PL139772B1 - Method of obtaining novel derivative 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiene/3,2-c/ pyridinone-2 - Google Patents
Method of obtaining novel derivative 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiene/3,2-c/ pyridinone-2 Download PDFInfo
- Publication number
- PL139772B1 PL139772B1 PL1983242534A PL24253483A PL139772B1 PL 139772 B1 PL139772 B1 PL 139772B1 PL 1983242534 A PL1983242534 A PL 1983242534A PL 24253483 A PL24253483 A PL 24253483A PL 139772 B1 PL139772 B1 PL 139772B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- pyridinone
- compound
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-Chlorobenzyl- Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100008049 Caenorhabditis elegans cut-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowej pochodnej 5,6,7,7a-tetrahydro-4H- -tieno/3,2-c/ pirydynonu-2 stosowanej w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku odpowiada wzorowi 1.Wytwarzanie soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1 z kwasami mineralnymi lub organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi wchodzi równiez w zakres niniejszego wynalazku.Zwiazek zawierajacy asymetryczny atom wegla moze wystepowac w postaci dwóch enancjo- merów. Wynalazek dotyczy zarówno kazdego z enancjomerów jak i ich mieszaniny.Sposób wytwarzania zwiazku wedlug wynalazku jest znamienny tym, ze: a) poddaje sie nitrozowaniu zwiazek o wzorze 2 b) otrzymany keto-oksym o wzorze 3 poddaje sie uwodornieniu c) na otrzymany zwiazek uwodorniony o wzorze 4 dziala sie kwasem otrzymujac pochodna o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 2, stanowiacy produkt wyjsciowy w syntezie zwiazku o wzorze 1, jest znany a sposób jego wytwarzania jest opisany we francuskim opublikowanym opisie patentowym ar 2495 158.Operacje nietrozowania pozwalajaca na otrzymanie zwiazku o wzorze 3, tzn. 5-/2- chlorobenzylo/-3-hydroksyimino-4, 5, 6, 7-tetra hydro-3H-tieno/3,2-c/pirydynonu-2 prowa¬ dzi sie w srodowisku lodowatego kwasu octowego w atmosferze obojetnej,przez reakcje zwiazku o wzorze 2 z azotynem sodu.Reakcje uwodornienia prowadzi sie w obecnosci kwasu nadchlorowego i katalizatora, korzystnie palladu na weglu, w roztworze w alkoholu, takim jak metanol, etanol, izopropanoK lub w rozpuszczalniku wodnoalkoholowym, w temperaturze 10-50°C.Reakcje z kwasem prowadzi sie dla zwiazku o wzorze 4 rozpuszczonego w mieszaninie skladajacej sie z alkoholu takiego jak metanol, etanol, izopropanol i z kwasu takiego jak kwas solny bromowodorowy o stezeniach od 1N do 3 N korzystnie 2 N. Operacje prowadzi sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze obojetnej, w ciagu 3-6 godzin.Zwiazek o wzorze i, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnych jest stosowany jako lek, zwlaszcza przeciw skupieniu sie plytek krwi i przeciw zakrzepom.2 139 772 Badanie toksycznosci ostrej, chronicznej, podchronicznej i opóznionej wykazalo dobra tole¬ rancje i niska toksycznosc pochodnej wedlug wynalazku.Badania wykonane na myszach, szczurach i królikach wykazaly, ze podawanie zwiazku wedlug wynalazku tak droga doustna jak i dootrzewna nie spowodowalo, podczas calego okresu prowadzenia róznych prób, zadnej reakcji miejscowej lub ogólnej, zadnych zaklócen w kontrolach biologicznych prowadzonych regularnie, zadnego uszkodzenia makroskopowego lub mikroskopo¬ wego.Badanie farmakologiczne wykazalo dzialanie inhibitujace skupianie sie plytek krwi i przeciwzakrzepowe. 1°/ Dzialanie inhibitujace skupianie sie plytek krwi.Badanie prowadzono na szczurze, który otrzymywal w ciagu 3 dni, droga doustna, lOOmg zwiazku wedlug wynalazku w momentach: — 48 godzin, — 24 godziny i — 2 godziny.W momencie 0 godzin pobrano 4ml krwi Renauda z zyly szyjnej uspionego zwierzecia. Te krew cytrynianowa uzyto do pomiaru skupiania sie plytek krwi. a) pomiar skupiania sie plytek krwi za pomoca A. D. P. 2 ml krwi cytrynianowej przeniesiono szybko do malej zlewki umieszczonej na mieszadle magnetycznym i wyposazonej w namagneso¬ wany precik. Po kilku sekundach mieszania, do zlewki wprowadzono 0,4ml roztworu zawieraja¬ cego 0,66 fj,g adenozyno-dwufosforanu (A. D. P.)na ml. Po 90 sekundach mieszania pobrano dwie próbki po 0,5 ml krwi: — pierwsza próbke zmieszano z 0,5 ml roztworu EDTA-formalina o zawartosci 0,01 M EDTA i 7,5% formaliny — druga próbke zmieszano z 0,5 ml roztworu samej EDTA.Badanie roztworu EDTA — formalina mialo na celu stabilizacje krwi a wiec ustalenie skupienie sie, podczas gdy EDTA powodowala przeciwnie rozklad wszelkich skupisk plytkowych.Po 10 minutowym odstaniu i wirowaniu 2 mieszanin z mala szybkoscia w ciagu 5 minut, dla oddzielenia czewonych krwinek, pobrano górna warstwe stanowiaca plazme bogata w plytki (PRP), rozcienczono i obliczono plytki. Intensywnosc skupiania sie oznaczono stosunkiem liczba plytek w EDTA — formalina X 100 = procent plytek nie skupionych liczba plytek w EDTA Badany produkt tym lepiej inhibitowal skupianie sie plytek im stosunek ten byl blizszy 100.Oznaczono w ten sposób, ze w serii 5 szczurów potraktowanych zwiazkiem wedlug wynalazku otrzymana procentowosc wyniosla 44±13, podczas gdy dla serii 5 szczurów kontrolnychprocento- wosc wyniosla 6±2. b) pomiar skupiania sie plytek krwi pod wplywem kolagenu Do l,5ml krwi cytrynianowej dodano 0,10ml roztworu zawierajacego 10/u kolagenu na ml.Mieszanine utrzymywano przy mieszaniu, a pomiaru liczby plytek dokonywano bez przerwy.Zmniejszenie sie liczby wolnych plytek w funkcji czasu, kontrolowane w sposób ciagly, pozwolilo na wykreslenie krzywej, której nachylenie dalo szybkosc poczatkowa skupiania sie plytek.Dla serii 5 szczurów potraktowanych zwiazkiem wedlug wynalazku szybkosc poczatkowa skupiania sie wyniosla 2,33±I,18, podczas gdy dla serii kontrolnej (5 szczurów) szybkosc ta wyniosla 12,44±2,65.Badanie aktywnosci inhibitujacej skupianie sie plytek krwi przeprowadzono takze dla dziala¬ nia zwiazku wedlug wynalazku w odniesieniu do czasu krwawienia.Zastosowano adaptowana metode L. Stella, M. B. Donati i G. Gaetano, Thromb. Rea.. 1975, 7, 709-716.Doswiadczenie przeprowadzono na szczurze, który otrzymal per os na 65 godzin 41 godzin i 17 godzin wczesniej 200 mg zwiazku wedlug wynalazku w zawiesinie w 10 ml/kg wodnego roztworu gumy arabskiej 5 N. po uspieniu pentobarbitalem przecieto ogon szczura na 5 mm od konca. Krew starannie wycierano gabka w ciagu 15 sekund, uwazajac, by nie dotknac rany. Hemostaze osiagano wówczas, gdy zatrzymanie krwawienia nastepowalo w ciagu 1 minuty.Czasy krwawienia wyrazaly sie w sekundach a czasów dluzszych od 1200 sekund (20 minut) nie obliczono.139772 3 Oznaczono w ten sposób, ze dla zwierzat kontrolnych, które otrzymaly tylko gume arabska, sredni czas krwawienia wynisól 390 sekund, podczas gdy dla zwierzat potraktowanych zwiazkiem wedlug wynalazku czas ten byl wyzszy od 1200 sekund. 2°/ Dzialanie przeciwzakrzepowe Dzialanie to badano dwoma metodami: a) metoda eksperymentalnego zakrzepu na nici jedwabnej.Zasada tego badania polega na adaptacji metody eksperymentalnego zakrzepu wywolanego przez krazenie pozaustrojowe, opisanej przez Truhiko Umetau i Kazuko Samai (Thromb. Hae- most..39 1, 1978).U szczura uspionego przez wstrzykniecie dootrzewnowe pentobarbitolu obnazano lewa zyle szyjna i prawa tetnice szyjna zewnetrzna.Odgalezienie boczne tetniczo-zylne skladalo sie z cewnika centralnego i dwóch cewników bocznych; biala nitke z jedwabiu naturalnego wprowadzono do czesci centralnej i przywrócono krazenie w ciagu 20 minut. Po zatrzymaniu krazenia przez zakleszczenie, nitke delikatnie wyciag¬ nieto i natychmiast zwazono. Sredni ciezar wilgotnej nitki jedwabiu naturalnego oznaczono wczesniej.Na 48 godzin, 24 godziny i 2 godziny przed rozpoczeciem krazenia krwi w odgalezieniu bocznym zwierzeciu podano doustnie 200 mg/kg zwiazku wedlug wynalazku w zawiesinie w lOmlAg gumy arabskiej 5%, przy czym kontrola otrzymala tylko roztwór gumy arabskiej 5%.Oznaczono w ten sposób, ze sredni ciezar zakrzepu w dwóch seriach 10 szczurów wyniósl 38,62±1,18 mg dla zwierzat kontrolnych i 25,00±6,42 mg dla zwierzat potraktowanych zwiazkiem wedlug wynalazku (- 35%). b) metoda zakrzepu zylnego pod wplywem spirali Polega na przystosowaniu metody Friedmana i wspólprac. (Am. J. Physiol., 1960, 199, 770-774). Rozcieta metalowa spirale (spiralka dentystyczna) wprowadzono do zyly glównej dolnej szczura, który otrzymal per os na 48 godzin, 24 godziny i 2godziny wczesniej 200 mg/kg badanego zwiazku, w zawiesinie w 10 ml/kg roztworu wodnego gumy arabskiej 5%.Po pieciu godzinach pobrano spirale z zatrzymanym na niej zakrzepem, wysuszono delikatnie przez kolejne tamponowanie na bibule filtracyjnej i zwazono. Nastepnie spirale pozbawiono zakrzepu, ponownie osuszono i ponownie zwazono. Otrzymano w ten sposób z róznicy sredni ciezar zakrzepu. Wyniósl on 3,4±0,4mg dla szczurów kontrolnych (10 zwierzat) które otrzymaly tylko gume arabska oraz 2,l±0,3mg dla szczurów (10 zwierzat) potraktowanych lekiem wedlug wynalazku (- 36%).Przystosowane wyzej badania toksykologiczne i farmakologicznewykazaly niska toksycznosc zwiazku wedlug wynalazku i jego doskonala tolerancje a takze interesujace wlasnosci inhibitowa- nia skupienia sie plytek krwi oraz wlasnosci przeciwzakrzepowe, dzieki którym zwiazek ten jest bardzo pozyteczny w leczeniu ludzi i zwierzat.Do podawania doustnego lek moze byc stosowany w postaci tabletek, drazetek, kapsulek zelatynowych, kropli, granulatów lub syropu. Moze byc on takze podawany droga doodbytnicza, w postaci czopków, oraz droga pozajelitowa w postaci roztworu wodnego do iniekcji.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie 0,010-0,500 g 0,025-1,50 g skladnika aktyw¬ nego, w zaleznosci od wieku chorego i stanu choroby.Dzieki wlasnosciom inhibitowania skupiania sie plytek krwi oraz przeciwzakrzepowym, lek jest wskazany do stosowania przy zapobieganiu i leczeniu chorób powodujacych patologiczna zmiane skupiania sie plytek krwi, taka jak choroby zakrzepowe — zatorowe. Ponizszy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad, a) 5-/2-Chlorobenzylo/-3-hydroksyimino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-tieno/- 3,2-c/-pirydynon-2 25 g (0,0068 mola) szczawianu 5-/2-chlorobenzylo/-5, 6, 7, 7a-4H-tieno/3,2-c/-pirydy- nonu-2 zawieszono w 125 ml lodowatego kwasu octowego w atmosferze obojetnej. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 0-5°C wkroplono 5g (0,072 mola) azotynu sodu rozpu¬ szczonego w 30m! wody. Utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 7 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto eterem i wysuszono. Produkt przekrystalizowano z wody, otrzymu¬ jac zólte krysztaly o temperaturze topnienia 222*C. Wydajnosc 70%. b) 5-/2-Chlorobenzylo- /-3-hydroksyimino-3a, 4, 5, 6„ 7, 7a~heksahydro-3H-tieno/3,2-c/-pirydynon-24 139772 \ 15 g (0,0376 mola) zwiazku o wzorze 3 otrzymanego powyzej rozpuszczono w mieszaninie^ 900ml metanolu i 8ml kwasu nadchlorowego o stezeniu 70%. Do srodowiska reakcji dodano 4g/ palladu na weglu (10%) w zawiesinie lOOml etanolu. Mieszanine reakcyjna poddano uwodornieniu w reaktorze bezcisnieniowym (1,01325. 105Pa) i pozostawiono w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu katalizatora roztwór odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i zobojetniono wodnym nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu. Faza wodna wyekstrahowano dwuchlorometanem, warstwa organiczna osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Oleista pozostalosc oczyszczono przez chromatografie na kolumnie z krzemionka (eluent: toluen — octan etylu 1/1).Oczyszczanie koncowe przeprowadzono poprzez szczawian. Otrzymano krysztaly barwy bezowej o temperaturze topnienia 200°C. Wydajnosc 65%. c) 5-/2-Chlorobenzylo/3-hydroksy-5, 6, 7, 7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/-pirydynon-2 10,4 g (0,0334 mola) zwiazku o wzorze 4 otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczono w mieszaninie 250 ml alkoholu izopropylowego i 45 ml 2 N kwasu solnego. Mieszanine ogrzewano w atmosferze obojetnej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano wodny nasycony roztwór kwasnego weglanu sodu.Faze wodna ekstrahowano dwuchlorometanem. Faze organiczna osuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowano do sucha. Uzyskana oleista pozostalosc oczyszczono za pomoca filtracji przez warstwe krzemionki (eluent: toluen — octan etylu 1/1). Otrzymana z wydajnoscia 81% zasada miala pozostalosc krysztalów barwy bezowej o temperaturze topnienia 121°C.Metodami klasycznymi otrzymano nastepujace sole: hemiszczawian, krysztaly barwy kremo¬ wej o t. t. 170°C (rekrystalizacja z mieszaniny alkoholu izopropylowego i acetonitrylu); azotan, krysztaly barwy rózowej o t. t. 181°C (rekrystalizacja z mieszaniny i metanolu), chlorowodorek, krysztaly barwy bezowej o t. t. 139°C (rekrystalizacja z izopropanolu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 5, 6, 7, 7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pirydy- nonu-2 o wzorze 1 i jej soli mineralnych lub organicznych farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze poddaje sie nitrozowaniu zwiazek o wzorze 2, nastepnie uwodornia sie otrzy¬ many keto-oksym o wzorze 3, po czym dziala sie kwasem na otrzymana pochodna uwodorniona o wzorze4. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nitrozowanie prowadzi sie za pomoca azotynu sodu w srodowisku kwasu octowego i w atmosferze obojetnej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w obecnosci katalizatora i kwasu nadchlorowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z kwasem prowadzi sie korzystnie za pomoca kwasu solnego o stezeniu 2N, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze obojetnej.139772 HO N-CH2-j /} Cl WZÓR 1 N-CH_^\ Cl WZC-R 2HON 139772 i N-CH WZÓR 3 -N-CH WZÓR U Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 5, 6, 7, 7a-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/pirydy- nonu-2 o wzorze 1 i jej soli mineralnych lub organicznych farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze poddaje sie nitrozowaniu zwiazek o wzorze 2, nastepnie uwodornia sie otrzy¬ many keto-oksym o wzorze 3, po czym dziala sie kwasem na otrzymana pochodna uwodorniona o wzorze4.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nitrozowanie prowadzi sie za pomoca azotynu sodu w srodowisku kwasu octowego i w atmosferze obojetnej.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w obecnosci katalizatora i kwasu nadchlorowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z kwasem prowadzi sie korzystnie za pomoca kwasu solnego o stezeniu 2N, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze obojetnej.139772 HO N-CH2-j /} Cl WZÓR 1 N-CH_^\ Cl WZC-R 2HON 139772 i N-CH WZÓR 3 -N-CH WZÓR U Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210926A FR2528848A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL242534A1 PL242534A1 (en) | 1984-08-13 |
| PL139772B1 true PL139772B1 (en) | 1987-02-28 |
Family
ID=9275281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983242534A PL139772B1 (en) | 1982-06-16 | 1983-06-15 | Method of obtaining novel derivative 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiene/3,2-c/ pyridinone-2 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500534A (pl) |
| EP (1) | EP0097079B1 (pl) |
| JP (1) | JPS6041076B2 (pl) |
| KR (1) | KR870000207B1 (pl) |
| AT (1) | ATE22563T1 (pl) |
| AU (1) | AU555855B2 (pl) |
| CA (1) | CA1200551A (pl) |
| CS (1) | CS235041B2 (pl) |
| DD (1) | DD210051A5 (pl) |
| DE (1) | DE3366558D1 (pl) |
| DK (1) | DK267183A (pl) |
| EG (1) | EG16053A (pl) |
| ES (1) | ES523226A0 (pl) |
| FI (1) | FI73217C (pl) |
| FR (1) | FR2528848A1 (pl) |
| GR (1) | GR78286B (pl) |
| HU (1) | HU186330B (pl) |
| IE (1) | IE55458B1 (pl) |
| IL (1) | IL68916A (pl) |
| NO (1) | NO159092C (pl) |
| NZ (1) | NZ204584A (pl) |
| OA (1) | OA07460A (pl) |
| PH (1) | PH19864A (pl) |
| PL (1) | PL139772B1 (pl) |
| PT (1) | PT76872B (pl) |
| SU (1) | SU1207394A3 (pl) |
| YU (1) | YU43185B (pl) |
| ZA (1) | ZA834088B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US6204058B1 (en) | 1992-02-07 | 2001-03-20 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| US5591457A (en) * | 1992-02-07 | 1997-01-07 | Vasogen Inc | Method of inhibiting the aggregation of blood platelets and stimulating the immune systems of a human |
| GB9617611D0 (en) * | 1996-08-22 | 1996-10-02 | Vasogen Inc | Treatment of autoimmune disease |
| US6669965B2 (en) | 1992-02-07 | 2003-12-30 | Vasogen Ireland Limited | Method of treating atherosclerosis |
| US5980954A (en) | 1992-02-07 | 1999-11-09 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| NZ526540A (en) * | 2000-12-25 | 2004-11-26 | Sankyo Co | Medicinal compositions containing aspirin and 2-acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-flurobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine useful in preventing thrombus or embolus diseases |
| EP1425294B2 (en) * | 2001-08-23 | 2012-12-12 | Veridex, LLC | Analysis of circulating tumor cells, fragments, and debris |
| EP1903042A3 (en) * | 2006-09-22 | 2008-05-28 | Cadila Pharmaceuticals Limited | An improved process for hydrogenation of 5-(substituted Benzylidene) 2,4- Thiazolidine Dione compounds to give corresponding ( +/- ) 5- (substituted Benzyl ) 2,4-Thiazolidine Dione |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1982
- 1982-06-16 FR FR8210926A patent/FR2528848A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-01 AT AT83401110T patent/ATE22563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 EP EP83401110A patent/EP0097079B1/fr not_active Expired
- 1983-06-01 DE DE8383401110T patent/DE3366558D1/de not_active Expired
- 1983-06-06 ZA ZA834088A patent/ZA834088B/xx unknown
- 1983-06-07 IL IL68916A patent/IL68916A/xx unknown
- 1983-06-08 AU AU15469/83A patent/AU555855B2/en not_active Ceased
- 1983-06-10 DK DK267183A patent/DK267183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-10 EG EG368/83A patent/EG16053A/xx active
- 1983-06-10 KR KR1019830002587A patent/KR870000207B1/ko not_active Expired
- 1983-06-13 OA OA58027A patent/OA07460A/xx unknown
- 1983-06-13 GR GR71643A patent/GR78286B/el unknown
- 1983-06-14 ES ES523226A patent/ES523226A0/es active Granted
- 1983-06-15 IE IE1407/83A patent/IE55458B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 SU SU833604954A patent/SU1207394A3/ru active
- 1983-06-15 PL PL1983242534A patent/PL139772B1/pl unknown
- 1983-06-15 HU HU832134A patent/HU186330B/hu unknown
- 1983-06-15 NO NO832164A patent/NO159092C/no unknown
- 1983-06-15 CA CA000430433A patent/CA1200551A/fr not_active Expired
- 1983-06-15 NZ NZ204584A patent/NZ204584A/en unknown
- 1983-06-15 US US06/504,524 patent/US4500534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-15 PT PT76872A patent/PT76872B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 YU YU1333/83A patent/YU43185B/xx unknown
- 1983-06-16 FI FI832208A patent/FI73217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 PH PH27068A patent/PH19864A/en unknown
- 1983-06-16 JP JP58108514A patent/JPS6041076B2/ja not_active Expired
- 1983-06-16 DD DD83252091A patent/DD210051A5/de unknown
- 1983-06-16 CS CS834367A patent/CS235041B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2516660C (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament | |
| RU2315048C2 (ru) | 1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 | |
| RU2086549C1 (ru) | Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH0645622B2 (ja) | 右旋性α−５−（４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃチエノピリジル）−（２−クロロフェニル）酢酸メチル、その製法および医薬 | |
| FR2530247A1 (fr) | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| KR20040032113A (ko) | ５－ｈｔ6 및／또는 ５－ｈｔ7 세로토닌 수용체의리간드로서 사용되는 ５－할로-트립타민 유도체 | |
| JPH0570463A (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法 | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| FR2612187A1 (fr) | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| PL139772B1 (en) | Method of obtaining novel derivative 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiene/3,2-c/ pyridinone-2 | |
| PL174352B1 (pl) | Nowe pochodne indolu, sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i środek farmaceutyczny | |
| PL102509B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amidow kwasu lizerginowego | |
| KR850000472B1 (ko) | 벤조디아제핀 화합물의 제조방법 | |
| JPH06506442A (ja) | １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法 | |
| PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
| PT94225B (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| KR100557804B1 (ko) | 인돌로모르피난유도체및뇌장해치료·예방제 | |
| HRP920935A2 (en) | New therapeutically active compound | |
| PL101823B1 (pl) | A method of producing new derivatives of indoloquinolysidine | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| US4110465A (en) | 7-amino and 7-alkanoylamino 2-oxo-3-phenylindolines | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| CN117800970A (zh) | 螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| JPH0420917B2 (pl) |