Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A, znanej pochodnej erytromycyny, stosowanej jako lek przeciwbakteryjny o wlasciwosciach korzyst¬ niejszych od antybiotyku macierzystego, nie beda¬ cego jednoczesnie jej prekursorem. Otrzymywanie cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A polega na transestryfikacji weglanu etylenu za pomoca erytromycyny A lub jej soli. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 417 077 znany jest sposób wytwarzania cyklicznego weglanu ery¬ tromycyny w reakcji erytromycyny ze znacznym nadmiarem weglanu etylenu, w rozpuszczalniku obojetnym wobec katalizatorów alkalicznych, zwlaszcza K2CO3.Jednak w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug tego opisu nie tylko nie zachodzi calkowite przereagowanie sulbstratu, ale powstaja znaczne ilo¬ sci 10,11-anhydroerytromycyny A. Stopien przerea- gowania substratu w pozadanym kierunku mozna znacznie zwiekszyc sposobem zgodnie z polskim opisem patentowym nr 70 623 dzieki zastosowaniu substratów bezwodnych i obnizeniu temperatury prowadzenia reakcji przy jednoczesnym zmniejsze¬ niu nadmiaru weglanu etylenu. Produktem wyj¬ sciowym, zgodnie z polskim opisem patentowym nr 93 849, moze byc tiocyjaniain, badz mleczan erytro¬ mycyny.W obu przypadkach reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku aprotycznego rozpuszczalnika, przede 10 15 25 wszystkim toluenu. Wysoki stopien przereagowania substratu uzyskuje sie sposobem wedlug polskiego opisu patentowego nr 86 961, stosujac jako srodowi¬ sko reakcji weglan etylenu, bedacy jednoczesnie substratem w procesie transestryfikacji.Omawiany proces, niezaleznie od wariantu jego prowadzenia jest procesem zachodzacym w ukla¬ dzie dwu faz, a mianowicie cieklej i, stalej. W przypadku sposobów wedlug polskich opisów pa¬ tentowych faze stala stanowi K2CO3 bedacy ka¬ talizatorem. Jakkolwiek w sposobach wedlug pol¬ skich opisów ilosci katalizatora K2CO3 sa mniejsze niz w sposobie wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki, jednak uzywa sie go prze¬ cietnie 1 czesc wagowo na 2 czesci erytromycyny.Wada wiekszosci omówionych metod jest dlugi czas reakcji sprzyjajacy powstawaniu produktów ubocznych, jak np. 10,11-anhydroerytromycyny A, zwlaszcza w przypadku podwyzszonej temperatury.Jedna z przyczyn tego zjawiska jest stosowanie duzych ilosci silnie alkalicznych katalizatorów nie¬ organicznych w bezwodnym srodowisku rozpusz¬ czalników organicznych, w którym sa one zle roz¬ puszczalne. I Okazalo sie, ze wprowadzenie do srodowiska re¬ akcji substancji bedacych katalizatorami przenie¬ sienia fazowego PTC /Phase Transfer Catalyst/, ta¬ kich jak np. czwartorzedowe zwiazki amoniowe, zwiazki fosfoniowe, etery koronowe lub kryptandy, umozliwia znaczne zmniejszenie ilosci stosowanego 136 968;# 3 katalizatora alkalicznego, skrócenie czasu reakcji transestryfikacji cyklicznego weglanu 1,2- lub 1,3- -diolu za pomoca erytromycyny lub jej soli, a na¬ wet w przypadku wprowadzenia okreslonych ^zwartorzedowycL zwiazków amoniowych badz zwiazków fosforowych pozwala na wyeliminowa¬ nie z procesu katalizatora alkalicznego. Proces transestryfikacji przebiega w rozpuszczalnikach or¬ ganicznych odwodnionych.Dodatkowa, istotna korzyscia jest ograniczenie do minium pojawiania sie w produktach reakcji 