Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 jednakowych lub róznych pod¬ stawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bro¬ mu i jodu, grupy trójfluorometylowe (Ci-C4) alki¬ lowe (Ci-C4alkoksyiLowe, albo R1 oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-CeJalkilowy, R» oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)alkilowy, rodnik benzylowy, fenylo¬ etylowy, fenylowy, grupe —CH2CF3, rodnik ada- mantylowy, pirydylometylowy, wy, karbamoilometylowy, (C2-C4)alkenylonmetylowy, grupe 2-hydroksyetylowa, 2-/dwumetyloamino/etylo- wa, 2-{metylotio)-etylowa, 2Vmetylosulfinylo/-etylo- wa, 2-/metylosulfonylo/-etylowa lufo 2-fenoksyety- lowa, przy czym te grupy benzylowe, fenyloetylo- we, fenylowe i fenoksylowe moga zawierac w pier¬ scieniu 1 lufo 2 jednakowe lufo rózne podstawniki, takie Jak grupy (Ci-C4)ailkilowe, grupy (Ci-CJalko- ksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorometylowe, albo R2 i R* razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe o wzorze 2, 3, 4 lufo 5 albo grupe o wzorze 6, w którym R4 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)al- kilowy, grupe (Ci-C4)alkanoilowa lufo grupe (Ci-C4)- (alkoksy)karbonylowa, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i Rfl oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy. W zakres wynalazku wchodzi takze wytwarzanis addycyjnych soli zwiazków o 10 15 wzorze 1 z kwasami, dopuszczalnych do stosowa¬ nia w farmakologii i w rolnictwie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja dzialanie grzybobójcze i moga stanowic czynna substancje srodków grzybobójczych do sto¬ sowania w rolnictwie oraz srodków do zwalczania zakazen grzybami u ludzi.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy o 1—3, a zwlaszcza o 1 lufo 2 podstawnikach jednakowych lub róznych, takich jak atomy fluoru, chloru, bro¬ mu i jodu oraz grupa trójfluorometylowa. Na przy¬ klad, R1 oznacza korzystnie grupe 4-fluorofenyIo¬ wa, 4-chlorofenylowa, 4-foromofenylowa, 4-jodofe- nylowa, 4-trójfluorometylofenylowa, 2-chlorofenylo- wa 2,4^dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2^fluoro-4-chlorofenylowa, 2^chloro-4-fluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofenylowa i 44M:omo-2,5-dwufluorofenylowa, a zwlaszcza grupe 20 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-chlorofenylowa lufo 2,4- -dwufluorofenylowa, a najkorzystniej 2,4-dwuchlo- rofenylowa lufo 2,4-dwufluorofenylowa.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, rodnik mety* 25 Iowy i R8 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-CeJal- kilowy, grupe p-chlorobenzylowa, p-chlorofenylo- etylowa, p-metylofenyloetylowa, grupe o wzorze -^CH2CF3, grupe 1-adamantylowa, 4-pirydylomety-* Iowa, cyklopropylowa, karfoaimoilometylowa, grupe 30 —CH2CH=CH2, grupe 2-hydroksyetylowa, 2-/dwu- 141 441141 441 3 metyloaminoZ-etylowa, 2-/metylotio/- etylowa, 2- -/metylosulfinyloA-etylowa, 2-/imetylosulfonylo/-ety- lowa, p-chlorofenylowa lub 2-«/|p-chlorofenoksy/- -etylowa, albo tez R2 i R8 razem z aitomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe o wzorze 2, 3 lub 5, albo grupe o wzorze 6, w któryim R4 ozna¬ cza grupe —COCH3 lub grupe —COOC4H5.W zwiazkach o wzorze 1 grupa o wzorze —CONR2R8 korzystnie stanowi grupe —CONH2 lub grupe —CONH-alkil, w której rodnik alkilowy za¬ wiera 1—4 atomów wegla, a zwlaszcza grupe —CONH2, —CONHCH3 lub —CONHC2H5. Oba sym¬ bole R5 i R8 korzystnie oznaczaja atomy wodoru.Najkorzystniejsze wlasciwosci maja zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe 2,4-dwuchloro- fenylowa albo 2,4-dwufluorofenylowa, grupa o wzo¬ rze —CONR2R8 stanowi grupe —CONH2, —CONH- -CH3 lub —CONHC2H5, a R5 i R8 oznaczaja atomy wodoru.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wyzej opi¬ sanym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze nowy zwiazek o wzorze 7, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, albo zdolna do re¬ akcji acylowania pochodna funkcyjna tego kwasu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2R8NH, w któryniv R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Jezeli zwiazek o wzorze 7 stosuje sie w postaci wolnego kwasu, to reakcje zwykle prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, np. dwucyklo- heksylokarbodwuimidu. Korzystnie jednak zwiazki o wzorze 7 stosuje sie w postaci zdolnych do reak¬ cji pochodnych funkcyjnych, takich jak np. chlorek albo bromek kwasu, mieszany bezwodnik o wzorze 8, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, albo tez w postaci estru (C2-C4)alkilowego, sukcynimidowego, ftaloimidowego lub benzotria- zolilowego-1. Pochodne te wytwarza sie zwyklymi metodami z kwasu o wzorze 7. Na przyklad, chlor¬ ki lub bromki wytwarza sie dzialajac chlorkiem lub bromkiem tionylu, na kwas o wzorze 7, a mie¬ szane bezwodniki wytwarza sie dzialajac chlor¬ kiem (Cr-CsJalkanoilowym. Estry (Ci-C4alkilowe wytwarza sie przez zwykla estryfikacje, a estry sukcynoimidowe, ftaloimidowe i benzotriazolilowe wytwarza sie