:vand og afkølet til 0°C. Der blev tilsat brom (0,07 mm, 21,7
DK 152650 B
35 mg, 2,7 mmol), og reaktionsblandingen fik lov til langsomt at varme op til stuetemperatur, hvorpå den blev holdt under omrøring i 1 time. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev for-5 delt imellem lN natriumhydroxid og ethylacetat. Det vandige lag blev frasepareret, gjort surt og ekstraheret med to portioner frisk ethylacetat. De sure ekstrakter blev forenet, tørret og inddampet til dannelse af en olie (144 mg). Udkrystallisation fra toluen-chloroform og om-10 krystallisation fra toluen førte til den i overskriften nævnte forbindelse i renset tilstand (40 mg, m/e 228).
Elementæranalyse for
Beregnet: C 61,54 - H 3,7Q - N 11,96
Fundet : C 61,50 - H 3,89 - N 11,52.
15 EKSEMPEL 7 A. 5-(6-methoxy-5-quinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Under anvendelse af den i eksempel 6A beskrevne fremgangsmåde omdannede man 6-methoxyquinolin-5-carbaldehyd (0,77 g) til den i overskriften nævnte forbindelse. Efter udsluk-20 ning i is isolerede man en første portion (1Q5 mg) ved ekstraktion over i ethylacetat, tørring over vandfrit magnesiumsulfat og inddampning til tørhed. På tilsvarende måde isoleredes en anden portion (176 mg), idet man regulerede den vandige fase til pH 8 med hydrogencarbonat og ekstra-25 berede med yderligere ethylacetat. Begge portioner udviste m/e 274. Den anden portion havde også m/e 258, hvilket indikerede forurening med produktet fra det næste trin.
B. 5-(6-methoxy-5-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion d) 30 De forenede portioner af udbytte fra A ovenfor (0,36 g,
DK 152650B
36 1,31 mmol) blev opløst i 15 ml methanol. Man tilsatte dråbe for dråbe natriummetaperiodat (0,56 g, 2,62 mmol) i 7,2 ml 5 procentig natriumhydrogencarbonat. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur blev reaktionsbian-5 dingen udslukt med vand, gjort sur og ekstraheret med to portioner ethylacetat. De organiske ekstrakter blev forenet, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed (110 mg). Den vandige fase blev reguleret til pH 7, og man opnåede yderligere råpro-10 dukt (100 mg) ved ekstraktion med ethylacetat. De indvundne råprodukter blev forenet, opløst i IN natriumhydroxid, gjort sur til pH 4 med eddikesyre og ekstraheret med frisk ethylacetat. De sidstnævnte organiske ekstrakter blev forenet og inddampet til tørhed. Triturering af 15 inddampningsresten med ether førte, idet man lod blandingen henstå, indtil krystallisationen var fuldstændig, til den i overskriften nævnte forbindelse (34 mg; smp. 144-146°C).
EKSEMPEL 8 A. 5-(7-methoxy-8-quinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion 20 Idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 6A, men anvendte regulering til pH 7 med hydrogencarbonat efter udslukningen samt ethylacetat til ekstraktionen, omdannede man 7-methoxyquinolin-8-carbaldehyd (2,0 g, 10,7 mmol) til den i overskriften nævnte forbindelse %1,17 g; Rf 0,7 25 (2:1 ethylacetat:chloroform)]. Dette produkt blev ikke.
fordelt imellem vandig base og ethylacetat, ligesom man heller ikke isolerede en anden portion ved udsaltning af den vandige fase og yderligere ekstraktion.
B. 5-(7-methoxy-8-quinolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion d) 30 Produktet fra A ovenfor (0,74 g, 2,7 mmol) blev forenet med 30 ml methanol og 15 ml 5% natriumhydrogencarbonat.
DK 152650 B
37
Man tilsatte dråbe for dråbe natriummetaperiodat (1,15 g, 5,4 mmol) i 15 ml vand. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen udslukt med vand, gjort sur til pH 2-3 og ekstraheret med to portioner 5 ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, tørret og inddampet til tørhed (360 mg). Omkrystallisation fra vand førte til det rensede i overskriften nævnte produkt (100 mg; smp. 207 - 208°C).
Elementæranalyse for Ο^Η^Ι^Ο^,1,2^0: 10 Beregnet: C 59,40 - H 4,34 - N 10,66
Fundet : C 59,33 - H 4,01 - N 10,66.
EKSEMPEL 9 A. 5-hydroxy-5-(l-methyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(IH,3H,5H)py- rimidintrion_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Alloxanhydrat (3,2 g, 0,02 mol) blev opløst i 50 ml ethanol 2 ved opvarmning. Man tilsatte 1-methylpyrrol (1,6 g, 0,02 3 mol), og blandingen blev varmet i 5 minutter på dampbad, 4 medens den blev gennemstrømmet af hydrogenchlorid.‘ Efter 5 henstand ved stuetemperatur i 0,5 time blev reaktionsblan- 6 dingen inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev tri- 7 tureret med vand til dannelse af den i overskriften nævnte 8 forbindelse i form af et fast stof [2,9 g; m/e 223; Rf 9 0,5 (1:1 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre)J .
10 B. 5-(l-methyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 11
Det i A ovenfor fremstillede produkt (2,8 g) blev for 12 enet med 25 ml IN natriumhydroxid og opvarmet på damp 13 bad i 30 minutter, på hvilket tidspunkt fuldstændig op 14 løsning var indtrådt. Ved udsyring udfældedes en gummi, 15 der blev til fast stof ved triturering med vand (1,2 g). Om- 16 krystallisation fra methanol-ether førte til renset for-
DK 152650B
38 bindelse som beskrevet i overskriften [0,7 g; smp. 1Q8-114°C (dekomponering); m/e 180].
Elementæranalyse for CgHgO^^:
Beregnet: C 53,33 - H 4,48 - N 15,55 5 Fundet : C 53,16 - H 4,72 - N 15,28.
EKSEMPEL 10 A. 5-hydroxy-5-(l-ethyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(IH,3H,5H)py- rimidintrion__
Kaliumpyrrol [J. Chem. Soc., p. 52 (1931); 1 g; 0,01 10 mmol] blev bragt i opslæmning i 5 ml tetrahydrofuran.
Man tilsatte ethyliodid (1 ml, Q,Q12 mol), idet man iagttog en svag exotherm reaktion. Blandingen blev omrørt i 0,5 time, opvarmet til tilbagesvaling i 0,5 time, afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 15 ml vand og ekstrahe-15 ret med 10 ml ether. Etherekstrakten blev vasket med 5 ml vand, derpå blev den sat til alloxanhydrat (1,6 g), der var blevet opløst i 25 ml ethanol under opvarmning. Etheren blev kogt af, og den ethanoliske inddampningsrest blev holdt under tilbagesvaling i 0,5 time og derpå inddampet til en 20 vandopløselig gummi. Gummien blev opløst i 25 ml ethylace-tat, vasket med to portioner på 10 ml vand og geninddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gummi (0,6 g, m/e 237).
B. 5-(l-ethyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 25 Den i A ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget i tre gange så stor målestok. Det oprindelige isolerede reaktionsprodukt i gummiform (0,03 mol pyrimidintri-on) blev omrørt i 0,5 time med 60 ml IN natriumhydroxid, derpå blev det gjort surt med koncentreret saltsyre og eks-
DK 152650 B
39 traheret med ethylacetat. Ekstrakten blev filtreret fra uopløselige urenheder og opkoncentreret til en gummi (2,2 g). Gummien blev kromatograferet over 100 ml silicagel med 1:1 ethylacetat:hexan som elueringsmiddel og overvåg-5 ning ved TLC. Tidlige fraktioner indeholdt det ønskede reaktionsprodukt; sådanne fraktioner blev forenet og inddampet til en olie^ der krystalliserede ved henstand. Triturering med vand gav det rensede i overskriften nævnte produkt (170 mg; smp. 9Q-93°C; m/e 194).
10 Elementæranalyse for C9Hiq°3N2'Q'25H20:
Beregnet: C 54,40 - H 5,32 - N 14,10
Fundet : C 54,37 - H 5,16 - N 13,76.
EKSEMPEL 11 A. 5-hydroxy-5- [l-(1-butyl)-2-pyrrolyl}-2,4,6-(IH,3H,5H)- 15 pyrimidintrion_
Man forenede kaliumpyrrol (3,0 g, Q,Q3 mol), 1-iodbutan (9,2 g, 0,Q5 mol] og 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev tilbagesvalet i 1,5 timer, på hvilket tidspunkt reaktionsblandingen var blevet en tyk masse. Reaktionsblan-20 dingen blev fortyndet med 30 ml vand og ekstraheret med 35 ml ether. Etheren blev tilbagevasket med vand og derpå sat til en opløsning af vandfrit alloxan (4,8 g, 0,03 mol) i 50 ml ethanol fremstillet ved opvarmning. Etheren blev afdestilleret, man tilsatte 6N saltsyre (5 ml, 0,03 mol) 25 og blandingen blev tilbagesvalet i 3 minutter, afkølet, inddampet til en gummiart og tritureret med vand til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [5,1 g; smp. 135°C (dekomponering); m/e 265].
B. 5- Cl-(1-butyl)-2-furyl3 oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 30 Produktet fra A ovenfor (5,1 g, 0,019 mol) blev forenet
DK 152650B
40 med IN natriumhydroxid (38 ml, 0,038 mol) og omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev filtreret, vasket med ether, afkølet i et isbad, gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med tre 5 portioner ethylacetat. De organiske ekstrakter blev forenet, vasket med saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til gummiagtig fast bestanddel. Sidstnævnte blev kromatograferet over silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel og overvågning ved 10 TLC til dannelse af et delvis renset produkt, der blev isoleret i form af en olie (950 mg). Denne blev igen kromatograferet under anvendelse af 1:1 ethylacetat:hexan som elueringsmiddel, hvilket førte til det rensede i overskriften nævnte reaktionsprodukt i form af en olie (0,59 g; m/e 15 222; Rf Q,72_(ethylacetat)].
Elementæranalyse for c'0,51^0:
Beregnet: C 57,38 - H 6,57 - N 12,17
Fundet : C 57,40 - H 6,35 - N 12,15.
EKSEMPEL 12 20 Natrium-5-D.-(l-butyl)-2-furyi] oxazolidin-2,4-dion (bi reaktion h)
Produktet fra det forudgående eksempel (370 mg, 1,66 mmol) blev opløst i 5 ml methanol. Man tilsatte natrium-hydrogencarbonat (90 mg, 1,66 mmol}. Den derved opnåede 25 opløsning blev inddampet til tørhed, og den faste ind-dampningsrest blev tritureret med ether til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [300 mg; smp. 123-126°C (dekomponering); TLC mobilitet med 1:1 ethylacetat: hexan/5% eddikesyre som elueringsmiddel var identisk med 30 den frie baseform].
DK 152650B
41 EKSEMPEL 13 A. 5-hydroxy-5-(1-pheny1-2-pyrrolyl)-2,4,6-(IH,3H,5H)-pyrimidintrion_
Man blandede 1-phenylpyrrol (1,4 g, 0,01 mol), alloxan-5 hydrat (1,6 g, 0,01 mol) og 50 ml ethanol, og blandingen blev tilbagesvalet i 15 minutter. Man konstaterede ingen omsætning ved TLC. Derpå blev tilsat IN saltsyre (10 ml, 0,01 mol), og den sure blanding blev holdt under tilbagesvaling i 15 minutter. Man konstaterede en ufuldstændig 10 omsætning ved TLC. En fornyet portion alloxanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) blev tilsat, og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i yderligere 15 minutter, afkølet og inddampet til tørhed. Triturering af inddampningsresten med vand førte til den i overskriften nævnte forbindelse [2,3 15 g; m/e 285; smp. 232-234°C (dekomponering); Rf 0,3 (1:1 ethylacetat:hexan)].
Elementæranalyse for Ο^Η^Ο^Ν^,Ο^δί^Ο:
Beregnet: C 58,01 - H 4,00 - N 14,50
Fundet : C 57,84 - H 4,05 - N 14,56.
20 B. 5-(l-phenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e)
Produktet fra A ovenfor (1 g) blev opvarmet på dampbad i 20 minutter med 20 ml IN natriumhydroxid.. Blandingen blev derpå afkølet i isbad, gjort sur med koncentreret saltsyre, og supernatanten blev dekanteret fra det 25 således dannede gummiagtige bundfald. Dette gummi blev opløst i ethylacetat, vasket med vand og inddampet til en olie (0,47 g). Det vandige dekantat blev ligeledes ekstraheret med ethylacetat, ekstrakten blev vasket tilbage med vand og inddampet til dannelse af endnu en olie (0,28 30 g). De to oliefraktioner blev forenet, kromatograferet over 15Q ml silicagel med 1:1 ethylacetat:hexan som elue-
DK 152650 B
42 ringsmiddel og overvågning ved TLC. De tidlige fraktioner/ der indeholdt reaktionsproduktet/ blev forenet/ inddampet til en olie (410 mg), og olien udkrystalliseret fra ether-hexan til dannelse af oprenset i overskriften nævnte reak-5 tionsprodukt [280 mg; smp. 130-132°C? m/e 242; Rf 0,47 (1:1 ethylacetat:hexan)].
Elementæranalyse for ci3Hiq03N2:
Beregnet: C 64,46 - H 4,16 - N 11,57
Pundet : C 64,40 - H 4,35 - N 11,56.
10 EKSEMPEL· 14 A. 5-hydroxy-5-(l-methyl-3-indolyl)-2,4,6-(IH,3H,5H)py- rimidintrion_
Man blandede alloxanhydrat (1,6 g, 0,01 mol), 1-methylindol (1,3 g, 0,01 mol) og ethanol (50 ml), og blandingen blev 15 holdt under tilbagesvaling i 0,5 time, hvorpå den blev op-koncentreret til halvt rumfang, fortyndet med vand, og det således dannede reaktionsprodukt indvundet ved filtrering [2,7 g, Rf Q,5 (1:1 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre)].
B. 5-(l-methyl-3-indolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 20 Produktet fra A ovenfor (2 g) blev opvarmet på dampbad i 15 minutter med 35 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, gjort sur til pH 1 med koncentreret saltsyre og dekanteret fra en lille mængde gummi (130 mg). Dekantatet blev ren-25 set ved filtrering, kølet i isvand, og de således opnåede faste bestanddele (330 mg)' blev indvundet ved filtrering. Plltratet blev ekstraheret med ethylacetat; ekstrakten blev vasket tilbage med vand og inddampet til faste bestanddele (0,61 g). De faste produkter blev forenet og 30 omkrystalliseret fra ethylacetat-hexan til dannelse af
DK 152650B
43 den i overskriften nævnte forbindelse (0,33 g; smp. 152-153,5°C).
Elementæranalyse for C12H10°3N2'°'125H2O:
Beregnet: C 61,99 - H 4,45 - N 12,05 5 Fundet : C 61,99 - H 4,45 - N 12,02.
EKSEMPEL 15 A. 5-hydroxy-5-(5-brom-3-indoly1)-2,4,6-(lH,3H,5H)py- rimidintrion_
Man opløste under opvarmning alloxanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) 10 i 40 ml ethanol. Man tilsatte 5-bromindol (1,96 g, 0,01 mol), og opvarmning nær tilbagesvalingstemperaturen blev fortsati 15 minutter. TLC indikerede ikke, at der var indtruffet en omsætning. Man tilsatte IN saltsyre (10 ml), medens man holdt reaktionsblandingen nær tilbagesva-15 lingstemperaturen. Efter 10 minutters forløb blev reaktionsblandingen opkoncentreret til våde faste bestanddele. Triturering af disse våde faste bestanddele med vand førte til den i overskriften nævnte forbindelse [3,17 g, smp. 250°C; Rf 0,45 (1:1 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre); Rf 0,3 (1:1 20 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre)].
B. 5-(5-brom-3-indolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e)
Produktet fra A ovenfor (3,1 g) blev opvarmet på dampbad med 50 ml IN natriumhydroxid i 15 minutter og derpå kølet, og råproduktet (1,25 g) blev udfældet ved, at man 25 gjorde sur med koncentreret saltsyre. Kromatografering på silicagel under anvendelse af 1:1 ethylacetat:hexan som elueringsmiddel og overvågning ved TLC førte til det oprensede i overskriften nævnte reaktionsprodukt [O,41 g; smp. 185-189°C; Rf 0,55 (1:5 ethylacetat:hexan/5% 30 eddikesyre)3 ·
DK 152650B
44
Elementæranalyse for C^HyOg^Br:
Beregnet: C 44,76 - H 2,38 - N 9,49
Fundet : C 45,10 - H 2,68 - N 9,58.
EKSEMPEL 16 5 A. 5-hydroxy-5-(2-thiazolyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)pyrimidin-trion_
Thiazol (1,7 g, 0,02 mol) blev opløst i tetrahydrofuran (35 ml) og kølet til -60°C. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe igennem 20 minutter butyllithium (9 ml med styrken 10 2,4M i hexan, 0,0216 mol), og reaktionsblandingen blev om rørt i yderligere 30 minutter ved -60°C. På denne måde dannedes 2-thiazolyllithium. Vandfrit alloxan (3 g, 0,021 mol) blev opløst i 2Q ml tetrahydrofuran og tilsat dråbe for dråbe i løbet af 20 minutter, idet man holdt tempera-15 turen ved -6Q°C. Den underomrøring værende reaktionsblanding blev opvarmet til stuetemperatur i løbet af 30 minutter og derpå igen kølet til 0°C. Man tilsatte i portioner IN saltsyre (25 ml)., og den således udslukkede reaktionsblanding blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat. Ethylace-20 tatekstrakten blev vasket tilbage med 15 ml vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [1,9 g; m/e 227? Rf 0,4 (1:1 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre)].
B. 5-(2-thiazolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 25 Den i A ovenfor fremstillede forbindelse (1,37 g) blev omrørt ved stuetemperatur sammen med 24 ml IN natriumhydroxid. Reaktionsblandingen fik lov til at henstå i 25 minutter, blev gjort sur med 3 ml iseddikesyre og ekstraheret med to portioner hver 50 ml ethylacetat.
30 Ekstrakterne blev tørret hver for sig over natriumsulfat, filtreret og inddampet til faste bestanddele, idet
DK 152650 B
45 den første gav 184 mg, den anden 85 mg. Disse faste stoffer blev forenet og kromatograferet over 5Q ml silica-gel med 1:1 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre som eluerings-middel og overvågning ved TLC. Fraktioner indeholdende rent 5 reaktionsprodukt blev forenet, inddampet til tørhed, og inddampningsresten tritureret med hexan til dannelse af rent i overskriften nævnte reaktionsprodukt (155 mg; smp.
15Q - 152°C).
Elementæranalyse for CgH^O^^S: 10 Beregnet: C 39,13 - E 2,19 - N 15,21
Fundet : C 39,53 - H 2,52 - N 14,95.
EKSEMPEL 17 A. 5-hydroxy-5-(2-benzthiazolyl)-2,4,6-(IH,3H,5H)pyrimi- dintrion_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 16A omdannede 2 man benzothiazol (2,7 g, 0,02 mol) til dets 2-lithium-deri- 3 vat, som man derpå omsatte med vandfrit alloxan til dannel 4 se af den i overskriften nævnte forbindelse, der i første 5 omgang blev isoleret i form af en olie. Denne blev udkry- 6 stalliseret ud fra ether-hexan [2,2 g; Rf Q,55 (1:1 ethyl 7 acetat :hexan/5% eddikesyre)] .