10,11- -anhydroerytromycyhy A, stanowiacej produkt roz¬ kladu cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A.Nadto korzystnym jest w stosunku do znanych me¬ tod zmniejszenie ilosci cyklicznego weglanu 1,2-dio- lu/, a nawet zastosowanie cyklicznego weglanu 1,3- -diolu/, podstawowego reagenta w procesie trans¬ estryfikacji.Sposobem wedlug wynalazku cykliczny 11,12-we- glan erytromycyny A wytwarza sie przez reakcje transestryfikacji odwodnionych cyklicznych wegla¬ nów 1,2-dioli, korzystnie weglanu etylenu lub pro¬ pylenu, badz odwodnionych cyklicznych weglanów l,3^dioli, korzystnie weglanu trimetylenu, za po¬ moca odwodnionej erytromycyny lub jej soli, któ¬ ra prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym albo w bezwodnym cyklicznym wegla¬ nie diolu, stanowiacym jednoczesnie jeden z sub- stratów reakcji, w obecnosci katalizatora przenie¬ sienia fazowego PTC, takiego jak czwartorzedowy zwiazek amoniowy lub fosfoniowy z dodatkiem zwiazku nieorganicznego. Jako rozpuszczalniki or¬ ganiczne stosuje sie korzsytnie toluen lub aceton.Jako czwartorzedowe zwiazki amoniowe korzyst¬ nie stosuje sie chlorek benzylotrietyloamoniowy /TEBA/, bromek tetrabutyloamoniowy, chlorek me¬ tylotrioktyloamoniowy, jako zwiazek fosfoniowy, korzystnie chlorek tetrabutylofosfoniowy.Stwierdzono, ze szczególnie korzystne jest stoso¬ wanie chlorku benzylotrietyloamoniowego w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak benzen lub jego homologi, natomiast chlorku memetylotriokty- loamoniowego w takim rozpuszczalniltou- organicz¬ nym, jak np. aceton luib acetonitryl.Stosowane wedlug wynalazku zwiazki nieorga¬ niczne — to sole metali alkalicznych lub metali" ziem alkalicznych, takie jak weglany badz kwasne weglany sodu, .potasu, litu, wapnia lub baru, ko¬ rzystnie weglan potasu, albo wodorotlenki wyzej wymienionych metali lub Ich tlenki, badz mie¬ szaniny tych zwiazków.Stwierdzono równiez, ze czwartorzedowe wodoro¬ tlenki i weglany amoniowe i fosfoniowe, ze wzgle¬ du na ich specyficzne wlasciwosci katalityczne mo¬ zna stosowac w procesie tramsestryfikacji bez do¬ datku katalizatora alkalicznego. Korzystnie stosu¬ je sie wodorotlenek lub weglan benzylotrietyloa¬ moniowy oraz wodorotlenek lub weglan tetrabu¬ tylofosfoniowy.Wedlug wynalazku jako katalizatory PTC maja równiez zastosowanie etery koronowe lub kryptan- dy.Zastosowanie eterów koranowych w procesie wy¬ twarzania cyklicznego ll,lfi-weglanu erytromycyny 968 4 A powoduje wzrost rozpuszczalnosci kationów nie¬ organicznych, co zwieksza efektywnosc katalizy za¬ sadowymi solami nieorganicznymi. Szczególnie ko¬ rzystne jest stosowanie eterów koronowych zawie- 8 rajacych 12 atomów wegla i 6 atomów tlenu w czlonie podstawowym, korzystnie 1,4,7,10,13,16-hek- saoksacyklooktadekanu. Analogiczne Wyniki uzy¬ skuje sie przy uzyciu kryptandów, korzystnie 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-l,10-diazabicyklo-[8l8,8]-he- 10 ksakozanu.W przypadku stosowania jako katalizatora PTC czwartorzedowego zwiazku amoniowego luib fosfo- niowego mamy w fazie Cieklej równowage pomie¬ dzy wyjsciowa sola amoniowa lub fosfoniowa a 15 nowopowstalym w srodowisku reakcji zwiazkiem czwartorzedowym, zawierajacym anion pochodzacy ze zwiazku metalu alkalicznego badz metalu ziem alkalicznych. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie wazne jest prowadzenie reakcji transestryfikacji wobec wytworzonych poza srodowiskiem reakcji samych czwartorzedowych wodorotlenków amonio¬ wych, badz ich soli ze slabymi kwasami, korzyst¬ nie weglanami, lub analogicznych zwiazków fosfo- niowych, jakkolwiek proces ten posiada pewne o- graniczenia. W tak prowadzonym procesie trans¬ estryfikacji zarówno czwartorzedowy zwiazek amo¬ niowy jak i zwiazek fosfoniowy sa katalizatorami samodzielnymi i nie spelniaja roli katalizatora przeniesienia fazowego (PTC). 30 Przy zastosowaniu katalizatorów PTC uzyskuje sie znaczny wzrost stezenia katalizatora w roz¬ puszczalniku organicznym, co moze powodowac tak¬ ze powstawanie niepozadanych produktów degra- ,_ dacji. Dlatego tez konieczny jest wlasciwy dobór stezen, rodzaji katalizatorów i rozpuszczalnika or¬ ganicznego oraz parametrów procesu dla najbar¬ dziej efektywnego jego przebiegu z punktu widze¬ nia produkcji przemyslowej. 40 ^Postepujac sposobem wedlug wynalazku w pro¬ cesie transestryfikacji mozna stosowac erytromy¬ cyne zasade albo pólprodukt otrzymywany podczas izolacji tego antybiotyku, jak na przyklad tiocyja- nian lub mleczan erytromycyny. 45 Przyklad!. 100,0 g /0,136 mola/ erytromycyny o zawartosci wody ponizej 2*/o, rozpuszcza sie w 400 cm* toluenu, a otrzymany roztwór osusza sie azeotropowo. Nastepnie dodaje sie 8,0 g /0,058 mo¬ la/ weglanu potasu, 15,0 g /0,15 mola/ wodórowe- 10 glanu potasu oraz 2,0 g /0,0088 mola/ chlorku ben¬ zylotrietyloamoniowego i 40,0 g A),454 mola/ we¬ glanu etylenu. Calosc miesza sie w temperaturze 40°C przez 6 h, kontrolujac przebieg reakcji meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej. Mieszanine li poreakcyjna filtruje sie i do przesaczu dodaje sie etanolu. Otrzymany roztwór poddaje sie destylacji azeotropowej pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostaly produkt krystalizuje sie z mieszaniny eta¬ nol — Woda. W ten sposób otrzymuje sie 85,9 g 10 /83*/o wydajnosci teoretycznej/ cyklicznego 11,12- -weglanu erytromycyny A.Przyklad II. 700 g /0,0784 mola/ suchego tio- cyjanianu erytromycyny zawiesza sie w mieszani¬ nie 200 cm8 toluenu i 100 cm* wody; calosc ogrze- •» wa sie do temperatury 50°C i dodaje sie 10*/* wod*136 968 ny roztwór NaOH do osiagniecia wartosci pH ¦» = 9,5. Nastepnie rozdziela sie fazy i warstwe or¬ ganiczna suszy sie. Do roztworu organicznego po¬ zostalego po odsaczeniu dodaje sie 5,28 g /0,036 mo¬ la/ weglanu potasu, 1,0 g /0,oa31 mola/ bromku te- • trabutyloamoniowego oraz 22,9 g 70,22 mola/ we¬ glanu propylenu i calosc miesza sie w temperatu¬ rze 20°C przez 10 godzin. Po zakonczeniu reakcji przemywa sie woda mieszanine poreakcyjna, a na¬ stepnie pozostala warstwe toluenowa. Z uzyskanej 10 fazy organicznej oddestylowuje sie toluen pod zmniejszonym cisnieniem, a sucha pozostalosc pod¬ daje sie krystalizacji z mieszaniny aceton — woda.W ten sposób otrzymuje sie 44,0 /85Vo wydajnosci teoretycznej/ produktu jak w przykladzie I. |W.Przyklad III. 50,0 g /0,068 mola/ suchej ery¬ tromycyny rozpuszcza sie w 200 cm* toluenu, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 5,0 g /0,024 mola/ wodorotlenku benzylotrietylcamoniowe- go oraz 20,0 g /0,228 mola/ weglanu etylenu i mie- 20 sza calosc w temperaturze 50°C przez 10 godzin.Mieszanine poreakcyjna filtruje sie i wydziela z przesaczu antybiotyk sposobem jak w przykladzie II, otrzymujac 38,7 g /74"/o wydajnosci teoretycz¬ nej/ produktu jak w przykladzieI. a5 Przyklad IV. Do osuszonego roztworu 25,0 g 70,034 mola/ erytromycyny w 150 cm* acetonu do¬ daje sie 7,6 g /0,05 mola/ tlenku baru oraz 2,5 g /0,0062 mola/ chlorku metylotrioktyloamoniowego i calosc miesza w temperaturze 40°C przez 10 go- 30 dzin. Nastepnie usuwa sie osad, a do przesaczu or¬ ganicznego wkrapla sie przy mieszaniu wode. W ten sposób otrzymuje sie 18,4 g /7P/o wydajnosci teoretycznej/ produktu jak w przykladzie I .Przyklad V. 25,0 g /0,034 mola/ suchej ery¬ tromycyny rozpuszcza sie w 100 cm* toluenu, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 2,65 g /0,018 mola/ weglanu potasu, 0^5 g /0,0022 mola/ Chlorku benzylotrietyloamoniowego oraz 13,7 g /0,136 mola/ weglanu trimetylenu i miesza calosc w temperaturze 40°C przez 12 godzin. Mieszanine poreakcyjna filtruje sie, a z uzyskanej fazy tolue- nowej izoluje sie antybiotyk sposobem jak w przy¬ kladzie I. W ten sposób otrzymuje sie 18,2 g /70Vo wydajnosci teoretycznej/ produktu jak w przy¬ kladzie I.Przyklad VI. 10,0 g /0,0/136 mola/ erytromy¬ cyny wysuszonej azeotropowo rozpuszcza sie przy mieszaniu w 35,2 g /0,40 mola/ cieklego weglanu 50 etylenu o temperaturze 50°C. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 0,30 g /0,0013 mola/ chlorku ben^ zylotrietyloamoniowego oraz 1,0 g /0,007)2 mola/ we¬ glanu potasu i calosc miesza sie w tej samej tem¬ peraturze przez 3 godziny. Mieszanine poreakcyjna u rozciencza sie woda i uzyskuje 8,2 g /79°/o wydaj¬ nosci teoretycznej/ produktu jak w przykladzie I.Przyklad VII. 25,0 g /0,034 mola/ suchej ery¬ tromycyny rozpuszcza sie w 100 cm* toluenu, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 3,7 g W /0,027 mola/ weglanu potasu, 0,8 g /0,0027 mola/ chlorku tetrabutylofosfoniowego oraz 12,5 g /0,142 mola/ weglanu etylenu i miesza calosc w tempe¬ raturze 30°C przez 10 godzin. Mieszanine poreak¬ cyjna filtruje sie, a z przesaczu wydziela sie an- •» 35 tybiotyk sposobem jak w przykladzie I, uzyskujac 18,5 g /71#/o wydajnosci teoretycznej/ produktu jak w przykladzie L Przyklad VIII. 25,0 g /0,034 mola/ erytromy¬ cyny wysuszonej azeotropowo rozpuszcza sie w 100 cm* toluenu, po czym do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie 2,5 g /0,018 mola/ weglanu potasu, 0,075 g /0,0003 mola/ 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklo- oktadekanu oraz 12,5 g /0,142 mola/ weglanu ety¬ lenu i miesza calosc w temperaturze 20°C przez 12 godzin. Po zakonczeniu reakcji przemywa sie woda mieszanine, a nastepnie pozostala warstwe toluenowa. Z uzyskanej fazy organicznej wyodreb¬ nia sie antybiotyk sposobem jak w przykladzie II, otrzymujac 19,5 g /75°/o wydajnosci teoretycznej/ produktu jak w przykladzie I.Przyklad IX. 25,0 g /0,034 mola/ suchej ery¬ tromycyny rozpuszcza sie w 100 cm* toluenu, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 2,5 g /0,018 mola/ weglanu potasu, 0,15 g /0,0004 mola/t 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-l,10-diazabicyklo[8,8,8]he- ksakozanu oraz 12,0 g /0,136 mola/ weglanu etyle¬ nu i miesza calosc w temperaturze 50°C przez 10 godzin. Mieszanine poreakcyjna filtruje sie i wy¬ dziela z przesaczu antybiotyk sposobem jak w przykladzie I, otrzymujac 19,7 g /76*/t wydajnosci teoretycznej/ produktu jak w przykladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania cyklicznego 11,12-wegla- nu erytromycyny A przez transestryfikacje wegla¬ nu diolu za pomoca odwodnionej erytromycyny lub jej soli w odwodnionym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, badz w srodowisku transestryfikowanego substratu oraz w obecnosci katalizatora, znamienny tym, ze proces transestryfikacji cyklicznych wegla¬ nów l;2-dioli oraz 1,3-dioli w bezwodnym rozpusz¬ czalniku organicznym, korzystnie w toluenie lub acetonie, badz w bezwodnym cyklicznym weglanie diolu prowadzi sie w Obecnosci katalizatora prze¬ niesienia fazowego, takiego jak czwartorzedowy zwiazek amoniowy lub fosfoniowy, eter koronowy lub kryptand z dodatkiem soli nieorganicznej, wo¬ dorotlenku badz tlenku metalu alkalicznego lub me¬ talu ziem alkalicznych, badz ich mieszaniny, po czym uzyskany cykliczny 11,12-weglan erytromycy¬ ny A wyodrebnia sie i oczyszcza. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cykliczne weglany 1,2-dioli stosuje sie weglan etylenu lub propylenu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cykliczny weglan 1,3-diolu stosuje sie weglan trimetylenu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czwartorzedowe zwiazki amoniowe stosuje sie chlorek benzylotrietyloamoniowy, bromek tetrabu- tyloamoniowy lub chlorek metylotrioktyloamonio- wy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy zwiazek fosfoniowy stosuje sie chlorek tetrabutylafosfoniowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze7 136 968 8 jako eter koronowy stosuje sie eter zawierajacy 12 atomów wegla i 6 atomów tlenu, korzystnie 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kryptand stosuje sie 4,7,13,16,21,24-heksaoksa- -l,10Hdiazabicyclo[8,8}8]heksakozan. 8. Sposób otrzymywania cyklicznego 11,12-wegla- nu erytromycyny A przez transestryfikacje wegla¬ nu diolu za pomoca odwodnionej erytromycyny lub jej soli w odwodnionym rozpuszczalniku organicz¬ nym, badz w srodowisku transestryfikowanego sub- stratu oraz w obecnosci katalizatora, znamienny tym, ze proces tramsestryfikacji cyklicznych wegla¬ nów 1,2-dioli oraz 1,3-dioli w bezwodnym rozpusz¬ czalniku organicznym, korzystnie w toluenie lub acetonie, badz w bezwodnym cyiklicznym wegla¬ nie diolu prowadzi sie w obecnosci katalizatora sa¬ modzielnego, takiego jak czwartorzedowy wodoro- 10 15 tlenek lub weglan amoniowy, badz czwartorzedowy wodorotlenek lub weglan fosfoniowy, po czym u- zyskamy cykliczny 11,12-weglan erytromycyny A wyodrebnia sie i oczyszcza. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako cykliczne weglany 1,2-dioli stasuje sie weglan etylenu lub propylenu. 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako cykliczny weglan 1,3-diolu stosuje sie weglan trimetylenu. 11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy wodorotlenek lub weglan a- moniowy stosuje sie wodorotlenek lub weglan ben- zylotrietyloamoniowy. 12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy wodorotlenek lub weglan fo¬ sfoniowy stosuje sie wodorotlenek lub weglan te- trabutylofosfoniowy.DN-3, zam. 250/86 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL