Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazoiu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy trójfluorometylowe,(C.-C. ) alkilowe i (C1-CZf) alkoksylowe, albo R oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, a R i R sa Jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, W zakres wynalazku wchodzi tak¬ ze wytwarzanie soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami, dopuszczalnych do stosowania w farmakologii i w rolnictwie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja zdolnosc zwalczania grzybów, powoduja¬ cych schorzenia u zwierzat, w tyra równiez u ludzi oraz w rolnictwie. Korzystne wlasciwosci ma¬ ja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1-3, a zwlaszcza o 1 lub 2 pod¬ stawnikach, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorometylowe. Ko¬ rzystnie R oznacza grupe 4-fluorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-bromofenyIowa, 4-jodofenylowa, 4-trójfluorometylofenylowa, 2-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2,4,6-trójfluoro- fenylowa i 4-bromo-2,5-dwufluorofenylowa. Najkorzystniej R oznacza grupe 4-chlorofenylowa, a 1 2 zwlaszcza grupe 2,4-dwuchlorofenylowa lub 2,4-dwufluorofenylowa, a R i R oznaczaja atomy wo¬ doru.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze nowe zwiazki o 1 2 wzorze 2, w którym R, R i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kontrolowanej hydroli¬ zie. Hydrolize te prowadzi'Sie zwykle w temperaturze 70-100°C, korzystnie 90-95°C, dzialajac na nitryl o wzorze 2 wodnym roztworem kwasu siarkowego, korzystnie o stezeniu 80tf wagowych, az do zakonczenia reakcji. Przebieg reakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie znanymi metodami w ich sole ad¬ dycyjne z kwasami, dopuszczalne farmakologicznie lub w rolnictwie, np. w sole z takimi kwasami jak kwas solny, bromowodorowy, siarkovr/t szczawiowy i metanosulfonowy. Roztwory równomolowych2 138 476 ilosci wolnej zasady o wzorze 1 i kwasu miesza sie, po czym odsacza wydzielona sól, Jezeli Jest ona nierozpuszczalna, albo odxarowuJe rozpuszczalnik. Zwiazki o wzorze 1 zawieraja Jedno lub wieksza liczbe centrów chiralnosci i wynalazek obejmuje wytwarzanie tych zwiazków w pos¬ taci mieszanin, Jak i rozdzielonych na poszczególne diastereoizomery.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, na drodze reakcji, 12 *12 której przebieg przedstawia schemat 1. Zwykle nitryl o wzorze (R )(R )CHCN, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w tetrahydro- furanie, chlodzi roztwór do temperatury okolo -70 C i wkrapla roztwór mocnej zasady, korzyst¬ nie roztwór n-butylolitu w heksanie, po czym miesza w tejze temperaturze w ciagu okolo 1 go¬ dziny. Nastepnie wkrapla sie powoli roztwór ketonu o wzorze 3 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w bezwodnym tetrahydrofuranie, miesza w temperaturze -70 C w ciagu okolo 1 godziny, dodaje roztwór lodowatego kwasu octowego w malej ilosci tetrahydrofuranu i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury 0 C. Produkt wyosobnia sie i oczyszcza znanymi sposobami. Gdy je- 1 2 den z podstawników R i R oznacza atom wodoru, a drugi rodnik metylowy, wówczas produkt wyste¬ puje w postaci mieszaniny 2 diastereoizomerów. Mieszanine te rozdziela sie np. chromatogra¬ ficznie. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa znane lub wytwarza sie je znanymi sposobami, 1 2 Zwiazki o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R i R oznaczaja atomy wodo¬ ru, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, dzialajac na nie jonami cyjankowymi. Korzystnym zródlem tych jonów sa cyjanki metali alkalicznych, zwlaszcza sodu lub potasu. Proces ten korzystnie prowadzi sie w ten sposób, ze mieszanine zwiazku o wzo¬ rze 4 z cyjankiem sodowym lub potasowym w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np, w dwume- tyloformamidzie, utrzymuje sie w temperaturze do 100°C, korzystnie 65-70°Cf w ciagu do okolo 6 godzin. Korzystnie Jest wkraplac cyjanek do roztworu zwiazku o wzorze 4 np, w ciagu okolo 30 minut. Po zakonczeniu reakcji mieszanine chlodzi sie i wlewa do wody i otrzymany produkt odzie- la i oczyszcza zwyklymi metodami, Niektóre zwiazki o wzorze 4 sa znane np, ze zgloszenia do pa¬ tentu europejskiego nr 44 605, albo tez zwiazki te mozna wytwarzac np, na drodze reakcji, któ¬ rych przebieg przedstawiaja schematy 2 13.Zgodnie ze schematem 2, roztwór 1,2,4-triazolu i zwiazku o wzorze 5 w acetonitrylu poddaje sie reakcji w obecnosci weglanu potasowego, utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z jod¬ kiem trójmetylosulfoksoniowym i wodorkiem sodowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 4a, to jest zwia¬ zek o wzorze 4, w którym R oznacza grupe 2,4-dwuchlorofenylowa, Zgodnie ze schematem 3, 3-chloro-6-bromopirydyne poddaje sie najpierw reakcji z n-butylo- litem w temperaturze -7G°C, a nastepnie ze zwiazkiem o wzorze CALCON/Cli-J^ w temperaturze 0°C, Otrzymany zwiazek o wzorze 7 bromuje sie dzialajac nan bromem (48% roztwór wodny HBr) w tempe¬ raturze 100 C w ciagu C,5 godziny i wytworzony zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z 1,2,4- -triazolem w obecnosci weglanu potasowego, w temperaturze 0 C, w ciagu 2 dni. Wytworzony zwia¬ zek o wzorze 9a poddaje sie reakcji z jodkiem trójmetylosulfoksoniowym, CH^CCl,, 20# roztworem wodnym NaOH i bromkiem cetylotrójmetyloamoniowyra (Cetrimid). Reakcje te prowadzi sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60 C, otrzymujac zwiazek o wzorze 4b, to jest zwiazek o wzorze 4f w któ¬ rym R oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2.Wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 zilustrowano ponizej w przykladach.Przyklad la. 3-cyjano-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-1-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-butanol-2 /2-diastereoizomery/. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 4. Do roztworu 1,21 g nitrylu kwa¬ su propionowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochlodzonego do temperatury -72°C dodaje sie powoli 14,2 ml 1,55 molarnego roztworu n-butylolitu w n-heksanief utrzymujac mieszanine w tem¬ peraturze nie wyzszej niz -45°C. Miesza sie w ciagu 30 minut, po czym nadal mieszajac dodaje sie w ciagu 20 minut w temperaturze -70°C roztwór 2,56 g 2-/lH-1f2,4-triazolilo-1/-2'f4'-dwuchlo- roacetofenonu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w tej temperaturze w ciagu 1 godziny.Nastepnie do mieszaniny ogrzanej do temperatury -10°C dodaje sie roztwór 10 ml lodowatego kwasu138 476 3 octowego w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza sie w ciagu 30 minut, pozostawia miesza¬ nine do ogrzania sie do temperatury pokojowej, po czym alkalizuje do wartosci pH 8 przez doda¬ wanie staiego wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 75 ml octanu etylu.Polaczone wyciagi plucze sie trzykrotnie wodaf suszy nad MgSO,, odparowuje i do pozosta¬ losci dodaje sie 30 ml eteru, otrzymujac krystaliczny osad o barwie bialej w roztworze o bar¬ wie zóltej. Osad ten odsacza sie, rozpuszcza w malej objetosci chlorku metylenu i podaje na kolumne do chromatografii o wysokosci 11 cm i srednicy 2 cm, wypelnionej zelem krzemionkowym "Kieselgel 60" firmy Merck o srednicy ziaren 0,062-0,035 mm. Eluuje sie eterem zawierajacym 5% objetosciowych acetonu, pod cisnieniem 69 hPa. Jako pierwszy eluuje sie diastereoizomer zwiaz¬ ku topniejacy w