dzialajac N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego, N-hydroksyimidem kwasu ftalowe¬ go lub 1-hydroksybenzotriazolem w obecnosci srod¬ ka odwadniajacego, takiego jak dwucykloheksylo- karbodwuimi d.Zwiazki o wzorze 7 korzystnie zwlaszcza stosuje sie w postaci ich estrów o wzorze 9, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie. Proces pro¬ wadzi sie korzystnie w ten sposób, ze roztwór dwu- cykloheksykarbodwuimidu, np. w bezwodnym dioksanie, dodaje sie do roztworu kwasu o wzorze 7 i N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego w bez¬ wodnym dioksanie, miesza sie w ciagu kilku go¬ dzin w temperaturze pokojowej i przesacza. Otrzy¬ many roztwór zwiazku o wzorze 9 poddaje sie na¬ stepnie reakcji z amina o wzorze R2R8NH w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu kilku godzin, w sro¬ dowisku np. bezwodnego dioksanu i otrzymany produkt wyosobnia sie i oczyszcza znanymi me¬ todami. 10 15 20 25 30 95 40 45 55 65 Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie wolny kwas o wzorze 7, to reakcje trzeba zazwyczaj pro¬ wadzic w obecnosci srodka odwadniajacego, np. dwucykloheksylokarbodwuimidu.Estry (Ci-C4)alkilowe kwasów o wzorze 7, to jest zwiazki o wzorze 12, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, mozna tez wytwarzac droga procesu, którego przebieg przedsitawia sche¬ mat 1 gdzie substrami sa zwiazki o wzorze 10 i o wzorze 11. Zwykle pewna ilosc produktu o wzo¬ rze 12 ulega w warunkach reakcji procesowi cykli- zacji i otrzymuje sie in situ lakton o wzorze 13, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nie. Ester o wzorze 12 i lakton o wzorze 13 mozna rozdzielac chromatograficznie.Estry benzotriazolilowe-1 o wzorze 14, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie w sposób analogiczny do wyzej opisanego.Mianowicie, dwucykloheksylokarbodwuimid, 1-hy- droksybenzotriazol i kwas o wzorze 7 miesza sie w ciagu krótkiego okresu czasu w temperaturze pokojowej, np. w srodowisku bezwodnego diok¬ sanu. Po zakonczeniu reakcji, otrzymany zwiazek o wzorze 14 miesza sie z amina o wzorze R2R8NH w pokojowej temperaturze, po czym produkt be¬ dacy zwiazkiem o wzorze 1 wyosobnia sie i oczy¬ szcza znanymi metodami.Kwasy o wyzej opisanym wzorze 7 wytwarza sie z odpowiadajacych im nitryli o wzorze 16, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 16, w którym R5 i R8 oznacza- , ja atomy wodoru, a R1 ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze reakcji, której przebieg przedstawia schemat 2. W procesie tym jako zró¬ dlo jonów cyjankowych stosuje sie czyjanki metali alkalicznych, zwlaszcza sodu lub potasu. Zwykle zwiazek o wzorze 15, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, ogrzewa sie z cyjankiem w srodo¬ wisku odpowiedniego rozpuszczalnika organiczne¬ go, np. dwumetyloformamidu, do temperatury nie wyzszej niz 100°C, korzystnie 65—70°C, utrzymu¬ jac w tej temperaturze w ciagu okolo 6 godzin.Korzystnie cyjanek wkrapla sie do roztworu oksi- ranu o wzorze 15 w ciagu okolo 30 minut. Po za¬ konczeniu ogrzewania mieszanine chlodzi sie wle¬ wa do wody i otrzymany produkt wyosobnia zna¬ nymi sposobami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 15 sa znane, np. ze zgloszenia do patentu europejskiego nr 44 605, al¬ bo mozna je wytwarzac zwyklymi sposobami, któ¬ rych przebieg przedstawiaja schematy 4 i 3.Zgodnie ze schematem 3, mieszanine produktów wyjsciowych (triazol i zwiazek o wzorze 17) w sro¬ dowisku acetonitrylu i z dodatkiem weglanu pota¬ sowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo 20 godzin, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 18 poddaje sie reakcji z jodkiem trójmetylosulfoksoniowym i wodorkiem sodowym. ^ Zgodnie ze schematem 4, w pierwszej fazie pro¬ dukt wyjsciowy poddaje sie reakcji z n^butyloiUiltem w temperaturze —78°C, a nastepnie z CHsCON- -(CH3)2 w temperaturze 0°C i otrzymany produkt bromuje sie dzialajac bromem (48% roztwór wad-141 441 10 15 20 25 30 ny HBr)w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut Otrzymany produkt poddaje sie reakcji z 1,2,4-tria- zolem i weglanem potasowym w ciagu Z dni w temperaturze fl9C, po czym na otrzymany produkt dziala sie jodkiem trójmetylosulfoksoniowym, 5 CH3CCI3, 20°/o roztworem, wodnym NaOH i cetri- midem w temperaturze 60°C w ciagu 2 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 15b.Nitryle o wzorze 16 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R5 i Re oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodniki metylowe, wytwarza sie zgodnie z reakcja, której przebieg przedstawia schemat 5.W pierwszej fazie procesu jako mocna zasade ko¬ rzystnie stosuje sie n^butylolit, stosujac roztwór nitrylu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w bez¬ wodnym tetrahydrofuranie. Nastepnie, do otrzy¬ manego 1roztworu ochlodzonego do temperatury okolo —70°C wkrapla sie roztwór n-butylolitu w heksanie, miesza w ciagu okolo 1 godziny w tem¬ peraturze —70°C, a nastepnie wkrapla roztwór ketonu o wzorze 19 w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, np. w bezwodnym tetrahydrofuranie i miesza w temperaturze —70°G w ciagu 1 godziny, po czym dodaje roztwór lodowatego kwasu octowego w ma¬ lej ilosci tetrahydrofuranu i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury 0°C. Otrzymany produkt o wzorze 16 wyosobnia sie i oczyszcza zna¬ nymi metodami. Jezeli w otrzymanym zwiazku je¬ den z podstawników R* i R* oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik metylowy, to zwiazek taki wystepuje w postaci mieszaniny 2 diastereoizome- rów. Stereodzomery te rozdziela sie np. chromato¬ graficznie (patrz przyklad XXIX A).Zwiazki wyjsciowe o wzorze 19 sa zwiazkami 35 znanymi lub mozna je wytwarzac zwyklymi meto¬ dami. ' Nitryle o wzorze 16 przeprowadza sie w odpo¬ wiadajace im kwasy na drodze hydrolizy, np. dzia¬ lajac kwasem siarkowym w srodowisku wodnym. 40 Zwiazki o wzorze 1 maja jedno lub wieksza li¬ czbe centrów chiralnosci i wynalazek obejmuje wytwarzanie tych zwiazków w postaci mieszanin, jak i rozdzielonych na poszczególne diastereoizo- mery. ^ Zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie zwyklymi sposobami w sole addycyjne z kwasami, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarko¬ wym, szczawiowym lub metanosulfonowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- 50 lazku dzialaja skutecznie przeciw róznym grzybom powodujacy schorzenia roslin, w tym równiez prze¬ ciw róznym odmianom rdzy i plesni, totez moze byc stosowany przy zwalczaniu tych szkodników lub w celu zabezpieczenia roslin przed zaatako-¦ 55 waniem przez te grzyby. Badania przeprowadzo¬ ne in yitro wykazaly, ze zwiazki: te dzialaja sku¬ tecznie m. przeciw takim mikroorganizmom jak Cochlipbólus carbonum, Pyricularia oryzae, Clome- rella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis ci- ao nerea oraz Rhdzoctonia solanii.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1, jak równiez ich farmakologicznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami, moga byc równiez stoso¬ wane do zwalczania zakazen grzybami u ludzi i 03 innych ssaków. Badania wykazaly, ze zwiazki te, podawane ludziom, zwalczaja zakazenia miejsco¬ we takimi organizmami jak Candida, Trichophy- ton, Microsporum i Epidermophyton, zakazenia blon sluzowych powodowane przez Candida albi¬ cans (np. plesniawka pochwy). Zwiazki te moga tez byc skutecznie stosowane do zwalczania ukla¬ dowych zakazen, powodowanych np. przez Candi¬ da albicans, Cryptococcus neoforimans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histo- plasma i Blastomyces.Ocene zdolnosci zwiazków o wzorze 1 do zwal¬ czania zakazen grzybami prowadzono okreslajac minimalne stezenie hamujace tych zwiazków, przy którym okreslony mikroorganizm przestaje sie roz¬ wijac. Badania prowadzono na plytkach agaro¬ wych, zawierajacych badany zwiazek w okreslo¬ nym stezeniu i zakazonych np. Candida albicans, po czym kazda z plytek poddawano hodowli w tem¬ peraturze 37°C w ciagu 48 godzin. Nastepnie ba¬ dano plytki, w celu stwierdzenia, czy mikroorga¬ nizm rozwinal sie czy tez jego wzrost zostal za¬ hamowany. W ten sposób ustalano wartosc wspom¬ nianego wyzej minimalnego stezenia hamujacego.Podobne badania prowadzono z Cryptococcus neo¬ formans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Co¬ ccidioides imitis i Torulopsis glabrata.Ocene zwiazków o wzorze 1 in vivo prowadzono podajac rózne dawki tych zwiazków dootrzewno- wo, dozylnie lub doustnie myszom, które zakazo¬ no szczepom Candida albicans. Obserwacje prowa¬ dzono w ciagu 48 godzin, porównujac liczbe tych myszy, które utrzymaly sie przy zyciu z odpowied¬ nia liczba myszy z próby kontrolnej, w której my¬ szy zakazono, lecz nie podano im badanego zwiaz¬ ku. Na tej podstawie okreslono dawke zwiazku, która zabezpiecza w 50Q/t (PDW) myszy przed za¬ bójczym dzialaniem mikroorganizmu.W medycynie ludzkiej zwiazki o wzorze 1 po¬ daje sie wraz z nosnikiem, dobranym w zaleznosci od sposobu podawania. Podawane srodki moga miec postac np. tabletek, kapsulek, roztworów, za¬ wiesin i wyjalowionych roztworów, korzystnie wodnych, do podawania pozajelitowego.Dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 dla ludzi przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym wy¬ nosi 0,1—5 mg na 1 kg ciezaru ciala, przy czym dawke te dzieli sie na kilka mniejszych dawek.Zwiazki te mozna tez stosowac w postaci czop¬ ków, kremów, masci i proszków do posypywania.Na przyklad, mozna je stosowac w postaci kremu zawierajacego zwiazek o wzorze 1 oraz wodna emulsje poiigaikolu etylenowego, albo w postaci masci, zawierajacej 1—10% wagowych zwiazku o wzorze 1 w bialej, mieflckiej parafinie, ewentualnie z dodatkiem utrwalaczy i srodków konserwujacych.Przyklad I. Jednowodzian 2W!2,4-dwuchlorofe nylo/-l-/morfolinokarbonylo/-3-/lH-l,2,4-triazolilo- -l/ipropanolu-2 Proces prowadzi sie zgodnie ze schematem 6.Roztwór 110 mg (0,5 milimola/ N,N'-dwucyklqheksy- lokarbodwuimidu (w skrócie „DCCD") dodaje sie do roztworu 150 mg (0,5 milimola) l-karboksy-2- -/2,4^wuchlorofenylo/-3-/ilH-l,2,4-triazolUorl/-ftrpr141 441 panolu-2 oraz 60 mg (0,5 milimola) N-hydroksyimi- du kwasu bursztynowego (w skrócie „NHS") w 10 ml bezwodnego dioksanu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym odsacza sie wytworzony osad, przemywa go 10 ml bezwod¬ nego dioksanu i przesacz zaraz z popluczynami do¬ daje do roztworu 300 mg (3,4 milimola) morfoliny w 2 ml bezwodnego dioksanu. Otrzymany roztwór pozostawia sie' na okres 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza sie 100 ml octanu etylu, plucze 3 razy nasyconym roztworem wod¬ nym chlorku sodowego, suszy nad MgS04 i odpa¬ rowuje, utrzymujac 300 mg oleistej pozostalosci.Produkt ten chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowym (Kieselgel 60H), eluujac chlorkiem metylenu zawierajacym 2% objetosciowe izopro- panolu i 0,2% objetosciowe NH404 o gestosci 0,880.Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje sie 10 15 110 mg (57°/o wydajnosci teoretycznej) zwiazku ty¬ tulowego, w postaci produktu bezbarwnego, top¬ niejacego w temperaturze 92—93°C.Analiza. Wzór Ci«Hi*N4Cl203-H20.%C °/«H 8/aN znaleziono: 47,8 4,7 13,9, obliczono: 47,8 5,0 13,9.Przyklady II—XXVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac taki sam kwas o wzorze 20, DCCD, NHS i odpowiednia amine, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 21, w któ¬ rym R ma nizej podane znaczenie. W ponizszym zestawieniu podano równiez wlasciwosci fizyczne produktów oraz wyniki analizy elementarnej, przy czym te ostatnie w wierszach górnych sa warto¬ sciami znalezionymi, a w dolnych — obliczonymi z wzorów Numer iprzykladu R Temperatura topnienia °C !VoC Wyniki analizy •/«H VoN II —CONHCH3 151^153 jak produkt z przykladu V III —CONHCHyCHj/a IX —CON/C2H5/b X --CONHC2H5 XI —CONH/1-adamantyI/ XVII —CONH2/2CH8 105—107 szkliwo 60—62 129—130 91—92 169—170 50,7 50,6 5,2 5,1 15,3 15,7 IV V VI VII VIII —CON/CHfr/a wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 125-^126,5 szkliwo 64—65 szkliwo 63—65 szkliwo 58—60 szkliwo 40^41 48,95 49,1 52,15 52,05 45,3 45,1 49,2 49,1 52,4 52,2 4,65 4,7 3,95 3,9 jako trójwodzian 4,4 5,6 jako pólwodzian 5,1 5,2 5,05 4,9 16,3 16,4 12,5 12,8 14,4 14,6 15,0 15,1 15,0 15,2 51,9 51,8 5,5 5,4 15,0 15,1 49,0 49,0 4,8 4,7 15,8 16,3 58,7 58,8 6,1 5,8 12,0 12,5 XII XIII XIV XV XVI wzór 26 —CONHCH2CFg —CONH/CH^gCH3 wzór 27 wzór 28 szkliwo 48—50 szkliwo 60—62 114—116 122—123 142—143 52,3 52,1 42,6 42,3 54,2 54,1 50,6 50,7 52,9 52,9 jako pólwodzian 4,2 4,3 3,5 3,3 6,1 6,1 4,5 4,5 4,2 4,2 16,5 16,8 13,6 14,1 14,1 14,0 15,6 15,8 12,2 12,3 jako chlorowodorek 45.7 4,8 14,0 45.8 4,9 14,2141 441 9 10 c.d. 1 XVIII XIX XX xxi XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII 2 —CONHCHzCONHa —CONHCHa—CH=CH2 —CONHCHaC/CHs/s ^GONHCHaCHaOH wzór 29 —CONH4KW2N/CH8/2 wzór 30 —CQNHCH2CH2SCH, wzór 31 —COWCH3//CH[CH,]2/ 3 188—191 szkliwo 135—137 143—145 144—145 107—110 102—105 154—156 137—W9 131—132 4 jako pólwodzian chlorowodorku 40,6 4,05 1§,9 40,2 4,1 16,8 jako pólw 45,4 45,4 53,2 53,0 46,1 46,2 58,2 58,2 rodzian 4,3 4,1 5,9 5,8 4,4 4,6 ~~5,1~ 5,1 szczawianu 12,0 12,4 14,7 14,5 15,3 15,4 12,8 12,9 jako dwuwodzian dwuchlorowodorku 38,8 5,2 13,6 38,8 5,1 14,2 zawiera 1 56,5 56,5 42,6 42,8 51,0 51,1 51,7. 51,8 mol cykloheksanu 5,4 10,9 5,3 11,0 4,5 4,5 4,0 4,1 5,3 5,4 13,3 13,2 11,9 11,9 15,2 15,1 Przyklad XXVIII.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, stosujac jako produkt wyjsciowy 1-karbo- ksy-2-/2,4-dwufluorofenylo(/-3-/lH-l,2,4-triazolilo-l/- -propanol-2 oraz DCCD, NHS i metyloaindne, wy¬ twarza sie zwiazek o wzorze 32. Produkt topnieje w temperaturze 129—131°C.Analiza: Wzór CHH14F2N4O2.MC */cH */«N znaleziono: 52,8 4,9 19,3 obliczono: 52,7 4,8 18,9.Przyklad XXIX.A. 3-cyjano-2-t/2,4-dwuchlorofenylo/-/lH-l,2,4- -triazolilo-l/-butanol-2 (2-diasteroeizomery).Proces prowadzi sie zgodnie ze schematem 7. Do roztworu 1,21 g nitrylu kwasu propionowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochlodzonego do temperatury —72°C dodaje sie powoli 14,2 ml 1,55 molarnego roztworu n-butylolitu w n-heksanie, utrzymujac mieszanine w temperaturze nie wyz¬ szej niz —45°C.Miesza sie w ciagu 30 minut, po czym nadal mieszajac dodaje sie w ciagu 20 minut, w tempe¬ raturze —70°C roztwór 2,56 g 2^/lH-l,2,4-triazoli- lo-/-2',4%dwuchloroacetofenonu w 50 ml bezwod-r nego tetrahydrofuranu i miesza w tej temperatu¬ rze w ciagu 1 godziny. Nastepnie do mieszaniny ogrzanej do temperatury —10ÓC dodaje sie roz¬ twór 10 ml lodowatego kwasu octowego w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w ciagu 30 minut, .pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej, po czym alkalizuje do wartosci pH przez dodawanie stalego wodorowe¬ glanu sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 75 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie trzy¬ krotnie woda, suszy nad MgS04, odparowuje i do 35 pozostalosci dodaje sie 30 ml eteru, otrzymujac krystaliczny osad o barwie bialej w roztworze o barwie zóltej. Osad ten odsacza sie, rozpuszcza w malej objetosci chlorku metylenu i podaje na ko¬ lumne do chromatografii o wysokosci 11 cm i sred- 40 nicy 2 cm, wypelniona zelem krzemionkowym „Kieselgel 60" firmy Merck o srednicy ziaren 0,062—0,035 mm. Eluuje sie eterem zawierajacym 5% objetosciowych acetonu, pod cisnieniem 69 hPa.Jako pierwszy eluuje sie diastereoizomer topniejacy 49 w temperaturze 178—180°C. Otrzymuje sie 0,79 te¬ go izomeru.Analiza: Wzór CuHijC^O.•/•C WH °/oN 50 znaleziono: 50,0 8,8 17,9 obliczono: 50,2 3,9 18,0.Nastepnie eluuje sie 0,244 g drugiego diastereoizo- meru o temperaturze topnienia 202—205°C. 55 Analiza. Wizór jak wyzej. */oC »/«H D/oN znaleziono: 50,4 3,9 17,6 obliczono: 50,2 3,9 18,0. 60 B. Pólwodzian 3-karbamoilo-2-/2,4-dwuchlorofe- nylo/-l-/lH-l,2,4ntriaz:oldio-l/nbultainolu-2 oraz 3- -karboksy-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-l-/lH-l,2,4-tria- zolilo-l/^butanol-2 (schemat 8). 65 700 mg 3-cyjano-2-i/2,4-dwuchlorofenylo/-l-/lH-l,2,4-141 441 u 12 -triazoldlo-l/-butanolu-2 (diastereoizomer 1 z uste¬ pu A) miesza sie z wodnym roztworem kwasu siar¬ kowego o stezeniu 40% objetosciowych i utrzy¬ muje w temperaturze 90—95°C w ciagu 5,5 godzin, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 5 19 godzin, a nastepnie alkalizuje wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego do wartosci pH 8,0 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml octanu etylu.Polaczone wyciagi plucze sie woda, suszy nad MgS04 i. odparowuje, otrzymujac 105 mg zwiazku 10 o wzorze 313. Po roztarciu z eterem produkt ten topnieje w temperaturze 215—217°C.Analiza. Wzór CuHuCW^O*-1/, H2O.%C %H %N znaleziono: 46,8 4,5 15,5 obliczono: 46,2 4,5 15,6.Faze wodna otrzymana po wyzej opisanej eks¬ trakcji octanem etylu zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 2,0 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml ectanu etylu. Polaczone wy¬ ciagi plucze sie woda, suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje, otrzymujac zadany kwas. Po roztarciu z ete¬ rem otrzymuje sie 485 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 236—238°C.Analiza. Wzór CHH13CI2N3O3.%C %H %N znaleziono: 47,0 3,9 12,4 obliczono: 47,3 4,0 12,7.C. 2^,4^dwuchlorofenylo/-3-/Njmetylokarbamoi- lo/-l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-butanol-2 (schemat .9).Do 10 ml bezwodnego dioksanu dodaje sie 330 mg 3^karboksy-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-lH/,lH-l,2,4- -triazolilo-l/-butanolu-2, po czym 203 mg wódzia¬ mi 1-hydroksybenzotriazolu i nastepnie 618 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 278 mg metyloaminy w postaci 33% (objetosciowo) w etanolu i kontynuuje mieszanie w ciagu 20 godzin, po czym odsacza sie wydzielo¬ ny dwucykloheksylomocznik, przesacz wlewa do 50 ml wody i alkalizuje do wartosci pH 8 przez dodawanie stalego wodoroweglanu sodowego. Otrzy¬ mana mieszanine ekstrahuje sie 3 porcjami po 50 ml octanu etylur polaczone wyciagi plucze woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w malej objetosci chlorku metylenu i chromatografuje na kolumnie krzemionkowej (Kieselgel 60 firmy Merck), eluujac 100 ml eteru, po czym 300 ml mieszarijmy eteoru zawierajacej 15% objetosciowych etanolu i z odpowiednich frakcji otrzymuje sie 29 mg zwiazku o wzorze 34, top¬ niejacego w temperaturze 242—244°C.Poniewaz odsaczony osad dwucykloheksylomocz- nika zawiera pewna ilosc zwiazku o wzorze 34, przeto ósad ten rozpuszcza sie w malej objetosci metanolu, absorbuje w 3 g krzemionki (Kieselgel 00 firmy Merck) i zawiesine te wprowadza na ko¬ lumne chromatograficzna, wysniona 10 g tejze krzemionki. Eluuje sie eterem zawierajacym 10% objetosciowych etanolu, odpowiednie frakcje od- 15 20 25 parowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z izo- propanolu, otrzymujac 81 mg zwiazku o wzorze 34.Analiza. Wzór C14H16CI2N4O2.%C %H %N znaleziono: 48,9 4,8 16,2 obliczono: 49,0 4,7 16,3.Przyklad XXX CA). 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-3- -etoksykarbonylo^3Hmetylo-l-/lH-l^,4-triazoIilo-l/- -butanolu-2 oraz .p-propiolaktonu 4-/2,4-dwuchloro- fenylo/-3,3-dwumetylo-4-/liH-l,2,4^triazolil6-lHmety- lowego/ (schemat 10). 2,56 g 2n/lH-l^,4-triazolilo-l/-2/,4/Hdwuchloroaceto- fenonu w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 1,475 ml a-bromoizomailanu etylowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sie równo¬ czesnie, w ciagu 20 minut, do 1,5 g granulowane¬ go cynku, po czym utrzymuje mieszanine w tem¬ peraturze 80°C w ciagu 18 godzin, a nastepnie chlodzi, wlewa do 125 ml ochlodzonego lodem 0,2 n kwasu siarkowego i ekstrahuje 200 ml eteru. Wy¬ ciag plucze sie wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 120 g krzemionki eluujac mieszanina 80°/o octa¬ nu etylu i 20% heksanu. Poczatkowe frakcje daja ester o wzorze 35 i po przekrystalizowaniu suro¬ wego produktu z octanu etylu z heksanem otrzy¬ muje sie 61 mg czystego produktu o temperatu¬ rze topnienia 95—96°C.Analiza. Wzór CieHi^ClaNiO,.%C %H %N znaleziono: 5i,7 5,2 11,1 obliczono: 51,6 5,1 11,3.Po odparowaniu dalszych frakcji otrzymuje sie 40 (3-lakton o wzorze 36 i przekrystalizowaniu z octa¬ nu etylu z heksanem otrzymuje sie 240 mg czyste¬ go produktu o temperaturze topnienia 177—178°.Lakton ten wykorzystuje sie do wytwarzania po¬ chodnych zwiazków o wzorze 1. 45 Analiza. Wzór CuHaCfcNaOj.%C %H %N znaleziono: 51,8 3,9 12,8 obliczono: 51,5 4,0 12,9. 50 (B) 3-karbamoilo-2-y!2,4-dwuchlorofenylo/-J3Hme- tylo-l-/lH-l,2,4-tdazolilo-l/-butanol-2 (schemat 11).Do 75 mg 2-^2,4-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbony- lo^3-metylo-lr/lH-l,2,4^triazolilo-l/-butanolu-2 w 5 w ml etanolu dodaje sie 12 ml wodnego roztworu- amoniaku o gestosci 0,88 i pozostawia mieszanine na okres 8 dni w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym olsnieniem i pozostalosc wytrzasa z chlorkiem me- 00 tylenu i woda. Roztwór organiczny plucze sie wod¬ nym roztworem chlorku sodowego* suszy nad: MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na 30 g krzemionki, eluujac mieszanina chlorku metylenu z metanolem i amo- 05 niakiem (93: 7 : 1), Otrzymuje sie 34,5 mg zwiazku 35141 441 13 14 o wzorze 37 topniejacego w temperaturze 162— 163°C.Analiza: Wzór C14H16CI2N4O2.%C %H . °/oN znaleziono: 48,8 4,7 15,8 obliczono: 49,0 4,7 16,3.(C). 3-karbamoilo-2-/2,4-dwiUchlorofenylo/-l-i/lH- -l,2,4-triazolilo-l/-propanolH2.Zwiazek ten wytwarza sie z odpowiednich pro¬ duktów wyjsciowych postepujac w sposób analo¬ giczny do sposobów podanych w ustepach A i B.Otrzymuje sie produkt topniejacy w temperatu- trze 144-^145°C.Analiza: Wzór CiaHi^teNfO* %C P/oH %N znaleziono: \ 45,5 3,8 17,5 obliczono: 45,7 3,8 17,8* Ponizej opisano sposoby wytwarzania produktów wyjsciowych, stosowanych w niektórych przykla¬ dach.Przyklad XXXI. l-cyjano-2-/2,4-dwuchlorofe- nylo^-3-^lH-l,2,4-triazolilo-l/^propanol-2.Do ogrzanego do temperatury 60°C roztworu 6,7 g 2-/2,4ndwuchlorofenylo/-2-lHHl,2,4-.triazoliIo-lnme- tylo/-oksiranu w 198 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie w ciagu 25 minut roztwór 2,84 g cy¬ janku sodowego w 49 ml wody, po czym miesza¬ nine utrzymuje sie nadal w temperaturze 60°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie chlodzi, wlewa do 900 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etyilu. Polaczone wyciaigi plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad Na2S04 i odparowuje do sucha, otrzymujac 6,1 g stalego produktu o barwie bladozóltej. Produkt ten rozciera sie z eterem i przekrystalizowuje z eteru z metanolem, otrzymujac 4,13 g (56% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 217—219°C.Analiza: znaleziono: obliczono: Wzór C1SH10CI2N4O.%C %H %N 48,3 3,4 18,4 48,5 3,4 18,8.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 1-karboksy- -2-/2,4-dwuchlorofenylo/-3-(/lH-l,2,4-triazolilo-l/- -propanolu-2 o wzorze 38 (schemat 13). 4 g (13,9 milimola) I-cyjano-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- -3-/lH-l,2,4-triazolilo-l/npropanolu-2 rozpuszcza sie w 100 ml 40% roztworu wodnego kwasu siarkowe¬ go i utrzymuje na lazni olejowej w temperaturze 100—110°C w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi,' rozciencza 200 ml wody i alkalizuje przez powol¬ ne wsypywanie stalego wodoroweglanu sodowego.Mieszanine ekstrahuje sie nastepnie 3 porcjami po 100 ml octanu etylu i wodna faze zakwasza roz¬ cienczonego kwasem ortofosforowym do wartosci pH 3, po czym ekstrahuje sie 3 porcjami po 150 ml eteru. Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie raz woda, suszy nad MgS04 i odparowuje eter, otrzy¬ mujac 2,7 g (62% wydajnosci teoretycznej) zwiazku 10 15 20 25 30 35 40 45 50 95 60 podanego w tytule. Produkt ma barwe blado zólta i topnieje w temperaturze 158—159°C.Analiza: Wzór C1BH11CI2N3O3.%C %H %N znaleziono: 46,35 3,5 13,6 obliczono: 45,6 3,5 13,3.W analogiczny sposób wytwarza sie 1-karboksy- -2-TI2,4-dwufluorofenyloi/-3-/lH-l,2,4-triazolilo-l/- -piropanol-2 o temperaturze topnienia 185^187°C.Analiza: Wzór CiaHnFaNaOa.%C P/oH %N znaleziono: 50,8 3,9 14,8 obliczono: 51,0 3,9 14,8.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 2V1H-1,2,4- -triazolilo-l/-2',4'^dwuchloroacelofenonu o wzorze-18 i nastepnie 2V2,4-dwuchlorofenylO/-2VlH-l,2,4-tria- zolilo-1/Hmetyloksiranu o wzorze 15a.Proces prowadzi sie w sposób opisany wyzej przy omawianiu schematu 3. W drugiej fazie pro¬ cesu 3,78 g (0,079 mola) wodorku sodowego (50% dyspersja w oleju) miesza sie z 20 ml bezwodnego eteru, po czym oddziela eter przez dekantacje i suszy wodorek sodowy w strumieniu suchego azo¬ tu. Do otrzymanego produktu dodaje sie 100 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu, po czym do¬ daje sie porcjami w ciagu 15 minut 17,34 g (0,079 mola) suchego, sproszkowanego jodku trójmetylo¬ sulfoksoniowego. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie roztwór 18,33 g 0,072 mola) zwiaz¬ ku o wzorze 18 w 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i mieszanine utrzymuje w temperatu¬ rze 60°C w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie miesza z lodem i ekstrahuje 600 ml octanu etylu.Wyciag suszy sie nad MgS04 i zateza, otrzymujac pozostalosc o konsystencji zywicy i barwie czer¬ wonej. Produkt ten chromatografuje sie na krze¬ mionce, eluujac eterem i po odparowaniu odpo¬ wiednich frakcji otrzymuje sie 6,62 g (34,4% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 15a. Pro¬ dukt ma konsystencje zywicy, która przy rozcie¬ raniu twardnieje, dajac staly produkt o tempera¬ turze topnienia 57—59°C.Analiza: Wzór CnHgCljN^O.%C %H %N znaleziono: 48,6 3,3 15,3 obliczono: 49,0 3,4 15,5.Przyklad XXXIV.A. Wytwarzanie 2-chloro-2',4'-dwufluoroacetofe- nonu (schemat 14). 113 g (1,0 mola) chlorku acetylu wkrapla sie mie¬ szajac w temperaturze pokojowej do mieszaniny 146 g (1,1 mola) bezwodnego chlorku glinowego i 114 g (1,0 mola) 1,3-dwufluorobenzenu, po czym miesza sie w temperaturze 50—55°C w ciagu 5 go dzin i nastepnie dodaje powoli, pozwalajac na ochlodzenie sie mieszaniny do temperatury poko¬ jowej, 48,5 ml chlorku metylenu. Nastepnie oddzie-15 141 441 16 la sie warstwe w chlorku metylenu, plucze ja 2 porcjami wody po 320 ml i oddestylowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 180 g stalego produktu o barwie bladozóltej. 145 g tego produktu przekrystalizówuje «de z 435 ml n- -heksanu, otrzymujac 113 g czystego produktu o /temperaturze topnienia 47—49°C (wedlug publika¬ cji w J. Ptrakt. Chem., 315, str. 1169, rok 1973, zwiazek ten ma temperature topnienia 46,5°C).B. Wytwarzanie chlorowodorku 2',4'^dwufluoro-2- -/lH-l,2i4-triazolilo-l/-acetofenonu (schemat 15).Do utrzymanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 30,4 g (0,44 mola) 1,2,4-triazo- lu i 15,1 g (0,15 mola) trójetyloaminy w 186 ml octanu etylu dodaje sie roztwór 38,1 g (0,2 mola) 2-chloro-2',4'-dwufluoroacetofenonu W 80 ml octa¬ nu etylu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i przesacza.Przesacz plucze sie 2 porcjami po 200 ml wody, od¬ destylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci¬ snieniem, pozostalosc rozpuszcza w 150 ml octanu etylu i dodaje roztwór chlorowodoru w izopropa- nolu o Stezeniu 25*/» w stosunku wagowo-objeto- sciowym, |o czym miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, odsacza staly produkt i suszy go, otrzymujac 21,6 g (4(P/» wydajnosci teoretycz¬ nej) produkt podanego w tytule. Produkt top¬ nieje w temperaturze 167—170°C.Otrzymany produkt charakteryzowano w postaci wolnej zasady, która wytwarza sie w ten sposób, ze do mieszaniny 16,8 g (0,2 mola) wodorowegla¬ nu sodowego i 27,6 (0,4 mola) 1,2,4-triazolu w 180 ml toluenu utrzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie mieszajac roz¬ twór 38yl g (0,2 mola) 2^ohloro-2',4'Hdwu[f!luoroaceto- fenonu w 4f5 ml toluenu; po czym utrzymuje dalej w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia, odprowadzajac wytwarzajaca sie wode za pomoca przyrzadu Dean- ^Starka. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej, dodaje 180 ml wódy, oddziela warsitwe organiczna i odparowuje z niej rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozo¬ stalosc o barwie brazowej przetorystalizowuje sie z 70 mr mieszaniny octanu etylu z n-heksanem (1 :1) i otrzymuje 3,9 g produktu w postaci wolnej zasady, topniejacej w temperaturze 103—105°C.Analiza: 'Wtór CioH7FsN30. •/eC /on •/«N znaleziono: 53,6 3,15 18,7 obliczono: 53,8 3,2 18,8.Z otrzymanego produktu/ postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXITIB, druga faza, wy¬ twarza sie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-2-,1H-l,2,4-tria- zoliIo-1-metyio/-oksiran.Ponizej podano dane dotyczace aktywnosci zwiaz¬ ków opisanych w przykladach, a mianowicie war¬ tosci PD50 dla tych zwiazków przy podawaniu ich doustnie myszom.Zwiazek z przykladu I II III IV V VI VII VHII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX(C) XXX XXX(C) okolo 20 0,4 0,1 0,4 0,1 okolo 30 (M. okolo 40 0,4 0,2 okolo 20 1,5 0,4 2,2 0,1 0,6 0,2 0,2 0,4 3,5 2,2 4,2 4,2 4,2 0,1 3,1 0,2 0,3 0,2 3,1 0,2 ¦ Zastrzezenia patentowe 40 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, tria- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenytowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy •*5 trójfluorometylowe, (Ci-C4)alkilowe i (Ci-C4)alko- ksylowe, albo R1 oznacza grupe 5^chloropirydylo^ wa-2, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-Ce)- alkilowy, Rs oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-Cs)- alkilowy, rodnik benzylowy, fenyloetylowy, fenylo- 50 wy, grupe —CH2CF3, rodnik adamantylowy, piry- dylometylowy, (Cs-C^cykloalkilowy, karbamoilome- tylowy, (Ca-C4)alkenylometylowy, grupe 2rhydrok6y- etylowa, 2-/dwumetyloamino/-«tylowa, 2-/metylo- tio/-etylowa, 2-itoetylosulfinyloZ-etylowa* 2-/metylo- 55 sulfonyloZ-etylowa lub 2-fenoksyetylowa, przy czym *te grupy benzylowe, fenyloetylowe, fenylowe i fe- noksylowe moga zawierac w pierscieniu 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak grupy (Ci-C4)alkiiowe, grupy (Ci-C4)alkoksylowe, atomy w fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluoro¬ metylowe, albo R2 i R* razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5 albo-grupe o wzorze 6, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik (d-CJalkilowy, grupe 65 (CrC^alkanoilowa lub grupe (Ci-C4)(alkoksy)karbo-141 441 17 18 nylowa, a R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, albo soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwia¬ zek o wzorze 7, w którym R1, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, albo zdolna do reakcji acylo- wania pochodna funkcyjna tego kwasu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R*R8NH, w którym R2 i R* maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie znanymi metodami w dopuszczalna w far¬ makologii lub w rolnictwie sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji acylowania pochodna funk¬ cyjna kwasu o wzorze 7 stosuje sie chlorek, bro¬ mek, mieszany bezwodnik, sukcynimid, ftaloimid lub ester (Ci-C4)alkilowy tego kwasu. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych taia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy trój- fluorometylowe, (Ci-C4)alkilowe i (Ci-C4)alkoksylo- we, albo R1 oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-Ce)alkilowy, R» oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-Cs)alkilowy, rodnik benzylowy, fenyloetylowy, fenylowy, grupe —CH2CF3, rodnik adamantylowy, pirydylometylo- wy, (C3-C7)cykloalkilowy, karbarcioilometylowy, (Cr- -C4)alkenylo-metylowy, grupe 2-hydroksyetylowa, 2Vdwumetyloamino/-etylowa, 2i/imetylotia/,-etylo- wa, 2-./metyiosulfinylo/-etylowa, 2nmetylosulfonylo/- 10 15 20 25 -etylowa lub 2-fenoksyetylowa, przy czym te gru¬ py benzylowe, fenyloetylowe, fenylowe i fenoksy- lowe moga zawierac w piersceiniu 1 lub 2 jedna¬ kowe lub rózne podstawniki, takie jak grupy (Ci- ^C4)alkilowe, grupy (Ci-C4)alkoksylowe, atomy fluo¬ ru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorome- tylowe, albo R2 i R* razem z atomem azotu, w któ¬ rym sa zwiazane, tworza grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5 albo grupe o wzorze 6, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, grupe (C2-C4)alkanoilowa lub grupe (Ci-C4)(alkoksy)kar- bonylowa, a R5 i R* oznaczaja rodniki metylowe, albo jeden z tych symboli oznacza rodnik metylo¬ wy, a drugi oznacza atom wodoru, albo soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 7, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo zdolna do reakcji acylowa¬ nia pochodna funkcyjna tego kwasu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2R*NH, w którym R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie znanymi metodami w dopuszczalna w farmakologii lub w rolnictwie sól addycyjna z kwa¬ sem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji acylowania pochodna funk¬ cyjna kwasu o wzorze 7 stosuje sie chlorek, bro¬ mek, mieszany bezwodnik, sukcynimid, ftaloimid, ester (Ci-C4)alkilowy lub ester benzotriazolilowy tego kwasu.OH R5 O-CH2-C-C-e0NR2R3 R1 R* \N76r i ¦ Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 -rQ) -hQi-R4 Wzór 5 WzórG OH R5 NT^N-CHz-C-C-COOH 1 D* R* R Wzór 7141 441 OH R5 O O ^W-C-C-0-C-(CrC4alkil) N R1 R< Wzór 8 OH R5 O O O-CH2-c-c-c-0 W R6 U Wzór 9 O R5 t^^C + BrZn-C-C00(CrC4Q[kil) * ¦ R< Wzór 10 0 ogrzewanie ii) H® Wzór 11 OH R5 hQj-CH2-C--C-COO(Ci-C4alktO i i R1 R* Schemat 1 Wzór 12 0 o-c IsTN-CHz-C-C-R5 N R1 R6 Wzór /3 ¦o* OH R5 0 ^ -CH2-C-C-C-0-N"\ i R1 R( W // Wzór 14 A if^N-CHz-C—CH2 1 R< W*dr 15 CN Schemat 2 OH tOJ-CH2-C-CH2CN R< JV*d/- 16a141 441 Cl Cl rQjH^Br.CH2C0£-C[ ^-CH2CCh£CI Wx*r17 I Wi6r i8 0-CHz-C-CH2 Schemat3 (\^ Cl Cl ^ Cl Cl N^Br N COCH3 vN^C0CH2Br y\_ kA iTN-CHi-C-CH, - O"CH2C0 Cl Cl Schemat 4 n R5 u .\ 1 nu d5 K-N 1 D6 N"NN-CH2-C-C-CN *- ,0 ") He R< R* Wzór 19 Schemat5 Wz6r '6 ^ A^i mc"fo"n° W4 X.C| ^ Wzór 20X, T^ C PI141 441 OH WN 1 Cl -CONHCHz^JCI \^ Wzór 22 Wzór 21 Ql -C0nQnJC0CH3 - C0N^NC02C2H5 Wzór23 Wzór 24 -C0!\Q -C0NHCH2-xQnJ Wzór25 Wzór 26 - CONH -O -CONHCH2CH2^yCl Wzór 27 Wzór 28 -C0NH(CH2)2^Q^CH3 Wiór 29 -CONH-^J-Cl .{^J -CONHCHzCHzO^JhCI Kor30 OH """ 31 N^N-CHa-C-CHzCONHCH, Wzór 22 ° i)D-BuLi/CzH5CN * CH3 F A Xci i0 Hffl H< V C| Ul Schemat7 Cl141 441 OH CH3 N^N-CHz-C - CH-CN 40%H2S04 VN .JL .Cl Cl C)HCH3 N^N-CH2-C-CH-C0NH2 ^N * Cl Cl Wzór 33 oraz CH CH3 N^N-CH2-C-ÓH-COOH.H* I C| Cl Schemat 8 OH CH3 Nf^N-CHz-C-CH-COOH ^N 1 .C| Cl OH CH3 N^N-CHz-Ó —CH-CONHCH, Cr" CI Wzór 34 Schemat 9141 441 .^*\ O CH3 c-c Cl CH3 N" N-CH2-C + BrZn-C-COOC2H5 4\l Cl OH CH3 N^-CH2-C-C-C00C2H5 "W CH3 .Cl Wzór 35 Oraz o o-c N^N-CH2-C-C-CH3 UN I CH3 ócl Schemat iO Cl Wzór 3€ 0HCH3 N^-CH2-C-C-C00C2H5 NH3/CzH5aj i/ML.n2 =N CH3 Cl Cl OHCHa N^-CH2C-C-C0NH2 Wzór 37 CH3 Cl Schemat ii141 441 0-CH2-C-NCH2 + NaCN t\ OH O-CH1-C-CH2CN Schemat 12 Cl /\ 0H Nj^yCHf C-CH-CN 40% H2S04 "N J^Q\ 100°C/18qod«n 3 ci OH 1^ ' NT N-CHfC-(H-CQiH Schemat 13 F F O AlCl3 <^v-CCH2Cl - CICH2C0CI rYLLM2U F F Schemat 14 FO F O 3 F .HCI Schemat 15 PL PL PL PL PL PL PL PL