8 B. 5-(2-benzthiazolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 9
Reaktionsproduktet fra foregående eksempel (2,15 g) blev 10 omrørt i 30 minutter med 30 ml IN natriumhydroxid. Reak- 11 tionsblandingen blev ekstraheret med ether, og produktet 12 (0,46 g) blev udfældet ved, at man gjorde det vandige lag 13 surt med 6N saltsyre. Kromatografering over 5Q ml silica- 14 gel med 1:1 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre som eluerings- 15 middel og overvågning ved TLC efterfulgt af omkrystallisa- 16 tion ud fra acetone-isopropylether førte til det rensede i
DK 152650 B
46 overskriften beskrevne produkt [110 mg, smp. 214 - 216°C (dekomponering)].
Elementæranalyse for C10H6°3H2Si
Beregnet: C 51,29 - H 2,58 - N 11,96 5 Fundet : C 51,51 - H 2,99 - N 12,21.
EKSEMPEL 18 A. 2-(6-chlor-8-chromanyl)-2-trimethylsiloxyethannitril 6-chlorchroman-8-carbaldehyd (7 g, 0,Q36 mol) i 70 ml meth-ylenchlorid blev afkølet til 0-5°C. Man tilsatte zinkiodid 10 (10Q mg) efterfulgt af dråbevis tilsætning af trimethylsil- ylcarbonitril (4,26 g, Q,Q43 mol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 64 timer og derpå vasket i rækkefølge med tre portioner mættet natriumhydrogencar-bonat og en portion saltvand, tørret over vandfrit magne-15 siumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [9,5 g; IR(CH2C12) 2857, 1479, 1215, 1190, 1060 cm"1].
B. Ethyl-l-(6-chlor-8-chromanyl)-l-hydroxymethancarboximi- dat, hydrochlorid (II)_ 1 2 3 4 5 6
Produktet fra Ά ovenfor (9,2 g) i 15 ml ethanol sattes 2 dråbevis til kold (0-5°C) mættet ethanolisk hydrogen- 3 chlorid (250 ml), idet man holdt temperaturen under 10°C.
4 BLandingen blev omrørt ved 0-5°C i 35 minutter og derpå 5 inddampet til en olie. Udkrystallisation fra ethanol- 6 ether førte til den i overskriften nævnte forbindelse (5,7 g; smp. 125 - 127°C (dekomponering); m/e 271/2693.
C. 5-(6-chlor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a) Produktet fra B ovenfor (5,4 g, 18,6 mmol) blev bragt
DK 152650 B
47 i suspension i 250 ml tetrahydrofuran, afkølet i et isvandbad, og der blev tilsat triethylamin (6,01 g, 0,06 mol). Den kolde blanding blev gennemstrømmet med phosgen i 30 minutter, omrørt ved stuetemperatur i 1 time og 5 derpå hældt ud i 1 liter knust is. Den udslukte reaktionsblanding blev ekstraheret med tre portioner methylen-chlorid. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til faste bestanddele. Inddampningsresten blev omkrystalliseret ud 10 fra toluen til dannelse af det rensede i overskriften nævnte produkt (3,28 g, smp. 170-172°C, m/e 269/267).
Elementæranalyse for ci2Hio°4NC1:
Beregnet: C 53,84 - H 3,77 - N 5,23
Fundet : C 53,73 - H 3,83 - N 5,48.
15 EKSEMPEL 19 A. 2-(6-fluor-8-chromanyl)-2-trimethylsiloxyethyannitril
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 18A omdannede man 6-fluorchroman-8-carbaldehyd (3,2 g, 0,0178 mol) til den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie 20 [4,51 g, m/e 279? IR(CHC12J 1498, 1205, 1066 cm”1]·.
B. Ethyl-l-(6-fluor-8-chromanyl)-l-hydroxymethancarboximi- dat, hydrochlorid (II)_._
Idet man anvendte en reaktionstid på 1 time ved 0-5°C, anvendte man den i eksempel 18B beskrevne fremgangsmåde 25 til omdannelse af produktet fra A ovenfor (4,4 g) til den i overskriften nævnte forbindelse ^4,1 g? smp. 122-126°C (dekomponering); m/e 253^.
DK 152650 B
48 C. 5-(6-fluor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ved proceduren fra eksempel 18C, omdannede man produktet fra B ovenfor (3,9 g, 0,0134 mol) til det rå i overskriften nævnte reaktionsprodukt. De urensede faste 5 stoffer blev opløst i IN natriumhydroxid og ekstraheret med to portioner ether. Produktet blev genudfældet ved lanagsom tilsætning af det basiske, vandige lag til overskud af 3N saltsyre. Omkrystallisation ud fra toluen førte til renset forbindelse som anført i overskriften 10 [2,73 g, smp. 174-176°C; m/e 251] .
Elementæranalyse for c^2Hio°4NF:
Beregnet: C 57,37 - H 4,01 - N 5,58
Fundet : C 57,74 - H 3,91 - N 5,40.
EKSEMPEL 20 15 A. 2-(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-trimethyl-silyloxyethannitril_
Man opløste 5-chlor-2,3-dihydrobenzo [b]furan-7-carbaldehyd (900 mg, 4,9 mmol] i 25 ml ether. Man tilsatte zinkiodid (20 mg) og derpå trimetylsilylcarbonitril (970 mg, 9,8 20 mmol), og blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, derpå fortyndet med 50 ml ether, vasket med tre portioner mættet natriumhydrogencarbonat og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte 25 forbindelse i form af en olie [1,4 g; m/e 283/281; IR(CHC13) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm"1].
B. Ethyl-l-(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo[bl furanyl)-l-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (II)_
Ved proceduren fra eksempel 18B blev den i A ovenfor
DK 152650 B
49 fremstillede forbindelse (1,37 g) omdannet til den her i overskriften nævnte forbindelse. De oprindeligt isolerede faste stoffer blev udrørt igen to gange i ether til opnåelse af det rensede produkt [l,28 g; smp. 149-152°C 5 (dekomponering); m/e 257/255; IR(KBr( 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 cm"1!.
C. 5-(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo[b! furanyl)oxazolidin- 2,4-dion (reaktion a)_
Ved proceduren fra eksempel 18C blev den i B ovenfor 10 fremstillede forbindelse omdannet til ud fra toluen omkrystalliseret forbindelse som angivet i overskriften t630 mg; smp. 197-199°C; m/e 255/253; IR(KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cm"1!.
EKSEMPEL 21 15 A. 2-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2-trimethylsilylethannitril
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 18A omdannede man 3-methylisoxazol-5-carbaldehyd (3,4 g, 0,03 mol) til den i overskriften nævnte forbindelse, der blev isoleret i form af en olie (6,5 g, intet aldehyd-proton målt 20 ved NMR).
B. Ethyl-l-hydroxy-l-(3-methyl-5-isoxazolyl)methancarbox-imidat, hydrochlorid (II)_
Den i A ovenfor fremstillede forbindelse (6,5 g) blev opløst i kold med hydrogen mættet ethanol (50 ml) og 25 holdt ved 5°C i 16 timer. Den i overskriften nævnte forbindelse blev indvundet ved. filtrering (3,3 g, smp. 119 -121°C).
DK 152650 B
50 C. 5-(3-methyl-5-isoxazolyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 18C blev den i B ovenfor fremstillede forbindelse (2,2 g) omdan-5 net til den i overskriften nævnte forbindelse. Efter udslukning i knust is blev reaktionsproduktet ekstraheret over i ether, de forenede ekstrakter blev tørret og inddampet til en olie (1,4 g). Yderligere ekstraktion med ethylacetat og inddampning førte til en yder-10 ligere portion olie (0,4 g). Olieportionerne blev forenet og fordelt imellem 25 ml IN natriumhydroxid og 25 ml ether. Den basiske, vandige fase blev frasepareret, gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med 25 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev tilbagevasket 15 med vand, inddampet til tørhed, inddampningsresten blev tritureret med ether (146 mg, smp. 173-175°C). Ethertri-turatet blev inddampet til tørhed og tritureret med en frisk portion ether (238 mg, smp. 175-177°C).
EKSEMPEL 22 20 5-(5-chlor-2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (bi reaktion g) 5-(2-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (125 mg) blev bragt i suspension i 100 ml vand og opløt ved opvarmning til 56°C. Man boblede chlorin igennem den varme opløs-25 ning i 30 minutter, i løbet af hvilket tidsrum temperaturen langsomt faldt til 34°C, og der dannedes et bundfald. Reaktionsblandingen blev gennemskyllet med nitrogen i 30 minutter, og råproduktet blev udvundet ved filtrering (101 mg, smp. 119 - 124 °C). To omkrystallisationer fra 30 2:1 ethanol:vand førte til det rensede i overskriften nævn te produkt [24 mg; smp. 145-147°C; Rf 0,56 (1:1 ethylacetat :chloroform); m/e 256].
DK 152650 B
51 EKSEMPEL 23 A. 2-(3-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Til en blanding af 3-furaldehyd (1,92 g, 20 mmol) og ca.
100 rag zinkiodid i 25 ml ether blev tilsat dråbe for dråbe 5 trimethylsilylcarbonitril (4,74 g, 48 mmol). Blandingen blev omrørt i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Reaktions-blandingen blev vasket i rækkefølge med mættet natriumhy-drogencarbonat, vand og saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til dannel-10 se af 2-(3-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [2,2 g, pNMR/ CDCl3/delta; 0,2 (s, 9H) ; 5,4 (s, IH); 6,4 (m, IH); 7,3 (m, IH) ; 7,5 (m, lH)].
B. Ethyl-l-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat, hydro- chlorid (II)_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2-(3-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (1,0 g) blev opløst 2 i 10 ml med hydrogenchlorid mættet ethanol ved 0-5°C. Den 3 derved opnåede opløsning blev holdt ved ca. 5°C i 16 timer.
4
Reaktionsblandingen blev opkoncentreret til cirka halvt rum 5 fang og fortyndet med ether. Filtrering med ethervaskning 6 førte til ethyl-l-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat, 7 hydrochlorid (746 mg; smp. 113-115°C; m/e 169).
8 C. 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a) 9
Ethyl-l-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat, hydrochlo 10 rid (1,5 g, 7,5 mmol) blev forenet med 50 ml tetrahydro- 11 furan samt triethylamin (2,21 g, 21,9 mmol) og afkølet 12 til 10°C. Gennem den nedkølede reaktionsblanding gennem- 13 bobledes i 20 minutter phosgen. Efter omrøring af blan 14 dingen i yderligere 30 minutter gennemboblede man nitro 15 gen gennem blandingen i 10 minutter. Reaktionsblandingen 16 blev langsomt hældt ud i 100 g knust is. Reaktionsproduk-
DK 152650B
52 tet blev ekstraheret over i to portioner ether, og råproduktet blev isoleret i form af en olie ved inddampning.
Olien blev opløst i 5 ml IN natriumhydroxid og ekstraheret med ether. Den basiske, vandige fase blev gjort sur 5 og ekstraheret med frisk ether. Reaktionsproduktet blev isoleret som et gummiagtigt fast stof (600 mg) ved inddampning af den sidst omtalte etherekstrakt. Triturering med chloroform førte til renset 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion (104 mg; smp. 86-88°C; m/e 167). Tilsætning af hexan 10 til chloroform-trituratet førte til endnu en portion af reaktionsproduktet (66 mg; smp. 86-88°C; m/e 167).
Elementæranalyse for C^H^O^N:
Beregnet: C 50,31 - H 3,01 - N 8,38
Fundet : C 49,97 - H 3,13 - N 8,37.
15 EKSEMPEL 24 A. 2-(5-chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man opløste 5-chlor-2-furaldehyd (2,7 g, 21 mmol) i 30 ml ether. Der blev tilsat trimethylsilylcarbonitril (6,3 ml, 50 mmol) og zinkiodid (cirka 50 mg), og blandingen 20 blev omrørt i 1,5 timer ved stuetemperatur, på hvilket tidspunkt analyse ved TLC (hexan:ethylacetat 8:1) indikerede en fuldstændig omsætning. Opkoncentrering til tørhed førte til 2-(5-chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril i form af en olie (5,5 g; pNMR/CDCl^/delta: 25 0,3 (s, 9H); 5,4 (s, IH); 6,1 (d, IH); 6,5 (s, IH).
B. Ethyl-1-(5-chlor-2-fury1)-1-hydroxymethancarboximi- dat, hydrochlorid (II)_
Man opløste 2-(5-chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (2,3 g) i med hydrogenchlorid mættet ethanol (25 ml) ved 0°C. Op-30 løsningen blev holdt i 2,5 timer ved ca. 5°C og derpå op-
DK 152650B
53 koncentreret til en olie. Triturering med 20 ml ether førte til krystallinsk ethyl-1- (5-chlor-2-furyl) -1-hydroxy-ethancarboximidat/ hydrochlorid (1,2 g; smp. 112-114°C; m/e 203).
5 C. 5-(5-chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-1-(5-chlor-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (1,2 g, 5 mmol) blev bragt i suspension i 50 ml tetrahydrofuran og afkølet i et isbad. Efter tilsætning af triethylamin (12,1 ml, 15 mmol) blev phosgen gennemboblet 10 i reaktionsblandingen i 20 minutter, idet man holdt temperaturen ved 10-20°C. Blandingen blev gennemskyllet med nitrogen og langsomt hældt ud i 100 ml knust is. Den druknede reaktionsblanding blev ekstraheret med 100 ml ether, og etheren blev tilbage-ekstraheret med saltvand og opkon-15 centreret til en olie. Olien blev opløst i 15 ml frisk ether, opløsningen blev renset til tørhed og ekstraheret med 1Q ml IN natriumhydroxid. Den basiske ekstrakt blev gjort sur med saltsyre, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i ethylacetat. Efter tilbage-ekstrahering med 20 vand blev ethylacetatlaget opkoncentreret til en olie (55 mg). En del af denne olie (500 mg) blev kromatograferet over ca. 50 ml silicagel med 5:1 hexan:ethylacetat indeholdende 5% eddikesyre som elueringsmiddel. Søjlen blev overvåget ved TLC (samme elueringsmiddel). Sent eluerede 25 fraktioner, der indeholdt reaktionsproduktet, blev for enet, inddampet til tørhed og tritureret med hexan, hvilket førte til 5-(5-chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (177 mg; smp. 112-114°C; m/e 201; Rf 0,25 (5:1 hexan:ethyl-acetat med 5% eddikesyre)]. 1
Elementæranalyse for C7H404NC1:
Beregnet: C 41,71 - H 2,00 - N 6,95.
Fundet : C 41,80 - H 2,21 - N 6,77.
DK 152650B
54 EKSEMPEL 25 A. 2-(5-brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man opløste 5-brom-2-furaldehyd (1,1 g, 6 mmol) i 50 ml ether. Der blev tilsat en katalytisk mængde (ca. 50 mg) 5' zinkiodid, og derpå blev tilsat dråbe for dråbe trimeth-ylsilylcarbonitril (746 mg, 1,2 ækvivalenter). Reaktionen blev overvåget ved IR (forsvinden af typisk carbonylab-sorption) og ved pNMR (forsvinden af typisk aldehyd protontop I. Efter 6Q minutter ved stuetemperatur blev re-10 aktionsblandingen vasket med mættet natriumhydrogencarbo-nat, to gange med vand og til sidst med saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til dannelse af 2-(5-brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril i form af en olie [1,2 g; pNMR/CDCl^/delta: 0,3 (s, 9H); 5,6 (s, 15 IH); 6,4 (d, IH); 6,6 (d, IH)].
B. Ethyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (II)_
Idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 23B, med undtagelse af at reaktionsblandingen ikke blev opkoncentreret før 20 tilsætningen af ether, omdannede man 2-(5-brom-2-furyl)-2-trimetylsiloxyethannitril (1,2 g) til ethyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (480 mg; smp. 120-122°C; m/e 247, 249). En mindre ren anden portion (235 mg, smp. 104-106°C) blev indvundet ved ind-25 dampning af moderluden og triturering af inddampningsre-sten med ether.
C. 5-(5-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (982 mg, 3,4 mmol) blev omdannet til 5-(5-brom-30 2-furyl)oxazolidin-2,4-dion [126 mg, smp. 126-129°C, m/e
DK 152650 B
55 245, 247, Rf 0,2 (5:1 hexan:ethylacetat med 5% eddikesyre) , idet man anvendte den i eksempel 23C angivne fremgangsmåde.
EKSEMPEL 26 A. 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril 5 Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 23A omsatte man 3-brom-2-furaldehyd (1,75 g, 10 mmol) i 5Q ml ether med trimethylsilylcarbonitril (8,8 ml, 70 mmol) i nærvær af ca. 100 mg zinkiodid. Efter afslutningen af den 16 timer lange reaktionsperiode blev ether-supernatanten de-10 kanteret fra de faste bestanddele og inddampet til tørhed til dannelse af 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [3 g, Rf 0,7 (3:1 hexan:ethylacetat]].
B. Ethy1-1-(3-brom-2-fury1)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (II)_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Man opløste 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimethoxysilylethannitril (6,8 g) 2 i 70 ml af med hydrogenchlorid mættet ethanol ved 0°C, og 3 man holdt blandingen ved ca. 15°C i 2 timer. Opkoncentre 4 ring til tørhed og triturering med acetone førte til ethyl- 5 1- (3-brom-2-furyl)-l-hydroxymethancarboximidat, hydrochlo- 6 rid [4,4 g, smp. 117-119°C (dekomponering)].
7 C. 5-(3-brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a) 8
Ved proceduren fra eksempel 24C med undtagelse af, at 9 man boblede phosgen ind i reaktionsblandingen ved 0-10°C, 10 omdannede man ethyl-l-(3-brom-2-furyl)-l-hydroxymethan- 11 carboximidat, hydrochlorid (4,4 g) til renset 5-(3-brom- 2- furyl)oxazolidin-2,4-dion £847 mg; smp. 128-130°C;
Rf 0,20 (5:1 hexan:ethylacetat indeholdende 5% eddikesyre)] .
DK 152650B
56
Elementæranalyse for C^H^O^NBr:
Beregnet: C 34/16 - H lf63 - N 5,69
Fundet : C 34/30 - S 1/88 - N 5/67.
EKSEMPEL 27 5 a. 2-(2-furyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man afkølede 2-furaldehyd (24 gf 0,25 mol) til 0-5 °C, derpå tilsatte man zinkiodid (50Q mg), og blandingen blev holdt under omrøring. Man tilsatte dråbe for dråbe trimethylsil-ylcarbonitril (30 ml). Blandingen fik lov til at varme op 10 til stuetemperatur, og blev holdt i ca. 64 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methyl-enchlorid, ekstraheret to gange med mættet natriumhydrogencarbonat, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, behandlet med aktivkul, filtreret og inddampet til dannelse af 2—(2— 15 furyl) -2-tr.imethylsiloxyethannitril i form af en olie [36 g, 74%; pNMR/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 5,6 (s, IH); 6,4 (m, IH); 6,6 (m. IH); 7,4 (d, LH).