temperaturze 178-180°C. Otrzymuje sie 0,79 g tego izomeru.Analiza: Wzór O^H^C^N^O %C C,$H #N znaleziono: 50,0 3,8 17,9 obliczono: 50,2 3,9 18,0.Nastepnie eluuje sie 0,244 g drugiego diastereoizomeru o temperaturze topnienia 202-205 C.Analiza: Wzór jak wyzej %C %H %U znaleziono: 50,4 3,9 17,6 obliczono: 50,2 "~3,9 18,0.W sposób analogiczny do opisanego powyzej, stosujac odpowiednie pochodne acetofenonu, n-butylolit, C2HcCN i lodowaty kwas octowy, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oz¬ nacza rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru, a R ma znaczenie podane nizej w zestawieniu, w którym podano 'równiez temperatury topnienia otrzymanych produktów i wyniki ich analizy elemen¬ tarnej (w wierszach dolnych podano wartosci obliczone z wzorów).R 4-chlorofenyl mieszanina diastereoizomerów, nie rozdzielana 2,4-dwufluorofeny1 prawdopodobnie mie szanina diastereoizomerów, nie rozdzielana * i Tempera¬ tura, topnie¬ nia^ °C 159-162 185-187 Wynik 56,4 / 56,4 56,2 56,1 i analizy 4,8 <*,7 4,3 ^•3 " 20r0 20,2 20,0 20,1 Przyklad Ib. Pólwodzian 3-karbamoilo-2-/2f4-dwuchlorofenylo/-1-/1H-1,2,4-tria- zolilo-1/-butanolu-2. 700 mg 3- cyjano.2-/2,4-dwuchlorofenylo/-1-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-buta- nolu-2 (diastereoizomer 1 z ustepu A) miesza sie z wodnym roztworem kwasu siarkowego o steze¬ niu 40% objetosciowych i utrzymuje w temperaturze 90-95°C w ciagu 5,5 godzin, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 19 godzin, a nastepnie alkalizuje wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego do wartosci pH 8,0 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie woda, suszy nad I^feSO^ i odparowuje, otrzymujac 105 mg zwiazku o wzorze 1g.Po roztarciu z eterem produkt ten topnieje w temperaturze 215-217°C.Analiza: Wzór C-^H^Cl^Og . 1/2 H20 %C %li %tt znaleziono: 46,8 4,5 15,5 obliczono: 46,2 4,5 15,6.4 138 476 Przyklad II# W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac do hydrolizy 80# kwas siarkowy, przez hydrolize nitrylu wytworzonego sposobem podanym w przykla¬ dzie la wytwarza sie 3-karbamoilo-2-./2l4-dwufluorofenylo/-1-/lH-1f2i4-triazolilo-1/-.butanol-2 w postaci cwiercwodzianu. ' Analiza: Wzór ^jftj^N^Og . 1/4 H20 *C %U %U znaleziono: 52,0 4,8 18,5 obliczono: 51 f9 4,8 18,6.Przyklad III. 2-/2,4-dwufluorofenylo/-3-/N-metylokarbanioilo/-1-/1H-1,2,4-.triazo-» lilo-1/-butanol-2 (schemat 6). 3,9 g mieszaniny diastereoizoraerycznych nitryli, otrzymanej w sposób podany w przykladzie la, miesza sie z 100 ml 80# kwasu siarkowego i utrzymuje w tempe¬ raturze 60 C w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 200 ml wody i chlodzac w lodowatej , kapieli dodaje malymi porcjami 50 g weglanu wapniowego. Nastepnie mieszanine saczy sie, osad przemywa 200 ml wody i 200 ml metanolu, przesacz i popluczyny odparowuje do sucha, pozostalosc odparowuje do sucha i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi suszy sie nad MgSO^ 1 odparowuje, otrzymujac 2,73 g stalego produktu o barwie bialej.Produkt ten rozpuszcza sie w mozliwie malej objetosci mieszaniny chloroformu z metanolem w stosunku objetosciowym 5:1, dodaje 7 g krzemionki (Kieselgel 60) i odparowuje rozpuszczalni¬ ki. Otrzymany produkt zaabsorbowany w krzemionce miesza sie z eterem i w postaci zawiesiny po¬ daje na kolumne z 25 g takiej samej krzemionki i eluuje eterem o rosnacej (2 - 10#) zawar¬ tosci etanolu. Najpierw eluuje sie glównie diastereoizomer produktu mniej polarny i po prze- krystalizowaniu go z octanu etylu otrzymuje sie 105 mg czystego, bezbarwnego produktu, który topnieje w temperaturze 223-225°C.Analiza: C^H^CIN^ %C %U %N znaleziono: 52,8 5,3 18,7 obliczono: 53,0 5,1 19f0.Pozostaly produkt eluuje sie w postaci mieszaniny zawierajacej podany wyzej diastereoizo¬ mer oraz drugi izomer o wiekszej polarnosci (1:4 wedlug widma n.ro.r.). Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 404 mg bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 186-189°C.Analiza: Wzór i wartosci obliczone - jak wyzej znaleziono: 53,Otf C, 5,1tf H i 19,4% N.P r z y k l ad lVa1. 1-cyjano-2-/2,4-dwuchlororenylo/-3-/lH-1f2,4-triazolilo/-propanol-2 (schemat 7). Do ogrzanego do temperatury 60°C roztworu 6,7 g 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2, 4-triazolilo-1-metylo/-oksiranu w 198 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie w ciagu 25 minut roz¬ twór 2,84 g cyjanku sodowego w 49 ml wody, po czym mieszanine utrzymuje sie nadal w temperatu¬ rze 60 C w ciagu 5 godzin, a nastepnie chlodzi, wlewa do 900 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad Na230^ i odparowuje do sucha, otrzymujac 6,1 g stalego produktu o barwie bladozóltej.Produkt ten rozciera sie z eterem i przekrystalizowuje z eteru z metanolem, otrzymujac 4,13 g (565ó wydajnosci teoretycznej) zwiazku topniejacego w temperaturze 217-219 £.Analiza: Wzór C^H-^ClgN^O . «C %H %N znaleziono: 48,3 3,4 18,4 obliczono: 48,5 3,4 18,8 Przyklad IVa2. 1-cyjano-2-/2,4-dvaichlororGnylo/-3-/lH-1,2,4-triazolilo-1/-propaiiol-2 (schemat 8). Roztwór 2,25 g (1,1 równowaznika) acetonitrylu w 100 ml bezwodnego tetrahydrofura¬ nu chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury -70°C w kapieli C02/aceton, po czym w ciagu 5 minut wkrapla sie 39 ml 1#55 m roztworu n-butylolitu (1,2 równowaznika) w heksanie i miesza w138 476 5 temperaturze -70°C w ciagu 45 minut. Nastepnie, w ciagu 15 minut wkrapla sie roztwór 12,8 g 2',4'-dwuchloro-2-/lH-1,2,4-triazolilo-1/-acetofenonu w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, miesza dalej w temperaturze -70 C w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie roztwór 20 ml lodowa¬ tego kwasu octowego w 20 ml tetrahydrofuranu. Po usunieciu kapieii chlodzacej pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do temperatury 0°C, rozciencza mieszanine 400 ml wody i przez doda¬ wanie stalego weglanu sodowego doprowadza wartosc pH mieszaniny do 8,0, Nastepnie ekstrahuje sie mieszanine 3 porcjami po 75 ml octanu etylu, polaczone wyciagi plucze sie 3 porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszy nad Na^SOi i odparowuje. Stala po¬ zostalosc o barwie bladozóltej przemywa sie dokladnie eterem, otrzymujac 0,61 g (44,5% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu. Widmo produktu metoda magnetycznego rezonansu jadrowego i widmo w podczerwieni wykazuja, ze produkt ten jest identyczny z produktem wytworzonym sposobem po¬ danym wyzej w ustepie *1, Przyklad IVb. 1-karbanioilo-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-3-/lH-1,*?,4-triazolilo-1/- -propanol-2 /schemat 9A 1,0g 1-cyjano-2-/2l4-dwuchlorofenylo/-3-/1H-1,2,4-triazolilo/-pro^ panolu-2 w 10 ml 80# kwasu siarkowego utrzymuje sie w temperaturze 60°C w ciagu 2,5 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, ostroznie dodaje 100 ml wody i za pomoca stalego NaOH doprowadza wartosc pH mieszaniny do 9# Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 3 porcjami po 50 ml chlorku metylenu, polaczone wyciagi odparowuje i pozostalosc o konsystencji zywicy chromatografuje na zelu krzemionkowym /Kieselgel 60 firmy Merck/, eluujac chlorkiem metylenu, zawierajacym dodatek metanolu wzrastajacy od 3 do 6%. Frakcje, które zawieraja zadany produkt /próby metoda chromatografii cienkowarstwowej/ laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,91 g sta¬ lego produktu o barwie bialej. Produkt ten rozpuszcza sie w mieszaninie acetonu z chlorkiem metylenu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przez dodanie heksanu wytraca sie produkt w postaci drobnych krysztalków. Po wysuszeniu w temperaturze 80°C otrzymuje sie 0,61 g produktu o temperaturze topnienia 144-145t5°C, Analiza: Wzór C12H12C12N4°2 %C %H %U znaleziono: 45,5 3,8 17,5 obliczono: 45,7 3,8 17,8.Ponizej opisano sposoby wytwarzania produktów wyjsciowych, stosowanych w niektórych przy¬ kladach, Przepisl, Wytwarzanie 2-/lH-1,2,4-trlazolilo-1/-2',4'-dvuchloroacetofenonu o wzorze 6 i nastepnie wytwarzanie 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-metylo- oksiranu o wzorze 4a, Zwiazek o wzorze 6 wytwarza sie ze zwiazku 5 sposobem znanym z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1 512 918, to jest jak opisano wyzej przy omawianiu schematu 2, W drugiej fazie procesu, 3,78 g /0,079 mola/ wodorku sodowego /50# dyspersja w oleju/ miesza sie z 20 ml bezwodnego eteru, po czym oddziela eter przez dekantacje i suszy wodorek sodowy w strumieniu suchego azotu. Do otrzymanego produktu dodaje sie 100 ml bezwodnego sulfotlenku dwu- metylu, po czym dodaje sie porcjami w ciagu 15 minut 17,34 g /0,079 mola/ suchego, sproszkowa¬ nego jodku trójmetylosulfoksoniowego.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie roztwór 18,33 g /0,072 mola/ zwiazku o wzorze 6 w 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i mieszanine utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia na noc w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie miecza z lodem i ekstrahuje 600 ml octanu etylu, wyciag suszy sie nad KgSO, i zateza, otrzymujac pozostalosc o konsystencji zywicy i barwie czerwonej. Pro¬ dukt ten chromatografuje sie na krzemionce, eluujac eterem i po odparowaniu odpowiednich frak¬ cji otrzymuje sie 6,62 g /34,4?S wydajnosci teoretycznej/ zwiazku o wzorze 4a, Produkt ma kon¬ systencje zywicy, która przy rozcieraniu twardnieje, dajac staly produkt o temperaturze topnie¬ nia 57-59°C v6 138 476 Analiza: Wzór C^t^Cl^O %C M '/iN znaleziono: 48,6 3,3 15,3 obliczono: 49,0 3,4 15,5.P r z e p i s 2a. Wytwarzanie 2-chloro-2',4'-dwufluoroacetofenonu (schemat 10). 113 g (1,0 mola) chlorku acetylu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej do mieszaniny 146 g (1,1 mola) bezwodnego chlorku glinowego i 114 g (1,0 mol) 1,3-dwufluorobenzenu, po czym mie¬ sza sie w temperaturze 50-55 C w ciagu 5 godzin i nastepnie dodaje powoli, pozwalajac na och¬ lodzenie sie mieszaniny do temperatury pokojowej, 48,5 ml chlorku metylenu. Nastepnie oddziela sie warstwe w chlorku metylenu, plucze Ja 2 porcjami wody po 320 ml i oddestylowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 180 g stalego produktu o barwie bladozóltej. 145 g tego produktu przekrystalizowuje sie z 435 ml n-heksanu, otrzymujac 113 g czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 47-49 C (wedlug publikacji w J.Prakt. Chem., 315, str. 1169, rok 1973 zwiazek ten ma temperature topnienia 46,5 C).Przepis 2b. Wytwarzanie chlorowodorku 2',4'-dwufluoro-2-/lH-1,2,4-triazolilo-1/- -acctofenonu (schemat 11). Do utrzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 30,4 g (0,44 mola) 1,2f4-triazolu i 15,1 g (0,15 mola) trójetyloaminy w 186 ml octanu etylu dodaje sie roztwór 38,1 g (0,2 mola) 2-chloro-2',4'-dwufluoroacetofenonu w 80 ml octanu etylu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlo¬ dzi do temperatury pokojowej i przesacza. Przesacz plucze sie 2 porcjami po 200 ml wody, od¬ destylowuje rozpuszczalnik pod zianiejszor./m cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 150 ml octa¬ nu etylu i dodaje roztwór chlorowodoru w izopropanolu o stezeniu 25% w stosunku wagowo-obje- tosciowym, po czym miesza sie wtemperaturze 0 C w ciagu 1 godziny, odsacza staly produkt i suszy go, otrzymujac 21,6 g (40% wydajnosci teoretycznej) produktu podanego w tytule. Produkt topnieje w temperaturze 167-170°C.Otrzymany produkt charakteryzowano w postaci wodnej zasady, która wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze do mieszaniny 16,8 g (0,2 mola) wodoroweglanu sodowego i 27,6 g (0,4 mola) 1,2,4-tria- zolu w 180 ml toluenu, utrzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie mieszajac roztwór 38,1 g (0,2 mola) 2-chloro-2',4*-dwufluoroacetofenonu w 45 ml toluenu, po czym utrzy¬ muje dalej w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia, odprowadzajac wytwarzajaca sie wode za pomoca przyrzadu Dean-Starka. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury pokojowej, dodaje 180 ml wody, oddziela warstwe organiczna i odparowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Stala pozostalosc o barwie brazowej przekrystalizowuje sie z 70 ml mieszaniny octanu ety¬ lu z n-heksanem (1:1) i otrzymuje 3,9 g produktu w postaci wolnej zasady, topniejacej w tempe¬ raturze 103-105°C.Analiza: Wzór C^ti^NsO %c %n %n znaleziono: 53,6 3,15 18,7 obliczono: 53,8 3,2 18,8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich Jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy trójfluorometylowe, (C^-C. ) alkilowe i (C.-C») alkoksylowe, albo K oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, a R i R oznaczaja atomy wodoru, albo soli tych 1 2 zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kontrolowanej hydrolizie, po czym zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie znanymi metodami w dopuszczalna w farmakologii lub w rolnictwie sól addycyjna z kwasem.138 476 7 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza 2,4-dwuchlorofenyl. 3* Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazoiu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak ato- ay fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy trójfluorometylowe, (C^-C, ) alkilowe i (Oj-C^) alkoksy- lowe, albo R oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, a R i R oznaczaja rodniki metylowe, albo jeden z tych symboli oznacza rodnik metylowy, a drugi oznacza atom wodorua, albo soli tych 1 2 zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kontrolowanej hydrolizie, po czym zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie znanymi metodami w dopuszczal¬ na w farmakologii lub w rolnictwie sól addycyjna z kwasem, 4# Sposób wedlug zastrz• 3, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w tem¬ peraturze do 100°C, stosujac wodny roztwór kwasu siarkowego.?HR' OH R« tf-CH,-C-C-CONH, O-CHrC-C-CN N R R2 N ' r r2 Wzóri W20r 2 R1 k1aki ru 2 OHc-CNAocno^o 9'^R1 K ii)H R R2 Wzór3 r/zcr 2 Schemat 1 A N^-CHj-C-CH, R Wzór 4138 476 Cl 4Br.CH2C0-/ VCI Wzór S Schemat 2 —- ci N^N-CH2C0-/^ Wzór 6 N*XN-CH2-C-CH2 \4 Wzór 4c Cl Ci V Ci W Br Y:a ii ivtcochj lYzór 7 N" N-CH2CO ' n Wzór 9a Cl hTCOCHBr Wzór 8 A N^N-CHj-C-CHj Cl Wzór 40 Schemat 3138 476 m-^ki ru * On-BuLi/C2H5CN H JJZ\ W,H „ ^ [J ^ QH CH3 X N N-CH2C-CH-CN Cl H Xci Cl Schemat 4 OH CH3 N^fJ-CHzC- CH-CN igmsU Hi Axi 0HCH3 Cl N^J-CHfC-CH-CONH UN AvCl Cl Schemat 5 0HCH3 N^N-CHZC-CHCN „89%.H X H2S04 li ci OH CH3 N^l)J-CH2-C-a-!C0NH2 Hi Schemat 6 Cl O / V N l^-CH2C-CH^NaCN V"N Axi OH V N^CH2C-CH2CN ci Hi ArCi ii Cl Schemat 7138 476 Och,? |$P^^ "N Af °H oh ci N^NCH2-C-CH2CN.Schemat 8 Cl OH ^\ N N-CH2-C-CH2CN 80%H2S04 OH N^NCH2-C-CH2C0NH2 HT ^yCl Cl Schemat 9 Cl + ClCH2C0Cl Ai CU f- 9 CCH2Cl Schemat iO F 0 _ A^c-ch2ci -U + HNT^N Octcn etglu i ( lrc5jetutocrr,ma F 9 C-CHi-N-^N A^ HCl Schemat H Ptaoownii F&Hgraficwia UP PRL. Naklad 100 egz Cent 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL