JPH0570463A - Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法 - Google Patents

Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法

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JPH0570463A JP3354972A JP35497291A JPH0570463A JP H0570463 A JPH0570463 A JP H0570463A JP 3354972 A JP3354972 A JP 3354972A JP 35497291 A JP35497291 A JP 35497291A JP H0570463 A JPH0570463 A JP H0570463A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式(Ｉ) 【化１】 [Ｒ；各種置換脂肪族アシル基、Ｒ1(Ｒ2)；水素または
アルキル基、Ｒ3；水素または脂肪族アシル基、Ｒ4；水
素または各種置換脂肪族アシル基]で示されるN-アシル-
2,3-ベンゾジアゼピン誘導体。 【効果】中枢神経系に対する作用、特に筋弛緩作用また
は抗痙攣作用を有し、かつ毒性が低いため、癲癇治療
薬、脳虚血治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規N-アシル-2,3-ベ
ンゾジアゼピン誘導体、およびその製造法に関する。本
発明はまた、前記化合物を含んでなる製剤組成物、その
製造法、および哺乳類の神経的諸疾患を治療するために
前記組成物を用いる方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系(CNS)に対する有益な活性、
特に筋肉弛緩または抗痙攣活性を有する化合物として
は、2,3-ベンゾジアゼピン系化合物の中では、1-(4-ア
ミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3
-ベンゾジアゼピンが唯一公知である(米国特許第4,614,
740号明細書)が、発明者らがこれを製造して、詳細な薬
理学的スクリーニングを実施したところ、エイムス試験
において陽性である、すなわち突然変異誘発性であるこ
とが判明した。したがって、その貴重な筋肉弛緩および
抗痙攣活性を保有しながらも、エイムス試験に陰性であ
る新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体を発見することが要
請されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上述
の作用を示し、かつ安全性の高い新規化合物を提供する
ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様にお
いては、一般式(Ｉ)
【化８】 [式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシ
ル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ
(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フ
タルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上
のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族
アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカル
ボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、も
しくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、
３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存
在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、ある
いは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結
合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜
３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者
によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と
４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、
水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を
表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、
シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のア
ルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミ
ノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各
基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原
子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、
パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数
１〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカル
バモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子
価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３
位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在
しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導
体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の
(存在し得る場合の)酸付加塩が提供される。
【０００５】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、不斉
分子構造を有する。したがって、一般式(Ｉ)は、個々の
可能な立体異性体のすべて、およびそれらの混合物を包
含する。
【０００６】一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4、および点線は前記に定義のとおり]の新規化合物、お
よび製薬上許容され得るその酸付加塩は、上記の必要条
件を完全に満足する。
【０００７】本発明の第二の態様によれば、一般式(Ｉ)
の新規化合物、およびその酸付加塩の製造法が提供され
る。
【０００８】本発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、
(ａ) 式(II)
【化９】 で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カル
ボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上の
ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カ
ルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、シクロプロパン
カルボン酸、もしくはパルミチン酸、またはそれらの反
応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、
上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原
子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表
す]の新規化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミ
ン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくは
ピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、
Ｒ3、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ
4は、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェ
ニル(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ジ(炭素原
子数１〜４のアルキル)アミノ、もしくはピロリジノの
各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素
原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイ
ル、シクロプロパンカルボニル、もしくはパルミトイル
の各基を表し、ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒
素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存在する]
の化合物を得る段階、あるいは、(ｂ) 一般式(III)
【化10】 [式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]で示される化合物
を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしく
はフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置
換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、
あるいは、安息香酸もしくはシクロプロパンカルボン
酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル
化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)
[式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜
６の脂肪族アシル基を表す]の新規化合物を炭素原子数
１〜４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアル
キル)アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般
式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は上記
に定義のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シ
アノ、カルボキシル、フェニル、炭素原子数１〜４のア
ルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミ
ノ、もしくはピロリジノの各基で、または１以上のハロ
ゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル
基を、あるいはベンゾイル基もしくはシクロプロパンカ
ルボニル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原
子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得る段
階、あるいは、(ｃ) 式(II)の化合物を、一般式(VI)
【化11】 [式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のア
ルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水
素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場
合は、ｎは２〜５の整数である]で示されるN-フタロイ
ルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイ
ル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、および点線は
上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ
4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭
素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、Ｒお
よびＲ1はともに存在せず、かつ３位の窒素原子と４位
の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得
る段階、あるいは、(ｄ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上
記に定義のとおり]の化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5
は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を
表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であ
って、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは
２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いて
アシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一
般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義の
とおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定
義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、アミノ基
もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６
の脂肪族アシル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の
炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
る段階、あるいは、(ｅ) 式(II)の化合物を、炭素原子
数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイ
ソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2およ
び点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子
を、Ｒ4は、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル
基もしくはフェニルカルバモイル基をそれぞれ表し、Ｒ
およびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭
素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段
階、あるいは、(ｆ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に
定義のとおり]の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキ
ルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反
応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は
上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、
Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、
Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしく
はフェニルカルバモイル基を表し、かつ３位の窒素原子
と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化
合物を得る段階、あるいは、(ｇ) 式(IV)
【化12】 で示されるニトロ化合物を、一般式(Ｖ)
【化13】 [式中、Ｒは水素原子を表す]で示される新規化合物へと
選択的に還元し、次いで、上記により得られた一般式
(Ｖ)の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のい
ずれかの方法を用いてアシル化してから、上記により得
られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは上記に定義のとおり]の新
規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するか、初めに
ニトロ基を還元してから、得られた一般式(III)[式中、
Ｒ4は水素原子を表す]の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、
もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化するか
のいずれかによって、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ3、お
よびＲ4は水素原子を表し、Ｒ2、Ｒ、および点線は上記
に定義のとおりであって、かつ３位の窒素原子と４位の
炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
る段階、あるいは、(ｈ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、
Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、
およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４
位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化
合物を、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキ
シルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換され
た炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるい
は、安息香酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用
いてアシル化して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ、および
Ｒ4は、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキ
シルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換され
た炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベン
ゾイル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の
炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
る段階、あるいは、(ｉ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、
Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、
およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４
位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化
合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートも
しくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式
(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとお
りであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしく
はカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子
で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あ
るいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は炭素原
子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカ
ルバモイルの各基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子
と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化
合物を得る段階、あるいは、(ｊ) 一般式(Ｉ)[式中、
Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、
Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子
と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新
規化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしく
は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-ア
ミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であ
り、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数であ
る]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望
の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、
Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、
Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシ
ルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された
炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾ
イル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくは
フタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族
アシル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の
炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
る段階、および、所望の場合は、上記の(ａ)ないし(ｊ)
の方法のいずれかを用いて得られた一般式(Ｉ)の塩基を
酸付加塩に転換する段階を用いて製造される。
【０００９】本発明の方法の好適な一実施態様によれ
ば、一般式(Ｉ)、(II)、(III)、および(Ｖ)の化合物の
アシル化は、好適にも、適当な溶媒中で、好ましくはジ
クロロメタン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下、10〜30℃の温度で１〜25時間にわたり、適当な
カルボン酸を用いてこれを実行することができる。
【００１０】本発明の方法の好適な別の一実施態様によ
れば、一般式(Ｉ)、(II)、(III)、および(Ｖ)の化合物
は、この種の形態のアシル化に慣用される溶媒、例えば
クロロホルムもしくはジクロロメタンの存在または不在
下で、酸結合剤、例えばトリエチルアミンの存在または
不在下で、０〜150℃の温度範囲において、反応性に富
む適当なアシル誘導体、例えばカルボン酸の無水物、混
成無水物、または酸塩化物を用いて、これをアシル化す
ることができる。イソシアナートを用いて付加的アシル
化を実行する場合は、ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、もしくはジクロロメタン中で、15〜100℃の温度範
囲において、0.5〜100時間の間に反応させるのが好都合
である。
【００１１】一般式(IV)の化合物から一般式(Ｖ)[式
中、Ｒは水素原子を表す]の化合物への選択的な還元
は、無機もしくは無機-有機の金属錯体水素化物、好ま
しくはホウ水素化ナトリウムを用い、用いた金属錯体水
素化物に対する反応性を全く、もしくは僅かにしか示さ
ない溶媒または溶媒混液中でこれを実行することができ
る。上記の反応においては、炭素原子数１〜４のアルコ
ールもしくはピリジンが、好ましい溶媒である(同様の
選択的還元は、米国特許第4,423,044号明細書、および
同第4,835,152号明細書に記載されている)。
【００１２】一般式(Ｖ)の新規化合物のニトロ基をアミ
ノ基へと還元するには、触媒、例えばパラジウム、白
金、もしくはラネーニッケルの存在下で、炭素原子数１
〜４のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、またはそれらの混合物中で、ヒドラジン、もしくは
ヒドラジン一水和物が用いられる。
【００１３】本発明の方法の一好適実施態様によれば、
メタノール中で、ラネーニッケル触媒の存在下で、10〜
65℃の温度範囲において、ヒドラジン、もしくはヒドラ
ジン一水和物を用いて上記の還元を実行することが可能
である(米国特許第4,614,740号明細書)が、所望の場合
は、方法(ｄ)に記載の還元、およびフタロイル保護基の
除去を同一容器内で実行することもできる。
【００１４】キラルな炭素原子が含まれる一般式(IV)
[式中、Ｒ5は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、ｎ
は１である]のN-フタロイルアミノ酸は、DL-、L-、また
はD-α-アミノ酸からこれを製造することが可能であ
る。
【００１５】本発明の一般式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ3お
よびＲ4は水素原子を、あるいはＲおよびＲ4はともに、
もしくはいずれかがアミノアシル基をそれぞれ表す]
は、塩基性のアミノ基を含有するので、公知の方法を用
いてその酸付加塩に変換することができる。
【００１６】本発明の方法において開始物質として用い
られる一般式(II)の化合物の製造は、米国特許第4,614,
740号明細書に、一般式(III)[式中、Ｒ4は水素原子を表
す]の化合物の製造は、米国特許第4,835,152号明細書に
記載されており、一方、一般式(IV)の化合物の製造は、
フランス国特許第85,09793号明細書に公表されている。
一般式(III)[式中、Ｒ4は各種アシル基を表す]の化合物
は新規である。それらの製造法については、表10の記載
以前の段階で後述されるか、あるいは、本明細書に既述
の方法を用いて合成が可能である。一般式(Ｖ)の新規開
始化合物の製造は、実施例中に記載されている。一般式
(VI)の(α〜ε)-アミノ酸誘導体は、文献[ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J. Am.
Chem.Soc.)、第35巻(1913年)1,133ページ；同第41巻(19
19年)845ページ；ベリヒテ・デア・ドイッチェン・ヘミ
ッシェン・ゲゼルシャフト(Ber. Deut. Chem. Ge
s.)、第40巻(1907年)498および2,649ページ；同第46巻
(1913年)1,103および3,159ページ；同第47巻(1914年)3,
166ページ]中に公知の方法を用いて、あるいは所要のハ
ロゲン化カルボン酸とのフタルイミドカリウムの反応を
用いた公知の方法を用いて製造される。
【００１７】本発明の方法によって製造される一般式
(Ｉ)の化合物は、中枢神経系(CNS)に対する活性、例え
ば抗痙攣作用、筋肉弛緩作用、および神経保護作用を有
し、薬理学的試験によって、これを示すことができる。
【００１８】比較研究においては、本発明の化合物に類
似の構造および薬効を有する1-(4-アミノフェニル)-7,8
-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(米国特許
第4,614,740号明細書、以下「参照化合物」と称する)を参
照化合物として用いた。既述のとおり、この化合物は、
有益な薬理学的特性を有することに加え、エイムス試験
に陽性であることが判明している。それに対して本発明
の化合物は、エイムス試験に陰性であることが判明し
た。
【００１９】一般式(Ｉ)の化合物の薬理作用は、表１な
いし表８に示される。
【００２０】マウスにおける麻酔に対する相乗作用 １投与量に対して10匹のマウスを用い、３通りの投与量
を与えて、麻酔に対する相乗作用を試験した。ED50値と
は、体重１kgあたり50mgのヘキソバルビタールナトリウ
ム塩の静注によって生起される麻酔の期間を、半数の動
物において、賦形剤のみ投与した対照群のそれの２倍に
遷延させる投与量である。ED50値の計算には、リッチフ
ィールド(Litchfield)およびウィルコクソン(Wilcoxon)
による方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・
アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(J.
Pharmcol. Exp. Ther.)、第96巻(1949年)99ページ]
を用いた。結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】表１のデータは、数種類の化合物の薬効
は、参照化合物のそれと同程度ないしはそれを顕著に上
回ることを示している。実施例15(16)、45、60、73、お
よび98の化合物は、特に強力なことが判明する。
【００２３】マウスにおける抗痙攣作用 電気ショック試験[スワインヤード(Swinyard)：ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリ
メンタル・セラピューティクス、第106巻(1952年)319ペ
ージ]を用い、更に、各種の化学薬剤、例えばペンテト
ラゾール(pentetrazole)[グッドマン(Goodman)：同第10
8巻(1953年)168ページ]、ストリキニーネ[ロスコウスキ
ー(Roskovski)：同第129巻(1960年)75ページ]、ベメグ
リド、ニコチン、および4-アミノピリジンを用いて、化
合物の抗痙攣作用を測定した。試験化合物は、１投与量
につき10匹のCFLP系マウスに、３通りの投与量として経
口投与した。結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】 ＥＳ：電気ショック、Ｐ：ペンテトラゾール、Ｓ：スト
リキニーネ、Ｂ：ベメグリド、Ｎ：ニコチン、Ａ：4-ア
ミノピリジン
【００２５】上記のデータから、数種類の(実施例15、4
2、45、46、73、98、107、108、109、および115)の試験
化合物の抗痙攣作用は、参照化合物のそれよりも優れて
いることが証明される。
【００２５】マウスにおける筋弛緩活性 筋弛緩活性については、２試験でこれを測定した。ラン
ドール(Randall)の傾斜スクリーン試験[ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル
・セラピューティクス、第129巻(1960年)163ページ]で
は、１投与量につき10匹のCFLP系マウスに、腹腔内に３
投与量を与えた。結果を表３に示す。
【００２６】
【表３】
【００２７】筋緊張、および運動性協調の測定には回転
ロッド試験[ダンナム(Dunham)およびミヤ(Miya)：ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ファーマシューチカル・ア
ソシエーション(J. Am. Pharm. Assoc.)、第46巻(19
57年)208ページ]を用いた。最も高活性の３種類に選定
された化合物、および参照化合物を用いて得られた結果
を表４に示す。
【００２８】
【表４】
【００２９】表３および表４から、数種類の化合物(実
施例15、18、42、45、48、49、62、73、98、および115)
には強力な筋弛緩活性があることが証明される。
【００３０】脊髄機能に対する作用 最も活性に富む化合物(実施例15もしくは16)、および参
照化合物について、脊椎機能に対する作用を調べた。表
５は、ネコにおける多シナプス屈筋反射に対する作用
[フォルコシュ(Farkas)およびカルパティ(K rp ti)：
ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
(Pharmacol. Res. Com.)、第20巻(1988年)セクション
１、141ページ]を示す。
【００３１】
【表５】
【００３２】ネコにおける脊髄根電位に対する上記化合
物の作用を、その脊髄を固定して試験した[フォルコシ
ュら：ニューロファーマコロジー(Neuropharmacolog
y)、第21巻(1989年)161ページ]。結果を表６に示す。
【００３３】
【表６】 * 累積静注投与量(mg/kg) Ｍ：単シナプス反射、Ｐ：多シナプス反射、Ｄ：脊髄根
反射、Ｅ：脊髄根電位。 単シナプス反射を阻害するED50値： 参照化合物： 2.20(1.02〜4.75)mg/kg静注、 実施例15(16)：2.30(1.06〜5.01)mg/kg静注。 多シナプス反射を阻害するED50値： 参照化合物： 0.60(0.32〜1.13)mg/kg静注、 実施例15(16)：0.73(0.39〜1.37)mg/kg静注。
【００３４】電気生理学的試験 生存ラットの新皮質切片において、生体外での電気的刺
激によって誘発される外界電位に対する阻害作用[フレ
ッチャー(Fletcher)ら：ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー(Brit. J.Pharmacol.)、第95
巻(1988年)95ページ]を表７に要約する。
【００３５】
【表７】
【００３６】ラット新皮質切片における非NMDA(キスカ
ル酸塩)拮抗作用を、ハリソン(Harrison)およびシモン
ズ(Simmonds)の方法[ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー、第84巻(1981年)381ページ]を用
いて試験した。ラット新皮質切片においては、キスカル
酸塩の潅流によって誘発される直流電位変化は、10〜50
μMの濃度範囲の参照化合物により投与量依存的に阻害
される。規定された濃度で、実施例15(16)の化合物は、
10μMのキスカル酸塩の２分間の潅流に対する応答を阻
害するのに、参照化合物の２倍の活性を有することが判
明した。しかし、両者とも、NMDA(N-メチル-D-アスパラ
ギン酸)によって誘発される応答に影響を与えることは
できなかった。したがって、実施例15(16)の化合物は、
非NMDA型であってキスカル酸型興奮性アミノ酸の選択的
拮抗物質であると考えることができる。
【００３７】ラットにおける急性毒性 ラットにおいて得られた急性毒性データを表８に要約す
る。
【００３８】
【表８】
【００３９】有毒レベルの投与量でこれらの化合物は、
投与量依存性の筋緊張の低下、運動失調、および正向反
射の喪失を生起させた。死因となったのは、腹腔内投与
後１〜２時間以内、または経口投与後10〜20時間以内に
生じる呼吸不全であった。
【００４０】上記の薬理学的結果に基づき、本発明の一
般式(Ｉ)の化合物は、顕著な抗痙攣、筋弛緩、および興
奮性アミノ酸系拮抗(神経保護)作用を有する。したがっ
て、これらは癲癇の治療はもとより、骨格筋組織の痙
攣、および脳虚血(卒中)に関連する各種疾患の治療に対
して治療学的に有用である。
【００４１】本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物、もし
くは製薬上許容され得るその酸付加塩を活性成分として
含有する製剤組成物、並びにこれら組成物の製造にも関
する。
【００４２】治療的用途に用いるには、慣用の無害かつ
不活性の固体もしくは液体の製剤用担体、または経口も
しくは非経口投与に有用な佐剤と混合することによっ
て、本発明の活性化合物を製剤組成物に処方するのが適
当である。担体としては、例えば水、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、または植物油を用いることができる。佐
剤としては、例えば防腐剤、および湿潤剤はもとより、
乳化剤、分散剤、および芳香剤などの薬剤および緩衝剤
を用いることができる。
【００４３】上記の担体および佐剤材料の使用によっ
て、本発明の活性薬剤を慣用の製剤組成物、例えば固形
組成物(例えば錠剤、カプセル、丸薬、もしくは坐薬)、
または液体組成物(例えば水溶液もしくは油状液、懸濁
液、乳濁液、もしくはシロップ)、並びに注射可能な溶
液、懸濁液、もしくは乳濁液に変換することができる。
【００４４】治療目的に用いるには、本発明の化合物の
日次投与量は、体重１kgあたり0.2〜1.5mgとし、これ
を、選択的には数回の投与量に分割して、毎日投与する
のが一般的である。
【００４５】上記の事実に基づき、本発明は更に下記の
ものを提供する。すなわち、 ・哺乳類における１以上の興奮性アミノ酸受容体を遮断
する方法。この方法は、この種の治療を必要とする哺乳
動物に、製薬的有効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する
段階よりなる。 ・哺乳類における癲癇を治療する方法。この方法は、こ
の種の治療を必要とする哺乳動物に、癲癇治療有効量の
一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。 ・哺乳類における骨格筋組織の痙攣を治療する方法。こ
の方法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、筋弛
緩量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。 ・哺乳類における脳虚血(卒中)を治療する方法。この方
法は、この種の治療を必要とする哺乳動物に、製薬的有
効量の一般式(Ｉ)の化合物を投与する段階よりなる。
【００４６】本発明の方法を用いて製造された化合物
は、基本的な分析法によって同定され、その純度および
構造は、薄層クロマトグラフィー、IR(赤外線分光分
析)、1H-NMR(プロトン核磁気共鳴)、13C-NMR(炭素原子
核磁気共鳴)、および質量分析法を用いて、制御かつ確
認される。
【００４７】
【実施例】以下、非限定的な実施例を用いて、本発明を
更に詳細に説明する。
【００４８】実施例１：1-(4-ジアセチルアミノフェニ
ル)-3-アセチル-4-メチレン-7,8-メチレンジオキシ-4,5
-ジヒドロ--3H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.93ｇ(0.01モル)を無水酢酸
20mlとともに６時間還流する。この溶液を減圧下で蒸発
させ、残渣を無水エタノール20mlに２回溶解させて回収
する。溶液を繰り返し蒸発させ、得られた残渣4.55ｇを
カラムクロマトグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60
番、溶離液：酢酸エチル／ベンゼン４：１)にかける。
粗製生成物を、熱した2-プロパノール20mlとともに磨砕
すると、目的の生成物1.44ｇ(34.4％)が得られる。融
点：240〜245℃(僅かに分解)、実験式：C23H21N3O5(分
子量＝419.445)。
【００４９】実施例２：1-(4-ホルミルアミノフェニル)
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
ピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-5H-2,3-ベンゾジアゼピン3.0ｇ(10.2ミリモル)をジク
ロロメタン160mlに溶解させ、初めジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.75ｇ(13.3ミリモル)、次いで100％ギ酸
0.51ml(13.3ミリモル)を加えて、反応混液を室温にて２
時間攪拌する。沈澱したN,N'-ジシクロヘキシル尿素を
濾取し、濾液にそれぞれ10％炭酸ナトリウム水溶液30ml
を用いて２回、次いで蒸留水30mlを用いて２回の抽出を
施し、有機層を減圧下で乾燥、蒸発させる。残渣を酢酸
エチルに溶解させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得ら
れた粗製生成物を50％エタノール20mlから再結晶させる
と、目的の生成物2.93ｇ(89.3％)が得られる。 融点：152〜154℃(僅かに分解)、実験式：C18H15N3O
3(分子量＝321.342)。
【００５０】実施例３〜７ 実施例３〜７の化合物は、実施例２に記載の方法でこれ
らを製造した。 実施例３：1-(4-シアノアセチルアミノフェニル)-4-メ
チル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実験式：C20H16N4O3(分子量＝360.380)、融点：241〜24
3℃(分解)。 実施例４：1-(4-メトキシアセチルアミノフェニル)-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピ
ン 実験式：C20H19N3O4(分子量＝365.396)、融点：203〜20
5℃。 実施例５：1-(4-バレリルアミノフェニル)-4-メチル-7,
8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実験式：C22H23N3O3(分子量＝377.450)、融点：217〜21
9℃(分解)。 実施例６：1-(4-フェニルアセチルアミノフェニル)-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピ
ン 実験式：C25H21N3O3(分子量＝411.467)、融点：245〜24
7℃(分解)。 実施例７：1-(4-シクロプロパンカルボニルアミノフェ
ニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾ
ジアゼピン 実験式：C21H19N3O3(分子量＝361.407)、融点：260〜26
2℃(分解)。
【００５１】実施例８：1-(4-アセチルアミノフェニル)
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
ピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-5H-2,3-ベンゾジアゼピン10ｇ(34ミリモル)を無水酢酸
100mlとともに３時間攪拌する。形成された結晶を濾取
し、それぞれ10mlの無水エタノールで５回洗浄し、乾燥
させると、粗製生成物9.2ｇが得られる。融点は252〜25
4℃(分解する)である。この生成物を99.5％の熱エタノ
ール45mlで処理する。冷却後、結晶を濾取し、それぞれ
10mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、目的の
生成物8.68ｇ(76.1％)が得られる。融点：256〜258℃
(分解)、実験式：C19H17N3O3(分子量＝335.369)。
【００５２】実施例９：1-(4-プロピオニルアミノフェ
ニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾ
ジアゼピン。 実験式：C20H19N3O3(分子量＝349.396)、融点：228〜23
0℃(分解)。 この化合物は、実施例８に記載の方法で製造した。
【００５３】実施例10：1-(4-ピバロイルアミノフェニ
ル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン ジクロロメタン160mlに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル
-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン３ｇ
(10.2ミリモル)を溶かした溶液に、トリエチルアミン1.
56ml(11.2ミリモル)、および塩化ピバロイル1.38ml(11.
2ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて１時間攪拌す
る。形成された沈澱を濾取し、それぞれ５mlのジクロロ
メタンで３回、次いでそれぞれ20mlの水で３回洗浄し、
乾燥させると、精製生成物1.59ｇが得られる。融点は22
5〜227℃(分解)である。生成物の残部を有機相から単離
する。それぞれ20mlの水を用いて３回、次いでそれぞれ
15mlの４％水酸化ナトリウム水溶液を用いて３回、最後
に30mlの水を用いて２回の抽出を濾液に施す。その後、
有機層を減圧下で乾燥、蒸発させる。結晶残渣を前者の
生成物1.59ｇと混合し、熱エタノール20mlに懸濁させ
る。冷却後、生成物を濾取し、それぞれ３mlのエタノー
ルで３回洗浄し、乾燥させると、精製生成物3.38ｇ(87.
8％)が得られる。 融点：225〜227℃(分解)、実験式：C22H23N3O3(分子量
＝377.450)。
【００５４】実施例11：1-(4-ベンゾイルアミノフェニ
ル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン ジクロロメタンに1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-
メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン４ｇ(13.6
ミリモル)を溶かした溶液に、塩化ベンゾイル1.0ml(15
ミリモル)、およびトリエチルアミン2.1ml(15ミリモル)
を加え、反応混液を25℃にて24時間攪拌する。それぞれ
30mlの水を用いて３回、次いでそれぞれ20mlの４％水酸
化ナトリウム水溶液を用いて３回、最後に30mlの蒸留水
を用いて２回の抽出をこの溶液に施す。有機層を減圧下
で乾燥、蒸発させ、次いで、結晶残渣を熱エタノール20
mlで処理すると、粗製生成物3.97ｇが得られる。融点は
242〜243℃である。この粗製生成物を熱エタノール20ml
で繰り返し処理し、翌日、０〜５℃にて濾過、それぞれ
３mlのエタノールで３回洗浄し、100℃にて乾燥させる
と、目的の精製生成物3.85ｇ(71.3％)が得られる。 融点：246〜247℃(分解)、実験式：C24H19N3O3(分子量
＝397.40)。
【００５５】実施例12：1-(4-パルミトイルアミノフェ
ニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾ
ジアゼピン 実施例11に記載の方法に従い、粗製生成物を50％エタノ
ールから再結晶させることによって、目的の精製生成物
が得られる。 融点：138〜140℃、実験式：C33H45N3O3(分子量＝531.7
47)。
【００５６】実施例13：1-(4-フェニルカルバモイルア
ミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3
-ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド４mlに1-(4-アミノフェニル)-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピ
ン0.50ｇ(1.7ミリモル)を溶かした溶液に、イソシアン
酸フェニル0.22ml(2.04ミリモル)を加え、反応混液を25
℃にて１時間攪拌する。次いで、ジエチルエーテル20ml
でこれを希釈し、５℃にて濾過する。それぞれ５mlのジ
エチルエーテルを用いて２回、結晶を洗浄し、60〜100
℃で乾燥させる。得られた粗製生成物0.70ｇは融点が23
9〜240℃(180℃で焼結される)である。これをエタノー
ル15ml中で還流し、冷却後、濾取し、それぞれ１mlのエ
タノールを用いて３回洗浄し、100℃で乾燥させると、
目的の生成物0.55ｇ(78.6％)が得られる。 融点：240〜241℃(分解)、実験式：C24H20N4O3(分子量
＝412.456)。
【００５７】実施例14：1-[4-(4-カルボキシブチリルア
ミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,
3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.50ｇ(1.7ミリモル)を無水
ジクロロメタン30mlに溶かした溶液を、グルタル酸無水
物0.18ｇ(1.87ミリモル)とともに20〜25℃にて６時間攪
拌する。翌日、形成された結晶を０〜５℃にて濾過し、
それぞれ２mlのジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃
にて乾燥させると、目的の精製生成物0.60ｇ(87.0％)が
得られる。融点：225〜227℃(分解)、実験式：C22H21N3
O5(分子量＝407.434)。
【００５８】実施例15：1-(4-アミノフェニル)-3-アセ
チル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン3.58ｇ(12.1ミ
リモル)をクロロホルム100mlに溶かした溶液に、初めト
リエチルアミン1.68ml(12.1ミリモル)を、次いで、絶え
ず氷冷し、かつ攪拌しつつ、無水酢酸1.15ml(12.1ミリ
モル)を加える。更に２時間攪拌を続け、次いで、それ
ぞれ100mlの水を用いて３回の抽出をこの溶液に施し、
減圧下で有機層を乾燥かつ蒸発させる。結晶残渣を2-プ
ロパノール40mlから再結晶させると、目的の生成物3.50
ｇ(85.7％)が得られる。融点は220〜222℃である。再結
晶を反復すると、融点は223〜225℃に上昇する。 実験式：C19H19N3O3(分子量＝337.385)。 塩酸塩の実験式：(C19H20N3O3)Cl(分子量＝373.850)、
融点：248〜252℃(分解) 実施例16：1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル
-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン 1-(4-ニトロフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチ
レンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン
(実施例27の生成物)1.91ｇ(5.37ミリモル)をメタノール
40mlに溶かした懸濁液に、約0.2ｇのラネーニッケル触
媒、および100％ヒドラジン一水和物1.4ml(28ミリモル)
を加え、次いで、この反応混液を20〜25℃にて１時間攪
拌する。開始物質のニトロ誘導体は、10〜20分以内に溶
解する。濾過後、減圧下で濾液を蒸発させ、蒸留水30ml
をフィルタ上に注いで白色結晶残渣を洗浄し、それぞれ
10mlの蒸留水で３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、
粗製生成物1.50ｇが得られる。融点は218〜220℃であ
る。この粗製生成物を熱2-プロパノール12mlで処理して
精製する。冷却後、５℃にて濾過し、それぞれ１mlの2-
プロパノールで３回洗浄し、100℃にて乾燥させると、
白色結晶性粉末1.40ｇ(77.35％)が得られる。融点は221
〜223℃である。分析およびスペクトルに基づき、別の
方法で得られた実施例15の生成物と同一であると判明し
た。
【００５９】実施例17〜25 実施例16に記載の方法に従い、一般式(Ｉ)の1-(4-アミ
ノフェニル)-3-R-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンで示されるその他の
化合物を製造した。製造された生成物のデータを表９に
示す。
【００６０】
【表９】 （ｄ)：分解
【００６１】実施例16〜25の生成物を製造するのに用い
られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは水素原子もしくはアシル
基を表す]の新規ニトロ化合物は、実施例26〜36に記載
の方法を用いて製造が可能である。
【００６２】実施例26：1-(4-ニトロフェニル)-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾ
ジアゼピン 公知の1-(4-ニトロフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジ
オキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン[フランス国特許第85,
09793号明細書]5.0ｇ(15.5ミリモル)をエタノール380ml
に溶かした懸濁液に、初め、濃塩酸22.5ml(0.278モル)
を絶えず攪拌しつつ加えると、数分以内に溶液が形成さ
れる。次に、ホウ水素化ナトリウム11.5ｇ(0.3モル)
を、30分間にわたって少量ずつ溶液に仕込む。15分間攪
拌を継続し、次いで、形成されたオレンジ色の沈澱を濾
取し、フィルタ上でそれぞれ30mlのクロロホルムを用い
て４回の抽出を施す。クロロホルムと混合された濾液を
減圧下で蒸発させ、結晶残渣を蒸留水200mlとともにフ
ィルタに移し、次いで、それぞれ20mlの蒸留水で３回洗
浄し、80〜100℃にて乾燥させると、目的の生成物4.90
ｇ(97.2％)が得られる。 融点：162〜164℃、実験式：C17H15N3O4(分子量＝325.3
31)
【００６３】実施例27：1-(4-ニトロフェニル)-3-アセ
チル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H
-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例26の生成物の一部2.0ｇ(6.15ミリモル)を無水酢
酸10mlとともに25℃にて３時間攪拌し、次いで、蒸留水
50mlを加えて、攪拌を１時間継続する。形成された黄色
沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、80
〜100℃にて乾燥させると、粗製生成物2.6ｇが得られ
る。エタノール10mlから再結晶させた後、目的の生成物
1.94ｇ(85.8％)が得られる。 融点：140〜142℃、実験式：C19H17N3O5(分子量＝367.3
69)。
【００６４】実施例28：1-(4-ニトロフェニル)-3-トリ
フルオロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4
-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例26の生成物の一部1.5ｇ(4.61ミリモル)を無水ジ
クロロメタン30mlに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸
無水物0.75ml(5.3ミリモル)およびトリエチルアミン0.7
5ml(5.3ミリモル)を加え、反応混液を25℃にて３時間攪
拌する。その後、それぞれ20mlの水を用いて３回の抽出
を混液に施し、有機層を減圧下で乾燥かつ蒸発させる。
結晶残渣を熱エタノール15mlで処理し、冷却、濾過、そ
れぞれ１mlのエタノールで３回洗浄し、80〜100℃にて
乾燥させると、目的の生成物1.84ｇ(94.85％)が光沢の
ある黄色結晶性生成物として得られる。 融点：165〜167℃(分解)、実験式：C19H14F3N3O5(分子
量＝421.339)。
【００６５】実施例29：1-(4-ニトロフェニル)-3-プロ
ピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒド
ロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例26の生成物の一部1.54ｇ(4.7ミリモル)をプロピ
オン酸無水物８mlとともに25℃にて３時間攪拌し、次い
で、ジエチルエーテル30mlを加え、溶液を０〜５℃に１
晩保つ。形成された沈澱を濾取し、それぞれ８mlのジエ
チルエーテルで３回洗浄し、乾燥させると、目的の生成
物1.32ｇ(73.7％)が、淡黄色の生成物として得られる。 融点：189〜190℃、実験式：C20H19N3O5(分子量＝381.3
96)。
【００６６】実施例30：1-(4-ニトロフェニル)-3-バレ
リル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H
-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例26の生成物の一部2.5ｇ(7.68ミリモル)を無水ジ
クロロメタン40mlに溶かした溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド4.75ｇ(23ミリモル)、およびn-吉草酸2.
88ｇ(23ミリモル)を加え、反応混液を間欠的に攪拌しつ
つ25℃に24時間保つ。次いで、副成物として形成される
N,N'-ジシクロヘキシル尿素を濾取し、濾液を減圧下で
蒸発させ、残渣をそれぞれ40mlの蒸留水と２回混合さ
せ、上清を棄却し、湿潤生成物に50％エタノール50mlを
加えて固化させる。固化した化合物を濾取し、それぞれ
10mlの50％エタノールで２回洗浄し、80℃にて乾燥させ
る。得られた粗製生成物をエタノール24mlから再結晶さ
せ、100℃にて結晶を乾燥させると、目的の生成物2.20
ｇ(70％)が光沢のある黄色粉末として得られる。 融点：145〜147℃、実験式：C22H23N3O5(分子量＝409.4
50)。
【００６７】実施例31：1-(4-ニトロフェニル)-3-ピバ
ロイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-
5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例28に記載の方法に従うが、トリフルオロ酢酸無水
物に代えて、塩化ピバロイルを用い、目的の生成物1.68
ｇ(89.4％)を得る。 融点：164〜166℃、実験式：C22H23N3O5(分子量＝409.4
50)。
【００６８】実施例32：1-(4-ニトロフェニル)-3-ベン
ゾイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-
5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例31に記載の方法に従うが、酸塩化物として塩化ベ
ンゾイルを用い、黄土色の生成物1.72ｇ(86.9％)を得
る。 融点：222〜224℃(分解)、実験式：C24H19N3O5(分子量
＝429.440)。
【００６９】実施例33：1-(4-ニトロフェニル)-3-フェ
ニルアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジ
ヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例30に記載の方法に従うが、計算されたモル量の50
％のジシクロヘキシルカルボジイミド、およびフェニル
酢酸を用い、光沢のある黄色生成物を得る。融点：193
〜195℃、実験式：C25H21N3O5(分子量＝443.467)。
【００７０】実施例34〜36 実施例34〜36の生成物は、実施例33に記載の方法に従
い、用いる酸成分を個別に変えることによって得られ
る。
【００７１】実施例34：1-(4-ニトロフェニル)-3-シク
ロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 融点：225〜228℃(分解)、実験式：C21H19N3O5(分子量
＝393.407)。
【００７２】実施例35：1-(4-ニトロフェニル)-3-シア
ノアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒ
ドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 融点：185〜188℃、実験式：C20H16N4O5(分子量＝392.3
80)。
【００７３】実施例36：1-(4-ニトロフェニル)-3-メト
キシアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジ
ヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 融点：187〜189℃、実験式：C20H19N3O6(分子量＝397.3
96)。
【００７４】実施例37：1-(4-ニトロフェニル)-3-(4-カ
ルボキシブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,
4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 開始物質として実施例26の生成物を用い、かつ実施例14
に従って、グルタル酸無水物を用い、最後に、粗製生成
物をエタノールから再結晶させて、目的の精製生成物を
得る。 融点：148〜150℃、実験式：C22H21N3O7(分子量＝439.4
34)。
【００７５】実施例38：1-(4-アミノフェニル)-3-フェ
ニルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4
-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン0.70ｇ(2.3ミ
リモル)を無水ベンゼン10mlに溶かした溶液に、イソシ
アン酸フェニル0.24ml(2.3ミリモル)を加え、反応混液
を１時間還流する。その後、減圧下で溶液を蒸発させ、
無定形残渣を50％の熱エタノール20mlと混合する。懸濁
液を０℃に冷却し、濾過すると、粗製生成物0.76ｇが得
られる。融点は190〜200℃である。99.5％エタノールか
ら再結晶させ、酢酸エチルとともに磨砕した後、目的の
生成物を得る。 融点：207〜209℃、実験式：C24H22N4O3(分子量＝414.4
72)。
【００７６】本実施例の開始物質の製造は、ハンガリー
国特許第198,494号明細書に記載されているが、実施例1
6の方法による新規の方法を用い、開始物質として実施
例26の化合物を用いても、この化合物を製造して、優れ
た収率(84％)を達成することができる。粗製生成物は、
50％エタノールから再結晶させることができる。融点は
118〜120℃である。
【００７７】実施例39：1-(4-ジアセチルアミノフェニ
ル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.0ｇ(6.7ミリ
モル)を無水酢酸40mlとともに３時間還流し、次いで、
これを減圧下で乾燥するまで蒸発させる。結晶残渣を水
25mlとともにフィルタに移し、それぞれ３mlの水で５回
洗浄する。乾燥後、粗製のトリアセチル誘導体2.79ｇが
得られる。2-プロパノール20mlで洗浄し、100℃にて乾
燥させた後、目的の精製生成物2.39ｇ(84.6％)が得られ
る。 融点：224〜227℃、実験式：C23H23N3O5(分子量＝421.4
61)。
【００７８】実施例40：N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-
7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素 実施例15の生成物0.70ｇ(２ミリモル)を、水素化カルシ
ウムにかざして脱水したベンゼンに溶解させ、イソシア
ン酸メチル0.3ml(５ミリモル)を加え、反応混液を50℃
にて４時間攪拌する。冷却後、形成された結晶を濾取
し、それぞれ３mlのベンゼンで３回洗浄し、次いで、熱
ベンゼン20mlとともに磨砕する。冷却前の混合物を濾過
し、沈澱をそれぞれ３mlのベンゼンで３回洗浄し、乾燥
させると、目的の生成物0.65ｇ(79.6％)が得られる。 融点：168〜170℃(分解)、実験式：C21H22N4O4(分子量
＝394.439)。
【００７９】実施例41：N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-
7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン-1-イル)フェニル]-N3-フェニル尿素 実施例40に記載の方法に従うが、イソシアン酸メチルに
代えて、イソシアン酸フェニルを用い、反応混液を10時
間還流し、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を初めジエ
チルエーテル50mlに、次いで酢酸エチル15mlに懸濁させ
ると、目的の生成物0.69ｇ(75.7％)が得られる。 融点：184〜186℃(分解)、実験式：C26H24N4O4(分子量
＝456.510)。
【００８０】実施例42：1-(4-アセチルアミノフェニル)
-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒ
ドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチ
レンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン
1.3ｇ(4.4ミリモル)を無水酢酸５mlとともに20〜25℃に
て１時間攪拌し、次いで、黄色溶液を100ｇの氷冷水中
に注いで、過剰な無水物が完全に分解されるまで攪拌す
る。形成される沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で
３回洗浄し、乾燥させると、粗製生成物1.6ｇが得られ
る。ベンゼン20mlから再結晶の後、目的の生成物1.50ｇ
(89.85％)が得られる。 融点：158〜160℃(分解)、実験式：C21H21N3O4(分子量
＝379.423)。
【００８１】実施例43：1-(4-ホルミルアミノフェニル)
-3-ホルミル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒ
ドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 無水酢酸6.0ml(0.104モル)に100％ギ酸3.0ml(0.08モル)
を、０℃にて５分間で絶えず攪拌しつつ滴加する。50℃
にて15分間攪拌を継続する。その後、上記により調製の
混成無水物に、1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メ
チレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピ
ン１ｇ(3.3ミリモル)を加える。反応混液を25℃にて1.5
時間攪拌し、次いで氷冷水に注ぎ、形成される沈澱を濾
取し、それぞれ５mlの蒸留水で４回洗浄し、80℃にて乾
燥させると、粗製生成物0.80ｇが得られる。酢酸エチル
３mlから再結晶の後、目的の生成物0.65ｇ(56.2％)が得
られる。 融点：193〜195℃、実験式：C19H17N3O4(分子量＝351.3
69)。
【００８２】実施例44：1-(4-トリフルオロアセチルア
ミノフェニル)-3-トリフルオロアセチル-4-メチル-7,8-
メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
ピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.48ｇ(５ミリ
モル)を無水クロロホルム30mlに溶解させ、次いでトリ
エチルアミン2.1ml(15ミリモル)を、更に20〜25℃にて
トリフルオロ酢酸無水物2.12ml(15ミリモル)を加え、反
応混液を2.5時間攪拌し、次いで、初めそれぞれ30mlの
水を用いて２回、その後20mlの５％塩酸を用いて抽出を
施す。有機層を無水硫酸ナトリウムにかざして乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させ、無定形残渣を70％エタノールか
ら再結晶させると、目的のジアシル誘導体1.41ｇ(57.9
％)を得る。 融点：177〜178℃、実験式：C21H15F6N3O4(分子量＝48
7.363)。
【００８３】実施例45：1-(4-プロピオニルアミノフェ
ニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例44に記載の方法に従うが、それぞれ11.2ミリモル
のトリエチルアミンおよびプロピオン酸無水物を用い、
結晶残渣を、初め50％エタノール15mlから、次いで99％
エタノールから再結晶させると、目的の生成物2.48ｇ(6
0.9％)を得る。 融点：152〜154℃、実験式：C23H25N3O4(分子量＝407.4
77)。
【００８４】実施例46〜65 一般式(Ｉ)[式中、Ｒはアシル基を、Ｒ1、およびＲ3は
ともに水素原子を、Ｒ2はメチル基を、Ｒ4はアシル基を
それぞれ表し、ＲとＲ4とは同一もしくは異なる]のその
他のジアシル誘導体については、表10に示す。これらの
化合物は、上記の実施例に示した方法に従って、一部は
一般式(III)[式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ3はともに水素原
子を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の化合物から、お
よび、一部は一般式(Ｉ)[式中、Ｒはアシル基を、Ｒ1、
Ｒ3、およびＲ4はともに水素原子を、Ｒ2はメチル基を
それぞれ表す]の新規化合物から製造された。
【００８５】以下、一般式(III)[式中、Ｒ、Ｒ1、およ
びＲ3はともに水素原子を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表
す]の開始物質の製造を、Ｒ4としてアシル基を有する誘
導体について詳細に説明する。
【００８６】1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-
7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピン 方法(Ａ) 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン6.0ｇ(20ミリ
モル)を酢酸エチル30ml中に含有する溶液に、メタンス
ルホン酸1.38ml(21ミリモル)を加える。結晶沈澱を濾取
し、それぞれ５mlの酢酸エチルで５回洗浄する。生成物
の乾燥重量は7.37ｇである。融点については、190℃以
上で焼結し、210〜212℃で僅かに分解する。上記により
得られた開始物質たるメタンスルホン酸塩を下記の要領
でアセチル化する。
【００８７】粉末化したこの塩7.37ｇを無水酢酸110ml
に懸濁させ、懸濁液を室温にて２時間攪拌し、次いで、
結晶沈澱を濾取し、それぞれ10mlの酢酸エチルで５回洗
浄し、乾燥させると、標的化合物のメタンスルホン酸塩
6.54ｇが得られる。融点は240〜241℃(分解を伴う)であ
る。
【００８８】標的化合物のメタンスルホン酸塩からは、
下記の方法で塩基を解放する。すなわち、塩6.54ｇを水
90mlに溶解させ、木炭を用いて溶液を清澄化し、次い
で、炭酸水素ナトリウム3.6ｇをこの清澄溶液に少量ず
つ加える。沈澱を濾取し、それぞれ10mlの水で５回洗浄
し、乾燥させると、粗製生成物5.54ｇが得られる。2-プ
ロパノール130mlから再結晶させた後、生成物3.11ｇ(収
率46％)が得られる。融点は221〜223℃(僅かに分解)で
あるが、熱ベンゼン15mlを用いて温浸した後は、223〜2
25℃に上昇する。実験式：C19H19N3O3(分子量＝337.38
5)。塩酸塩は、262〜264℃で分解した。
【００８９】方法(Ｂ) 1-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン15.0ｇ(44.7ミリモ
ル)をピリジン150mlに、穏やかに加熱しつつ溶解させた
後、ホウ水素化ナトリウム10.2ｇ(0.269モル)を加え、
混液を油浴上で100℃の温度で５時間攪拌する。次い
で、反応混液を約25℃まで冷却し、攪拌を継続しつつ、
20分間で水150mlを滴加し、その後、氷冷水で冷却しつ
つ、濃塩酸180mlおよび水265mlを含有する混合液を加え
る。帯黄色の懸濁液が形成される。沈澱を濾取し、それ
ぞれ20mlの水で５回洗浄し、乾燥させると、融点が250
℃以上の塩15.2ｇが得られる。塩基を解放するには、50
％エタノール150mlにこの塩を懸濁させ、次いで、攪拌
しつつ、炭酸水素ナトリウム5.7ｇを少量ずつ加える。
上記により得られた懸濁液を30分後に濾過し、それぞれ
10mlの50％エタノールで３回、20mlの水で５回、最後に
20mlの50％エタノールで連続的に洗浄し、乾燥させる
と、粗製生成物10.95ｇが得られる。融点は218〜220℃
(僅かに分解する)である。熱した2-プロパノール50ml、
次いで99.5％の熱エタノール100mlを用いてこの粗製生
成物を温浸した後、目的の化合物8.63ｇ(57.2％)が得ら
れる。 融点：220〜222℃(僅かに分解)。
【００９０】その他の1-(4-アシルアミノフェニル)-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベ
ンゾジアゼピンの物理的性質は下記のとおりである。 Ｒ4-類似体 融点(℃) プロピオニル 237〜239 ベンゾイル 247〜248(僅かに分解) フェニルアセチル 213〜215(僅かに分解) ピバロイル 132〜135(僅かに分解)
【００９１】
【表10】 一般式(Ｉ)[Ｒ1、およびＲ3はともに水素原子を、Ｒ2は
メチル基を、Ｒ4はアシル基をそれぞれ表す]の化合物
【００９２】実施例66：1-(4-グリシルアミノフェニル)
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
ピン 1-(4-フタロイルグリシルアミノフェニル)-4-メチル-7,
8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例7
9)2.89ｇ(5.97ミリモル)をメタノール50mlに溶かした懸
濁液に、100％ヒドラジン一水和物0.6ml(11.9ミリモル)
を加え、混液を２時間還流する。その後、反応混液を冷
却し、減圧下で蒸発させ、部分的に結晶した残渣をジク
ロロメタン40mlと混合し、濾過して、副成物をそれぞれ
10mlのジクロロメタンで２回洗浄する。それぞれ15mlの
５％塩酸を用いて３回の抽出を溶液に施し、10％水酸化
ナトリウム24mlを用いて水層をアルカリ化し、形成され
た沈澱を濾取し、それぞれ10mlの蒸留水で３回洗浄し、
100℃にて乾燥させると、粗製生成物1.67ｇが得られ
る。エタノール73mlから再結晶させた後、目的の生成物
1.50ｇ(71.8％)が得られる。 融点：223〜225℃、実験式：C19H18N4O3(分子量＝350.3
85)。
【００９３】実施例67〜78 実施例66の方法を用いて製造される、一般式(Ｉ)[式
中、Ｒ2はメチル基、Ｒ3は水素原子をそれぞれ表す]の
その他の化合物、およびそれらの酸付加塩のいくつかを
表11に示す。塩の製造は、公知の方法による。
【００９４】
【表11】 注：(ｄ)＝分解、H-Fu＝フマル酸水素塩(H-フマル酸)、
Fu＝フマル酸塩。 実施例70および72の生成物は、対応する開始物質から、
初め実施例66に、次いで実施例16に従って、２段階で製
造された。
【００９５】実施例79：1-[4-(N-フタロイルグリシルア
ミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,
3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-5H-2,3-ベンゾジアゼピン2.0ｇ(6.88ミリモル)をジク
ロロメタンに溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.84ｇ(8.94ミリモル)、および粉末状フタルイ
ミド酢酸1.84ｇ(8.94ミリモル)を加え、反応混液を25℃
にて８時間攪拌し、次いで、０〜５℃にて１晩放置す
る。形成される沈澱を濾取し、それぞれ３mlのジクロロ
メタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させると、標的
化合物と、副成物であるN,N'-ジシクロヘキシル尿素と
の混合物よりなる生成物５ｇが得られる。エタノール21
0mlとともに30分間還流することによって、この混合物
を精製し、熱混合物を濾過して、それぞれ熱エタノール
10mlで２回洗浄し、その後、100℃にて乾燥させると、
目的の生成物2.42ｇ(73.3％)が得られる。 融点：266〜268℃(分解)、実験式：C27H20N4O5(分子量
＝480.489)。
【００９６】実施例80：1-[4-(N-フタロイル-γ-アミノ
ブチリルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオ
キシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例79に記載の方法に従うが、γ-フタルイミド酪酸
を用いると、混合物3.8ｇが得られる。それぞれ40mlの1
0％炭酸ナトリウム水溶液を用いて２回の抽出をこれに
施し、ジクロロメタンを混合して母液とする。減圧下で
蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー[吸着
剤：キーゼルゲル60番(0.063〜２mm)、溶離液：酢酸エ
チル／メタノール４：１]にかける。蒸発させた残渣を
熱エタノール10mlとともに磨砕し、冷却、濾過、それぞ
れ１mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥させると、目的
の生成物3.12ｇ(90％)が得られる。 融点：233〜235℃(分解)、実験式：C29H24N4O5(分子量
＝508.543)。
【００９７】実施例81：1-[4-(N-フタロイル-DL-アラニ
ルアミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5
H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例79に記載の方法に従うが、N-フタロイル-DL-アラ
ニン(DL-2-フタルイミドプロピオン酸)を用いる。形成
された少量の沈澱を濾過した後、濾液を蒸発させ、残渣
をジクロロメタン15mlと混合して、注意深く濾過し、得
られた清澄溶液を繰り返し蒸発させる。残渣を精製する
には、これを酢酸エチル60mlとともに還流させる。結晶
の形成は、熱溶液中で既に開始されている。この結晶を
０〜５℃にて濾取し、ほぼ白色の結晶性粉末を、それぞ
れ３mlの酢酸エチルで３回洗浄し、100℃にて乾燥させ
ると、目的の生成物2.75ｇ(80.95％)が得られる。 融点：243〜245℃(分解)、実験式：C28H22N4O5(分子量
＝494.516)。
【００９８】実施例82：1-(4-ニトロフェニル)-3-グリ
シル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H
-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例85により製造の化合物を開始物質として用い、実
施例66に記載の方法に従うが、ジクロロメタン溶液にそ
れぞれ20mlの蒸留水を用いて３回抽出を施すのみとし、
有機層を減圧下で蒸発させる。結晶残渣をエタノール７
mlに懸濁させてこれを精製すると、目的の精製生成物が
86.1％の収率で得られる。 融点：201〜203℃(分解)、実験式：C19H18N4O5(分子量
＝382.385)。
【００９９】実施例83：1-(4-ニトロフェニル)-3-(γ-
アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例86により製造の化合物を開始物質として用い、実
施例82に記載の方法に従うと、結晶溶媒を含有する生成
物が、収率89.4％で得られる。融点は110〜112℃である
(50％エタノールから再結晶)。 実験式：C21H22N4O5(分子量＝410.439)。
【０１００】実施例84：1-(4-ニトロフェニル)-3-(DL-
アラニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒド
ロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 実施例87により製造の化合物を用い、実施例82に記載の
方法に従うと、目的の化合物が得られる。 融点：220〜221℃(分解)、実験式：C20H20N4O5(分子量
＝396.412)。
【０１０１】実施例85〜87 実施例82および84で開始物質として用いた新規中間体
を、実施例81の方法を用い、実施例26により製造の化合
物から製造した。
【０１０２】実施例85：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フ
タロイルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,
4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 収率：93.3％、融点：173〜174℃(分解)、実験式：C27H
20N4O7(分子量＝512.489)。
【０１０３】実施例86：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フ
タロイル-γ-アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 融点：218〜220℃、実験式：C29H24N4O7(分子量＝540.5
43)。
【０１０４】実施例87：1-(4-ニトロフェニル)-3-(N-フ
タロイル-DL-アラニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキ
シ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 融点：210〜212℃、実験式：C28H22N4O7(分子量＝526.5
16)。
【０１０５】実施例88〜94 一般式(Ｉ)[式中、ＲまたはＲ4は、フタルイミド基で置
換された炭素原子数１〜６のアシル基を表す]の中間体
は、実施例73〜78の方法を用いて得られる化合物の製造
に必要であり、表12にこれらを要約する。これらは、実
施例15(16)の化合物から、あるいは一般式(III)[式中、
Ｒ4は水素原子を表す]の化合物から(米国特許第4,835,1
52号明細書参照)、または前記に(表10の以前に)記載の1
-(4-アセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンか
ら、実施例81の方法に従って製造される。
【０１０６】当然のことながら、実施例93においては、
２倍量のフタロイルグリシンおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる必要がある。したがって、表12に
は、一般式(Ｉ)[式中、ＲおよびＲ4はアシル基を、Ｒ1
およびＲ3はともに水素原子を、かつＲ2はメチル基をそ
れぞれ表す]の新規化合物が列挙されている。
【０１０７】実施例95：1-(4-アミノフェニル)-3-(γ-
アミノブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素塩 実施例83の化合物から、実施例16に従って製造される。 融点：150〜152℃(分解)、実験式：[C29H25N4O3]・C4H3O
4(分子量＝496.531)。
【０１０８】実施例96：1-(4-アミノフェニル)-3-(4-カ
ルボキシブチリル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,
4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン塩酸塩 実施例37の化合物から、実施例16に従って製造される。 融点：224〜226℃(分解)、実験式：[C22H24N3O5]Cl(分
子量＝445.915)。
【０１０９】実施例97：1-(4-トリフルオロアセチルア
ミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3
-ベンゾジアゼピン 実施例２に従って製造される。 融点：258〜260℃(分解)、実験式：C19H14F3N3O3(分子
量＝389.339)。
【０１１０】実施例98：1-(4-アミノフェニル)-3-メチ
ルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-ニトロフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル
-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピンから、実施例16に従って製造される。融点：19
9〜201℃、実験式：C19H20N4O3(分子量＝352.401)。 塩酸塩の融点：219〜221℃(分解)、実験式：[C19H21N4O
3]Cl(分子量＝388.866)。
【０１１１】開始ニトロ化合物の製造は下記のとおり。
ジクロロメタン60mlに溶解させた1-(4-ニトロフェニル)
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3
-ベンゾジアゼピン(実施例26参照)3.0ｇ(9.22ミリモル)
にイソシアン酸メチル1.1ml(18.4ミリモル)を加え、24
時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させる。結晶残渣を熱
エタノール30mlとともに80〜100℃にて磨砕し、レモン
黄色の目的の生成物3.35ｇ(95％)を得る。 融点：238〜240℃(分解)、実験式：C19H18N4O5(分子量
＝382.385)。
【０１１２】実施例99：1-(4-アミノフェニル)-3-(1-ピ
ロリジノアセチル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,
4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-ニトロフェニル)-3-(1-ピロリジノアセチル)-4-メ
チル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベン
ゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。 融点：212〜214℃、実験式：C23H26N4O3(分子量＝406.4
93)。
【０１１３】開始物質は、1-(4-ニトロフェニル)-3-ク
ロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジ
ヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例116参照)か
ら、実施例102に従って得られる。 融点：189〜190℃(分解)、実験式：C23H24N4O5(分子量
＝436.477)。
【０１１４】実施例100：1-(4-アミノフェニル)-3-(N,N
-ジメチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-
3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマル酸水素
塩 1-(4-ニトロフェニル)-3-(N,N-ジメチルグリシル)-4-メ
チル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベン
ゾジアゼピンから、実施例16に従って製造される。 融点：202〜204℃(分解)、実験式：[C21H25N4O3]・C4H3O
4(分子量＝496.531)。
【０１１５】開始物質は、1-(4-ニトロフェニル)-3-ク
ロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジ
ヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例103に記
載の方法に従って得られる。 融点：158〜160℃、実験式：C21H22N4O5(分子量＝410.4
39)。
【０１１６】実施例101：1-(4-クロロアセチルアミノフ
ェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベン
ゾジアゼピン 実施例２に従って製造されるが、クロロ酢酸を用いる。 融点：209〜214℃(炭化)、実験式：C19H16ClN3O3(分子
量＝369.818)。
【０１１７】実施例102：1-[4-(1-ピロリジノアセチル
アミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-
2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メ
チレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.5ｇ(4.06ミ
リモル)をエタノール60mlに溶かした懸濁液に、ピロリ
ジン0.71ml(8.53ミリモル)を加え、反応混液を４時間還
流し、次いで、減圧下で蒸発させる。残渣を水で処理す
ると、融点が186〜188℃の粗製生成物1.49ｇが得られ
る。エタノール12mlから再結晶後、目的の生成物1.22ｇ
(74.4％)が得られる。 融点：210〜212℃、実験式：C23H24N4O3(分子量＝404.4
77)。
【０１１８】実施例103：1-[4-(N,N-ジメチルグリシル
アミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-
2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メ
チレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.5ｇ(4.06ミ
リモル)をエタノール60mlに溶かした懸濁液に、塩酸ジ
メチルアミン0.66ｇ(8.12ミリモル)、およびトリエチル
アミン1.86ml(13.4ミリモル)を加え、反応混液を８時間
還流し、次いで、蒸発させる。残渣をジクロロメタン30
mlに溶解させ、４％水酸化ナトリウム溶液20mlで、次い
でそれぞれ20mlの蒸留水で２回洗浄し、減圧下で乾燥、
蒸発させる。水で処理の後、結晶残渣を濾取すると、融
点が211〜213℃の粗製生成物1.27ｇが得られる。エタノ
ール10mlから再結晶の後、目的の生成物1.1ｇ(71.4％)
が得られる。 融点：213〜215℃、実験式：C21H22N4O6(分子量＝378.4
39)。
【０１１９】実施例104：1-(4-メチルカルバモイルアミ
ノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-
ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.0ｇ(3.41ミリモル)をジメ
チルホルムアミド(DMF)８ml中に含有する溶液に、イソ
シアン酸メチル0.8ml(13.4ミリモル)を加え、次いで、
反応混液を25℃にて24時間攪拌する。水80mlで希釈し、
５℃にて濾過し、60〜100℃にて乾燥させると、融点が2
04〜207℃(160℃から焼結)の粗製生成物1.06ｇが得ら
れ、これをエタノール５mlから再結晶させると、目的の
生成物0.85ｇ(71.4％)が得られる。 融点：223〜224℃(分解)、実験式：C19H18N4O3(分子量
＝350.385)。
【０１２０】実施例105：1-(4-アセチルアミノフェニ
ル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオ
キシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル
-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
アゼピンから、実施例42の方法を用いて製造される。粗
製生成物を酢酸エチルから再結晶させると、目的の生成
物が71.4％の収率で得られる。 融点：150〜152℃、実験式：C21H22N4O4(分子量＝394.4
39)。
【０１２１】実施例106：1-(4-クロロアセチルアミノフ
ェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-
3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチ
レンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン
から、実施例２の方法を用いて製造される。 融点：139〜140℃、実験式：C21H20ClN3O4(分子量＝41
3.972)。
【０１２２】実施例107：1-[4-(N,N-ジメチルグリシル
アミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 既述の実施例の生成物から、実施例103に記載の方法を
用いて製造される。 融点：206〜208℃、実験式：C23H26N4O4(分子量＝422.4
93)。
【０１２３】実施例108：1-[4-(N,N-ジエチルグリシル
アミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メ
チル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベン
ゾジアゼピン、およびジエチルアミンから、実施例102
に記載の方法を用いて製造される。 融点：175〜176℃、実験式：C25H30N4O4(分子量＝450.5
47)。
【０１２４】実施例109：1-[4-(1-ピロリジノアセチル
アミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン=フマ
ル酸水素塩 1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メ
チル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベン
ゾジアゼピンから、実施例２の方法を用いて製造され、
フマル酸水素塩の形態で単離される。 融点：181〜183℃(分解)、実験式：[C25H29N4O4]・C4H3O
4(分子量＝564.607)。
【０１２５】実施例110：1-(4-アセチルアミノフェニ
ル)-3-クロロアセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ
-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 一般式(III)[式中、Ｒ4はアセチル基を表す]の化合物か
ら、実施例２の方法を用い、かつギ酸に代えてクロロ酢
酸を用いて製造される。 融点：138〜140℃、実験式：C21H20ClN3O4(分子量＝41
3.972)。
【０１２６】実施例103：1-[4-(N,N-ジエチルグリシル
アミノ)フェニル]-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5H-
2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-クロロアセチルアミノフェニル)-4-メチル-7,8-メ
チレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例
102の方法を用いるが、ピロリジンに代えてジエチルア
ミンを用いて製造される。 融点：157〜158℃、実験式：C23H26N4O3(分子量＝406.4
93)。
【０１２７】実施例112：1-(4-アセチルアミノフェニ
ル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-アミノフェニル)-3-シクロプロパンカルボニル-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベ
ンゾジアゼピンから、実施例42の方法を用いて製造され
る。 融点：242〜243℃、実験式：C23H23N3O4(分子量＝405.4
61)。
【０１２８】実施例113：N1-[4-(3-メチルカルバモイル
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3
-ベンゾジアゼピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素 無水ジクロロメタン45mlに溶かした1-(4-アミノフェニ
ル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオ
キシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98
参照)0.6ｇ(1.7ミリモル)に、イソシアン酸メチル0.5ml
(8.5ミリモル)を加えた後、反応混液を25℃にて６時間
攪拌する。次いで、結晶沈澱を濾取し、それぞれ２mlの
ジクロロメタンで３回洗浄し、60〜80℃にて乾燥させる
と、目的の精製生成物0.55ｇ(79.7％)が得られる。 融点：181〜183℃、実験式：C21H23N5O4(分子量＝409.4
55)。
【０１２９】実施例114：1-(4-アミノフェニル)-3-n-ブ
チルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4
-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-(4-ニトロフェニル)-3-n-ブチルカルバモイル-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾ
ジアゼピンから製造される。 融点：173〜175℃、実験式：C22H26N4O3(分子量＝394.4
82)。
【０１３０】開始物質は、実施例98の開始物質に関して
記載の要領で製造されるが、イソシアン酸メチルに代え
て、イソシアン酸n-ブチルを用い、反応混液を25℃にて
５日間攪拌する。 融点：176〜178℃、実験式：C22H24N4O5(分子量＝424.4
66)。
【０１３１】実施例115：1-(4-グリシルアミノフェニ
ル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオ
キシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン 1-[4-(N-フタロイルグリシルアミノ)フェニル]-3-メチ
ルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンから、実施例82にお
いて変更した実施例66の方法を用いて製造される。 融点：163〜165℃、実験式：C21H23N5O4(分子量＝409.4
55)。
【０１３２】開始物質は、1-(4-アミノフェニル)-3-メ
チルカルバモイル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4
-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例98参照)か
ら、実施例79に従って製造される。 融点：270〜271℃(分解)、実験式：C29H25N5O6(分子量
＝539.559)。
【０１３３】実施例116：1-(4-アミノフェニル)-3-(N-
メチルグリシル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン エタノール140ml中に1-(4-ニトロフェニル)-3-クロロア
セチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-
5H-2,3-ベンゾジアゼピン1.23ｇ(3.06ミリモル)を含有
する懸濁液に、塩酸メチルアミン1.03ｇ(15.3ミリモ
ル)、およびトリエチルアミン2.64ml(18.03ミリモル)を
加え、反応混液を10時間還流し、次いで、減圧下で蒸発
させる。残渣をクロロホルム30mlに溶解させ、４％水酸
化ナトリウム溶液20mlで、次いでそれぞれ20mlの水で２
回洗浄し、減圧下で乾燥、蒸発させる。残渣を実施例16
の方法に従って還元し、得られた生成物をカラムクロマ
トグラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：メ
タノール／ベンゼン４：１)を用いて純化する。得られ
た粗製生成物を酢酸エチル５mlとともに25℃で磨砕する
と、目的の生成物0.60ｇ(53.6％)が得られる。 融点：198〜200℃(僅かに分解)、実験式：C20H22N4O
3(分子量＝366.428)。
【０１３４】開始化合物は、1-(4-ニトロフェニル)-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベ
ンゾジアゼピン(実施例26参照)、およびクロロ酢酸か
ら、実施例33の方法を用いて得られる。 融点：189〜191℃(分解)、実験式：C19H16ClN3O5(分子
量＝401.818)。
【０１３５】実施例117：1-[4-(N-メチルグリシルアミ
ノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオ
キシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン エタノール100ml中に1-(4-クロロアセチルアミノフェニ
ル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例106参照)1.6
1ｇ(3.89ミリモル)を含有する懸濁液に、塩酸メチルア
ミン1.31ｇ(19.5ミリモル)、およびトリエチルアミン3.
24ml(23.3ミリモル)を加え、反応混液を10時間還流し、
次いで、減圧下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(吸着剤：キーゼルゲル60番、溶離液：クロロ
ホルム／メタノール９：１)を用いて純化する。粗製生
成物を50％エタノール３mlとともに25℃で磨砕すると、
目的の生成物0.61ｇ(38.6％)が得られる。 融点：220〜222℃(僅かに分解)、実験式：C22H24N4O
4(分子量＝408.466)。
【０１３６】実施例118：製剤組成物の調製 活性成分としてそれぞれ、1-(4-アミノフェニル)-3-ア
セチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-
5H-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例15もしくは16の化合
物)25mg、または1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-アセ
チル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H
-2,3-ベンゾジアゼピン(実施例42の化合物)25mg、また
は1-(4-アミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾ
ジアゼピン(実施例98の化合物)25mgを含有する錠剤もし
くは分割錠剤を慣用の方法を用いて調製する。 (ａ) １錠中の組成： 活性成分 25mg 馬鈴薯澱粉 43mg 乳糖 160mg ポリビニルピロリドン 6mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タルク 30mg (ｂ) １錠中の別の好適な組成： 活性成分 25mg 乳糖 130mg とうもろこし澱粉 25mg 微結晶セルロース 10mg ゼラチン 4mg タルク 2mg ステアリン 1mg ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 491/056 243:00 317:00） (72)発明者 パール ベルジエニユイ ハンガリー国 1174 ブダペスト ブリヨ ヴスキー ウツツア 12 (72)発明者 ペーテル ボツカ ハンガリー国 1033 ブダペスト ハルレ ル ペー ウツツア 18 (72)発明者 シヤーンドル フアルカシユ ハンガリー国 1126 ブダペスト マール ヴアーニユ ウツツア 40 (72)発明者 カタリン ゴールドシユミツト ネーエ ドクトル ホルヴアート ハンガリー国 1118 ブダペスト アルシ ヨーヘヂイ ウツツア 28 (72)発明者 タマーシユ ハーモリ ハンガリー国 1031 ブダペスト アルフ イテアートルム ウツツア 27 (72)発明者 イエノエー コエーロエーシ ハンガリー国 1013 ブダペスト アツテ イラ ウツツア 27 (72)発明者 イムレ モラヴチイツク ハンガリー国 1095 ブダペスト メシユ テル ウツツア 38 (72)発明者 イシユトウヴアーン タルナワ ハンガリー国 1147 ブダペスト ケレー クヂヤールトー ウツツア 45／ツエー

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシ
    ル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ
    (炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フ
    タルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上
    のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族
    アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカル
    ボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、も
    しくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、
    ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存
    在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、ある
    いは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結
    合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜
    ３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者
    によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と
    ４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、
    水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を
    表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、
    シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のア
    ルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミ
    ノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各
    基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原
    子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、
    パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数
    １〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカル
    バモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子
    価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３
    位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在
    しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導
    体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の
    (存在し得る場合の)酸付加塩。
  2. 【請求項２】 1-(4-アミノフェニル)-3-アセチル-4-メ
    チル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベン
    ゾジアゼピン、1-(4-アミノフェニル)-3-プロピオニル-
    4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-
    ベンゾジアゼピン、1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-
    アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒド
    ロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミ
    ノフェニル)-3-プロピオニル-4-メチル-7,8-メチレンジ
    オキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-
    プロピオニルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,
    8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジア
    ゼピン、1-(4-アセチルアミノフェニル)-3-プロピオニ
    ル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-
    2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-プロピオニルアミノフェ
    ニル)-3-ホルミル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4
    -ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-(4-トリフルオ
    ロアセチルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メチル-7,8-
    メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
    ピン、1-(4-グリシルアミノフェニル)-3-アセチル-4-メ
    チル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベン
    ゾジアゼピン塩酸塩、N1-[4-(3-アセチル-4-メチル-7,8
    -メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
    ピン-1-イル)フェニル]-N3-メチル尿素、1-[4-(N,N-ジ
    メチルグリシルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル
    -7,8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジ
    アゼピン、1-[4-(N,N-ジエチルグリシルアミノ)フェニ
    ル]-3-アセチル-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-3,4-
    ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン、1-[4-(1-ピロリジ
    ノアセチルアミノ)フェニル]-3-アセチル-4-メチル-7,8
    -メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
    ピン、およびそのフマル酸水素塩、および1-(4-グリシ
    ルアミノフェニル)-3-メチルカルバモイル-4-メチル-7,
    8-メチレンジオキシ-3,4-ジヒドロ-5H-2,3-ベンゾジア
    ゼピン よりなる群から選択される化合物。
  3. 【請求項３】 活性成分としての一般式(Ｉ)[式中、
    Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は請求項１に定義
    のとおり]で示される新規N-アシル-2,3-ベンゾジアゼピ
    ン誘導体、もしくは製薬上許容され得るその酸付加塩
    が、製薬業界に慣用の担体または添加物との混合物の形
    態で含まれることを特徴とする製剤組成物。
  4. 【請求項４】 一般式(Ｉ) 【化２】 [式中、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシ
    ル、アミノ、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ、ジ
    (炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、ピロリジノ、フ
    タルイミド、もしくはフェニルの各基で、または１以上
    のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族
    アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロパンカル
    ボニル、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル、も
    しくはフェニルカルバモイルの各基を表し、あるいは、
    ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合が存
    在する場合は存在せず、Ｒ1は、水素原子を表し、ある
    いは、３位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結
    合が存在する場合は存在せず、Ｒ2は、炭素原子数１〜
    ３のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2の両者
    によってメチレン基１個を表し、かつ３位の窒素原子と
    ４位の炭素原子との間に二重結合が存在せず、Ｒ3は、
    水素原子もしくは炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基を
    表し、Ｒ4は、水素原子を、または選択的にメトキシ、
    シアノ、カルボキシル、アミノ、炭素原子数１〜４のア
    ルキルアミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミ
    ノ、ピロリジノ、フタルイミド、もしくはフェニルの各
    基で、または１以上のハロゲン原子で置換された炭素原
    子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、
    パルミトイル、シクロプロパンカルボニル、炭素原子数
    １〜５のアルキルカルバモイル、もしくはフェニルカル
    バモイルの各基を表し、点線は、選択的に存在する原子
    価結合を表すが、Ｒ3およびＲ4が水素原子の場合は、３
    位の窒素原子と４位の炭素原子との間に二重結合は存在
    しない]で示されるN-アシル-2,3-ベンゾジアゼピン誘導
    体、およびそれらの立体異性体、並びにそれら化合物の
    酸付加塩の製造法であって、(ａ) 式(II) 【化３】 で示される化合物を、選択的にメトキシ、シアノ、カル
    ボキシル、もしくはフェニルの各基で、または１以上の
    ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族カ
    ルボン酸を用い、あるいは、安息香酸、シクロプロパン
    カルボン酸、もしくはパルミチン酸、またはそれらの反
    応性に富む誘導体を用いてアシル化し、所望の場合は、
    上記により得られた一般式(Ｉ)[式中、Ｒ4はハロゲン原
    子で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を表
    す]の化合物を炭素原子数１〜４のアルキルアミン、ジ
    (炭素原子数１〜４のアルキル)アミン、もしくはピロリ
    ジンと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、Ｒ3、およ
    び点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ4は、選択的
    にメトキシ、シアノ、カルボキシル、フェニル(炭素原
    子数１〜４のアルキル)アミノ、ジ(炭素原子数１〜４の
    アルキル)アミノ、もしくはピロリジノの各基で、また
    は１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６
    の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾイル、シクロプロ
    パンカルボニル、もしくはパルミトイルの各基を表し、
    ＲおよびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の
    炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る
    段階、あるいは、(ｂ) 一般式(III) 【化４】 [式中、Ｒ4は上記に定義のとおり]で示される化合物
    を、選択的にメトキシ、シアノ、カルボキシル、もしく
    はフェニルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置
    換された炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、
    あるいは、安息香酸もしくはシクロプロパンカルボン
    酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用いてアシル
    化し、所望の場合は、上記により得られた一般式(Ｉ)
    [式中、Ｒ4はハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜
    ６の脂肪族アシル基を表す]の化合物を炭素原子数１〜
    ４のアルキルアミン、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)
    アミン、もしくはピロリジンと反応させて、一般式(Ｉ)
    [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および点線は上記に定義
    のとおりであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、
    カルボキシル、フェニル、炭素原子数１〜４のアルキル
    アミノ、ジ(炭素原子数１〜４のアルキル)アミノ、もし
    くはピロリジノの各基で、または１以上のハロゲン原子
    で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あ
    るいはベンゾイル基もしくはシクロプロパンカルボニル
    基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の炭素原子との間
    に二重結合が存在しない]の化合物を得る段階、あるい
    は、(ｃ) 式(II)の化合物を、一般式(VI) 【化５】 [式中、Ｒ5は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のア
    ルキル基を表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水
    素原子であって、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場
    合は、ｎは２〜５の整数である]で示されるN-フタロイ
    ルアミノ酸を用いてアシル化し、所望の場合はフタロイ
    ル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2、および点線は
    上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を、Ｒ
    4は、アミノ基もしくはフタルイミド基で置換された炭
    素原子数１〜６の脂肪族アシル基をそれぞれ表し、Ｒお
    よびＲ1はともに存在せず、かつ３位の窒素原子と４位
    の炭素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得
    る段階、あるいは、(ｄ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上
    記に定義のとおり]の化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5
    は、水素原子もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基を
    表し、かつ、α-アミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であ
    って、ｎは１であり、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは
    ２〜５の整数である]のN-フタロイルアミノ酸を用いて
    アシル化し、所望の場合はフタロイル基を除去して、一
    般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義の
    とおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、Ｒ4は上記に定
    義のとおりであるが水素原子ではなく、Ｒは、アミノ基
    もしくはフタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６
    の脂肪族アシル基を表し、かつ３位の窒素原子と４位の
    炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
    る段階、あるいは、(ｅ) 式(II)の化合物を、炭素原子
    数１〜５のアルキルイソシアナートもしくはフェニルイ
    ソシアナートと反応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ2およ
    び点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子
    を、Ｒ4は、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイル
    基もしくはフェニルカルバモイル基をそれぞれ表し、Ｒ
    およびＲ1は存在せず、かつ３位の窒素原子と４位の炭
    素原子との間に二重結合が存在する]の化合物を得る段
    階、あるいは、(ｆ) 一般式(III)[式中、Ｒ4は上記に
    定義のとおり]の化合物を、炭素原子数１〜５のアルキ
    ルイソシアナートもしくはフェニルイソシアナートと反
    応させて、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は
    上記に定義のとおりであって、Ｒ3は水素原子を表し、
    Ｒ4は上記に定義のとおりであるが水素原子ではなく、
    Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキルカルバモイルもしく
    はフェニルカルバモイル基を表し、かつ３位の窒素原子
    と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化
    合物を得る段階、あるいは、(ｇ) 式(IV) 【化６】 で示されるニトロ化合物を、一般式(Ｖ) 【化７】 [式中、Ｒは水素原子を表す]で示される新規化合物へと
    選択的に還元し、次いで、上記により得られた一般式
    (Ｖ)の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、もしくは(ｆ)のい
    ずれかの方法を用いてアシル化してから、上記により得
    られた一般式(Ｖ)[式中、Ｒは上記に定義のとおり]の新
    規化合物のニトロ基をアミノ基へと還元するか、初めに
    ニトロ基を還元してから、得られた一般式(III)[式中、
    Ｒ4は水素原子を表す]の化合物を、上記の(ｂ)、(ｄ)、
    もしくは(ｆ)のいずれかの方法を用いてアシル化するか
    のいずれかによって、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ3、お
    よびＲ4は水素原子を表し、Ｒ2、Ｒ、および点線は上記
    に定義のとおりであって、かつ３位の窒素原子と４位の
    炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
    る段階、あるいは、(ｈ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、
    Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、
    およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４
    位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化
    合物を、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキ
    シルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換され
    た炭素原子数１〜６の脂肪族カルボン酸を用い、あるい
    は、安息香酸、またはそれらの反応性に富む誘導体を用
    いてアシル化して、一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
    および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ、および
    Ｒ4は、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキ
    シルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換され
    た炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベン
    ゾイル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の
    炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
    る段階、あるいは、(ｉ) 一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、
    Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、Ｒ3、
    およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子と４
    位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新規化
    合物を、炭素原子数１〜５のアルキルイソシアナートも
    しくはフェニルイソシアナートと反応させて、一般式
    (Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとお
    りであって、Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしく
    はカルボキシルの各基で、または１以上のハロゲン原子
    で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あ
    るいはベンゾイル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は炭素原
    子数１〜５のアルキルカルバモイルもしくはフェニルカ
    ルバモイルの各基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子
    と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化
    合物を得る段階、あるいは、(ｊ) 一般式(Ｉ)[式中、
    Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、
    Ｒ3、およびＲ4は水素原子を表し、かつ３位の窒素原子
    と４位の炭素原子との間に二重結合が存在しない]の新
    規化合物を、一般式(VI)[式中、Ｒ5は、水素原子もしく
    は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、かつ、α-ア
    ミノ酸の場合は、Ｒ5は水素原子であって、ｎは１であ
    り、β〜ε-アミノ酸の場合は、ｎは２〜５の整数であ
    る]のN-フタロイルアミノ酸を用いてアシル化し、所望
    の場合はフタロイル基を除去して、一般式(Ｉ)[式中、
    Ｒ1、Ｒ2、および点線は上記に定義のとおりであって、
    Ｒは、選択的にメトキシ、シアノ、もしくはカルボキシ
    ルの各基で、または１以上のハロゲン原子で置換された
    炭素原子数１〜６の脂肪族アシル基を、あるいはベンゾ
    イル基を、Ｒ3は水素原子を、Ｒ4は、アミノ基もしくは
    フタルイミド基で置換された炭素原子数１〜６の脂肪族
    アシル基をそれぞれ表し、かつ３位の窒素原子と４位の
    炭素原子との間に二重結合が存在しない]の化合物を得
    る段階と、所望の場合の、上記の(ａ)ないし(ｊ)の方法
    のいずれかを用いて得られた一般式(Ｉ)の塩基を酸付加
    塩に変換する段階とからなることを特徴とする製造法。
  5. 【請求項５】 適当な溶媒中で、好ましくはジクロロメ
    タン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、
    10〜30℃の温度で、カルボン酸を用いてアシル化を実行
    する段階が含まれる請求項４の方法(ａ)または(ｂ)に記
    載の製造法。
  6. 【請求項６】 溶媒の存在もしくは不在下で、選択的に
    酸結合剤の存在下で、０〜150℃の温度で、カルボン酸
    の無水物、混成無水物、または酸塩化物を用いてアシル
    化を実行する段階が含まれる請求項４の方法(ａ)または
    (ｂ)に記載の製造法。
  7. 【請求項７】 クロロホルムもしくはジクロロメタン中
    で反応を実行する段階が含まれる請求項６記載の製造
    法。
  8. 【請求項８】 ジメチルホルムアミド、ベンゼン、もし
    くはジクロロメタン中で、15〜100℃の温度で、適当な
    アルキルもしくはフェニルイソシアナートを用いて付加
    的アシル化を実行する段階が含まれる請求項４の方法
    (ｅ)または(ｆ)に記載の製造法。
  9. 【請求項９】 炭素原子数１〜４の脂肪族アルコールの
    溶液中で、ホウ水素化ナトリウムを用いて式(IV)のニト
    ロ化合物の選択的還元を実行する段階が含まれる請求項
    ４の方法(ｇ)に記載の製造法。
  10. 【請求項10】 メタノール性媒体中で、触媒としてのラ
    ネーニッケルもしくはパラジウムの存在下、10〜65℃の
    温度で、一般式(Ｖ)の化合物のニトロ基を還元する段階
    が含まれる請求項４の方法(ｇ)または６に記載の製造
    法。
  11. 【請求項11】 活性成分としての、請求項４の方法(ａ)
    ないし(ｊ)のいずれかに記載の製造法を用いて製造され
    た一般式(Ｉ)[式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および
    点線は請求項１に定義のとおり]の新規N-アシル-2,3-ベ
    ンゾジアゼピン誘導体もしくは製薬上許容され得るその
    酸付加塩を、製薬業界に慣用の担体または添加物と混合
    する段階と、混合物を製剤組成物に変換する段階とから
    なることを特徴とする製剤組成物の製造法。
  12. 【請求項12】 １以上の興奮性アミノ酸系伝達を低下さ
    せる必要のある哺乳動物に、製薬的有効量の請求項１記
    載の化合物を投与して前記哺乳類の興奮性アミノ酸系受
    容体を遮断するのに用いられることを特徴とする製剤組
    成物。
  13. 【請求項13】 癲癇の治療を要する哺乳動物に、癲癇治
    療有効量の請求項１記載の化合物を投与して前記哺乳類
    の癲癇を治療するのに用いられることを特徴とする製剤
    組成物。
  14. 【請求項14】 骨格筋組織の痙攣の治療を要する哺乳動
    物に、筋肉弛緩有効量の請求項１記載の化合物を投与し
    て前記哺乳動物の骨格筋組織の痙攣を治療するのに用い
    られることを特徴とする製剤組成物。
  15. 【請求項15】 脳虚血(卒中)の治療を要する哺乳動物
    に、製薬的有効量の請求項１記載の化合物を投与して前
    記哺乳動物の脳虚血(卒中)を治療するのに用いられるこ
    とを特徴とする製剤組成物。
JP3354972A 1990-12-21 1991-12-20 Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 Expired - Fee Related JP2756742B2 (ja)

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