B. Ethyl-1-(2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat (II)
Ved proceduren fra eksempel 23B omsatte man 2-(2-furyl)-20 2-trimethylsiloxyethannitril (15 g) med hydrogenchlo-rid mættet ethanol, med undtagelse af at man anvendte en reaktionstid på ca. 2 timer. Råproduktet blev isoleret ved inddampning af reaktionsblandingen til en olie.
OLien blev fordelt imellem 400 ml chloroform og mættet 25 natriumhydrogencarbonat. Chloroformen blev vasket to gange med frisk mættet natriumhydrogencarbonat, vasket én gang med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og opkoncentreret til dannelse af ethyl-l-(2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat i form af en olie [1Q,6 30 g, 81%; pNMR/CDC^/delta: 1,3 (t, 3H) ; 4,1 (g, 2H) ; 5,1 (s, IH); 4,8-5,2 (m, IH); 6,3 (m, 2H); 7,3 (d, IH)].
DK 152650B
57 C. 5-(2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Man opløste eth.yl-1- (2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat (10,5 g, 6,2 iranol) i 125 ml af under omrøring værende te-trahydrofuran og afkølede til 0-5°C. Derpå tilsatte 5 man triethylamin (12,5 g, 0,124 mol), og den kolde opløsning blev derpå gennemstrømmet med phosgen i 35 minutter, opvarmet til stuetemperatur og omrørt i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingen blev langsomt hældt ud i 1 liter is og vand. Reaktionsproduktet blev ekstraheret over i 10 tre portioner ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, og reaktionsproduktet blev ekstraheret i fire portioner IN natriumhydroxid. De samlede vandige ekstrakter blev gjort sure med 6N saltsyre, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i fire portioner chloroform. De samlede chloro-15 formekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, behandlet med aktivkul, filtreret og inddampet til dannelse af råproduktet i form af en olie (2,1 g). Søjlekromatografi over 100 g silicagel med 2:1 chloroform: ethylacetat som elueringsmiddel og i 10 ml fraktioner, der 20 blev overvåget ved TLC, førte efter inddampning af fraktionerne 36-48 til renset 5-(2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (281 mg; smp. 99-102°C; m/e 167). Omkrystallisation fra toluen førte til et højere renset produkt (235 mg, smp.
101-103°C).
25 Elementæranalyse for CyH^O^N:
Beregnet: C 50,31 - H 3,02 - N 8,38
Fundet : C 50,41 - H 3,25 - N 8,28.
EKSEMPEL 28 A. 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)-py-30 rimidintrion_______
Man sammenblandede 3-methoxyfuran (3,5 g, ca. 50% rent frem-
DK 152650 B
58 stillet i præparation 101, alloxanhydrat [5,5-dihydroxy-2,4,6(IH,3H, 5H)-pyrimidintrion (4,8 g] og 25 ml ethanol, og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen blev kølet til stuetemperatur og blev kon-5 centreret til tørhed. Triturering af inddampningsresten med 25 ml vand førte til 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5Hl-pyrimidintrion [1,9 g, smp. 12Q-13Q (dekomponer ing) m/e 24Q].
B. 5-(3-methoxy-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 10 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidin- trion (1,7 g) blev omrørt i 20 minutter med IN natriumhydroxid (14 ml, 14 mmol). Reaktionsblandingen blev gjort sur med eddikesyre, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i ethylacetat og isoleret i sin rå 15 form ved inddampning til en olie. Kromatografering over ca. 100 ml silicagel overvåget ved TLC førte til 5-(3-methoxy-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion [470 mg, smp. 102-104°C,
Rf 0,6 (1:1 hexan:ethylacetat med 5% eddikesyre)].
EKSEMPEL 29 20 A. 2-(5-phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man omsatte 5-phenyl-2-thenaldehyd (0,9 g) i 35 ml ether med 1 ml trimethylsilylcarbonitril i nærvær af ca. 500 mg zinkiodid. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur indikerede TLC, at omsætningen var tilendebragt. Inddamp-25 ning til tørhed førte til 2-(5-phenyl-2-thienyl)-2- trimethylsiloxyethannitril [1,65 g, Rf 0,5 (5:1 hexan: ethylacetat med 5% eddikesyre)].
DK 152650 B
59 B. Ethy1-1-hydroxy-1-(5-pheny1-2-thienyl)methancarbox-imidat, hydrochlorid (II)_ 2-(5-phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (1,6 g) blev opløst i 30 ml kold med hydrogenchlorid mættet ethanol 5 og holdt ved 0-5°C i ca. 17 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed og tritureret med ethylacetat til dannelse af ethyl-1-h.ydroxy-1- (5-phenyl-2-thienylJ-methancarboximidat, hydrochlorid [Q,9 g; pNMR/DMSO/delta: inkluderer 1,1 (3H) ; 4,0 (2HI; 5,2 (IH); 6,5 (IH)].
10 C. 5-(5-phenyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-l-hydroxy-l-(5-phenyl-2-thienyl)methancarboximidat, hydrochlorid (790 mg, 2,6 mmol) og triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) blev bragt til omsætning med phosgen, og reaktionsproduktet blev isoleret i overensstemmelse med frem-15 gangsmåderne i eksempel 12, med undtagelse af at eluerings-midlet ved kromatograferingen var 2:1 ethylacetat:hexan, hvilket førte til 5-(5-phenyl-2--thienyl)oxazolidin-2,4-dion (172 mg, smp. 233-235°C).
Elementæranalyse for C^HgO-^NS: 20 Beregnet: C 60,23 - H 3,50 -' N 5,40 Fundet : C 59,94 - H 3,65 - N 5,38.
EKSEMPEL· 30 Δ. 2-(2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 27A blev 25 2-thenaldehyd (56,1 g, 46,8 ml, 0,5 mol) omsat igennem 16 timer med trimethylsilylcarbonitril (60 ml) i nærvær af zinkiodid (ca. 0,5 g), hvilket førte til.2-(2-thienyl}-2-trimethylsiloxyethannitril 8 form af en olie [92 g; m/e 211; pNMR/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 5,8 (s, IH); 6,9-
DK 152650B
60 7,5 (m, 3H0 - B. Ethyl-1-hydroxy-1-(2-thienyl)methancarboximidat (II)
Man opløste 2-(2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (45 g) i 45Q ml absolut ethanol. Opløsningen blev kølet til 0-5 5°C og gennemstrømmet med hydrogenchlorid i 40 minutter.
Blandingen blev holdt ved ca. 5°C i 16 timer og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev tritureret med fire 200 ml portioner ether, og den blev derpå fordelt mellem 4QQ ml methylenchlorid og mættet natriumhydrogencarbonat.
10 Den organiske fase blev vasket to gange med mættet natriumhydrogencarbonat, behandlet med aktivkul, filtreret og opkoncentreret til dannelse af ethyl-l-hydroxy-l-(2-thienyllmethancarboxylat i form af en olie, der størknede ved henstand [10 g; pNMR/CDCl^/delta: 1,2 (t, 3H); 15 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, IH); 5,9 (s, IH); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (s, IH))].
C. 5-(2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-1-hydroxy-1-(2-thienyl)methanearboximidat (10 g, 5,4 mmol) og triethylamin (15,1 ml, 10,8 mmol) blev opløst i 20 1Q0 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev kølet til 0-5°C
og gennemstrømmet med phosgen i 45 minutter. Omrøringen blev fortsat i yderligere 5 timer ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev langsomt hældt ud over 1500 ml knust is. Reaktionsproduktet blev ekstraheret ind i 1,1 liter ethyl-25 acetat i tre portioner. De samlede ethylacetatekstrakter blev derpå ekstraheret to gange med mættet natriumhydrogencarbonat og en gang med 1:1 mættet natriumcarbonat:vand.
De samlede opløsninger med bicarbonat og med carbonat blev gjort sure til pH 1-2 med 6N saltsyre, og reaktionspro-30 duktet blev ekstraheret ind i flere portioner ether. De samlede etherekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, behandlet med aktivkul,
DK 152650 B
61 filtreret og inddaxnpet til dannelse af reaktionsproduktet (3,Q g). Qmkrystallisation ud fra toluen førte til 5—(2— thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,9 g; smp. 138-140°C; m/e 183).
5 Elexnentæranalyse for C^H^NO^S:
Beregnet: C 45,89 - H 2,75 - N 7,65
Fundet : C 45,99 - H 2,87 - N 7,62.
EKSEMPEL 31 A. 2-(3-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril IC Idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 27A, omsatte man 3-methyl-2-thenaldehyd (31,6 g, 0,25 mol) med trimethyl-sily1carbonitril (30 ml) igennem 16 timer i nærvær af 500 mg zinkiodid. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 200 ml methylenchlorid og yderligere isoleret ligeledes 15 i overensstemmelse med eksempel 13, hvilket førte til 2—(3— methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [52 g, 93%; pNMR/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 5,7 (s, IH); 6,8 (d, IH); 7,25 (d, IH)].
B. Ethyl-l-hydroxy-l-(3-methyl-2-thienyl)methancarboximi- 20 dat (II)_
Man tilsatte dråbe for dråbe til 100-ml kold ethanol, der var mættet med hydrogenchlorid, 2-(3-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (13 g), idet man holdt temperaturen ved 0-4°C. Efter 1 time ved Q-4°C blev reaktions-25 blandingen inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev tritureret tre gange med 100 ml portioner ether, og derpå fordelt imellem 300 ml methylenchlorid samt mættet natri-umhydrogencarbonat. Det fraseparerede methylenchloridlag blev vasket med yderligere to portioner mættet natriumhy-30 drogencarbonat, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, fil-
DK 152650 B
62 treret og inddampet til dannelse af eth.yl-l-hydroxy-1-(3-methyl-2-thienyl)methancarboximidat (8/0 g, 69%; smp. 73-76°C; m/e 199).
C. 5-(3-methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a) 5 Ethyl-l-hydroxy-1- (3-methyl-2-thienyl)methanearboximidat (6,0 g, Q,03 mol) blev opløst i 75 ml tetrahydrofuran og kølet til Q-5°C. Man tilsatte triethylamin (6,07 g, 8,37 ml, 0,06 mol), og opløsningen blev gennemstrømmet med phosgen i 35 minutter og derpå hældt langsomt ud i 1 10 liter is og vand. Reaktionsproduktet blev ekstraheret over i tre portioner ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev forenet, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i fire portioner mættet natriumhydrogencarbonat.
De samlede vandige ekstrakter blev gjort sure med 6N salt-15 syre, og reaktionsproduktet blev genekstraheret over i tre portioner frisk ethylacetat. De samlede, friske, organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af reaktionsproduktet i form af en olie (2,4 g, 41%), der udkrystalliserede 20 ved skrabning. Qmkrystallisation ud fra toluen førte til renset 5-(3-methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,84 g, 31% totalt; smp. 119-121°C, m/e 197).
Elementæranalyse for CgH^O^NS:
Beregnet: C 48,72 - H 3,58 - N 7,10 25 Fundet : C 48,65 - H 3,58 - N 7,01.
Man opnåede endnu en portion af reaktionsproduktet (0,63 g) ved at ekstrahere de oprindelige ethylacetatekstrak-ter med tre portioner IN natriumhydroxid efterfulgt af yderligere isolering som beskrevet ovenfor.
DK 152650B
63 EKSEMPEL 32 A. 2-(5-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man blandede 5-meth.yl-2-tiienaldeh.yd (25 g, 0,2 mol) , zink-iodid (266 mgi og 1Q0 ml ether, og man holdt blandingen 5 under omrøring ved stuetemperatur. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe trimethylsilylcarbonitril (23,5 g, 0,24 mol), og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 10Q ml ether, vasket med to 50 ml portioner 5% natriumhydrogencarbonat, vasket med 10 to 25 ml portioner saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed til dannelse af 2-(5-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [42 g: pNMR/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H) ; 2,2 (s, 3H) ; 5,6 (s, IH); 6,6-7,4 (m, 2H) ].
15 B. Ethyl-l-hydroxy-l-(5-methyl-2-thienyl)methancarbox-imidat, hydrochlorid (II)__
Ethanol (550 mg) blev under afkøling til 0-5°C mættet med hydrogenchlorid. Man opløste i portioner 2-(5-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (42 g), og opløs- ..
20 ningen blev holdt ved Q°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev .inddampet.til tørhed, og inddampningsresten blev tri-tureret med diethylether til dannelse af ethyl-1-hydroxy-1-(5-methyl-2-thienyl)methancarboximidat, hydrochlorid [33 g; smp. 122-123°C; pNMR/DMSO/delta: 1,1-1,6 (3H); 25 2,5 (3H); 4,6 (2H); 5,9 (IH)? 6,6-7,2 (2H)].
C. 5-(5-methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-1-hydroxy-l-(5-methyl-2-furyl)methancarboximidat, hydrochlorid (10 g, 0,042 mol) blev forenet med triethyl-amin (14,1 g, 0,14 mol) i 250 ml tetrahydrofuran og ned-30 kølet til 0-5°C, Den kolde reaktionsblanding blev gen-
DK 152650B
64 nemstrømmet med phosgen i 30 minutter, varmet til stuetemperatur og hældt i portioner ud på ca, 275 ml knust is. Reaktionsproduktet blev ekstraheret over i to 20Q ml portioner ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev forenet 5 og ekstraheret med to 150 ml portioner IN natriumhydroxid.
De samlede vandige ekstrakter blev gjort sure med saltsyre og derpå ekstraheret med to 250 ml portioner frisk ethylacetat. Disse sidstnævnte forenede organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og 10 inddampet til dannelse af 5-(5-methyl-2-thienyl)oxazolidin- 2,4-dion (7,2 g). Omkrystallisation fra chloroform/ hexan førte til det rensede produkt (910 mg; smp. 108-109°C; m/e 197}.
EKSEMPEL 33 15 A. 2-(5-chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man forenede 5-chlorthenaldehyd (5 g, 34 mmol) med zink-iodid (50 mg) og 30 ml diethylether og kølede blandingen til 0°C. Man tilsatte dråbe for dråbe trimethylsilylcar-bonitril (4,04 g, 40 mmol), og reaktionsblandingen blev op-20 varmet til stuetemperatur og holdt under omrøring i 4 timer. Yderligere lige store portioner trimethylsilylcarbo-nitril og zinkiodid blev tilsat, og reaktionsblandingen blev holdt under omrøring i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med ether, vasket med to 30 25 ml portioner 5% natriumhydrogencarbonat, vasket en gang med 30 ml saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af 2-(5-chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril i form af en olie [4,0 g, pNMR/ CDCl3/delta: 0,3 (s, 9H); 5,7 (s, lH); 7,0 (q, 2H)].
DK 152650B
65 B. Ethyl-l-(5-chlor-2-thienyl)-l-hydroxymethancarboximi- dat, hydrochlorid (II)__
Man opløste 2-(5-chlor-2-thienyl]-2-trimethylsiloxyethan-nitril (4 g) i absolut ethanol (100 ml). Opløsningen blev 5 kølet til 0-5°C og mættet med hydrogenchlorid. Reaktionsblandingen blev holdt i 16 timer ved Q°C, inddampet til tørhed og tritureret med ether til dannelse af fast ethyl-1-(5-chlor-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid [3 g, pNMR/DMSO/delta: 1,2 (3H) ; 4,2 (2H); 10 5,3 (IH); 6,6 (IH); 6,9 (IH); 7,4 (IH); 8,4 (IH)].
C. 5-(5-chlor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Man forenede ethyl-1-(5-chlor-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat , hydrochlorid (3,0 g, 12 mmol) og triethyl-amin (4,0 g, 39 mmol) i 90 ml tetrahydrofuran og afkølede 15 til 0°C. Opslæmningen blev gennemstrømmet med phosgen i 3Q minutter, opvarmet til stuetemperatur og holdt under omrøring i 16 timer. Reaktionsblandingen blev langsomt hældt ud i 1Q0 ml knust is, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i to 100 ml portioner ethylacetat. De samlede 20 ethylacetatekstrakter blev tilbagevasket med to 50 ml por tioner vand og en 50 ml portion mættet natriumchlorid, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til et halvfast stof (2,5 g). Omkrystallisation ud fra toluen førte til renset 5-(5-chlor-2-thienyl)oxazoli-25 din-2/4-dion (0,6 g, smp. 126 - 13Q°C.
Elementæranalyse for C^H^O^NCIS:
Beregnet: C 38,64 - H 1,84 - N 6,44
Fundet : C 38,17 - H 2,07 - N 6,91.
DK 152650B
66 EKSEMPEL 34 A. 2-(4-brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxymethannitril 4-brom-3-thenaldehyd (5,5 g, 29 mmol) i 75 ml methylen-chlorid blev nedkølet til 0-5°C. Man tilsatte zinkiodid 5 (50 mg} efterfulgt af dråbevis tilsætning af trimethyl- silylcarbonitril (3,47 g, 35 mmol) i løbet af en 3 minutters periode. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 16 timer, vasket to gange med mættet natriumhy-drogencarbonat, vasket med saltvand, tørret over vandfrit 10 magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 2-(4-brom-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethannitril i form af en olie (7,6 g, 9Q%, m/e 291/289).
B. Ethyl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximi- dat (II)__ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2-(4-brom-3~thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (7,5 g) 2 i 200 ml ethanol, der var kølet i et isbad, blev gennem 3 strømmet med hydrogenchlorid i 45 minutter. Efter yder 4 ligere 20 minutter ved 0-5°C blev reaktionsblandingen ind 5 dampet til tørhed og tritureret med ether til dannelse af 6 hydrochloridsaltet af reaktionsproduktet i form af et hy 7 groskopisk fast stof. Saltet blev opløst i en blanding af 8 methylenchlorid og mættet natriumhydrogencarbonat. Det 9 fraseparerede methylenchloridlag blev vasket to gange 10 med mættet natriumhydrogencarbonat, vasket med saltvand, 11 tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af eth.yl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxy-methancarboximidat i form af en olie (6,1 g, 89%, m/e 265/263).
DK 152650B
67 C. 5-(4-brom-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat (6,0 g, 23 mmol) og triethylamin (5,15 g, 51 mmol) blev forenet i 25Q ml tetrahydrofuran, kølet i et is-vand-bad 5 og gennemstrømmet med phosgen i 35 minutter. Reaktions-blandingen blev opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 1,5 timer, langsomt hældt ud over 1 liter knust is, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i tre portioner meth-ylenchlorid. De forenede methylenchloridekstrakter blev 10 inddampet til en olie, krystalliseret ved tilsætning af en lille mængde ether og hexan og tritureret i ca. 40 ml ether til dannelse af 5-(4-brom-3-thienyl)oxazolidin-3,4-dion (3,4 g, 56%; smp. 158-161°C). Omkrystallisation ud fra 40 ml toluen førte til det rensede produkt (2,51 g; smp.
15 164-166°C; m/e 263/261).
