Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cis-bicyklo[3.3.0]oktanu o wzorze 1, w którym rodnik fenylowy moze wykazywac w odniesieniu do wia¬ zania podwójnego konfiguracje EZ lub Z, a przy atomie wegla z rodnikiem R2 moze wystepowac konfiguracja RS lub S, Rx oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1—4 atomów we¬ gla albo dopuszczony w lecznictwie kation, a R2 oznacza rodnik cykloheksylowy, rodnik 4-metylocykloheksylowy lub rodnik 1-adamantylowy o strukturze podanej we wzorze 2, w którym R3, R* i R5 sa jednakowe lub rózne i odpowia¬ dajawodorowi lub grupie metylowej.Ri stanowi korzystnie atom wodoru, grupe metylowa, albo etylowa lub jon sodu albo potasu. Dalsze odpowiednie kationy sa znane zwlaszcza z chemii prostaglandyny wzgle¬ dnie prostacykliny.JK* stanowi korzystnie rodnik o wzorze 3, w którym R oznacza wodór lub grupe metylowa, a zwlaszcza R2 o- zttacza nie podstawiony rodnik cykloheksylowy.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja wartosciowe dzialania lecznicze, w szczególnosci powstrzymuja agregacje trombo- cytów, a przy tym obnizaja równiez cisnienie krwi. Tym samym odpowiadaja typowi dzialania na przyklad prosta¬ cykliny ale odznaczaja sie w porównaniu z nia znacznie podwyzszonastabilnoscia.Znane sa wprawdzie analogi prostacykliny stosunkowo trwale chemicznie takie jak karbocyklina (która podobnie Jak zwiazki o wzorze 1 wyprowadza sie z cis-bicyklo[3.3.0] oktanu), jednak równiez i te zwiazki maja in vivo, tak jak prostacyklina, tylko krotki okres dzialania (porównaj na 10 15 20 25 10 przyklad Whittle i inni, Prostaglandis 19 (1980), 605—627 a zwlaszcza strona 623).Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochod¬ nych cis-bicyklo[3.3.0]oktanu o wzorze 1, w którym rodnik fenylowy wykazuje w odniesieniu do wiazania podwójnego konfiguracje EZ lub Z, a przy atomie wegla z rodnikiem R2 moze wystepowac konfiguracja RS lub S, Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1 do 4 atomów wegla albo dopusz¬ czony w lecznictwie kation, a R2 oznacza rodnikcykloheksy- owy, rodnik 4-metylocykloheksylowy lub rodnik adaman- tylowy-1, o strukturze przedstawionej we wzorze 2, w któ¬ rym R3, R4 i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ra na wyzej podane zna¬ czenie, a R6 oznacza atom wodoru albo grupe ochronna odszczepialna w lagodnych warunkach, poddaje sie reakcji pod nieobecnosc wody i tlenu, w obecnosci aprotonowego rozpuszczalnika, w temperaturze od okolo 0PC do okolo 100°C ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Rt ma wyzej po¬ dane znaczenie i jezeli R6 nie jest atomem wodoru, odszcze- pia sie nastepnie grupe ochronna.Korzystnie reakcje przeprowadza sie z dodatkiem slabo kwasnego zwiazku, w szczególnosci tiofenolu, ewentualnie podstawionego tiofenolu.Korzystnie R6 oznacza rodnik III rzed.butylodwumetylo* sililowy.W otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Ri ozna. cza rodnik alkilowy, zmydla sie grupe COORi do grupy karboksylowej i w ten sposób otrzymany jproduld, w którym 137 185137 185 3 Ri oznacza, atom wodoru ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w sól dopuszczona w lecznictwie.Korzystnymi grupami ochronnymi, oznaczonymi jako R6 w zwiazku o wzorze 4 sa: rodnik czterohydropyranylu albo rodnik trójalkilosililowy, który w grupie alkilowej za¬ wiera ogólem 3—6 atomów wegla. Wchodza jednak w ra¬ chube takze rodnik benzoilowy lub p-fenylobenzoilowy oraz dalsze grupy ochronne stosowane w chemii prostacykliny.Reakcja wymiany pomiedzy zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5 przebiega przy starannym usunie¬ ciu wilgoci i w atmosferze gazu ochronnego (odpowiednimi gazami ochronnymi sa zwlaszcza argon lub azot) w obec¬ nosci obojetnych, aprotonowych rozpuszczalników takich jak benzen, toluen, dwumetylosulfotlenek albo dwumetylo- formamid, w temperaturze, od okolo 0°C do okolo 100°C, przewaznie w benzenie iw temperaturze od 20°C do 60 °C i odpowiednio z dodatkiem niewielkiej ilosci slabo kwasnego zwiazTcu takiego jak: tiófenol, p-chlorotiofenol, tiokrezol i podobnych substancji.W ten sposób otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci izomerycznej mieszaniny EZ. Jezeli Ri jest rodnikiem alki¬ lowym to grupa COORi, ewentualnie po uprzednim roz¬ dzieleniu izomerów, moze byc zmydlona do grupy karboksy¬ lowej (Ri równa sie H) i uzyskany w ten sposób produkt moze byc w razie zyczenia przeprowadzony w sól dopuszczo¬ na w lecznictwie. Mozna jednak równiez przeprowadzic najpierw zmydlenie, wzglednie utworzyc sól i dopiero wów¬ czas rozdzielic izomery. Jezeli jednak Ri jest wodorem, a dazy sie do produktów o wzorze 1, w których Ri ozna¬ cza wyzej zdefiniowany rodnik alkilowy, to mozna otrzymany pierwotnie produkt, po uprzednim rozdzieleniu izomerów, zestryfikowac w zwykly sposób.Rozdzielanie izomerów E i Z przeprowadza sie za pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej w sposób powszechnie stosowany, przy uzyciu jako eluentu metanolu z woda w stosunku 80:20.Fosfiloalkileny o ogólnym wzorze 5 uzyskuje sie przez reakcje wymiany soli fosfoniowej o wzorze 6, w którym Ri posiada podane znaczenie, a Hal oznacza chlor lub brom, otrzymanej w sposób powszechnie znany (porównaj na przy¬ klad Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie", tom 5/4, Stuttgart 1960, strona 337 lub R.C. Fuson i inni, J. Am. Chem. Soc. 62 (1940) 1180) z silna zasada jak III rzed.butylan potasu, metanosulfinyl-sodowy, -potasowy lub litowy, a zwlaszcza amid sodowobistrójmetylosililowy.Pracuje sie przy tym w starannie wysuszonym rozpuszczal¬ niku takim jak benzen, toluen, dwumetylosulfotlenek, trójamid kwasu heksametylenofosforowego, czterohydro- furan lub podobne, w temperaturach od 0°C do 100°C, przewaznie od 20°C do 80°C. Nie jest przy tym konieczne wyodrebnienie zwiazków o wzorze 5 przed reakcja wymiany ze zwiazkiem o wzorze 4.Otrzymywanie zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 4, w których R6 oznacza wodór, przebiega wedlug ciagu reakcji przedstawionych schematycznie na schemacie 1, przy czym w podanych tam wzorach podstawnik Z (za wyjat¬ kiem wodoru) posiada to samo znaczenie co R6 i R2, jak to uprzednio zostalo okreslone.Reakcje wedlug schematu 1 przebiegaja w ten sposób, ze aldehyd o wzorze 7, w którym Z oznacza grupe III rzed.- butylo-dwumetylosililowa a wiec 3,3-etylenodwuoksy-6/?- formylo -7a- (III rzed.butylo) -dwumetylosililookso-cis- bicyklo[3.3.0]oktan/Nicolacu i inni, J. Chem. Soc. Chem.Commun. 1978, 1067) zostaje poddany znanej reakcji wymiany z fosfonianem o ogólnym wzorze 8 z otrzymaniem 4 ketonu o ogólnym wzorze 9. Reakcja przebiega przy sta¬ rannym usunieciu wilgoci i w atmosferze gazu ochronnego jak argon lub azot. Jako rozpuszczalniki sluza benzen, to¬ luen, dwumetyloksylen, dwuoksan lub czterowodorofuran. 5 Reakcja przebiega w temperaturach pomiedzy okolo —20°C* do 100°C, przewaznie pomiedzy 0°C a 25°C w zakresie cza¬ su od okolo 2 do 24 godzin.Redukcja otrzymanego w ten sposób zwiazku ketono¬ wego o wzorze 9 nastepuje w reakcji z komlpeksowym wo¬ lo dorkiem boru, jak na przyklad z borowodorkiem sodu, przy czym korzystny jest dodatek soli trójwartosciowego ceru. Reakcja przebiega miedzy —40°C i 60°C, przewaznie pomiedzy 0°C i 25 °C.Uzyskana mieszanine epimerów o wzorze 10 mozna 15 rozdzielic na postacie S wzglednie R za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym 60 i z odpowied¬ nia mieszanka eluujaca. Postac R jest w tym przypadku bez znaczenia.Odszczepienie grup ochronnych, to znaczy grupy ketalo- 20 ' wej oraz uprzywilejowanego dla Z rodnika III rzed.-butyló. dwumetylosililowego przebiega w srodowisku zakwaszonym kwasem octowym (kwas octowy lodowaty/woda/cztero- wodorofuran w stosunku 3:1:1) w temperaturze okolo 25 °C (Crey i inni, J. Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972), Nicolacu 25 i inni, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1978, 1967). W ten sposób otrzymuje sie postac S zwiazków o ogólnym wzorze 12.Jest jednak równiez mozliwe oddzielenie najpierw grup ochronnych z mieszaniny epimerów (wzór 10), a nastepnie 30 celem uzyskania izomeru o wzorze 12 S rozdzielenie miesza¬ niny epimerów o ogólnym wzorze 12 RS na kolumnie chro¬ matograficznej na przyklad na zelu krzemionkowym 60.Dla otrzymania postaci 3'S zwiazków o wzorze 1 mozna oczywiscie wyjsc równiez z mieszaniny izomerów wedlug 35 wzoru 12 (RS) po wprowadzaniu grupy ochronnej R6 i po¬ ddac te mieszanine reakcji wymiany ze zwiazkiem o wzorze 5.Celem otrzymania zwiazku o wzorze 4, w którym rodnik R6 jest okreslona grupa ochronna, mozna na przyklad w zwiazku o wzorze 10 lub 11 rozszczepic selektywnie grupe 40 etylenodwuoksylowa. Mozna jednak równiez postepowac w ten sposób, ze do zwiazku o wzorze 4, w którym R6 jest wodorem, wprowadza sie w zwykly sposób grupe ochronna R6.W porównaniu do uprzednio znanych substancji, zwiazkl 45 o wzorze 1 wykazuja w sposób zaskakujacy nie tylko znacz¬ nie dluzej utrzymujace sie dzialanie, lecz równiez znacznie wieksza róznice pomiedzy dawkami dzialajacymi wstrzymu- jaco na agregacje, a dawkami obnizajacymi cisnienie. Dzieki temu zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane zarówno 50 w stanach chorobowych, w których jest pozadane wstrzymy¬ wanie agregacji bez towarzyszacego obnizenia cisnienia krwi (na przyklad hyperagregacja przy chorobie wiencowej serca), jak równiez w wyzszych dawkach w stanach choro¬ bowych, przy których jest celowe, obok wstrzymywania 55 agregacji trombocytów, towarzyszace temu dzialaniu roz¬ szerzajace naczynia krwionosne (obnizajace cisnienie krwi na przyklad choroby powodujace zamkniecia obwodowych arterii. Opisane efekty daja sie wykazac na przyklad przy pomocy nizej podanych wartosci znalezionych doswiadczal¬ no nie.Z belgijskiego opisu patentowego nr 887 721 (przyklad- XIII) znana jest postac E wzglednie Z zwiazku 1,5-inter-m -fenyleno -2,3,4trójnorkarbacykliny, to znaczy 3-(m-karbo- ksybenzylideno) -60- (3'S-hydroksyoktenylo -l'E)-7a-hydro- 65 ksy-cis-bicyklo [3.3.0]oktanu. Postac EZ tego zwiazk137 185 opisanych tutaj doswiadczeniach jako dalsza substancje porównawcza. Okazalo sie przy tym, ze zwiazki odpowia¬ dajace wzorowi 1, a zwlaszcza te w których R2 bylo rodni¬ kiem cykloheksylowym, odznaczaly sie zaskakujaco sil¬ niejszym dzialaniem równiez w porównaniu do „substancji A".Enzym adenilanocyklaza katalizuje tworzenie sie cy¬ klicznego 3\5'-adenozynomonofosforanu (c-AMP) z adeno- zynotrójfosforanu /ATP). Jezeli takie substancje, jak na przyklad prostacyklina, stymuluja w trombocytach adenila- nocyklaze, to dochodzi do znacznego wzrostu poziomu c-AMP, przez co zostaje wstrzymana agregacja trombo- cytów. Ponizsza tablica 1 wykazuje miare stymulacji adeni- anocyklazy w trombocytach konskich przez kilka zwiazków o wzorze 1 w porównaniu z efektem wywolanym przez 5,6- -dwuhydroprostacykline wzglednie przez substancje A.Tablica 1 Substancja 5,6-dwuhydroprostacyklina substancja A przyklad le przyklad II przyklad Ille EC*)200% (uMol)litr 15,0 0,40 0,15 0,13 0,18 Skutecznosc wzgledna 1,0 37,5 100,0 115,4 83,3 *) dawka, która powoduje 3-krotna stymulacje tworzenia sie c-AMP z ATP (zwiekszenie o 200%) Agregacja trombocytów ludzkich wywolana in vitro przez kwas arachidonowy moze byc wstrzymana na przyklad przez prostacykline. W ponizszej tablicy 2 podanajest wartosc JC50 (to znaczy stezenie, które w warunkach doswiadczenia powoduje 50% wstrzymanie agregacji trombocytów) oraz wzgledna skutecznosc kilku znanych substancji i produktów z przykladów le i II odniesiona do dzialania prostacykliny.Tablica 2 Substancja prostacyklina 5,6-dwuhydroprostacyklina substancja A9 przyklad le przyklad II IC50 (uMol(litr) 0,0078 0,18 0,12 0,08 0,07 Skutecznosc wzgledna 1,0 0,043 0,098 0,11 | W zwiazku z tym nalezy zwrócic uwage na to, ze Whittle i inni (loc. cit., strona 611) stwierdzili, iz karbocyklina zas¬ tosowana in vitro jako inhibitor agregacji trombocytów, indukowanej kwasem arachidonowym, wykazuje tylko 0,02-krotnie dzialanie prostacykliny.Tablica 3 podaje skutecznosc kilku zwiazków wobec indu. kowanej przez ADP trombocytopenii wywolanej in vivo u uspionych szczurów (narkoza uretanowa) przy dozylnym podawaniu badanych substancji.Tablica 3 Substancja dwuhydroprostacyklina j substancja A i przyklad le \ przyklad n Skutecznosc wzgledna 1,0 1 0,1 1,0 1,0 1 10 25 30 35 40 50 65 60 Tablice od 1 do 3 wykazuja drobna skutecznosc wstrzymy¬ wania agregacji trombocytów przez substancje o wzorze 1.Jak to juz bylo powiedziane, substancje te dzialaja obnizajaco na cisnienie krwi dopiero przy wyzszym dawkowaniu, jak to wynika z tablic 4a i 4b, przy czym ED20 jest ta dawka, która powoduje obnizenie rozkurczowego cisnienia krwi o 2,667-103 N/m2.Tablica 4a Dzialanie obnizajace cisnienie krw^ u nieuspionych szczurów o samoistnym nadcisnieniu krwi (pomiar przez eewnik o dzialaniu ciaglym, dozylne podawanie badanych substancji).Substancja 5,6-dwuhydroprostacyklina substancja A przyklad le przyklad II przyklad Ule ED20 mg/kg 0,005 1,9 0,073 0,094 1,0 Skutecznosc wzgledna 1,0 0,003 [ 0,068 0,053 <0,005 | Tablica 4b Dzialanie obnizajace cisnienie krwi u szczurów uspionych Pentobarbitalem czyli kwasem 5-etylo-5-(l-metylo-butylo)- -barbiturowym (dozylne podawanie badanych substancji).Substancja prostacyklina przyklad II EDWug/kg 0,16 5,39 Skutecznosc wzgledna 1,0 1 0,03 | Prostacyklina i karbocyklina sa in vivo szybko metabolizo¬ wane do nieczynnych produktów i dlatego wykazuja tylko bardzo krótki okres dzialania. W porównaniu do tego zwiazku o wzorze 1 dzialaja znacznie dluzej, jak tó moze byc wyka¬ zane za pomoca tablicy 5. Po dozylnym wprowadzeniu szczurom uspionym Pentabarbitalem supermaksymalnej dawki podcisnieniowej (1 mg/kg) uzyskano nastepujaca charakterystyke zanikania dzialania obnizajacego cisnienie krwi.Tabl Substancja prostacyklina przyklad II ica 5 Wartosc zanikania efektu obnizenia cisnienia krwi 11,0 %/min 2,6 %/min Okres 1 póltrwania efektu obnizenia cisnienia krwi | 5,89 min 25,96 min | Z zestawienia tego wynika, ze produkt z przykladu II dziala okolo 5 razy dluzej niz prostacyklina. Równiez pod wzgledem skutecznosci wstrzymywania agregacji trombo¬ cytów mozna bylo wykazac doswiadczalnie znacznie dluzszy czas dzialania produktu z przykladu II. W tymcelu uspionym uretanem szczurom podawano substancje doustnie w dawce 4,64 mg/kg i oznaczono w czasie przebieg dzialania wstrzy¬ mujacego agregacje trombocytów (agregacja przez ADP in vivo, parametry pomiaru: indukowany przez ADP spadek liczby trombocytów mierzony samoczynnym licznikiemfirm- my Technicon). Ponizsza tablica podaje procentowe wstrzy¬ mywanie agregacji w róznych okresach pomiaru.137 185 7 Tablica 6 . % wstrzymywania agregacji Czas po wprowadzeniu (minut) 30 | 60 | 150 38 26 22 Po doustnej dawce mozna wiec bylo zaobserwowac dla pro¬ duktu z przykladu II wybitne dzialanie wstrzymujace agregacje trombocytów, trwajace co najmniej ponad 2,5 godziny, podczas gdy wiadomo, ze na przyklad prosta cyklinajest w dawce doustnej nieskuteczna.Poniewaz substancje o wzorze 1 wyrózniaja sie zaskaku¬ jaco nie tylko cennymi wlasciwosciami biologicznymi, lecz równiez dobra trwaloscia chemiczna, nadaja sie one za¬ równo do pozajelitowego jak tez do doustnego podawania celem powstrzymania u ludzi agregacji trombocytów dla zapobiegania i leczenia stanów chorobowych, w których agregacja i/lub hyperagregacja trombocytów posiada pato- genetyczne znaczenie. Takimi obrazami chorobowymi sa na przyklad arteryjne zakrzepice przy obrazeniach srodblo- nek, miazdzyca, hemostatyczne zakrzepice arteryjne i zylne jak równiez zawal miesnia sercowego. Z powodu wplywu na cisnienie krwi wchodza równiez w rachube przy leczeniu plucnego jak i systemowego wysokiego cisnienia. Nowe sub¬ stancje sa równiez korzystne w zastosowaniu do zmniejszenia agregacyjnosci w obiegach krwi poza cialem (sztuczna nerka, maszyna serce-pluca i tym podobne). Do krwi pacjenta dodaje sie przy tym substancje w mikromolowym stezeniu.Substancje o wzorze 1 powoduja oprócz tego zmniejszenie wydzielania kwasu zoladkowego. Stad zasluguja równiez na uwage przy leczeniu zachorowan z podwyzszonym wy¬ dzielaniem kwasu zoladkowego, takich jak wrzody zoladka i jelit a ponadto równiez do terapii chorób wrzodowych innego pochodzenia, takich jak antiphlogistica uleera.. Substancje o wzorze 1 stosowane sa odpowiednio do wytwarzania leków, zawierajacych jako substancje biolo¬ giczne czynnejeden lub wiecej zwiazków. Zawartosc substan¬ cji biologicznie czynnej wynosi przy tym dla pojedynczej dawki 0,01 do 50 mg, a mianowicie: przy preparatach do zastosowania pozajelitowego 0,01 do 10 mg, a dla prepa¬ ratów do doustnego podawania 0,1 do 50 mg. Pozajelitowe srodki lecznicze moga wystepowac zarówno jako roztwory jak tez jako zawiesiny lub w aerozolu, jak na przyklad do wewnatrznosowego zastosowania. Zasluguja tez na uwage jako latwe do odtworzenia suche preparaty, na przyklad liofilizowane sole sodowe zwiazków o wzorze 1 w opako¬ waniu jednostkowym.Do doustnego podawania wchodza w rachube tabletki, drazetki lub kapsulki, przy czym substancje bilogicznie czynne sa zmieszane, ewentualnie przerobione ze zwykle sto¬ sowanymi nosnikami, srodkami powodujacymi rozpad ta¬ bletki, srodkami wiazacymi i tym podobnymi.Tego rodzaju postacie preparatów do doustnego podawa- wania moga byc tez przygotowywane w sposób ogólnie znany tak, ze substancje biologicznie czynna uwalniaja z opóznie¬ niem i gwarantuja równomierne zaopatrzenie pacjenta przez dluzszy okres czasu w te substancje. W tym przypadku jest mozliwe podwyzszenie uprzednio wymienionej dawki jednostkowej do 100 albo 250 mg na dawke jednostkowa preparatu z opóznionym dzialaniem z tym, ze ilosc uwalnia¬ na na jednostke czasu jest taka, iz poziom substancji biolo¬ gicznie czynnej we krwi nie bedzie wyzszy niz przy doustnym podawaniu w postaci preparatu nieopóznionego. 8 Wyrób powyzszych srodków leczniczych przebiega w sposób znany, przy czym oczywiscie przy produkcji preparatów do zastosowania pozajelitowego nalezy zwra¬ cac uwage na sterylnosc, a jesli sa w postaci cieklej — na 5 izotonie.Nizej podane przyklady sluza do blizszego wyjasnienia wynalazku. Przy ich wykonaniu nie przykladano wagi do uzyskania maksymalnej wydajnosci, a wszystkie dane tem¬ peraturowe sa nie poprawione. Reakcje obserwowane na io chromatogramach cienkowarstwowych (gotowe plytki, zel krzemionkowy 60 firmy E. Merck).W chromatografii kolumnowej stosowano, o ile nie zazna¬ czono inaczej, zel krzemionkowy 60 o wielkosci ziaren 0,040—0,064 mm (230^00 oczek ASTM) firmy Macherey 15 — Nagel.Przyjeto dla metody chromatograficzne objetosciowe stosunki eluentów.Eter (pod tym okresleniem bedzie dalej stale rozumiany dwuetyloeter) byl destylowany przed uzyciem do mieszanek 20 eluujacych w chromatografii kolumnowej.Widma 1H—NMR byly zdejmowane przy 60 MHz a wi~ dma 13C—NMR przy 15,08 MHz z zastosowaniem aparatu WP — 60 firmy Bruker. Chemiczne przesuniecie podawano w ppm. 25 Przyklad I. a) 3,3-etylenodwuoksy -6fi- (3'-keto -cykloheksylo -prope- nylo-1'E (-7ot- III rzed. -butylo -dwumetylosililoksy cis-bicy- klo[3.3.0]oktan,czyli zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym R2 oznacza rodnik cykloheksylowy, Z oznacza rodnik III 30 rzed.-butyloKlwumetylosililowy.Do zawiesiny 28,3 mg zdyspergowanego wodorku sodu (50% w oleju) w 15 ml absolutnego dwumetoksyetanu dodaje sie kroplami, mieszajac, w temperaturze pokojowej J w atmosferze argonujako gazu ochronnego roztwór 139 mg 35 estru kwasu 2-keto-2-cykloheksyloetanu-fosforowego w 2 mj absolutnego dwumetoksyetanu i miesza w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 194 ml 3,3-etyloenodwuoksy-6/?-formylo-7aIII rzed.- -butylo-dwumetylosiloksy-cis-bicyklo[3.3.0]oktanu w 1 m 40 absolutnego dwumetyloksyetanu. i miesza dalej pod oslona argonu i w temperaturze pokojowej. Po okolo 3 godzinach dodaje sie roztwór 34,4 ul lodowatego kwasu octowego w 400 ul eteru i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany olej o barwie slabo zóltawej rozpuszcza sie 45 w 10 ml eteru, przemywa roztwór eterowy 5 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu oraz 5 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i roztwó zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromato- 50 graficznej. Przy uzyciu mieszaniny eteru z heksanem w sto¬ sunku 3:2 otrzymuje sie 188 mg, co stanowi 73% ilosci teoretycznej.Ciezar czasteczkowy zwiazku C25H42O4 wynosi 434,702 1H—NMR (CDCI3) 6,75 (2d, 1H), 6,15 (d, 1H), 55 3,93 (s, 4H), 3,89 (s, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,8 (s, 6H). b) 3,3-etylenodwuoksy -6fi- (3'S- hydroksy -3'- cyklohe- ksylo-propenylo -l'E (-7a- Illrzed. -butylo) -dwumetylo- sililoksy-cis-bicyklo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym 60 wzorze 11, w którym R2 oznacza ff*upe cykloheksylewa,.Z oznacza rodnik Ilirzed-butylo-dwumetylosililowy.Do roztworu 1,36 g produktu otrzymanego wedlug przy~ kladu la w 18 ml metanolu dodaje sie 7,8 ml metanolowego- roztworu chlorku ceru trójwartosciowego i mieszajac oraz, 65 chlodzac lodem dodaje sie malymi porcjami 118,5 mg boro~137 185 wodorku sodowego. Po zakonczonym dodawaniu miesza sie jeszcze przez 5 minut chlodzac lodem, a nastepnie miesza sie dalej w temperaturze pokojowej. Po okolo 30 minutach wprowadza sie mieszajac 37 ml buforu o pH 7, zadaje okolo 80 ml chlorku metylenu jak równiez 50 ml nasyconego roztworu winianu sodowopotasowego. Polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie okolo 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy faze organiczna nad siarczanem sodu i zageszcza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromato. graficznej. Przy uzyciu eteru i eteru naftowego w stosunku 1:1 otrzymuje sie 316,2 mg (38% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podane w tytule, 111,4 mg (8% wydajnosci teore¬ tycznej) zwiazku odpowiadajacego 3'R-izomerom oraz 472,3 (35% wydajnosci teoretycznej) mieszaniny 3'RS-izo- merów, które moga byc dalej rozdzielane za pomoca pono¬ wionej chromatografii.Ciezar czasteczkowy zwiazku C25H44Si04 wynosi 436,718 1H—NMR (CDC1)3 5,48 (m, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,6 (s, 6H), C) 60- (3'S-hydroksy -3'- cykloheksylo-propenylo -rE(-7a- -kydroksy -cis -bicyklo[3.3.0]oktanon-3, czyli zwiazek o o- gólnym wzorze 4, w którym R2 oznacza rodnik cykloheksy- lowy. 516,2 mg substancji, otrzymanej wedlug przykladu Ib, dodaje sie do 5 ml mieszaniny kwasu octowego lodowatego z czterowodorofuranem i woda w stosunku 3:1:1 i miesza przez okolo 20 godzin w temperaturze pokojowej, (do rea¬ kcji kontrolnej stosuje sie w kolumnie eluat o skladzie eter/aceton w stosunku 2:1). Nastepnie zadaje sie ostroznie 20 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu a takze stalym kwasnym weglanem sodu az do zneutralizowania kwasu octowego, ekstrahuje trzykrotnie kazdorazowo 10 ml chlorku metylenu, przemywa polaczone roztwory chlorku metylenu 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy faze organiczna nad siarczanem sodu i zageszcza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej. Uzywajac mieszaniny eteru z acetonem w stosunku 2:1 uzyskuje sie 301 mg (92% wydajnosci teore¬ tycznej) zwiazku podanego w tytule w postaci bezbarwnego oleju, który w temperaturze pokojowej powoli krystalizuje, temperatura topnienia: 96-97,5°C.Ciezar czasteczkowy zwiazku C17H2603 wynosi 278,395 iH —NMR(CDC13) 5,48 (m, 2H), 3,83 (m, 2H) i3C—NMR (metanol-d4) 222,52, 134,76, 133,78, 79,01, 78,34, 58,49, 46,63, 45,04, 44,31, 43,52, 42,43, 36,28, 30,01, 27,70, 27,21. d( 3- (m-metoksykarbonylo-benzylideno) -60- (3'S-hydro- ksy-3'- cykloheksylo-propenylo -l'E) -7a-hydroksy cis- bicy- klo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza rodnik CH3, Rz oznacza rodnik cykloheksylowy.Do mieszaniny 2,141 g amidu sodowo-bis-trójmetylosili- lowego w 20 ml absolutnego benzenu dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej, przy starannym usunieciu wilgoci i w atmosferze azotu jako gazu obojetnego, 5,743 g bromku m-metoksykarbonylobenzylotrójfenylofosfonio- wego. Miesza sie jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej i ogrzewa nastepnie przez godzine do lekkiego wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozwala sie mieszaninie schlodzic z powrotem do temperatury pokojowej i dodaje teraz roztwór 224,3 mg produktu uzyskanego w przykladzie 10 Ic w 5 ml absolutnego benzenu a takze 154 ul trójfenolu.Poczatkowo miesza sie przez godzine w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie przez tydzien w temperaturze 50 do 60°C.(Eluent dla kolumny chromatograficznej : mieszanina eteru 5 z octanem etylu w stosunku 4:1).Po zmieszaniu mieszaniny reakcyjnej ze 100 ml wody oddziela sie warstwa benzenowa, ekstrahuje trzykrotnie warstwa wodna, kazdorazowo 25 ml eteru, przemywa po¬ laczone fazy organiczne 25 ml nasyconego roztworu chlorku io sodu, suszy nad siarczanem sodu i zageszcza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej. Za pomoca eteru zmieszanego z octanem etylu octowego w stosunku 4:1 uzyskuje sie 145 mg (44% wy- 15 dajnosci teoretycznej) postaci EZ zwiazku podanego w ty¬ tule, w formie bezbarwnego oleju.Rozdzielenie na izomery Z i E przeprowadza sie za pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie o odwróconej fazie (material wypelnienia kolumny — 20 LiChrosorb, RP 80 10 urn (Knaur), srednica kolumny 4,6mm* szybkosc przeplywu 2 ml (minute). Przy uzyciu jako eluentu metanolu z woda w stosunku 8:2 otrzymuje sie z 65 mg mie¬ szaniny EZ 15,6 mg izomeru Z i 28,2 mg zadanego izomeru E zwiazku podanego w tytule. 25 Posiada on temperature topnienia 126,5—128 °C ciezar czasteczkowy C26H34O4 : 410,559 i wykazuje nastepujace widma: iH —NMR (CDCI3) 7,77 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,37 (s rozszerzone, IH); 30 5,49 (m. 2H); 3,94 (s, 3H); 3,70 (m, 2H).«C — NMR (metanol-d4) 148,39, 140,30, 134,82, 134,33, 134,09, 131,23, 130,31, 129,40, 127,94, 25 122,58, 78,58, 78,34, 57,76, 52,59, 45,71, 45,04, 42,79, 41,15, 39,87, 38,90, 30,13, 27,70 27,21. 43 e) 3EZ-(m-karboksyb3nzylideno) -60- (3*S j-hydroksy-3cy¬ kloheksylo-propenylo-TE) -la -hydroksy -cis -bicyklo- [3.3.0] oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza H, R2 oznacza rodnik cykloheksylowy.Do roztworu 145 mg produktu, otrzymanego w przykla- 45 dzie Id w postaci EZ, w 5 ml metanolu dodaje sie 2 ml IN lugu sodowego i miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej (eluent do chromatografii cienkowarstwowej eter z acetonem w stosunku 9:11), po czym pozostawiacie na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 50 mieszajac 2,2 ml IN kwasu solnego, ekstrahujac trzykrotnie za kazdym razem 10 ml chlorku metylenu, przemywa polaczo¬ ne roztwory chlorku metylenu 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zageszcza roz¬ twór pod zmniejszonym cisnieniem. 55 Otrzymuje sie 106 mg (76% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule w postaci bezbarwnego oleju, który w temperaturze pokojowej powoli zestala sie.Ciezar czasteczkowy zwiazku C25H32O4 wynosi 396,53s2 *H — NMR (CDCI3) 7,85 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); , 60 6,33 (s, rozszerzone, 1H)^ 5,46 (m,2H); 3,67 ; 3,08 (s, 3H wymienialne z D20). f) Powyzszy zwiazek moze byc na przyklad przeprowa- . dzony w sól sodowa (Ri oznacza Na) w sposób nastepujacy: 65 Do roztworu 70,2 mg karboksyzwiazku w 5 ml metanolu137 185 11 dodaje sie mieszajac roztwór 29,8 mg kwasnego weglanu sodu w 3 ml wody, pozostawia na noc i ogrzewa przez jedna go¬ dzine do 60°C. Nastepnie zageszcza sie roztwór pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodaje do pozostalosci dalsze 10 ml metanolu i jeszcze raz zageszcza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Sucha pozostalosc ekstrahujesie trzykrotnie, za kazdym razem 5 ml metanolu, filtruje roztwór metanolowy i za¬ geszczafiltrat pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 70,5 mg (95 % wydajnosci teoretycznej) soli sodowej w postaci krysztalków o barwie lekko zóltawej.Ciezarczasteczkowy zwiazku C25H31 O^awynosi 418,514 iHs—NMR (metanol-d*) 6,44 (s rozszerzone, 1H) - 5,49 (m, 2H).Przyklad II. 3E- (m-karboksy -benzylideno) -6fi(39S- -hydroksy-3'-cykloheksylo-propenylo -l'E) -7a -hydroksy- -cis-bicyklo[3.3.0] oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza H, a R2 oznacza rodnik cyjkloheksy- lowy.Z 86 mg produktu w postaci 3E, otrzymanego wedlug przykladu Id, w 12 ml metanolu i 3 ml IN lugu sodowego uzyskuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie Ie 78,5 mg (95 % ilosci teoretycznej) zwiazku wymienio¬ nego w tytule w postaci bazbarwnego oleju, który krystali¬ zuje w temperaturze pokojowej.Temperaturatopnienia 161—164°C.H—NMR (CDCI3) 7,90 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 6,37 (s rozszerzone, 1H); 5,51 (M, 2H); 3,78 (m, 3H).Przyklad III. a) 3,3-etylenodwuoksy -6fi- [3'-keto-3'- .(adamantylo l")- propenylo-rE] -7ct -Illrzed. butylo-dwu- metylosililoksy- cis-bicyklo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym R2 oznacza rodnik adaman- tylowy-1 a Z oznacza rodnik III rzed.butylodwumetylosili- lowjr.Wprowadza sie razemw reakcje 242,6 mg zdyspergowanego wodorku sodu (50% w oleju) w 20 ml absolutnego tolu¬ enu z 1,49 g estru dwumetylowego kwasu 2-ketoadamantylo- -r-etanofosfonowego w 40 ml absolutnego toluenu jak rów¬ niez z 1,5 g 3,3-etylenodwuoksy -6fi- formylo -7a- (III rzed. butylo^- dwumerylosililoksy -cis- bicyklo[3.3.0]oktanu w 5 ml absolutnego toluenu, analogicznie do przykladu la. Jednak w tym przypadku miesza sie przez 6 godzin i zostawia na noc w lodówce (eluent do chromatografii cienkowarstwowej — eter z heksanem w stosunku 1:1).JDo kolumny chromatograficznej z zastosowaniem eteru naftowego z eterem w stosunku 4:1 otrzymuje sie 999,1 mg (45% ilosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule.Ciezar czasteczkowy zwiazku C29H46S1O4 wynosi 486,778 41-^STMR (CDCI3) 6,61 (m, 2H); 3,88 (s, 4H); 3,76 (m, 1H); 0,88 (s, 9H); 0,03 (s, 6H).Zastosowany powyzej w reakcji ester dwumetylowy kwasu 2-keto-2(adamantylo-2')- etanofosfonowego otrzymano wnastepujacy sposób: Do 45 ml suchego eteru dozuje sie kroplami, mieszajac, w temperaturze okolo 70 CC, 77*5 ml 15% roztworu n-butylolitu w heksanie i dodaje nastepnie 10,8 ml estru dwumetylowego kwasu metanofosfonowego w 50 ml suchego czterowodorofuranu. Nastepnie miesza sie przez 15 minut, wprowadza kroplami roztwór 10,4 g estru etylowego kwasu adamantanokarboksylowego-1 w 50 ml suchego czterowo¬ dorofuranu w temperaturze —75 °C i dalej miesza przez 3 godziny. Pozwala sie na dojscie w ciagu nocy do tempera¬ tury 0°C i nastawia na pH 4 do 5 przez ostrozne dodawanie w temperaturze 0°C 4N kwasu solnego. Roztwór zageszcza 12 sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza pozostalosc w 100 ml estru etylowego kwasu octowego i przemywa trzy¬ krotnie, kazdorazowo 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Polaczone popluczyny ekstrahuje sie dwukrotnie, kaz- 5 dorazowo 10 ml estru etylowego kwasu octowego. Pola¬ czone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu i za¬ geszcza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac 10,4 g produktu (72% wydajnosci teoretycznej) 10 jako bezbarwny olej.Temperatura wrzenia przy cisnieniu 26,67 N/m2 wynosi 170—171 °C. 1H—NMR (CDCU) 3,86 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,31 (s, 1H); .2,96 {s, 1H); 15 1,94 (m, 15H). b) 3,3-etylenodwuoksy -60- [3'S-hydroksy-3' (adamantylo- -1") -propenylo-1'E] -7 -cis-bicyklo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o wzorze ogólnym 11, w którym R2 oznacza rodnik adamantylowy-1, Z oznacza 20 III-rzed.butylodwumetylosilil.Analogicznie do przykladu Ib, z 422,5 mg produktu uzyskanego w przykladzie Ilia, w 5 ml metanolu i z 2,6 m 0,4 M metanolowego roztworu chlorku trójwartosciowego c^ru oraz z 51,3 mg borowodorku sodowego, stosujac me- 25 tode chromatografii kolumnowej z eluentem eter naftowy z eterem w stosunku 2:1 otrzymuje sie 314,1 mg (74% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule oraz 56,9 mg (13% wydajnosci teoretycznej) odpowiednich 3'R izomerów, które odrzuca sie. 30 Ciezar czasteczkowy zwiazku C29H48Si04 wynosi 488,794 izomer 3'S wykazuje nastepujacy magnetyczny rezonans jadrowy: 1H—NMR (CDCI3) 3,50 (m, 2H); 3,93 (s, 4H); 3,70 (m, 2H); 0,93 (s, 9H; 0,08 (s, 6H). 134,88, 82,05, 64,76, 43,10, 39,26, 36,77, 18,81. 130,37, 80,28, 58,07, 42,39, 38,29, 29,58, 119,97, 65,37, 43,95, 40,91, 37,80, 26,48, c) 6fi- [3'S-hydroksy -3'- (adamantylo-1") -propenylo-1'E]- _7a -hydroksy -cis- bicyklo[3.3.0Joktanon-3, czyli zwiazek 45 o ogólnym wzorze 4, w którym R2 oznacza rodnik adaman- tylowy-1.W sposób analogiczny do podanego w przykladzie Ic, wychodzac z produktu uzyskanego w przykladzie Illb, otrzymuje sie za pomoca chromatografii kolumnowej, sto. 50 sujac eluent eter z acetonem w stosunku 3:1 ortzymuje sie 192,2 mg zwiazku podanego w tytule, jako krysztaly o bialej barwie.Temperatura topnienia: 142—143,5°C (z eteru izopropylo¬ wego) 55 Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze C21H30O3 wynos* 330,471 .:u magnetyczny rezonansjadrowy: j^u ^-NMR (CDCI3) 5,52 (m, 2H); 3,95 (m, lH); 3,53 (m, 1H), „. , 60 d) 3EZ-(m- metoksykarbon)4o*benzylideno) -6fi- [3'S¬ -hydroksy -SHadamantylo-r^ -propenylo- l'E] -7a-hydro- ksy-cis-bicyklo [3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri jest rodnikiem CH3,a R2 rodnikiem adamantylowyin-l" ss Analogicznie do przykladu Id wprowadza sie do reakcji137] 13 wymiany 93*9 mg produktu otrzymanego w przykladzie IIIc 2,91 g bromku m-metoksykarbonylo-benzylo-trójfenylo- fosfoniowego-1 1,09 g amidu sodowego-his-trójmetylo- sililou. Po zastosowaniu chromatografii kolumnowej z elu- enttm eter/aceton 4:1 otrzymuje sie 114,4 mg zwiazku po- 5 danego w tytule (42% wydajnosci teoretycznej) w postaci substancji stalej.Ciezar czasteczkowy zwiazku C3oH3804 wynosi 462,636 1H—NMR (CDCI3) 7,86 (m, 2H); 7,36 (m, 2H); 6,35 (s rozszerzone, 1H); 10 5,50 (m, 2H); 3,88 (e, 3H); 3,80 (m, 2H). e) 3EZ- (m-karboksy-benzylideno) -6fi- [3'S-hydroksy-3'- adamantylo-1") -propenylo-1'E] -la -hydroksy-cis-bicyklo- [3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym 15 Ri oznacza H, a R2 oznacza rodnik adamantylo-1".W sposób analogiczny do przykladu Ie otrzymuje sie ze 110,4 mg produktu, uzyskanego wedlug przykladu Illd, w 10 ml metanolu z 3 ml IN lugu sodowego, 79,3 mg zwiazku podanego w tytule (74% wydajnosci teoretycznej) w postaci 20 substancji stalej.Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C29H36O14 wynosi 448,609. 1H—NMR (CDCI3) 7,83 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 6,37 (s rozszerzone, 1H); 25 5,48 (m,2H); 3,47 (m, 2H); - 3,25 (s, 3H, wymienialne z D20).Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykladach od I do III i z odpowiednich materialów wyjsciowych otrzymuje sie: 30 a) 3E(-m-etoksykarbonylo - benzylideno) -60 (3'S-hydroksy- -3'-cykloheksylo- propenylo -l'E) -7a -hydroksy-cis-bicy- klo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik cykloheksylowy, a Ri oznacza C2H5.Ciezar czasteczkowy zwiazku C27H3o04 wynosi 424,586 35 temperatura topnienia 115—116°C 1H—NMR (CDCI3) 7,78 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 6,31 (s rozszerzone, 1H); 5,48 (m, 2H); 4,23 (q, 2H); 3,70 (m, 2H); 1,38 (t). 40 b) 3E-[m-(n- propyloksykarbonylo) -benzylideno] -60- -(3'-cykloheksylopropenylo-l'E) -7a- hydroksy-cis-bicyklo [3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik n-C3H7, a R2 oznacza rodnik cykloheksy¬ lowy. 45 Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C29H3804 wynosi 438,613 temperatura topnienia: 68—71 °C "H—NMR (CDCI3) 7,78 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,33 (s rozszerzone, 1H); 50 5,43 (m, 2H); 4,23 (t, 2H); 3,64 (m, 2H). c) sól sodowa 3E-(m-karboksybenzylideno) -6fi- (3'S- -hydroksy-cykloheksylo-propenylo-1'E) -la- hydroksy-cis -bicyklo[3.3.0]oktanu, czyli zwiazek o wzorze ogólnym 1, 55 w którym Rx oznacza sód, a R2 oznacza rodnik cykloheksy¬ lowy.Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C25H3104Nawynosi 418,514 1H—NMR (metanol-d4) 6,44 (s rozszerzone, 1H); 68 5,51 (m, 2H). d) 3E-(m- karboksybenzylideno) -6fi- [3'S-hydroksy -3'- -(adamantylo-1") -propenylo -l'E] -la- hydroksy-cis-bicy- klo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R± oznaczaH a R2 oznacza rodnik adamantylowy-1. 65 14 Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C29H3604 wynosi 448,609 LH—NMR (metanol-d4) 7,78 (m, 2H); 7,37 (m, 2H); 6,38 (s, rozszerzone, 1H). e) 3E-Z-(m-karboksybenzylideno) -6fi- [3'S-hydroksy -3'- -(3",5"- dwumetyloadamantylo-1") -propenylo -l'E] -lar -hydroksy-cis-bicyklo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza wodór, a R2 oznacza rodnik 3,5-dwumetyloadamantylowy-1.Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C31H40O4 wynosi 476,663 "H—NMR(CDC13): 7,78 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,30 (s, rozszerzone, 1H); 5,41 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,65 (m, 2H). g) 3E-(m-karboksybenzylideno) -6fi- [3'S- hydroksy -3'- -(4"- metylocykloheksylo) -propenylo- l'E] -la -hydroksy- -cis-bicyklo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym RA jest wodorem, a R2 oznacza rodnik metylo- cykloheksylowy.Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C26H3704 wynosi 410,559 H—NMR(CDC13): 7,77 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,34 (s, rozszerzone, 1H); 5,46 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,71 (m, 2H). h) sól potasowa 3E-(m-karboksybenzylideno) -6fi- (3'S- -hydroksy -3'- cykloheksylo -propenylo -l'E) -la- hydroksy- -cis-bicyklo[3.3.0]oktan, czyli zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri jest wodorem, a R2 oznacza rodnik metylocy- kloheksylowy.Ciezar czasteczkowy zwiazku o wzorze sumarycznym C26H3404 wynosi 434,624 1H—NMR(Metanol-d4): 6,44 (s, rozszerzone, 1H); 5,51 (m, 2H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cis-bicyklo [3.3.0] oktanu o wzorze 1, w którym rodnik fenylowy wy¬ kazuje w odniesieniu do wiazania podwójnego konfiguracje EZ lub Z, a przy atomie wegla z rodnikiem R2 moze wyste¬ powac konfiguracja RS lub S, Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1 do 4 atomów wegla albo dopuszczony w le¬ cznictwie kation, a R2 oznacza rodnik cykloheksylowy, rodnik 4-metylocykloheksylowy lub rodnik adamantylowy-1^ o strukturze przedstawionej we wzorze 2, w którym R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru albo grupe ochronna odszczepialna w lagodnych warunkach, poddaje sie reakcji w temperaturach od 0°C do 100 °C ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i jezeli R6 oznacza podstawnik inny niz atom wodoru odszczepia sie nastepnie grupe ochronna R6. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci slabo kwasnego zwiazku, w szcze¬ gólnosci tiofenolu, ewentualnie podstawionego tiofenolu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R6 oznacza rodnik III rzed. butylodwumetylosililowy. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cis-bicyklo [3-3-0]-oktanu o wzorze 1, w którym rodnik fenylowy /137 185 15 wykazuje wodniesieniudo wiazania podwójnego konfiguracje EZ lub Z, a przy atomie wegla z rodnikiem R2 moze wystepo¬ wac konfiguracja RS lub S, Ri oznacza atom wodoru lub kation dopuszczalny farmakologicznie, a R2 oznacza ro¬ dnik cykloheksylowy, rodnik 4-metylocykloheksylowy lub rodnik adamantylowy-1, o strukturze przedstawionej we wzorze 2, w którym R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej 16 podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru albo grupe ochronna odszczepialna w lagodnych warunkach, poddaje sie reakcji w temperaturach od okolo 0°C do okolo 100°C ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Rx oznacza rodnik al¬ kilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawieraja¬ cym 1—4 atomów wegla, zmydla sie grupe COORi do grupy karboksylowej i w ten sposób otrzymany produjtt, w którym Ri oznacza afrom wodoru, ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w sól dopuszczalna w lecznictwie. w-lO:'ch^Q H/ Vr, H^OH RsO- Wzór! -O-r Wzór 3 -CO=o :WH / \ H C-Rz l\ , H OH (C«H^P-CH-Q PIzórA Wzór5 C00R! \137 185 z-o- Schemat I cci.'X) CH=CH i / H ~C-R, OH Wzór 10 H z-o- .ex CH=CH H- C- R^Hl ÓH tilór 11 HO- Ho-cro . CH=CH.H-C-R / m ' Hzór 12 O =CH H-C-Ra mór 12 (S)0H Schemat / LDD Z-d 2, z. 256/1400/86/40, n. 85+20 egz.Cena 130 zl137 185 kH&P-CHr-O COOR, Hal m.0r 6 -°-~900 niór7 z-o- CHO (CHp)2P0-CH2-C0-R2 Wzór 8 °1 CK CH=CH 0=C-R2 nqbh4 Schemat / Wiór 9 PL PL PL