EKSEMPEL 35 A. 2-(3-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man sammenblandede 3-thenaldehyd (10 g, 0,089 mol), zink-iodid (120 mg) og ether (60 ml), hvorpå man omrørte blan-20 dingen. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe i løbet af 10 minutter trimethylsilylcarbonitril (1Q,6 g, 0,107 mol), og reaktionsblandingen blev omrørt i 16 timer, fortyndet med 6Q ml ether, vasket med to 30 ml portioner 5% natri-umhydrogencarbonat, vasket med 30 ml saltvand, tørret over 25 vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 2-(3-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril i form af en olie [14,3 g, pNMR/CDCl3/delta: 0,2 (9H); 5,6 (1H1; 7,0-7,5 (3H)].
B. Ethyl-1-hydroxy-1-(3-thienyl)methancarboximidat (II) 30 Man opløste i små portioner ved 0-5°C 2-(3-thienyl)-2-tri-methylxiloxyethannitril (14,3 g) i 500 ml ethanol, der for-
DK 152650 B
68 inden var blevet mættet med hydrogenchlorid ved 0-5°C. Opløsningen blev holdt ved 0°C i 16 timer, og reaktionsproduktet blev isoleret som hydrochloridsaltet ved inddamp-ning af reaktionsblandingen til tørhed og triturering af 5 inddampningsresten med ether. Saltet blev opløst i 400 ml chloroform og 100 ml mættet natriumhydrogencarbonat.
Det fraseparerede chloroformlag blev vasket med yderligere 10Q ml mættet natriumhydrogencarbonat, vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dan-10 nelse af ethyl-1-hydroxy-l-(3-thienyl)methancarboximidat [12,5 g, pNMR/CDCl3/delta: 1,0-1,3 (3HJ; 4,8-5,3 (2H) ; 5,0 (IH); 6,9-7,2 (3H)} 7,3-8,0 (IH}].
C. 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-l-hydroxy-1-(3-thienyl]methancarboximidat (12,5 g, 15 0,067 mol) og triethylamin (16,1 g, 0,159 mol) blev for enet i 600 ml tetrahydrofuran og afkølet til 0°C. Blandingen blev gennemstrømmet med phosgen i 30 minutter og opvarmet til stuetemperatur og fik lov at henstå i 16 timer. Blandingen blev langsomt hældt ud i 600 ml is og vand (skum-20 dannelse af overskydende phosgen), og den blev ekstraheret to gange med 600 ml portioner ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med to 300 ml portioner IN natriumhydroxid. De samlede basiske ekstrakter blev gjort sure med saltsyre, reaktionsproduktet blev genekstraheret over 25 i to friske 300 ml portioner ethylacetat. De samlede friske ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til faste bestanddele (8,0 g). Qm-krystallisation fra varmt toluen førte til renset 5—(3— thienyl)oxazolidin-2,4-dion (5,5 g, smp. 133-136°C).
30 Endnu en omkrystallisation fra ethylacetat/hexan medførte yderligere oprensning (første portion: 2,352 g; smp. 136- 138°C, m/e 183·, IR(KBr) : 5,5, 5,8 pm) .
69
DK 15 2 6 5 O B
EKSEMPEL 36 A. Ethyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetat 3-thenaldehyd (10 g, 0,089 mol) og natriumhydrogensulfit (13,8 g, 0,133 mol) blev opvarmet ved 50-6Q°C i 152 ml 5 vand igennem to timer, hvorved der dannedes hydrogensul” fit-adduktet in situ. Reaktionsblandingen blev afkølet til 5°C, og man tilsatte 200 ml ethylacetat. Til det under omrøring værende tofasede system blev tilsat dråbe for dråbe i løbet af 30 minutter kaliumcyanid (17,4 g, 0,267 10 mol) i 75 ml vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 20°C og holdt i 1 time. Der blev tilsat yderligere kaliumcyanid (5,7 g, 0,088 mol), og blandingen blev omrørt i yderligere 10 minutter ved 20°C. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev vasket med 50 ml ethylacetat. De sam-15 lede ethylacetatlag blev vasket med mættet natriumchlorid, hvorved der fremkom en ren opløsning af cyanohydrinet af 3-thenaldehyd i ethylacetat.
Opløsningen af cyanhydrinet af 3-thenaldehyd i ethylacetat blev omrørt ved stuetemperatur og tilsat 41,6 g (52,7 20 ml, 10 ækvivalenter) ethanol som koncentreret saltsyre (15,2 ml, 0,182 mol), og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 17 timer. Reaktionsblandingen blev kølet til 25°C, vasket med 100 ml vand og derpå med mættet natri-umhydrogencarbonat til en pH-værdi >7,0, tørret over vand-25 frit magnesiumsulfat, behandlet med aktivkul, filtreret og inddampet til en olie (ca. 11,5 g), der efter tilsætning af 46 ml 1:1 toluen/isoocatan førte til krystallinsk ethyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetat (7,4 g, 45%, smp. 55-57°C).
B. 2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid ^ Ethyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetat (168 g, 0,903 mol) blev bragt i opslæmning i 15N ammoniumhydroxid (420 ml,
DK 152650B
70 6,3 mol) og opvarmet til tilbagesvaling i 2,5 timer. Den således opnåede opløsning blev kølet til 7G°C, og der blev tilsat toluen (840 ml}. Den under omrøring værende blanding fik lov til at køle til 20°C og blev granuleret i 1 5 time. Filtrering med vask med toluen førte til 2-hydroxy-2-(3—thienyl)-acetamid (105,9 g, 75%, smp. 120-126°C). En anden portion (10,3 g, smp. 114-120°C) blev opnået ved ind-dampning af det vandige filtratlag til 50 ml og granulering med 100 ml toluen. Omkrystallisation af den første og 10 den anden portion ud fra ethylacetat førte til en genvinding på 77-79% af det rensede produkt (smp. 127-130°C).
C. 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion b)
Man satte ved 25°C 2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (10,0 g, 0,064 mol) til en opløsning af natriummethoxid (10 g, 0,185 15 mol) og diethylcarbonat (22,0 ml, 0,182 mol) i 200 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer, kølet til 20°C og langsomt fortyndet med 100 ml vand. Ethanol blev fjernet ved afdampning, og den vandige inddampningsrest blev behandlet med aktivkul og 20 filtreret. Filtratet blev udrystet med ethylacetat, og pH reguleret til 1,0 med koncentreret saltsyre. Det vandige lag blev frasepareret og vasket med 100 ml ethylacetat.
De forenede ethylacetatlag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetatet blev fjernet ved vakuumdestil-25 lation med fortrængning med toluen til et slutrumfang på 150 ml. Den derved fremkomne opslæmning blev opvarmet til tilbagesvaling (opløsning), kølet til 0°C og filtreret til dannelse af 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (8,92 g, 76,5%, smp. 135-138°C).
30 EKSEMPEL 37
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (bireaktion h)
Man opløste 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4
DK 152650B
71 mmol) i 6Q ml ethylacetat og behandlede med 300 mg aktivkul. Efter omrøring ved 20°C i 10 minutter blev blandingen filtreret med vaskning med ethylacetat. Man tilsatte meth-anolisk natriumhydroxid (3,78N, 4,2 ml), og natriumsaltet 5 fik lov til at udkrystallisere. Efter ca. 30 minutters forløb blev tilsat 0,3 ml vand. Opslæmningen blev granuleret i 30 minutter ved stuetemperatur, derpå kølet til 5°C og granuleret i yderligere 30 minutter. Filtrering førte til natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion i form af mono-10 hydratet (3,37 g, 95%, smp. 208-210°C).
Elementær analyse for C^H^OgNSNa,!!^:
Beregnet: C 37,67 - H 2,71 - N 6,28 - O 28,67 - S 14,37 -
Na 10,30 - H20 8,Q7
Fundet : C 37,35 - H 3,03 - N 6,24 - O 27,83 - S 14,33 - 15 Na 10,76 - H20 8,30.
EKSEMPEL 38 A. 2-(3-brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man blandede 3-brom-2-thenaldehyd (6 g, 31 mmol) og zink-iodid (50 mg) med 18Q ml methylenchlorid. Derpå blev til-20 sat dråbe for dråbe trimethylsilylcarbonitril (4,0 g, 5,2 ml, 41 mmol). Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer, den blev fortyndet med 50 ml methylenchlorid, vasket med 60 ml 5% natriumhydrogen-carbonat og derpå med 50 ml saltvand, tørret over vandfrit 25 magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 2-(3-brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (7,2 g, olie, m/e 291/2S9).
DK 152650 B
72 B. Ethyl-1-(3-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximi-dat, hydrochlorid (II)_
Man opløste ved 0°C 2-(3-brom-2-thienyl)-2-trimethylsil-oxyethannitril (7,0 g, 24 mmol) i 210 ml ethanol, der ved 5 0°C var mættet med hydrogenchlorid. Efter omrøring i 30 minutter ved samme temperatur blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed. Triturering af den faste inddamp-ningsrest med ether førte til ethyl-1-(3-brom-2-thienyl)- 1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (7,0 g, 120-122°C).
10 C. 5-(3-brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-diq|fi^(reaktion a)
Man blandede sammen ethyl-1-(2-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (6,8 g, 23 mmol) og tri-ethylamin (7,6 g, 10,5 ml, 76 mmol) i 250 ml tetrahydro-furan. Blandingen blev afkølet til 0-5°C, gennemstrømmet 15 met phosgen i 30 minutter, opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 16 timer og derpå langsomt hældt ud i 300 ml knust is. Den således udslukte reaktionsblanding blev ekstraheret to gange med 200 ml portioner chloroform.
De samlede chloroformekstrakter blev vasket med 60 ml salt-20 vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til en olie. Tilsætning af hexan og ether førte til det krystallinske reaktionsprodukt. Omkrystallisation fra toluen førte til 5-(3-brom-2-thienyl)oxazolidin- 2,4-dion (2,25 g? smp. 138-139°C). 1
Elementæranalyse for C^H^O^NSBr:
Beregnet: C 32,09 - H 1,59 - N 5,34 - S 12,21
Fundet : C 32,41 - H 1,75 - N 5,49 - S 12,61.
DK 152650B
73 EKSEMPEL 39 A. 5-(5-brom-2-thienyl)-2-thioxooxazolidin-4-on
Man blandede kaliumcyanid (7,9 g, 0,123 mol) og kaliumthio-cyanat (10 g, 0,104 mol) i 8,5 ml vand og holdt dette un-5 der omrøring ved 0°C. Derpå blev tilsat 5-brom-2-thenal-dehyd (2Q g, 0,104 mol), hvilket førte til en opslæmning.
Derpå blev tilsat saltsyre (30%, 50,7 ml), hvilket frembragte en oliekugle. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 104 ml vand og omrørt i 48 timer, på hvilket tids-10 punkt der var blevet dannet et faststof på granulatform.
De faste bestanddele blev indvundet ved filtrering og fordelt mellem chloroform og 5% natriumhydrogencarbonat.
Blandingen blev filtreret, og det vandige lag frasepareret, gjort surt, og det udfældede reaktionsprodukt blev indvun-15 det ved filtrering. Omkrystallisation fra toluen førte til renset 5-(5-brom-2-thienyll-2-thioxooxazolidin-4-on (2,Q8 g, smp. 119-120°C, m/e 279/277).
Elementæranalyse for C^H^BrN02S2:
Beregnet: C 30,23 - H 1,95 - N 5,04 20 Pundet : C 30,54 - H 1,72 - N 5,26.
B. 5-(5-brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion d)
Man opløste 5-(5-brom-2-thienyl)-2-thioxooxazolidin-4~on (1,5 g) i 1:1 vand:ethanol (10 mil ved 50^0. Til den under omrøring værende opløsning blev tilsat hydrogenper-25 oxid (30%, 7,0 ml), hvorved opløsningen blev noget uklar. Uklarheden blev reduceret ved tilsætning af 1 ml ethanol. Blandingen blev opvarmet til 70°C i 3Q minutter, den blev kølet lidt, fortyndet med 100 ml vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev vasket med to 50 ml 30 rumfang natriumhydrogencarbonat. De forenede vandige ekstrakter blev gjort klare ved filtrering, blev gjort sure
DK 152650 B
74 med saltsyre til pH 1,0 og filtreret til dannelse af 5- (5-brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,51 g, 36%; smp. 139-139,5°C; m/e 263/261).
Elementæranalyse for C^H^BrNOgS: 5 Beregnet: C 32,08 - H 1,54 - N 5,34
Fundet : C 32,16 - H 1,69 - N 5,47.
EKSEMPEL 40 A. 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(IH,3H,5H)- pyrimidintrion_ 10 Man opløste 3-methoxythiophen [2,4 g, et råmateriale fremstillet i overensstemmelse med Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958); Chem. Abstr. 52, 2Q115d] og alloxanhydrat (3,2 g) ved opvarmning i 25 ml ethanol. Der blev tilsat saltsyre (IN, 3 ml, 3 mmol), og blandingen blev holdt under tilbage-15 svaling i 3 minutter. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og fortyndet med 15 ml vand til fremkaldelse af yderligere krystallisation af reaktionsproduktet. Filtrering med 1: ethanol:vand og derpå vask med vand førte til 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidin-20 trion [1,5 g, smp. 19Q-210°C (dekomponering); Rf 0,3 (1:1 hexan:ethylacetat med 5% eddikesyre) m/e 256].
B. 5-(3-methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrion (1 g) blev opløst i IN natriumhydroxid (20 ml) og 25 holdt under omrøring i 1 time. Blandingen blev gjort sur, blev gjort klar, blev ekstraheret to gange med 50 ml portioner ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrak-ter blev tilbagevasket med vand og inddampet til tørhed (0,5 g faste stoffer). Kromatografering på ca. 85 ml sili-30 cagel, der blev overvåget ved TLC, førte til 5-(3-methoxy- 2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (300 mg, smp. 156-158°C).
DK 152650B
75
Elementæranalyse for CgH^O^NS:
Beregnet: C 45/08 - H 3,31 - N 6,57
Fundet : C 45,21 - H 3,39 - N 6,47.
EKSEMPEL 41 5 A. 5-hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyri-midtintrion_ 2-phenylfuran (5,76 g, 40 mmol] blev forenet med 100 ml te-trahydrofuran og afkølet til -30°C. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe i løbet af 5 minutter butyllithium i hexan 10 (2,3M, 19,1 ml), idet man holdt temperaturen mellem -20° og -30°C. Reaktionsblandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur og blev derpå kølet igen til -30°C. Sublimeret alloxan (5,96 g, 42 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran blev tilsat i løbet af 5 minutter, idet man opretholdt tempera-15 turen ved -20° til -30°C. Reaktionsblandingen fik igen lov til at varme op til stuetemperatur, hvorpå den igen blev kølet til 0°C, og man tilsatte portionsvis i løbet af 2-3 minutter 50 ml IN saltsyre. Den udslukkede reaktionsblanding blev ekstraheret med 100 ml ethylacetat. Ekstrakten 20 blev filtreret gennem et lag vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af 5-hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrion [9,4 g, gummiagtigt fast stof, Rf 0,75 (1:1 hexan:ethylacetat/5% eddikesyre)], der var kontamineret med udgangsmateriale (Rf 0,45).
25 B. 5-(5-phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 5-hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidin-trion (0,7 gi blev opløst i 15 ml IN natriumhydroxid, omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter, ekstraheret med ethylacetat, gjort svagt sur med ca. 1 ml iseddikesyre og 30 ekstraheret med 25 ml ethylacetat. Sidstnævnte ethylace- tatekstrakt blev tilbagevasket med ca. 6,5 ml vand, filtre-
DK 152650B
76 ret igennem et lag vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af fast 5-(5-phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion [100 mg; smp. 216-218°C; Rf 0,6 (1:1 hexan:ethyl-acetat/5% eddikesyre)].
5 EKSEMPEL 42 A. 5-hydroxy-5-(5-methyl-2-fury1)2,4,6(IH,3H,5H)-pyri-midintrion_ 2-methylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mmol) blev forenet med 100 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen, som blev gen-10 nemskyllet med nitrogen, blev kølet til -30°C, og man tilsatte i løbet af 10 minutter butyllithium (19,1 ml med 2,3M i hexan), idet man holdt temperaturen ved -20 til -30°C. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur og derpå bragt tilbage til -30°C. Man tilsatte dråbe for 15 dråbe i løbet af 10 minutter sublimeret alloxan (5,96 g) i 40 ml tetrahydrofuran, idet man holdt temperaturen ved -20° til -30°C. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur, kølet til 0°C, hvorpå man tilsatte i portioner 5Q ml IN saltsyre, idet man holdt temperaturen ved 20 0-5°C. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med 100 ml ethylacetat. Ekstrakten blev tilbagevasket med 25 ml vand, filtreret gennem et lag vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af fast 5-hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrion (6,3 g; m/e 224).
25 B. 5-(5-methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 5-hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrion (6,3 g) blev opløst i 50 ml IN natriumhydroxid og holdt under omrøring ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat og 30 gjort sur med iseddikesyre. Reaktionsproduktet blev derpå ekstraheret over i frisk ethylacetat (tre 30 ml portioner).
DK 152650B
77
De samlede ethylacetatekstrakter blev filtreret gennem et lag af vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til en olie.
Denne olie blev kromatograferet over 50 ml silicagel med 1:1 hexan:ethylacetat/5% eddikesyre som elueringsmiddel.
5 Søjlen blev overvåget ved TLC, idet man anvendte samme elueringsmiddel. Fraktioner indeholdende det rene reaktionsprodukt blev forenet, inddampet til tørhed og tritu-reret med hexan (311 mg, smp. 135-138°C). Omkrystallisation fra methanol/vand førte til renset 5-(5-methyl-2-10 furyl)oxazolidin-2,4-dion (142 mg, smp. 136,5-137,5°C).
Elementæranalyse for CgH^NO^:
Beregnet: C 53,04 - H 3,90 - N 7,73
Fundet : C 52,82 - H 4,03 - N 7,65.
EKSEMPEL 43 15 A. 5-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrion
Isopropylether (40 ml) blev kølet til -70°C. Man tilsatte i løbet af 10 minutter butyllithium i hexan (2,4M, 10 ml, 24 mmol), idet man holdt temperaturen ved -70° til -60°C.
Derpå tilsatte man i løbet af 20 minutter 3-bromthiophen 20 (1/9, 20 mmol), idet man holdt temperaturen ved -72° til -68°C. Blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter ved -72° til -70°C. Derpå blev tilsat i løbet af 40 minutter sublimeret alloxan (3 g, 21 mmol) i 25 ml tetrahydro-furan, idet man holdt temperaturen ved -70 til -65°C. Gm-25 røring ved denne temperatur blev fortsat i 15 minutter.
Kølebadet blev fjernet, og reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den blev kølet til 5°C.
Man tilsatte langsomt saltsyre (IN, 40 ml) og fjernede den organiske fase. Den vandige fase blev ekstraheret med 35 ml 30 ethylacetat. Den samlede organiske fase plus ekstrakt blev vasket med 10 ml vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret til dannelse af fast 5-hydroxy-5-(3- thieny1)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,41 g, 31%; m/e 226).
DK 152650 B
78 B. 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 5-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1/16 g, 5/1 mmol) blev opløst i IN natriumhydroxid (11 ml/ 11 mraol) og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 15 5 minutter. Opløsningen blev gjort sur med eddikesyre/ og reaktionsproduktet fik lov til at udkrystallisere igennem 35 minutter. Filtrering førte til 5-(3-thienyl)oxazolidin- 2,4-dion (480 mg/ 51%; smp. 133-135°C). Man opnåede en yderligere portion af reaktionsproduktet ved at ekstrahere 10 moderluden med ethylacetat. Ekstrakten blev tilbagevasket med vand og inddampet til tørhed (80 mg, der var forurenet med udgangsmateriale).
EKSEMPEL 44 A. 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4/6(lHf 3H,5H)-pyrimidintrion 15 ' Man anvendte den i eksempel 43A beskrevne detaljerede fremgangsmåde, idet man dog anvendte 5-bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmol) i stedet for 3-bromthiophenen, til fremstilling af 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g, olie, m/e 210).
20 B. 5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g) blev opløst i 15 ml IN natriumhydroxid og fik lov til at henstå i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå det blev ekstraheret med 5 ml ethylacetat. Det vandige lag 25 blev gjort surt med iseddikesyre (ca. 1,5 ml), og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i 25 ml ethylacetat. Ekstrakten blev tilbagesvasket med 5 ml vand, filtreret gennem et lag vandfrit natriumsulfat og inddampet til dannelse af råproduktet i form af en olie (470 mg, m/e 167).
30 Udkrystallisation ud fra chloroform gav renset 5-(3-furyl)-
DK 152650B
79 oxazolidin-2,4-dion (129 mg, smp. 88-90°C, m/e 167). Fra moderluden opnåede.man en anden, men lavere-smeltende portion.
EKSEMPEL 45 A. Blandede methyl-/ethylestere af 2-benzoyl-2-(3-thie- nyl)malonsyre_ 5 Man tilsatte portionsvis kommercielt tilgængelige blandede estere af 2-(3-thienyl)malonsyre (47% diethyl-, 43% methyl-/ ethyl-, 10% dimethyl-y 11,4 g) til en dispersion af natriumhydroxid i olie (50%, 2,4 g) opslæmmet i 70 ml toluen.
Man iagttog en exotherm reaktion, idet temperaturen steg 10 til 45°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur og derpå afkølet i et is-vand-bad. I løbet af 1 time tilsattes benzoylperoxid (8 g) i 100 ml toluen, idet man opretholdt temperaturen 10-20°C. Blandingen blev holdt under omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur, den 15 blev fortyndet dråbe for dråbe med 50 ml vand (man iagttog en skumning i begyndelsen), og den blev til sidst fortyndet med 50 ml ether. Den organiske fase blev frasepareret, tilbagevasket med tre 25 ml portioner vand og inddampet til dannelse af blandede methyl-/ethylestere af 2-benzoyloxy-20 2-(3-thienyl)-malonsyre i form af en olie (15,5 g, der in deholdt ca. 1,2 g olie fra natriumhydriddispersionen).
B. 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion c)
Man opløste natrium (0,46 g, 20 mmol) i 50 ml absolut ethanol. Til den derved fremkomne varme opløsning af 25 natriumethoxid (ca. 60°C) tilsatte man rå blandede estere af 2-benzoyloxy-2-(3-thienyl)malonsyre (7 g, ca. 20 mmol, således som de er fremstillet i A) efterfulgt af urinstof (1,2 g, 20 mmol) opløst i 20 ml varm ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet i et oliebad ved 105-110°C 30 i 4,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tilbagevasket med vand og opkoncentreret til en olie. Triturering med 20 ml 1:1 ether:hexan førte
DK 152650B
80 til en blanding af 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion og mellemproduktet 5-benzoyloxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-py-rimidintrion (0,8 g). Man opløste en portion af denne blanding (0,3 g) i IN natriumhydroxid (5 ml) og lod dette hen-5 stå i 2Q minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev gjort klar ved filtrering og gjort sur med eddikesyre til udfældning af 5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion (100 mg, smp. 136-138°C).
EKSEMPEL 46 10 A. 2- (3-benzo [fcij thienyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Benzo[b]thiophen-3-carbaldehyd [1,8 g, 11 mmol, J. Chem.
Soc. C., pp. 339-340 (1969)] og ca. 1QQ mg zinkiodid blev bragt sammen i 35 ml ether. Man tilsatte dråbe for dråbe trimethylsilylcarbonitril (1,98 g, 20 mmol). Efter ca.
15 1 times forløb blev reaktionsblandingen vasket på hinanden følgende gange med mættet natriumhydrogencarbonat, vand og saltvand, den blev tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 2-(3-benzo[b]thienyl)-trimethylsiloxyethannitril [2,5 g, olie, Rf 0,7 (1:2 2 0 ethylacetat:hexan)].
B. Ethyl-1-(3-benzo[b]thienyl)-1-hydroxymethancarboximi-dat, hydrochlorid (II)_
Man opløste under afkøling i et is-vand-bad 2-(3-benzo [b] thienyl) -2-trimethylsiloxyethannitril (2,3 g) i 10 ml med hydrogen-25 chloridmættet ethanol og holdt opløsningen i 16 timer ved ca. 5°C. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed og tritureret med ether til dannelse af 1-(3-benzo[b]thienyl)- 1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (2,2 g, smp. 128-131°C, m/e 235).
DK 152650 B
81 C. 5-(3-benzo£blthienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ethyl-1-(3-benzo[b]thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (2,36 g, 8,7 mmol) og triethylamin (2,64 g, 26 mmol) blev bragt sammen i 50 ml tetrahydrofuran og kølet 5 til 10°C. Gennem den afkølede reaktionsblanding gennembob-lede man i 30 minutter phosgen efterfulgt af en 10 minutters skylning med nitrogen. Reaktionsblandingen blev langsomt hældt ud i 100 ml is og ekstraheret to gange med ether.
De forenede etherekstrakter blev tilbagevasket med vand og 10 derpå med saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af et gummiagtigt fast stof (1,7 g). Dette råprodukt blev opløst i IN natriumhydroxid, vasket to gange med ether og gjort surt med 6N saltsyre, hvilket førte til renset 5-(3-benzo[b]thienyl)-15 oxazolidin-2,4-dion (95Q mg, smp. 2Q2-205°C, m/e 233).
Elementæranalyse for C^H^O^NS:
Beregnet: C 56,64 - H 3,02 - N 6,00
Fundet : C 56,74 - H 3,18 - N 5,69.
EKSEMPEL 47 20 A. 2-(7-benzo £bl thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Man opløste benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [1,3 g, 8 mmol, J. Org. Chem. 39, 2829 (1974)] i 35 ml ether. Der blev tilsat trimethylsilylcarbonitril (1,5 ml, 12 mmol) og zinkiodid (ca. 50 mg), og blandingen blev omrørt i 1 25 time ved stuetemperatur, på hvilket tidspunkt TLC indikerede, at omdannelsen var tilendebragt. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, hvilket førte til 2-(7-benzotb]thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [2,2 g, olie? Rf 0,6 (1:5 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre)].
DK 152650 B
82 B. Ethyl-l-(7-benzo[b]thienyl)-1-hydroxymethancarbox- imidat, hydrochlorid (II)_
Idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 46B og under anvendelse af 35 ml med hydrogenchlorid mættet ethanol, omdan-5 nede man 2-(7-benzo[b]thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (2,1 g) til ethyl-1-(7-benzo[b]thienyl-l-hydroxymethancarb-oximidat, hydrochlorid (1,1 g, smp. 120-122°C) efter udkrystallisation fra acetone.
C. 5-(7-benzo[b]thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a) 10 Idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 46C, omsatte man ethyl-1-(7-benzo fbj thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat, hydrochlorid (1,1 g, 4 mmol) og triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) med phosgen. Råproduktet, der blev isoleret i form af en olie, blev opløst i 25 ml ether, og reaktionsproduk-15 tet blev ekstraheret over i 50 ml IN natriumhydroxid. Denne vandige ekstrakt blev gjort sur med koncentreret saltsyre, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i frisk ether, som blev tilbagevasket med vand og inddampet under vakuum til en fast inddampningsrest (670 mg). Denne ind-20 dampningsrest blev omkrystalliseret til dannelse af 5—(7— benzo[b]thienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,45 g, smp. 130-132°C).
Elementæranalyse for C^^H^O^NS:
Beregnet: C 56,64 - H 3,02 - N 6,Q0
Pundet : C 56,42 - H 3,18 - N 5,91.
25 EKSEMPEL 48 A. 5-hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(IH,3H,5H)-py-rimidintrion_
Man opløste 2-methoxythiophen (2,3 g, 20 mmol) i 35 ml ether. Under afkøling blev tilsat dråbe for dråbe igennem 15 minut-
DK 152650B
83 ter butyllithium i hexan (2,4M, 9 ml, 21,6 mmol), idet temperaturen steg så fløjt som til 35°C under denne tilsætning. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Idet man holdt temperaturen mellem -20° og -15°C, 5 tilsatte man i løbet af 10 minutter sublimeret alloxan (3 g, 21 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 0,5 time, kølet til 5°C og udslukket ved tilsætning af 35 ml IN saltsyre i portioner. Den organiske fase blev frasepareret, og den vandige 10 fase blev ekstraheret med 25 ml ethylacetat. De samlede organiske fase og ekstrakt blev tilbagevasket med vand, op-koncentreret til tørhed og tritureret med hexan til dannelse af fast 5-hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)- i pyrimidintrion (1,4 g; m/e 256).
15 B. 5-(5-methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e) 5-hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,1 g) blev opløst i 10 ml IN natriumhydroxid, fik lov til at henstå i 1,5 timdr ved stuetemperatur, blev ekstraheret med ether, blev gjort surt med eddikesyre, blev 20 fortyndet med 15 ml vand og filtreret til dannelse af reaktionsproduktet [567 mg, smp. 144-146°C (dekomponering)]. Qmkrystallisation ud fra acetone-hexan førte til renset 5-(5-methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion i to portioner [487 mg, smp. 147-148°C (dekomponering)]. 1
Elementæranalyse for CgHyQ^NSi
Beregnet: C 45,08 - H 3,31 - N 6,57
Fundet : C 45,08 - H 3,41 - N 6,39.
DK 152650B
84 EKSEMPEL 49; A. 3-(4-methoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Ved proceduren fra eksempel 23A omdannede man 4-methoxy- 3-thenaldehyd (2,6 g, 18,3 mmol) og trimethylsilylcarbo-5 nitril (2,15 g, 21,7 mmol) i 250 ml ether i nærvær af 50 mg zinkiodid til den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie (3,9 g, m/e 241).
B. Methyl-1-hydroxy-l-(4-methoxy-3-thienyl)methancarbox- imidat, hydrochlorid (II)_ 10 Bi mættet opløsning af hydrogenchlorid 8 methanol (100 ml) blev holdt ved 0-5°C i isbad. Den i overskriften af forudgående eksempel nævnte forbindelse (3,9 g) i 20 ml methanol blev tilsat dråbe for dråbe, og blandingen blev holdt i 1 time ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret til faststof, og ind-15 dampningsresten tritureret med ether til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [2,76 g, smp. 94-99°C (de-komponering)]. Omkrystallisation ud fra methanol-ether førte til renset forbindelse som beskrevet i overskriften [1,51 g; smp. 112-114°C (dekomponering); m/e 201].
20 C. 5-(4-methoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Ved proceduren fra eksempel 23C omsatte man produktet fra B ovenfor (1,3 g, 5,5 mmol) og triethylamin (1,7 g, 17 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran med phosgen i 30 minutter ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev holdt under omrø-25 ring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev langsomt hældt ud i 500 ml knust is og ekstraheret med tre 50 ml portioner chloroform. De forenede organiske lag blev vasket med slatvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og opkoncentreret til faststof. Om-30 krystallisation ud fra toluen førte til renset produkt som beskrevet i overskriften. [510 mg; smp. 120-222°C; IR(Kbr)
DK 152650 B
85 1377, 1732, 1767, 1808 cm"1].
Elementæranalyse for CgH^O^NS:
Beregnet: C 45,06 - H 3,31 - N 6,57
Fundet : C 45f31 - H 3,41 - N 6,85.
5 EKSEMPEL 50 A. 3-(4-ethoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyethannitril
Ved proceduren fra eksempel 23A omdannede man 4-ethoxy- 3-thenaldehyd (8,1 g, 0,052 mol) og trimethylsilylcarbo-nitril (6,13 g, 0,062 mol) i 300 ml ether i nærvær af 10 50 mg zinkiodid til dannelse af den i overskriften nævn te forbindelse (13 g) i form af en viskøs olie; pNMR indikerede fraværet af aldehyd-protonen.
B. Ethyl-1-hydroxy-l-(4-ethoxy-3-thienyl)methancarbox- imidat, hydrochlorid (II)_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Idet man anvendte ethanol i stedet for methanol; men i Øv 2 rigt i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 49B, 3 omdannede man reaktionsproduktet fra A ovenfor 4 (13 g) til den i overskriften nævnte forbindelse [9,23 g, 5 smp. 126 - 128°C (dekomponering)], 6 C. 5-(4-ethoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a) 7
Idet man anvendte en gennemstrømningstid for phosgen på 8 1 time ved 0-5°C samt en yderligere reaktionstid på 1 time 9 ved stuetemperatur, omdannede man produktet fra B oven 10 for (9,2 g) til den i overskriften nævnte forbindelse.
11
For at isolere reaktionsproduktet blev reaktionsblandingen hældt ud i 1,5 liter knust is og ekstraheret med tre 200 ml portioner chloroform. De organiske lag blev forenet og ekstraheret med tre 150 ml portioner IN natri-
DK 152650 B
86 umhydroxid. De basiske ekstrakter blev forenet, tilbagevasket med 200 ml frisk chloroform, igen gjort sure med 3N saltsyre og ekstraheret med tre 2Q0 ml portioner chloroform. De sidstnævnte tre organiske ekstrakter blev 5 forenet, vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret, inddampet til faste stoffer, og inddampningsre-sten blev omkrystalliseret ud fra toluen til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [4,06 g, smp. 144-146°C, m/e 227; IR (KBr) 1822, 1737, 1568 cm'1].
10 Elementæranalyse for CgH^O^NS:
Beregnet: C 47,57 - H 3,99 - N 6,17
Fundet : C 47,18 - H 4,04 - N 6,06
Tilbagevaskningen fra chloroform blev igen ekstraheret med tre 150 ml portioner frisk IN natriumhydroxid. Dis-15 se basiske ekstrakter blev forenet, og man indvandt på tilsvarende måde en yderligere mængde reaktionsprodukt (980 mg, smp. 144-146°C).
EKSEMPEL 51 Ά. 2- Qt~(n-propoxy)-3-thienyil-2-trimethylsiloxyethannitril 20 Ved proceduren fra eksempel 23A, omdannede man 4-(n-pro-poxy)-3-thenaldehyd (3,1 g, 18 mmol) og trimethylsilyl-carbonitril (2,28 g, 2,9 ml, 23 mmol) i 250 ml ether i nærvær af 50 mg zinkiodid til den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie C4,6 g; m/e 269; IR (CE^C^) 25 2936, 1558 cm'1!· B. Ethyl-l-hydroxy-1-[4-(n-propoxy)-3-thienyl) methancar-boximidat, hydrochlorid (II)_
Idet man anvendte en reaktionstid på 20 minutter efter afslutning af tilsætningen,, anvendte man proceduren fra
DK 152650B
87 ! eksempel 5OB til omdannelse af produktet fra A ovenfor (4,5 g) til den i overskriften nævnte forbindelse [3,05 g, smp. 127-129°C (dekomponering )^ · C. 5- [4-(n-propoxy)-3-thienyj} oxazolidin-2,4-dion (reak-5 tion a)
Ved proceduren fra eksempel 49C omdannede man produktet fra B ovenfor (2,8 g, 0,01 mol) til ud fra toluen omkrystalliseret 5-[4-(n-propoxy)-3-thienyl]-oxazolidin-2,4-dion [l,63 g; smp. 134-136°C; m/e 241; IR{KBr) 1827, 10 1747, 1564 cm"1}.
EKSEMPEL 52 A. 2-(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)-2-trimethylsiloxy-ethannitril_
Ved proceduren fra eksempel 23A omdannede man 4-methoxy-15 2-methyl-3-thenaldehyd (5,2 g, 33,3 mmol) og trimethyl-silylcarbonitril (3,96 g, 40 mmol) i 300 ml ether i nærvær af 50 mg zinkiodid til den i overskriften nævnte forbindelse, der blev isoleret i form af en viskøs olie [17,3 g; m/e 255? IR (CH2C12) 1575, 1204, 1075 cm”1].
20 B.l. Ethyl-l-hydroxy-l-(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)-methancarboximidat, hydrochlorid (II)_
Man anvendte proceduren fra eksempel 50B på produktet fra A ovenfor (7,2 g) til dannelse af 5,8 g af en blanding af den i overskriften nævnte forbindelse og den 25 tilsvarende ethoxyether (skønnet efter pNMR til at være ca. 40% methylether og 60% ethylether; idet der vistes såvel m/e 243 som 229).
En del af denne blanding (2,5 g) blev opløst i 100 ml methanol, kølet til 0-5°C og gennemstrømmet med hydrogenchlorid
DK 152650B
88 i 1 time. Efter 1 times yderligere omrøring ved 0°C blev reaktionsblandingen inddampet til en viskøs olie. Udkrystallisation fra ether førte til den i overskriften nævnte forbindelse [2,1 g; smp. 123-125°C (dekomponering); m/e 5 229].
B. 2. Ethyl-1-(hydroxy)-1-(4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl)- methancarboximidat, hydrochlorid (II)_
En del af de blandede methyl- og ethylethere fra B.l. ovenfor (2,5 g) blev opløst i 100 ml ethanol og kølet 10 til 0°C. Den kolde opløsning blev gennemstrømmet med hydrogenchlorid i 1 time, omrørt i yderligere 1 time ved 0°C og inddampet til en olie. Olien blev udkrystalliseret ved triturering med ether. Fornyet opblødning i ether førte til den i overskriften nævnte forbindelse [2,07 g, 15 smp. 105-107°C (dekomponering); m/e 243].
C. 1. 5-(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion a)
Idet man anvendte en reaktionstid på 3,5 timer ved stuetemperatur, men ellers fulgte proceduren fra eksempel 23C, 20 omdannede man produktet fra B.l. ovenfor (2,0 g, 7,5 mmol) til ud fra toluen omkrystalliseret forbindelse som angivet i overskriften £0,52 g, smp. 179-181°C; m/e 227; IR (KBr) 1820, 1750, 1727, 1583 cm-1]].
C.2. 5-(4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion 25 (reaktion a)
Ved samme procedure som i C.l. ovenfor omdannede man produktet fra B.2. ovenfor (1,9 g) til den i overskriften nævnte forbindelse £245 mg, smp. 136-138°C; m/e 241; IR (KBr) 1824, 1743 cm”1!!.
DK 152650 B
89 EKSEMPEL 53 A. 5-hydroxy-(2,5-dimethyl-3-fury1)-2,4,6(IH,3H,5H)py- rimidintrion__
Isopropylether (35 ml) blev afkølet til -38°C. Der blev til-5 sat butyllithium (5 ml af styrken 2,1M i hexan, 10,5 mmol), idet man lod temperaturen stige til -60°C. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe 2,5-dimethyl-3-iodofuran [J. Am. Chem.
Soc. 70, p. 739 (1948); 1,2 ml, 9 mmol], idet man holdt temperaturen ved -65° og -68°C. Efter omrøring i 0,5 time 10 ved -68°C tilsatte man i løbet af 30 minutter dråbe for dråbe vandfrit alloxan (1,5 g, 10,6 mmol) opløst i 15 ml tetrahydrofuran, idet man holdt temperaturen -65° til -60°C. Den under omrøring værende reaktionsblanding blev opvarmet i løbet af 15 minutter til 0°C, man tilsatte IN 15 saltsyre (25 ml), og den organiske fase blev frasepareret.
Den vandige fase blev ekstraheret med 20 ml ethylacetat.
De forenede organiske lag blev vasket med 1Q ml vand og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse (1 g, Rf 0,05 (1:5 ethylacetat:hexan/5% eddike-20 syre)].
B. 5-(2,5-dimethyl-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e)
Produktet fra A ovenfor (1 g) blev opløst i 10 ml IN natriumhydroxid og holdt i 15 minutter. Opløsningen blev ekstraheret med 5 ml ethylacetat, gjort sur med eddike-25 syre og ekstraheret med 25 ml ethylacetat. Den sure ekstrakt blev tilbagevasket med 5 ml vand og inddampet til faste stoffer (340 mg), som blev kromatograferet over 50 ml silicagel under anvendelse af 1:1 ethylacetat:hexan sopm elueringsmiddel og overvågning med TLC. Rene frak-30 tioner blev forenet, inddampet til tørhed, og inddamp-ningsresten blev omkrystalliseret ud fra ether-hexan til dannelse af den rensede i overskriften béskrevne forbindelse [170 mg; smp. 144-145°C; m/e 195; Rf 0,3 (1:5
DK 152650 B
90 ethylacetat:hexan/5% eddikesyre); Rf 0,55 (1:1 ethylacetat: hexan) ].
Elementæranalyse for CgHg04N:
Beregnet: C 55,38 - H 4,65 - N 7,18 5 Fundet : C 55,15 - H 4,76 - N 7,04.
EKSEMPEL 54 A. 5-hydroxy-5-(4-iod-3-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimi- dintrion_
Man tilsatte langsomt 3,4-diiodofuran (0,96 g, 3 mmol) i 10 5 ml ether til en kold (-65°C) opløsning af butyllithium (2 ml med styrken 2,3M i hexan, 4,6 mmol) i 15 ml ether. Blandingen blev holdt under omrøring i 20 minutter ved -65°C. Man opløste vandfrit alloxan (0,57 g, 4 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran og satte dette langsomt til opløs-15 ningen af 4-iod-3-furyllithium ved -65°C. Efter 10 minutter ved samme temperatur blev reaktionsblandingen opvarmet til 15°C, den blev gjort sur med 15 ml IN saltsyre og ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev tilbagevasket med 10 ml vand, opkoncentreret til tørhed, og inddampnings-20 resten blev tritureret med 2 ml hexan til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [108 mg; m/e 336; Rf 0,5 (1:1 ethylacetat:hexan/5 % eddikesyre)].
B. 5-(4-iod-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion (reaktion e)
Produktet fra A ovenfor (100 mg) fik lov til at henstå 25 med 1 ml IN natriumhydroxid i 15 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev gjort sur med eddikesyre og ekstraheret med 3 ml ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev tilbagevasket med 1 ml vand og inddampet til en gummi (63 mg). Det på denne måde fremstil-
DK 152650 B
91 lede rå materiale (120 mg) blev kromatograferet over 50 ml silicagel under anvendelse af 1:1 ethylacetat: hexan som elueringsmiddel og overvågning ved TLC. De første fraktioner fra kolonnen blev forenet og inddampet til 5 en gummi (78 mg), som udkrystalliserede fra chloroform til dannelse af det rensede i overskriften beskrevne reaktionsprodukt (45 mg? smp. 140-144°C).
Elementæranalyse for C^H^O^NI:
Beregnet: C 28/69 - Hl/38 - N 4,78 10 Fundet : C 28,37 - H 1,62 - N 4,74.
EKSEMPEL 55 5-(5-chlor-7-benzo[b1furanyl)oxazolidin-2,4-dion (bireaktion f)
Den i eksempel 20C fremstillede forbindelse (100 mg, 0,39 mmol) blev bragt i suspension i 6 ml chloroform, 15 og man tilsatte i én portion bis-(trimethylsilyl)trifluor-acetamid (100 mg, 0,104 ml, 0,39 mmol). Efter omrøring i 1 minut tilsatte man N-bromsuccinimid (69 mg, 0,39 mmol) sammen med et spor af (en enkelt krystal) benzoylperoxid. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer, 20 kølet til stuetemperatur, filtreret fra de uopløselige bestanddele og inddampet til halvfaste bestanddele under en nitrogenstrøm. Inddampningsresten blev fordelt imellem IN natriumhydroxid og ethylacetat. Det vandige lag blev frasepareret, vasket med frisk ethylacetat, gjort surt med 25 IN saltsyre og ekstraheret med tre portioner chloroform.
Chloroformekstrakterne blev forenet, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret, opkoncentreret til en olie, og den i overskriften nævnte forbindelse udkrystalliseret fra toluen (44 mg; smp. 154-157°C; m/e 251.253).
PRÆPARATION 1 92
DK 152650B
2l§thoxY-3-EYridincarboxylsYre
Natriumethoxid blev fremstillet ved, at man tilsatte natrium (1,4 g, 0,06 mol) portionsvis til 50 ml vandfrit 5 ethanol. Opløsningen blev fortyndet med 20 ml ethanol, og der blev tilsat 4,5 g 2-chlorpyridin-3-carboxylsyre. Reaktionsblandingen blev opvarmet i en trykbeholder af stål til 170°C i 6 timer. Beholderen blev afkølet, og 10 indholdet blev afdampet til tørhed under vakuum. Inddamp-ningsresten blev opløst i 150 ml vand og gjort sur til konstant pH 4,5. Den vandige opløsning blev mættet med salt og ekstraheret med fire portioner ethylacetat. De forenede ethylacetatlag blev tilbagevasket med saltvand, 15 tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse (4,33 g, smp. 85-88°C).
PRÆPARATION 2 2^methgxy-3-pyridincarboxylsyre 20 Man anbragte i rækkefølge i en autoklav af rustfrit stål forsynet med omrører methanol (2,8 1), natriummethoxi (259 g) (i portioner, idet man holdt temperaturen under 35°C) samt 2-chlor-3-pyridincarboxylsyre (190 g). Autoklaven blev forseglet, og reaktionsblandingen blev opvar-25 met til 110°C (3,4 atmosfære) i 48 timer. Reaktionsblandingen blev kølet til 25°C og hældt ud af autoklaven. Faste stoffer blev indvundet ved filtrering. Opkoncentrering af filtratet førte til endnu en portion. Disse procestrin blev gentaget, indtil praktisk talt alt methanolen 30 var blevet fjernet. De forskellige portioner faste stoffer
DK 152650B
93 blev forenet, opløst i 2,5 liter vand og gjort sure med koncentreret saltsyre til pH 2,7, idet man holdt temperaturen under 20°C. Det udfældede produkt blev granuleret igennem 30 minutter ved 15°C og indvundet ved filtrering 5 (141 g). Renset reaktionsprodukt som beskrevet i over skriften blev opnået ved omkrystallisation ud fra ethyl-acetat-hexan (120,5 g, smp. 148-15Q°C).
PRÆPARATION 3 5iiiiYll2-^6-chlor-8-guinolYl]_-2-oxgacetat 10 8-brom-6-chlorquinolin [J. Het. Chem. 6, pp. 243-245 (1969); 6 g, 0,025 mol i 50 ml tetrahydrofuran blev til sat dråbe for dråbe igennem en 10 minutters periode til en blanding af butyllithium (2,3M i hexan, 12,2 ml, 0,028 mol) og 40 ml tetrahydrofuran holdt ved -70°C. Efter 15 yderligere 30 minutter ved denne temperatur blev tilsat dråbe for dråbe en kold (0°C) opløsning af diethyloxa-lat (14,6 g, 0,10 mol) i 5Q ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev holdt ved 0°C i 1 time og derpå udslukket ved Q-5°C med iseddikesyre (17 ml) i 50 ml tetrahydro-20 furan. Efter opvarmning til stuetemperatur blev den udslukkede blanding hældt ud i 500 ml vand og derpå fortyndet med 500 ml ethylacetat og 500. ml mættet natriumhydro-gencarbonat. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med 500 ml frisk hydrogencarbonat, tørret over vandfrit 25 magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til en olie. Triturer ing med to 100 ml portioner hexan førte til den i overskriften nævnte forbindelse (2,3 g, smp. 107-110°Cj m/e 265/63).
PRÆPARATION 4 3 0 Ethyl32-_( 6rchlor-8-guinoly 11~2 zhydroxyacetat
Man opløste natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 mol) i 300 ml
DK 152650B
94 ethanol ved 10°C og tilsatte det i én portion til en 10°C varm opløsning af reaktionsproduktet fra forudgående præparation (2,0 g, 0,0076 mol} i 2Q0 ml ethanol. Efter nogle få minutters forløb blev reaktionsblandingen fortyndet 5 med 750 ml ethylacetat og 750 ml vand. Det vandige lag blev ekstraheret med 250 ml frisk ethylacetat. De organiske lag blev forenet, vasket med tre 250 ml portioner saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævn-10 te forbindelse, oprindelig i form af en olie, der udkrystalliserede ved henstand (1,87 g; smp. 121-124°C, m/e 267/265}.
PRÆPARATION 5
Ethyl—2—_(6—f luor—8—guinolyl)_—2—oxoacetat 15 Idet man fulgte fremgangsmåden i præparation 3, omdannede man 8-brom-6-fluorquinolin [J. Het. Chem., 6, pp. 243-245 (1969); 4,5 g, 0,02 mol] til ud fra hexan tritureret for bindelse som vist i overskriften (1,6 g; smp. 114-117°C}.
PRÆPARATION 6 20 Ethyl-2-(6-fluor-8-quinplyl)-2-hydroxyacetat
Idet man fulgte fremgangsmåden i præparation 4, omdannede man reaktionsproduktet fra forudgående præparation (1,5 g, 6,1 mmol) til den i overskriften nævnte forbindelse. Reaktionsproduktet, der oprindelig blev opnået som en uklar 25 olie, blev atter opløst i ethylacetat, vasket med saltvand, tørret, filtreret og inddampet til en olie, der hurtigt krystalliserede (1,23 g, smp. 84-87°C).
DK 152650 B
PRÆPARATION 7 95
Man opløste natriumhydroxid (25 gi i 35 ml vand under afkøling, der blev tilsat 6-hydroxyquinolin (5 g) i 15 ml 5 chloroform, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling (ca. 90°C) i 12 timer, i løbet af hvilken tid der blev tilsat yderligere to 15 ml portioner chloroform, den ene efter 2 timers forløb, den anden efter 6 timers forløb. Reaktionsblandingen blev afkølet, og råproduk-10 tet blev indvundet ved filtrering. Råproduktet blev opløst i 125 ml varmt vand, behandlet med aktivkul, filtreret i varm tilstand, afjølet og gjort surt med eddikesyre samt filtreret til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [2,5 g; smp. 136-137°C; m/e 173; pNMR/CDCl^ 15 viste aldehyd-proton ved 10,5 ppm og aromatiske protoner ved 7,2-7,9 ppm].
PRÆPARATION 8 6-methoxyquinolin-5-carbaldehyd
Reaktionsproduktet fra den forudgående præparation (1,7 g, 9,8 20 mmol) i 85 ml acetone blev forenet med kaliumcarbonat (1,21 g, 8,8 mmol) . Der blev tilsat dimethylsulfat (0,83 ml, 8,8 mmol) , og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer.
Der blev tilsat yderligere kaliumcarbonat (0,34 g, 2,5 mmol) og dimethylsulfat (0,23 ml, 2,5 mmol), og blandingen 25 blev rørt i yderligere 4 timer ved stuetemperatur og derpå 3 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, saltene blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i ethylacetat, vasket i rækkefølge med to por-30 tioner IN ammoniumhydroxid, en portion vand og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [0,78 g; Rf 0,35 (2:1 ethylacetat:chloroform) ; pNMR/CDCl3/delta (ppm): 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1 (m, 5H), ις in i ic imi
DK 152650 B
PRÆPARATION 9 96 Ζΐ1ϊ¥ίΐ222Υ22±22ΖΪ2ΐ§ΐ22ϊΐΙ?§1^§ϊ}Υ^
Under anvendelse af fremgangsmåden 1 præparation 7 omdannede man 7-hydroxyquinolin (5 g) til den i overskriften 5 nævnte forbindelse (3,3 g, smp. 127-130°C; m/e 173; pNMR/CDClg viser aldehyd-proton ved 1Q,8 ppm, aromatiske protoner ved 7,0-8,9 ppm.
PRÆPARATION 10
Zli2§É&2£Z22i22ii2l§l2å£i2åiSl®l2yd 1Q Under anvendelse af fremgangsmåden i præparation 8 omdannede man reaktionsproduktet af den foregående præparation (3,3 g, 19 mmol) til den i overskriften nævnte forbindelse [2,1 g, pNMR/CDCl3/delta (ppm}: 4,1 (s, 3H), 7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, IH).
15 PRÆPARATION 11
Mossy-zink ]75 g), 7,5 g mercurichlorid, 125 ml vand og 4 ml koncentreret saltsyre blev forenet, rystet i 5 minutter og fik lov til at afsætte sig, hvorpå væsken blev 20 fjernet fra det således dannede amalgamerede zink. En blanding af 100 ml vand og 126 ml koncentreret saltsyre og derpå 6-chlor-4-chomanon (15 g) blev sat til metallet, og blandingen blev tilbagesvalet i 1,5 timer, kølet til stuetemperatur, dekanteret fra zink, og dekantatet blev 25 ekstraheret med tre portioner ether. De forenede ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og opkoncentreret til en olie (14 g}. Olien blev kroma-tograferet over 4Q0 g silicagel under anvendelse 9:1 hexan:ether som elueringsmiddel og overvågning ved TLC og 30 opsamling af 15 ml fraktioner. Fraktioner med det rene reaktionsprodukt blev forenet og inddampet til dannelse
DK 152650B
97 af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [8,72 g; pNMR/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H) ? m/e 170/168? Rf 0,88 (2:1 hexan:ether)].
5 PRÆPARATION 12 §l£lii2££ll!22}§!l:§-carbaldehYd
Reaktionsproduktet fra den forudgående præparation (8,6 g, 0,051 mol) i 75 ml methylenchlorid blev afkølet i et isvand-bad. Der blev tilsat titantetrachlorid (19,34 g, 11,2 10 ml, o,102 mol) efterfulgt af dråbevis tilsætning af 1,1-di-chlormethylmethylether (6,2 g, 0,054 mol). Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring ved 0°C i 3Q minutter og derpå langsomt hældt ud i 400 ml mættet natriumhydrogencar-bonat. Den vandige fase blev ekstraheret med tre friske 15 portioner methylenchlorid. De samlede organiske lag blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse [7,9 g; smp. 83-86°C; pNMR/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 2,8 (t, 2h), 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 20 2H), 10,2 (s, IH), m/e 198/196)].
PRÆPARATION 13 §lfiiJ2£2hroman
Idet man fulgte fremgangsmådenrne i præparation 11, omdannede man 6-fluor-4-chromanon (15 g) til kromatograferet 25 6-fluorchroman [5,7 g? olie; pNMR/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2h), 6,8 (m, 3H); Rf 0,68 (2:1 hexan:ether); m/e 152].
PRÆPARATION 14
DK 152650 B
98 6-fluorchroman-8-carbaldehYd
Idet man fulgte fremgangsmåderne i præparation 12, omdannedes reaktionsproduktet af den foregående præparation 5 (5,5 g, 0,036 mol) til den i overskriften nævnte forbin delse, der først blev isoleret som en viskøs olie, som blev udkrystalliseret fra hexan (3,4 g; smp. 54-57°C; m/e 180).
PRÆPARATION 15 10 32methyl-5-isoxazolcarboxamid 3-methyl-5-isoxazolcarboxylsyre (20 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer i 350 ml thionylchlorid, hvorpå det blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 16 timer, gjort klar ved filtrering og inddampet til en olie.
15 Denne olie blev adskillige gange tritureret med varm hexan, og de samlede hexan-triturater blev inddampet til dannelse af syrechloridet (16,2 til 21 g) i form af et fast stof.
Under omrøring blev det på denne måde fremstillede syre-20 chlorid (35 g) tilført portionsvis til 3Q0 ml koncentreret ammoniumhydroxid ved stuetemperatur. Efter granulering i 1 time indvandt man den i overskriften nævnte forbindelse ved filtrering (24,2 g, smp. 180-182°C).
PRÆPARATION 16 25 3-methyl-5-isgxazolcarboni.tr il
Reaktionsproduktet af den foregående præparation (5 g) blev grundigt blandet med phosphorpentoxid (10 g) og anbragt i et oliebad, der forinden var opvarmet til 140°C.
Badets temperatur blev forøget til 200°C, og den i over-30 skriften nævnte forbindelse blev indvundet ved vakuumde-
DK 152650 B
99 stillation [2,9 g, IR (film) nitril-bånd ved 2220 cm-1, ingen amid-top i området 1700 cm ^].
PRÆPARATION 17 lzm§thYl-5-isoxazglcarbaldeh.yd 5 Reaktionsproduktet fra den forudgående præparation (1,08 g, 0,01 mol) blev opløst i 25 ml ether og kølet til -40°C.
Ved -40°C og i løbet af en 15 minutters tidsperiode blev tilsat diisobutylaluminiumhydrid (12 ml med styrken 1M i hexan, 0,012 mol). Blandingen blev holdt under omrøring 10 ved -30 til -35°C i 10 minutter. Man tilsatte ethylace-tat (60 ml), idet man holdt temperaturen ved -20°C. Idet man holdt temperaturen ved -25°C, tilsatte man dråbe for dråbe methanol (15 ml), og idet man holdt temperaturen under -20°C, tilsatte man 3 ml 6N saltsyre. Reaktions-15 blandingen blev opvarmet til 5°C, og den organiske fase blev vasket med 25 ml vand og inddampet til dannelse af en olie. Olien blev kromatograferet over 50 ml silicagel under anvendelse af 1:1 ether:hexan som elueringsmiddel. Fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev forenet 20 og afdampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse (0,42 g; smp. 39-41°C). En lille prøve, der yderligere blev renset ved sublimering, udviste smeltepunkt 43-45°C.
PRÆPARATION 18 25 5-chlgrbenzo.[blfuran-2-carboxylsyre
Man opløste 5-chlorsalicylaldehyd (31,3 g, 0,2 mol) i 200 ml 2-butanon. Man tilsatte kaliumcarbonat (82,9 g, 0,6 mol) og derpå diethyl-2-brommalonat (95,6 g, 0,4 mol), og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 timer, 30 hvorpå den blev kølet, filtreret fra saltene, og opkoncen-treret til en olie. Denne olie blev fordelt mellem 500
DK 152650B
100 ml 10% svovlsyre og 500 ml ether. Det vandige lag blev ekstraheret med to 250 ml portioner frisk ether. De samlede organiske lag blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og opkoncentreret til 5 en anden olie. Denne anden olie blev opløst i 400 ml 10% ethanolisk kaliumhydroxid, opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og opkoncentreret til faste bestanddele. De faste bestanddele blev opløst i 1500 ml vand, filtreret fra sporindhold af uopløseligt materiale, gjort sure med 6N salt-10 syre, og de udfældede faste stoffer blev indvundet ved filtrering. Renset forbindelse som beskrevet i overskriften blev opnået ved genomrøring af de faste bestanddele i 1 liter vand (19 g, smp. 259-262°C, m/e 198/196).
Under anvendelse af samme fremgangsmåde omdannes 5-fluorsa-15 licylaldehyd og 6-chlorsalicylaldehyd til henholdsvis 5- fluorbenzo[b]furan-2-carboxylsyre og 6-chlorbenzo[b]furan- 2-carboxylsyre.
PRÆPARATION 19 SiShlorbenzojbifuran 20 Den i overskriften af den forudgående præparation anførte forbindelse (7,8 g) blev forenet med kobberpulver (700 mg) og quinolin (50 ml), og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 50 minutter, derpå blev den kølet til stuetemperatur og fortyndet med 500 ml ether. Uopløselige be-25 standdele blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev vasket i rækkefølge med fem 200 ml portioner 2N saltsyre og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og opkoncentreret til en olie (6,2 g). Denne olie blev kromatograferet over 200 g silicagel under anvendelse 30 af ether som elueringsmiddel og med fraktioner på 3Q0 ml. Fraktionerne 1 og 2 blev forenet og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie (6,1 g).
DK 152650B
101
Ved samme fremgangsmåde omdannes de andre benzofurancarbox-ylsyrer i den forudgående præparation til 5-fluorbenzo[b]-furan og 6-chlorbenzo[b]furan.
PRÆPARATION 20 5 5-chlor-2j. 3-dihydrobenzo_[b]_furan
Pd/c (5%, 12,2 g) i 400 ml eddikesyre blev præhydrogeneret ved atmosfæretryk og ved 25°C. Den i overskriften af den forudgående præparation omtalte forbindelse (6,1 g) i 100 ml eddikesyre blev tilsat, og hydrogeneringen fortsatte, 10 indtil der var blevet forbrugt lidt mere end en ækvivalent hydrogen. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering over diatomejord. Filtratet blev neutraliseret med mættet ka-liumcarbonat og ekstraheret med fire 200 ml portioner ether.
De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over 15 vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af en olie. Denne olie blev kromatograferet over 400 g silicagel under anvendelse af hexan-3% ether som eluerings-middel, opsamling af 15 ml fraktioner og overvågning ved TLC. Fraktioner indeholdende det rene reaktionsprodukt 20 90/90 blev forenet og inddampet til dannelse af den i over skriften nævnte forbindelse [2,15 g; olie; Rf 0,32 (hexan); m/e 156/154].
Under anvendelse af den samme fremgangsmåde omdannes de andre benzofuraner fra den forudgående præparation til 5-flu-25 or-2,3-dihydrobenzo[b]furan og 6-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]-furan.
PRÆPARATION 21 §Z9iii2El2i3-dihydrobenzofblfuran-7-carbaldehyd
Under anvendelse af samme fremgangsmåde som præparation 12 30 omdannede man den i overskriften af den forudgående præpa-
DK 152650 B
102 ration omtalte forbindelse (2,1 g] til et råprodukt, som var forurenet med en isomer aldehyd. Man opnåede det rene i overskriften nævnte produkt ved at udkoge råproduktet i 50 ml kogende hexan, filtrere det og afkøle filtra-5 tet [0,93 g; smp. 79-81°C? Rf 0,55 (chloroform)? m/e 184/182].
Under anvendelsen af den samme metode omdannes 5-fluor-forbindelsen fra· den forudgående præparation til 5-fluor- 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbaldehyd.
10 Under anvendelsen af metoden fra præparation 3 omdannes 6-chlor-forbindelsen til ethyl-2-(6-chlor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-oxoacetat, og derefter ved fremgangsmåderne ifølge præparation 4 til ethyl-2-(6-chlor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-hydroxyacetat.
15 PRÆPARATION 22
IzSiil2£31iiS2liSl§IS§£^§l§§i^Z^
Man opløser 7-chlor-8-methylquinolin (lg) [Bradford et al., J.-Chem. Soc. p. 437 (1947)] i 2Q ml benzen og brominerer med en ækvivalent N-bromsuccinimid i nærvær af katalyti-20 ske mængder peroxid. Reaktionsproduktet 7-chlor-8-(bromme thyl) quinolin isoleres ved afdampning. Bromforbindelsen solvolyseres til 7-chlor-8-(hydroxymethyl)quinolin ved opvarmning med alkoholisk kaliumhydroxid i overskud. Til isolering af reaktionsproduktet neutraliseres reaktions-25 blandingen med saltsyre, saltene frasepareres ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed.
Alkoholen (1 g) opløses i 10 ml methylenchlorid og tilsættes dråbe for dråbe til en opslæmning af 1,5 ækvivalenter pyridiniumchlorchromat i 20 ml methylenchlorid. Den exo-30 thermiske reaktione reguleres ved tilsætningshastigheden, ved anvendelse af en tilbagesvaler og ved lejlighedsvis af-
DK 152650 B
103 køling i et kølebad. Reaktionsblandingen fortyndes med ether, og supernatanten frasepareres ved dekantering og filtrering. Reaktionsproduktet renses ved filtrering gennem en kort magnesiumsilikatsøjle med ether som elue-5 ringsmiddel og isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet under vakuum.
PRÆPARATION 23 3-furaldehyd
Man tilsatte 3-furylmethanol (19,6 g, 0,2 mol) i 50 ml 10 methylenchlorid dråbe for dråbe til en opslæmning af py-ridiniumchlorchromat (64,5 g, 0,3 mol) i 450 ml methylenchlorid. Den exothermiske reaktion, som førte til kraftig tilbagesvaling, blev reguleret ved lejlighedsvis afkøling med et isbad. Efter forløbet af 60 minutter havde gummi-15 agtige faste bestanddele udfældet sig. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 600 ml ether, og supernatanten blev frasepareret ved en kombination af dekantering og filtrering. Filtratet blev ført igennem "Florisil" (syntetisk magnesiumsilicat), der var indeholde i en kort søjle, under 20 anvendelse af ether som elueringsmiddel. Opsamlede fraktioner blev forenet og inddampet til dannelse af en olie. Destillation af olien førte til 3-furaldehyd (7,6 g; kogepunkt 68 - 72°C/40-45 mm).
Dette aldehyd fremstilles alternativt ved anvendelsen af den 25 såkaldte Rosenmund-reduktion af 3-furoinsyrechlorid [Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)].
PRÆPARATION 24 2-(2-furyl)-1,3-dioxolan
Man sammenblandede 2-furaldehyd (42 ml, 0,5 mol), ethylen-30 glycol (50 ml, 0,9 mol) og p-toluensulfonsyre (ca. 200 mg) i 150 ml toluen., og blandingen blev holdt under tilbagesva-
DK 152650B
104 ling i 6 timer, idet man opsamlede biproduktet vand i en Dean-Stark-fælde. Blandingen blev afkølet, fortyndet med 500 ml ehter, og den blev gjort klar ved filtrering. Filtratet blev vasket med 200 ml mættet natriumhydrogencarbona-5 nat, og den organiske fase blev igen gjort klar ved filtrering. Dette andet filtrat blev vasket med 200 ml vand/ og det organiske lag blev opkoncentreret til tørhed, hvilket førte til 2-(2-furyl)-1,3-dioxolat i form af en olie (45 g).
PRÆPARATION 25 10 2-i5-chlor-2-furyl]_-lx3-dioxolan
Man opløste 2-(2-furyl)-1,3-dioxolat (14 g, 0,1 mol) i 100 ml tetrahydrofuran, og opløsningen blev kølet til -25° til -20°C. Under opretholdelse af dette temperaturområde tilsatte man i løbet af 10 minutter butyllithium i hexan (45 15 ml med styrken 2M, 0,1 mol). Blandingen fik lov til at varme op til 0°C i løbet af 25 minutter og blev atter kølet til. -30°C. Idet man holdt et temperaturområde på -30° til -25°C, tilsatte man i løbet af 5 minutter hexachlor-ethan (23,7 g, 0,1 mol) i 5Q ml tetrahydrofuran. Reakti-20 onsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 1,5 timer, kølet igen til 5°C og langsomt fortyndet med 500 ml vand. Reaktionsproduktet blev ekstraheret over i ether (2 x 500 ml) og indvundet i form af en olie (15,8 g) ved inddampning til tørhed. Olien blev kromatograferet 25 over et rumfang på 200 ml silicagel, idet man anvendte 8:1 hexan:ethylacetat som elueringsmiddel og med overvågning ved silicagel TLC under anvendelse af samme elueringsmiddel. De tidlige fraktioner, der indeholdt reaktionsproduktet, blev forenet og inddampet til dannelse af renset 30 2-(5-chlor-2-furyl)-1,3-dioxolat i form af en olie [5 g;
Rf 0,6 (8:1 hexan:ethylacetat)].
105
DK 15265QB
PRÆPARATION 26 5-chigr-2-furaldehyd 2-(5-chlor-2-furyl)-l,3-dioxolan (4,8 g) blev opløst i 20 ml ether. Man tilsatte 6N saltsyre (10 ml) , og den tofase-5 de blanding blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Ether-fasen blev frasepareret, vasket med vand og inddampet til dannelse af 5-chlor-2-furaldehyd i form af en olie (2,8 g).
PRÆPARATION 27 5-brom-2-furylcarboxamid 10 5-brom-2-furoinsyre (20 g) blev holdt under tilbagesvaling i 3 timer med 6Q ml thionylchlorid, og det tilsvarende sy-rechlorid blev isoleret i form af en olie ved opkoncentrering. Syrechloridet blev tilsat dråbe for dråbe til 150 ml koncentreret, under omrøring værende ammoniumhydroxid.
15 Filtrering førte til 5-brom-2-furylcarboxamid (17,0 g, smp. 140 - 143°CJ.
PRÆPARATION 28 ^I^ESSl^-furylcarbonitril 5-brom-2-furylcarboxamid (10 g) blev forenet med 50 ml phos-20 phoroxychlorid og holdt under tilbagesvaling i 24 timer.
Blandingen blev hældt ud i is, reaktionsproduktet blev eks-traheretover i ether, hvilket efter afdampning førte til 5-brom-2-furylcarbonitril i form af en olie (6,4 g).
PRÆPARATION 29 25 5-brom-2;furaldehyd
Man opløste 5Hbrom-2-furylcarbonitril (2,3 g, 13 mmol) i 50 ml ether og afkølede det under nitrogen til -10°C. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe diisobutylaluminiumhydrid (1,9
DK 152650B
106 g, 13 mmol) som en 25 procentig opløsning i toluen, idet man holdt temperaturen nær -10°C. Reaktionsblandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur og henstod under omrøring i ca. 6 timer. Reaktionsblandingen blev kølet 5 til 0° til 5°C, fortyndet med 1 ml methanol, den blev gjort sur med 3N saltsyre, vasket med vand og inddampet til dannelse af 5-brom-2-furaldehyd (1,2 g, smp. 74-76°C).
PRÆPARATION 30 ll^E2Sl2-furaldehyd 10 Man satte phosphoroxychlorid (6,5 g, 70 mmol) til dimethyl-formamid (5,4 g, 70 mmol) ved 0° til 1Q°C. Den således opnåede opslæmning blev fortyndet med 10 ml ethylendichlorid.
Idet man holdt blandingen nær 10°C, tilsatte man 3-brom-furan (9,2 g, 63 mmol). Reaktionsblandingen blev derpå 15 opvarmet til 58 - 60°C i 1 time og derpå atter kølet til 10°C. Man tilsatte langsomt under god omrøring natriumacetat, trihydrat (15 g) opløst i 25 ml vand, idet man holdt temperaturen 10° til 30°C. Blandingen blev atter opvarmet til 68 - 72°C i 20 minutter, afkølet til stuetemperatur 20 og fortyndet med 20 ml vand. Reaktionsproduktet blev ekstraheret over i 75 ml ether, og etheren blev tilbagevasket med vand og opkoncentreret til dannelse af 3-brom-2-furalde-hyd i form af en olie [0,9 g, Rf 0,65 (3:1 hexan:ethylace-tat)]. 1 2 3 4 5 6 PRÆPARATION 31 2 3-iodofuran 3 3-bromfuran (14,7 g, 0,1 mol) i 100 ml ether blev kølet til 4 -7Q°C. Man tilsatte dråbe for dråbe i løbet af 0,5 timer 5 butyllithium (42 ml med styrken 2,4m, 0,1 mol) i hexan, 6 idet man opretholdt temperaturen fra -70° til -65°C. Derpå blev tilsat gennem 1 time iod (25 g, 0,1 mol) i 250 ml
DK 152650B
107 ether, idet man opretholdt det samme temperaturområde. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur og derpå bragt tilbage til 2°C. Man tilsatte dråbe for dråbe vand (10Q ml). Etherlaget blev frasepareret, vasket med vandig 5 thiosulfat og derpå med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, inddampet til dannelse af en olie og destilleret til dannelse af 3-iodofuran (15,7 g, kogepunkt 48°C/28 mm).
PRÆPARATION 32 10 Man opløste metallisk natrium (5,6 g, 0,24 mol) i 150 ml tør methanol. Derpå blev tilsat 3-iodofuran (15,7 g, 0,08 mol) og cuprooxid (8 g, 0,1 mol), og blandingen blev holdt under tilbagesvaling med kraftig omrøring i 42 timer. Reaktionsblandingen blev kølet til stuetemperatur, fortyndet 15 med 200 ml vand, og reaktionsproduktet blev ekstraheret over i 100 ml ether. Etherekstrakten blev tilbagevasket med 15 ml vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til dannelse af rå 3-methoxyfuran (ca. 3-4 g af ca.
50 procents renhed), der var egnet til yderligere bearbejd-20 ning.
PRÆPARATION 33 5-phenyl-2-thenaldehyd 1-phenylthiophen [1,6 g, 0,01 mol, der var fremstillet i overensstemmelse med J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 (1924)] 25 blev opløst i 20 ml tetrahydrofuran og kølet til -40°C.
Man tilsatte i løbet af 3 minutter butyllithium i hexan (4,5 ml med styrken 2,2M), idet man opretholdt temperaturen ved -40° til -30°C. Blandingen blev opvarmet til 0°C og derpå kølet til -40°C. Man tilsatte dimethylform-30 amid (1,2 ml, 15 mmol), idet man opretholdt temperaturen -40° til -30°C. Blandingen blev opvarmet til stuetempe-
DK 152650B
108 ratur og holdt i 0,5 time, hvorpå den blev kølet igen til 0°C, udslukket med 6 ml 6N saltsyre, fortyndetmed 10 ml vand og ekstraheret med 20 ml ether. Inddampning af ether-ekstrakten til tørhed førte til råproduktet (1,9 g). Qm-5 krystallisation ud fra ca. 35 ml hexan førte til renset 5-phenyl-2-thenaldehyd (0,9 g, smp. 90 - 92°C).
PRÆPARATION 34 4-brom-3-thenaldehyd 3,4-dibromthiophen (15 g, 0,062 mol, J.. Org. Chem. 36, 10 2690 (1971}] i 20 ml ether blev afkølet til -70°C, og man tilsatte dråbe for dråbe igennem 5 minutter butyllithiura i hexan (34,8 ml med styrken 2,1M, 0,073 mol). Efter omrøring i 5 minutter ved -70°C blev opløsningen overført igennem nylonrørføring under nitrogentryk til en opløsning 15 af dimethylformamid (6,8 g, 0,093 mol) i 35 ml ether. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer, afkølet til stuetemperatur, vasket i rækkefølge med to portioner IN saltsyre,, en portion mættet natrium-hydrogencarbonat og en portion saltvand, tørret over vand-20 frit magnesiumsulfat, filtreret og opkoncentreret til en olie. Denne olie blev destilleret to gange til dannelse af 4-brom-3-thenaldehyd (5,7 g, kogepunkt 81-84°C/0,8 mm, m/e 192/190).
PRÆPARATION 35 25 ^phenylfuran
Man forenede anilin (46,5 g, 0,5 mol) med 500 ml vand og 100 ml koncentreret saltsyre og kølede blandingen til -5°C. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe igennem 45 minutter natriumnitrit (36,2 g, 0,525 mol) i 100 ml vand, idet man 30 holdt temperaturen -3° til -5°. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev blandingen omrørt i 30 minutter ved -5°C,
DK 152650B
109 og man tilsatte zinkchlorid (68 gi. Den maksimale udfældning af diazoniumsaltet blev opnået ved tilsætning af 100 g natriumchlorid. Blandingen blev omrørt i 5 minutter med kølebadet borttaget, hvorpå den blev forsigtigt filtreret 5 uden vaskning og lufttørret i 2 timer. (Forudgående vakuumtørring af dette reaktionsprodukt førte til eksklusiv de-komponering). Diazoniumsaltet som mellemprodukt blev bragt i suspension i 750 ml furan ved 0°C. Man tilsatte under kraftig omrøring pulveriseret natriumhydroxid (5 g) efter-10 fulgt af vandfrit natriumacetat (10 g). Reaktionsblandingen blev omrørt i 5 timer ved 0°C og derpå i 16 timer ved stuetemperatur. Faste bestanddele blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til råproduktet (25 ml i form af en olie). Destillation førte til 1-phenylfuran (9,2-15 9,6 g, kogepunkt 87-95°C/15 mm, kogepunkt 50°C/1 mm).
PRÆPARATION 36 2-ρ^§^1-2-_(2-ϋιχ§ηγ1]_-1χ3-άίοχο1§η
Man sammenblandede 2-benzoylthiophen (19 g, 0,1 mol), ethyl-englycol (11 ml, 0,2 mol), toluen (150 ml) og p-toluensul-20 fonsyre (ca. 0,2 g) og holdt blandingen under tilbagesvaling i 6 timer. Vand som biprodukt blev opsamlet i en Dean-Stark-fælde. TLC (1:8 ethylacetat:hexan) indikerede, at omsætningen var ca. 40% gennemført. Man tilsatte yderligere ethylenglycol (30 ml) og fortsatte tilbagesvalingen i 25 35 timer. Omsætningen var stadig ufuldstændig. Reations- blandingen blev fortyndet med 200 ml ether, vasket to gange med 150 ml portioner vand og opkoncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev kromatograferet på ca. 500 ml sili-cagel med 1:8 ethylacetat:hexan som elueringsmiddel og 30 overvågning ved TLC. De hurtigtgående, reaktionsprodukt indeholdende fraktioner blev forenet og inddampet til dannelse af 2-pheny 1-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan [8 g, olie,
Rf 0,6 (1:8 ethylacetat:hexan)].
DK 152650B
110 PRÆPARATION 37 Methyl-4-methoxy-3-thenoat
Man opløste methyl-4-acetoxy-3-thenoat (U.S.A.-patentskrift nr. 3 144 235? 10 g) i 20 ml methanol og tilsatte dette 5 til 100 ml methanol indeholdende 0,31 ml koncentreret svovlsyre. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 4 dage og derpå neutraliseret med 0,6 g natriumacetat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Inddampningsre-sten blev opløst i 200 ml ether. Etheropløsningen blev va-10 sket i rækkefølge med to 50 ml portioner vand, to 50 ml portioner IN natriumhydroxid og to 50 ml portioner saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af en olie, der krystalliserede ved henstand (4,35 g; smp. 64 - 66°C).
15 Når denne reaktionsblanding blev oparbejdet efter kun en dags forløb, isolerede man kun et lavt udbytte af det ønskede reaktionsprodukt (2,2 g). De to ekstrakter i IN natriumhydroxid blev forenet og gjort sure, hvorved der udfældedes methyl-4-hydroxy-3-thenoat (5,13 g). Når denne alko-20 hol blev opløst i 100 ml methanol indeholdende 0,3 ml koncentreret svovlsyre og holdt under tilbagesvaling i 3 døgn, •førte ovenfor beskrevne oparbejdning til den i overskriften omtalte forbindelse (2,10 g, smp. 64-66°C).
PRÆPARATION 38 25 lll4-methoxy-3-thienylj_methanol
Man opløste rnethyl-4-methoxy-3-thenoat (U.S.A.-patentskrift nr. 4 144 235? 3,9 g, 23 mmol] i 50 ml toluen og afkølede det i et bad af acetone og tøris. Derpå blev tilsat dråbe for dråbe igennem 30 minutter diisobutylaluminiumhydrid 30 (46 ml med styrken 1M i hexan, 46 mmol}. Blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer ved badets temperatur og fik derpå lov til at opvarme til stuetemperatur. Idet man holdt 111
DK 15265GB
temperaturen under 30°C, tilsatte man langsomt methanol (14,7 g, 18,6 ml, 0,46 mol). Blandingen blev derpå omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, på hvilket tidspunkt der var blevet dannet et granulat-bundfald. Blandingen 5 blev filtreret over diatoméjord med vask med methanol.
Det samlede filtrat og vaskevæskerne blev opkoncentreret til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie (2,8 g, m/e 144).
PRÆPARATION 39 10 iimethgxY-3-thenaldeh£d
Man opløste pyridiniumchlorchromat (6,4 g, 29,7 mmol) i 100 ml methylenchlorid og tilsatte det i én omgang til en opløsning af reaktionsproduktet fra forudgående eksempel (2,8 g, 19,8 mmol) ligeledes i 100 ml methylenchlo-15 rid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, fortyndet med 20Ό ml ether og dekanteret fra det sorte bundfald. Bundfaldet blev vasket med to 100 ml portioner ether. Kombinationen af dekantat og vaskevæskerne blev filtreret, vasket i rækkefølge med to portioner IN 20 saltsyre, en portion vand, to portioner IN natriumhydroxid og én portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og opkoncentreret til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [2,6 g; m/e 142f IR (CH2C12) 1688, 1544 cm”1]. 1 2 3 4 5 6 PRÆPARATION 40 2
ItiiYil^-ethoxy-4-thenoat 3
Idet man stort set fulgte fremgangsmåden beskrevet i U.S.A.- 4 patentskrift nr. 4 144 235, opløste man methyl-4-acetoxy-3- 5 thenoat (20 g) i 240 ml ethanol, hvorpå man tilsatte 9,62 ml 6 koncentreret svovlsyre. Reaktionsblandingen blev forsigtigt tilbagesvalet igennem 79 timer og derpå neutraliseret med
DK 152650B
112 natriumacetat (1,2 g) og inddampet til dannelse af en olie. Sidstnævnte blev fordelt imellem 4Q0 ml ether og 50 ml vand. Det organiske lag blev frasepareret og vasket i rækkefølge med. 75 ml vand, tre 50 ml portioner IN natriumhydroxid og 5 to 75 ml portioner saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie [14,9 g, pNMR indikerer fuldstændig ethylester., ingen methylester].
PRÆPARATION 41 10 ili4;ethgxy;;3-thienyl]_methanol
Idet man fulgte., fremgangsmåden i præparation. 38, blev reak-tionsproduktet fra den forudgående præparation (14 g) omdannet til den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie (9,15 g).
15 PRÆPARATION 42 ll§ii}22Yl3“thenaldehyd
Idet man fulgte fremgangsmåden i præparation 39, blev reaktionsproduktet af den forudgående præparation (9,15 g) omdannet til den i overskriften nævnte forbindelse, der først 20 blev isoleret i form af en olie, som hurtigt udkrystalliserede ved afkøling [8,18 g; smp. 42-45°C; m/e 156; IR (KBr) 3090, 2997, 1688 cm"1].
PRÆPARATION 43 n-prg2yl-4-_[n-propoxy^-3-thenoat 25 Idet man fulgte fremgangsmåden i præparation 4Q, og idet man anvendte en reaktions-tilbagesvalingstid på 10 dage, omdannede man methyl-4-acetoxy-3-thenoåt (6 g) i 75Q ml 1-propa-nol indeholdende 0,10 ml koncentreret svovlsyre til den i
DK 152650B
113 overskriften nævnte forbindelse i form af en olie (5,4 g; m/e 228).
PRÆPARATION 44 1-[4~(n-grop°xy)-3-thienyl jmethanol 5 Idet man fulgte fremgangsmåden fra præparation 38, blev reaktionsproduktet fra den forudgående præparation (5,4 g) reduceret til den i overskriften nævnte forbindelse, der blev isoleret i form af en olie (3,44 g; m/e 172).
PRÆPARATION 45 10 4-(n-propoxy)-3-thenaldehyd
Idet man fulgte fremgangsmåden i præparation 39, omdannede man reaktionsproduktet af den forudgående præparation (3,34 g) til den i overskriften nævnte forbindelse [3,19 g; m/e 170; IR (CH2C12) 1689, 1539 cnf1!. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PRÆPARATION 46 2
Ethyl-47methpxy-2-methyl-3-thenoat 3
Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-3-thenoat [Chem. Ber. 48, p. 593 4 (1915); 7,8 g] blev forenet med 600 ml methanol og 0,25 5 ml koncentreret svovlsyre og holdt under tilbagesvaling i 6 21 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til dannelse 7 af en olie, opløst i 500 ml ether, vasket med to 50 ml por 8 tioner IN natriumhydroxid og derpå med en portion saltvand, 9 tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til dan 10 nelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en 11 olie (7,8 g; m/e 200; pNMR/CDCl^ inkluderer singlet OCH^-protoner ved 3,9 ppm). Reaktionsproduktet er forurenet med en mindre andel af den tilsvarende methylester.
DK 152650B
114 PRÆPARATION 47 iål5}§£l22££l2-methYl-3-thIenYlXmethanol
Reaktionsproduktet fra den forudgående præparation (7,8 g, 0,039 mol) blev opløst i 100 ml hexan og 75 ml toluen og 5 afkølet til -78°C. Man tilsatte dråbe for dråbe igennem 40 minutter diisobutylaluminiumhydrid (78 ml med styrken 1M i hexan, 0,078 mol). Blandingen blev omrørt i 2 timer ved -78°C, opvarmet til stuetemperatur og omrørt i yderligere . 16 timer. Til reaktionsblandingen blev tilsat dråbe for 10 dråbe methanol (25,0 g, 31,6 ml, 0,78 mol) , idet man holdt r temperaturen ved 35°C. Efter omrøring i 1,5 timer ved stue temperatur blev reaktionsblandingen gjort klar ved filtre-τ' ring over diatoméjord med grundig vask med methanol og gen opslæmning af filterkagen samt til slut vask med methylen--¾ 15 chlorid. Kombinationen af filtrat og vaskevæsker blev tør ret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af. den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie (5,56 g; m/e 158; IR (CI^C^) 3598, 1582, 1708 cm-1). 1 2 3 4 5 6 PRÆPARATION 48 2 4-methoxy-2-methyl-3-thenaldehyd 3
Idet man fulgte fremgangsmåden i præparation 39, omdannede 4 man reaktionsproduktet af den forudgående præparation (5,4 5 g, 0,034 mol) til den i overskriften nævnte forbindelse, 6 der blev isoleret i form af en olie [5,23 g; Rf 0,36 (chloroform) ] .

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-substitu-erede oxazolidin-2,4-dioner med den almene formel (IJ R \ ii !I) 0 hvori R^ betyder U) # **· eller R1 R* “tCO- i R« 5 hvori R1 betyder (C^-C^)alkyl eller phenyl, R" betyder hydrogen, (Cj^-C^Jalkyl eller phenyl, og Hal betyder halogen, Ui) Y' hvori Y betyder hydrogen eller (C^-C^)alkoxy, Y' betyder hydrogen eller iC^-C^alkyl, og Y" betyder hydrogen 10 eller halogen, DK 152650B (iii) Z”V^V-V [i i j . eller , Il 1 hvori Z' betyder hydrogen, halogen eller (C^-C^alkoxy, og Z" betyder hydrogen eller halogéii, (iv) ’(Cr?1” hvori W betyder hydrogen eller halogen, og n er 1 eller 2, (v) hvori Q betyder svovl eller oxygen, og V betyder hydrogen 5 eller (C^-C^)alkyl, t, (vi} rtjh hvori Q betyder svovl eller oxygen, og V betyder hydrogen eller (C^-C^alkyl, eller <vii) IK 152650 B hvori Q betyder svovl eller oxygen, X betyder hydrogen, halogen, methyl, phenyl eller (Cj,-C^Jalkoxy, X* betyder hydrogen eller methyl, og YT betyder hydrogen eller halogen, 5 eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de forbindelser, hvori R1 indeholder en basisk nitrogenfunktion, kendetegnet ved, at 1© en forbindelse Bied formlen /OH R OR2 i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsættes med phosgen til dannelse af et mellemprodukt med formlen /0^0 R6·/ I W» (III.) or2 DK 152650B og dette mellemprodukt med formlen (III), med eller uden isolering deraf, hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen R6-/ I (fV> 2 6 i hvilke formler Rz betyder (C^-C^)alkyl, og R betyder (i) /TV aaVSV|P3l_ \ S , L LL Ί3 eller II “H— I t V R' R' r. 5 hvori R* betyder (C^-C^)alkyl eller phenyl, og Hal betyder halogen, (ii) {ζΧτ- hvori W og n har den ovenståendebetydning, (iii) k- hvori Q og V har den ovenstående betydning, eller (iv) (—:-\ DK 152650B X eller jj jP pA Q L- i 1 2 hvori Q, X, X og X har den ovenstående betydning, eller i to) en forbindelse med formlen OH <v> / hvori har den ovenstående betydning, i et reaktions-inert opløsningsmiddel omsættes med enten et alkylchlor-formiat i nærvær af en svag base eller et dialkylcarbo-nat i nærvær af en stærk base, eller (c) en ester med formlen OR4 R1-/ , (VI) V^0R o lAlO CIi3 (vid OR4 DK 152650B eller r1 Λ 2 y-SR (VIII). i hvilke formler R4.betyder hydrogen, lavere-alkanoyl 1 2 eller benzoyl, og R og R har den ovenstående betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsættes med urin-5 stof eller en urethan i nærvær af en stærk base, eller (d) en thioforbindelse med formlen. V- hvori R·*" har den ovenstående betydning, i et reaktions-- inert opløsningsmiddel oxideres, eller (e) en forbindelse med formlen O. _4_ 7—NH. oy 1 4 10 hvori R og R har den ovenstående betydning, hydrolyseres, hvorpå der, om ønsket gennemføres en eller flere af følgende bireaktioner: (f) en dannet forbindelse, hvori R^ er DK 152650B yo o hvor X betyder hydrogen eller halogen., oxideres til den tilsvarende forbindelse, hvori R1 er , (g) en dannet forbindelse med formlen r~f /ΛΑ/Π (XVIII) N/y'« halogeneres med halogen i et vandigt opløsningsmiddel 5 til dannelse af en forbindelse med formlen O-- / \ (XIX) In ^ i hvilke formler Y* ' ’ betyder (C^-C^)alifeoxy, og Y' ' ' ' betyder halogen, DK 152650B . 122 (h) en dannet forbindelse med formlen (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt kationsalt deraf, (i.) en dannet forbindelse med formlen (I), som har et basisk nitrogenatom i -substituenten, omdannes til 5 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er hvor Y er (C^-C2)alkoxy, og Y" er hydrogen, chlor eller fluor.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 1 6 ved, at R henholdsvis R er hvor W er chlor eller fluor, og n er 1 eller 2.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R"*· er 1 hvor Z" er chlor eller fluor.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 1 6 ved, at R henholdsvis R er DK 152650B ^ _^OGHj UU eiier Ut hvor X er (0^-02)alkoxy, og X1 er hydrogen eller methyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 1. ved, at R henholdsvis R er x^_/ ^ X I-1 V i . I if eller II L il·. ϊ r 1 V ^ ' ^or Nr^ A hvor X er hydrogen eller halogen. 5
7„ Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i reaktion (c) anvendte ester har formlen .(VIII).
8. Carboximidat-forbindelser med den almene formel “OH r6 \ 2 (II) >°R NH p c hvori R og R har den i krav 1 angivne betydning, til ^0 anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
DK334781A 1980-07-28 1981-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller farmaceutisk acceptable salte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden DK152650C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US17320680 1980-07-28
US22220281 1981-01-02
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US25296181 1981-04-23
US06/252,961 US4332952A (en) 1980-07-28 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,962 US4342771A (en) 1981-01-02 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US25296281 1981-04-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK334781A DK334781A (da) 1982-02-25
DK152650B true DK152650B (da) 1988-04-05
DK152650C DK152650C (da) 1988-08-29

Family

ID=27497044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK334781A DK152650C (da) 1980-07-28 1981-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller farmaceutisk acceptable salte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5764692A (da)
AR (3) AR230053A1 (da)
AU (2) AU526733B2 (da)
CA (1) CA1161843A (da)
CH (1) CH653029A5 (da)
CS (1) CS237320B2 (da)
DD (1) DD202555A5 (da)
DE (1) DE3129275A1 (da)
DK (1) DK152650C (da)
ES (4) ES8301976A1 (da)
FI (1) FI75820C (da)
FR (1) FR2487350B1 (da)
GB (5) GB2080803B (da)
GR (1) GR75303B (da)
HK (1) HK43886A (da)
IE (1) IE51662B1 (da)
IL (1) IL63424A (da)
IT (1) IT1138111B (da)
KE (1) KE3624A (da)
LU (1) LU83513A1 (da)
MY (1) MY8600596A (da)
NO (1) NO812559L (da)
NZ (1) NZ197854A (da)
PH (2) PH21172A (da)
PL (1) PL133220B1 (da)
PT (1) PT73436B (da)
SE (1) SE461039B (da)
SG (1) SG56656G (da)
YU (2) YU185481A (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
GR78120B (da) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
DE3233089A1 (de) * 1982-09-07 1984-03-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS59152382A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体
WO1988009661A1 (en) * 1987-06-10 1988-12-15 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
DK2384753T3 (da) * 2003-08-29 2016-04-11 Brigham & Womens Hospital Hydantoinderivater som inhibitorer for cellenekrose
CA2963784A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
BRPI0923126A2 (pt) 2008-12-23 2021-09-08 President And Fellows Of Harvard College Compostos inibidores de molécula pequena de necroptose, uso e composição compreendendo os mesmos e método de diminuir necroptose
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
WO2016094846A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
DE834992C (de) * 1946-09-16 1952-03-27 British Schering Res Lab Ltd Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- oder N-Aralkylderivaten der Oxazolidin-2, 4-dine
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2954381A (en) * 1958-12-03 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Heteroaryloxazolidinediones
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
LU83513A1 (fr) 1982-02-17
AR230053A1 (es) 1984-02-29
PT73436A (en) 1981-08-01
DD202555A5 (de) 1983-09-21
GB2128184A (en) 1984-04-26
SE8104543L (sv) 1982-01-29
NZ197854A (en) 1984-11-09
IT8123176A0 (it) 1981-07-27
GB2134105B (en) 1985-01-16
ES8306147A1 (es) 1983-05-01
ES514316A0 (es) 1983-04-16
GB2134105A (en) 1984-08-08
IT1138111B (it) 1986-09-17
PH18925A (en) 1985-11-11
AU9010082A (en) 1983-03-03
GB8317143D0 (en) 1983-07-27
GB8317142D0 (en) 1983-07-27
DE3129275C2 (da) 1987-10-15
SG56656G (en) 1987-03-27
ES514315A0 (es) 1983-05-01
CS564681A2 (en) 1984-12-14
GR75303B (da) 1984-07-13
PL232330A1 (en) 1983-09-26
ES504321A0 (es) 1983-01-01
GB2128184B (en) 1984-08-15
GB2134104B (en) 1985-02-06
AR230281A1 (es) 1984-03-01
IE51662B1 (en) 1987-02-04
GB2080803A (en) 1982-02-10
MY8600596A (en) 1986-12-31
YU91983A (en) 1983-10-31
PL133220B1 (en) 1985-05-31
GB2131422A (en) 1984-06-20
KE3624A (en) 1986-05-16
AU526733B2 (en) 1983-01-27
ES514314A0 (es) 1983-05-01
SE461039B (sv) 1989-12-18
FR2487350B1 (fr) 1986-04-04
FI812339L (fi) 1982-01-29
FI75820B (fi) 1988-04-29
FI75820C (fi) 1988-08-08
GB2080803B (en) 1984-01-18
CH653029A5 (fr) 1985-12-13
IE811696L (en) 1982-01-28
YU185481A (en) 1983-10-31
IL63424A (en) 1985-09-29
ES8301976A1 (es) 1983-01-01
FR2487350A1 (fr) 1982-01-29
PT73436B (en) 1983-09-01
DK152650C (da) 1988-08-29
GB8317146D0 (en) 1983-07-27
DE3129275A1 (de) 1982-04-22
JPS5764692A (en) 1982-04-19
IL63424A0 (en) 1981-10-30
CS237320B2 (en) 1985-07-16
GB8317147D0 (en) 1983-07-27
CA1161843A (en) 1984-02-07
AU548932B2 (en) 1986-01-09
HK43886A (en) 1986-06-20
ES8305760A1 (es) 1983-04-16
JPS6335632B2 (da) 1988-07-15
AR229958A1 (es) 1984-01-31
ES8306148A1 (es) 1983-05-01
DK334781A (da) 1982-02-25
AU7343681A (en) 1982-02-04
PH21172A (en) 1987-08-07
NO812559L (no) 1982-01-29
GB2134104A (en) 1984-08-08
GB2131422B (en) 1984-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CA2953132C (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
CN104822687B (zh) 抗纤维化吡啶酮类
KR100196356B1 (ko) 당뇨병 치료제
EA020209B1 (ru) Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы
AU2004284084A1 (en) Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
EA028946B1 (ru) Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
US4332952A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CA1161843A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CN107266405A (zh) 用于制备c‑fms激酶抑制剂的方法
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
JPH04506968A (ja) 置換された２―イミダゾリンならびにその調製法および使用法
US4381308A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000389B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
US4565820A (en) Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use
KR850000096B1 (ko) 5-치환된 디 알루르산의 제조방법
US4695634A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US4622406A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4562267A (en) Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
HU189701B (en) Process for producing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives
TWI475018B (zh) 雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed