PL141199B1 - Method of obtaining thiasole derivatives - Google Patents

Method of obtaining thiasole derivatives

Info

Publication number
PL141199B1
PL141199B1 PL1983241840A PL24184083A PL141199B1 PL 141199 B1 PL141199 B1 PL 141199B1 PL 1983241840 A PL1983241840 A PL 1983241840A PL 24184083 A PL24184083 A PL 24184083A PL 141199 B1 PL141199 B1 PL 141199B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
group
group containing
compound
Prior art date
Application number
PL1983241840A
Other languages
English (en)
Other versions
PL241840A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL241840A1 publication Critical patent/PL241840A1/xx
Publication of PL141199B1 publication Critical patent/PL141199B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -NHR5 lub grupe o wzorze -NR2R3, w.którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1-12 atomach wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 8 atomów wegla, grupe piry- dyloalkilowa zawierajaca 6-11 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona przy grupie fenylowej atomem chloru, bromu, flu¬ oru, grupa alkilowa o 1-3 atomach wegl*a, grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub grupe trifluorometylowa, a R i R-* niezaleznie od siebie oznaczaja grupe alkilowa o 1-12 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla ewentualnie jedno- lub dwu podsta¬ wiona przy grupie fenylowej atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub grupa trifluorometylowa, albo R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidyny, piperydyny lub morfoliny, ewen¬ tualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli* Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych i dotychczas nie otrzymywanych 2-gua- nidyno-4-/2-podstawionych amino-4-imidazolilo/tiazoli, ale moie byó równiez wykorzystany do wytwarzania znanych zwiazków,stanowiacych nizsze homologi zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki te wykazuja aktywnosc jako czynniki przeciwwydzielnicze, czynniki antago- nistyczne, wobec histaminy H2 i/lub inhibitory powstawania wrzodu zoladka, indukowanego eta¬ nolem u szczurów, sa wiec uzyteczne w zapobieganiu i leczeniu wrzodów przewodu trawiennego.Chroniczny wrzód zoladka i wrzód dwunastnicy, znane jako wrzody przewodu trawiennego, sa choroba, w której mozna zastosowac, w zaleznosci od ostrosci objawów, rózne sposoby lecznicze obejmujace ograniczenie dietetyczne, terapie lekowa i operacyjna. Czynnikami terapeutycznymi szczególnie cennymi w leczeniu nadkwasoty zoladka i wrzodów przewodu trawiennego sa zwiazki antagonistyczne wobec receptorów histaminy H2, które blokuja dzialanie fizjologiczne histaminy2 141 199 na miejsca receptorowe w ciele zwierzecia i dlatego hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego* Stwierdzenie, ze wiele ze zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku dziala równiez ha¬ mujaco na wywolane etanolem wrzody u szczurów, potwierdza ich kliniczna wartosc w zapobiega¬ niu wrzodom zoladka.Te*j klasy zwiazki, przedstawione wzorem 5, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1-6 atomów wegla lub fenyloalkilowa zawierajaca 7-10 atomów wegla, w której grupy fenylowe sa ewentualnie jednopodstawione atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla, lub grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, byly uprzednio opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 374 843 jako zwiazki przeciwwrzodowe o dzialaniu przeciw- wydzielniczym i antagonistycznym w stosunku do histaminy Hp gdzie zwiazki otrzymano m.in. w reakcji 2-amino-1/2-guanidyno-4-tiazolo/alkanonu z cyjanamidem lub w reakcji pochodnych halo- acetyloimidazolu z amidynotiomocznikiem.Sposób wedlug wynalazku jest nowym i jak okazalo sie korzystnym sposobem wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 5» zwlaszcza gdy Ra oznacza grupe alkilowa zawierajaca 3-6 atomów wegla, lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7-10 atomów wegla. Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytwa¬ rzanie bliskich strukturalnie zwiazków o wzorze 6, których nie mozna otrzymac metodami opisa¬ nymi w wyzej wymienionym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych* Podstawa sposobu wedlug wynalazku jest odkrycie, ze pierwszorzedowe lub drugorzedowe aminy beda reagowac z 2-amino-5-acetylooksazolem, o wzorze 2, z wytworzeniem zwiazku posredniego 2-/podstawionego amino/-5-acetyloimidazolu o wzorze 7* Dotychczas reakcja taka nie byla znana.Tlen w pierscieniu kwasu 2-metylooksazolo-4-karboksylowego zostaje zastapiony grupa iminowa NH, a nastepnie w podobnych warunkach grupa NCgHc- z jednoczesna dekarboksylacja /Cornforth i Cornforth J. Chem, Soc. 1947f 96-102/.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzac mozna te z posród 2^guanidyno-4-/2-amino-4-imidazolilo/ —1 2 3 1 tiazoli, o wzorze 6, w którym R oznacza grupe NHR , lub grupe NR R , w której R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, grupe pirydylo-alkilowa zawierajaca 6-11 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 11-12 atomów wegla, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona w grupie denylowej atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, 2 3 grupa alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, lub grupa trójfluorometylowa, a R i R*^ nieza¬ leznie od siebie oznaczaja grupe alkilowa zawierajaca 1-12 atomów wegla, lub grupe fenyloalki¬ lowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, ewentualnie Jedno lub dwupodstawiona w grupie fenylowej, atpmem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupa alkoksylowa 2 3 zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupa trójfluorometylowa lub R i R^ razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Podane ilosci atomów wegla dotycza calkowitej ilosci atomów wegla, w wymienionej grupie.Lancuch wegla moze byc prosty, lub rozgaleziony; grupy podstawione, np. grupa fenylowa, moga byc podstawione przy dowolnym atomie wegla. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami sa solami utworzonymi z jednym lub dwoma równowaznikami kwasowymi. Odpowiednimi kwasami na przyklad sa: kwas solny, bromówodórowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, jablkowy, fumarowy, bursztynowy i cytrynowy. Aktualna lista takich soli znajduje sie w publikacji Berge i in. J.Pharm. Sci 66, 1-19, 1977.Ze wzgledu na latwe wytwarzanie i wysoka aktywnosc przeciwwydzielnicza i aktywnosc anta- gonistyczna wobec histaminy Hp i/lub ze wzgledu na inhibitowanie wrzodów indukowanych etano¬ lem, korzystnymi zwiazkami o wzorze 6 sa te, w których R oznacza grupe NHR a R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, korzystnie grupe n-C^H-c, 2l"ceH17 * S"CQH19» grupe pirydyloalkilowa zawierajaca 6-11 atomów wegla, korzystnie grupe 2-/2-pirydylo/-ety- lowa; grupe fenyloalkilowa zawierajaca 11-12 atomów wegla, w której grupa fenylowa jest ewen¬ tualnie podstawiona, korzystnie grupe 5-fenylo-1-pentylowa oraz te, w których R oznacza grupe 2 3 NR R , szczególnie korzystnie oznacza grupe piperydynowa.141 199 3 W sposobie wedlug wynalazku jako substrat stosuje sie oksazol o wzorze 2y na który dziala sie nadmiarem aminy o wzorze H2NR^ lub NHR R**, w których R , RJ i R^ maja podane znaczenie, w srodowisku wodnego rozpuszczalnika* Utworzony 5-acetyloimidazol o wzorze 3» w którym R ma wyzej podane znaczenie, bromuje sie w srodowisku kwasnym, po czym otrzymany bromoacetylolml- dazol o wzorze 4* w którym R4 ma podane znaczenie, sprzega sie ze zwiazkiem o wzorze H^N C/=S/-NH-C/=NH/NH2 otrzymujac zwiazek o wzorze 1• Sposób wedlug wynalazku obejmuje etapy przedstawione na schemacie, na którym zwiazki po¬ srednie o wzorach 7 i 8 sa formami tautomerycznymi zwiazków o wzorach 3 i 4 odpowiednio* Korzystne jest izolowanie produktu o wzorze 1 bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, jednobromowodorku, która w razie potrzeby moze byó przeksztalcona do wolnej zasady lub do farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiej jak dwuchlorowodorek.* Ze wzgledu na latwy sposób wytwarzania tych zwiazków oraz ze wzgledu na ich szczególnie wysoka aktywnosc przeciwwydzielnicza, antagonistyczna wobec histaminy Hp i/lub hamujaca wrzody indukowane etanolem, w opisanych powyzej procesach i zwiazkach szczególnie korzystne jest gdy R4 oznacza grupe NHR-', w której R-* oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1-12 atomów wegla, korzystnie grupe n-C^H^t n-CyHye; n-CQH1y i n-CoHi9» lub Br oznacza grupe cykloalki- lowa zawierajaca 3-8 atomów wegla,' korzystnie grupe cyklopropylowa lub B? oznacza grupe pirydyloalkilowa zawierajaca 6-11 atomów wegla, korzystnie grupe 2-/2-pirydylo/etylowa, lub Br oznacza grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, ewentualnie jedno- lub dwu- podstawiona w grupie fenylowej, korzystnie grupe 2-/£-chlorofenylo/etylowa, grupe 5-fenylo- 1-propylowa, 4-fenylo-1-butylowa, lub 5-fenylo-1-pentylowa, lub R4 oznacza grupe NR R-*, szczególnie korzystna grupe piperydynowa.Zwiazki o wzorze 1, oraz te zwiazki o wzorze 5 i 6, które sa objete wzorem 1 sa latwo wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku w* drodze przedstawionej na zalaczonym schemacie.Pierwszy etap: zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 7 /wzór 3/. Reakcje prowadzi sie w obecnosci nadmiaru reagenta aminowego w wodnym rozpuszczalniku* Jezeli rea¬ genty w warunkach reakcji ulegaja rozpuszczeniu, korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda* Jezeli reagenty nie ulegaja calkowitemu rozpuszczeniu w warunkach reakcji, dodaje sie polarnego, mie¬ szajacego sie z woda, obojetnego dla reakcji rozpuszczalnika organicznego* Jako obojetny dla reakcji rozpuszczalnik uwaza sie taki rozpuszczalnik, który nie dziala na reagenty, zwiazki posrednie lub produkty w sposób, który niekorzystnie wplywa na wydajnosc zadanego produktu* W tym przypadku odpowiednimi rozpuszczalnikami sa etery, takie jak czterowodorofuran, lub nizsze alkohole, korzystnie rozgalezione* Korzystnym rozpuszczalnikiem dla uzyskania rozpusz¬ czalnosci jest izopropanol* Przebieg reakcji kontroluje sie znanymi metodami chromatografii cienkowarstwowej, na przyklad przy uzyciu plytek pokrytych zelem krzemionkowym i przy uzyciu chloroformu zawierajacego 1-10% metanolu, jako eluenta* Reakcje prowadzi sie przewaznie do momentu, gdy aminooksazol, stosowany jako material wyjsciowy, nie jest wykrywany w tescie chromatograficznym, co ulatwia izolacje czystego zwiazku posredniego, Reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatury na przyklad 50-150°C, ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem* Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej to jest 50-100°C, w zaleznosci od temperatury wrzenia wodnego roztworu aminy, lub polaczonych wodnych roztworów aminy i rozpuszczalnika organicznego* Zwiazek po¬ sredni o wzorze 7 przewaznie wyodrebnia sie przez odparowanie i oczyszczenie na kolumnie chro¬ matograficznej . W miare potrzeby, produkt oczyszcza sie przez rekrystalizacje z rozpuszczal¬ nika organicznego, takiego jak acetonitryl, toluen lub cykloheksan* Drugim etapem przeksztalcenia chemicznego jest reakcja prowadzaca od zwiazku o wzorze 7 do zwiazku o wzorze 8* Reakcja polega na katalizowanym kwasem bromowaniu grupy metylowej zwiazku o wzorze 7, który jest aktywowany grupa karbonylowa* PomimoT ze w tej reakcji mozna uzywac szeregu standardowych czynników bromujacych, szczególnie korzystnym reagentem jest sam brom* Korzystnym kwasem, sluzacym równiez jako rozpuszczalnik, jest stezony kwas bromowo- dorowy* Zwiazek posredni o wzorze 8 izoluje sie latwo w postaci rozpuszczalnej w wodzie wolnej zasady poprzez zatezenie i zobojetnienie wodnym roztworem zasady*4 141 199 Trzeci etap przeksztalcenia chemicznego polega na przeksztalceniu zwiazku o wzorze 8 do zwiazku o wzorze 1. Reakcja obejmuje kondensacje zwiazku o wzorze 8 z jednym równowaznikiem molowym amidynotiomocznika. Reakcje prowadzi sie w obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku orga¬ nicznym takim jak czterowodorofuran, nizszy alkohol taki jak metanol, etanol, lub izopropanol, lub nizszy keton taki jak aceton lub metyloetyloketon. Aceton jest korzystnym rozpuszczalni¬ kiem, poniewaz powoduje wytracenie produktu w postaci soli jednobromowodorowej, która moze byc odzyskana z duza wydajnoscia przez zwykle odsaczenie. Sól bromowodorowa latwo przeksztalca sie do wolnej zasady znanymi sposobami zobojetniania 1 ekstrakcji. W celu otrzymania innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wolna zasade rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym i dodaje jeden lub dwa równowazniki odpowiedniego kwasu. Sól izoluje sie przez saczenie, zatezanie, dodanie czynnika wytracajacego lub przez kombinacje tych metod. Korzystna sola jest dwuchlorowodorek latwo wytracany z roztworu metanolowego wolnej zasady przez nasycenie roztworu nadmiarem bezwodnego chlorowodorku.Stosowany w tym procesie 5-acetylo-2-aminooksazol jest zwiazkiem znanym /Kochetikov i in.Chemical Abstracts 54, 14230 h /1960/. Korzystny sposób wytwarzania tego zwiazku przedstawiono ponizej. Amidynotiomocznik i aminy uzywane w sposobie wedlug wynalazku sa dostepne w handlu lub moga byc wytworzone metodami opisanymi w literaturze. Ha przyklad 2-aminoheptan mozna otrzymac z 2-heptanonu przez redukcje oksymu, redukowane aminowanie lub reakcje Leukarta wedlug Rohrmann i Schonle J. Am. Chem. Soc. 70, 2811 /1948/; 2-metylo-1-aminocykloheksan mozna otrzymac przez degradacje Hofmann'a 2-metylocykloheksano-1-karboksyamidu, wedlug Gutt. Ber. 40, 2061 /1907/; N-etylo-2-fenylo-2-propyloamine mozna otrzymac przez reduktywne aminowanie wedlug Woodruffa i in. J.Am.Chem.Soc. 62, 922 /1940/j i 2-/3-pirydylo/-2-propylo-amine mozna otrzymac droga reakcji Leukarta wedlug Burgera i Waltersa jak wyzej 72, 1988 /1950/.Przydatnosc zwiazków o wzorze 1 w leczeniu wrzodu u ssaków, w tym u ludzi, wynika z ich aktywnosci przeciwwydzielniczej, antagoniatycznej wobeo histaminy Hp i/lub inhibitowania in¬ dukowanych etanolem wrzodów u szczurów, jak to ilustruja przyklady podane ponizej. W celu zahamowania, zapobiegania lub leczenia wrzodów zoladka u ssaków, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku podawane sa w rózny znany sposób, wlacznie z podaniem doustnym i pozajelito¬ wym. Korzystne jest podawanie tych zwiazków doustnie. Ogólnie zwiazki te podaje sie doustnie w dawkach od okolo 0,1 do 20 mg na kilogram wagi ciala, w ciagu dnia, korzystnie od okolo 0,2 do 2,5 mg na kilogram wagi ciala dziennie, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. W przy¬ padku koniecznosci podawania tych zwiazków pozajelitowo calkowita dawka dzienna wynosi od okolo 0,1 do 1,0 mg na kilogram wagi ciala. Jednak dopuszcza sie wprowadzenie przez lekarza pewnych zmian w stosowanych dawkach w zaleznosci od stanu chorego i rodzaju uzytego zwiazku.Próby biologiczne - Dzialanie przeciwko wydzielaniu kwasu zoladkowego. Aktywnosc przeciw wydzielaniu kwasu zoladkowego zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku oznaczano na glodzonych przez noc, przytomnych psach Heidenhain*a. W celu stymulacji wydzielania soku zoladkowego stosowano pentagastrin /Pentavolon-Ayerst/, który podawano do powierzchniowej zyly noznej, w dawkach uprzednio ustalonych jako dawki stymulujace prawie maksymalne wydzie¬ lanie kwasu z worka zoladkowego. Sok zoladkowy pobierano w przedzialach 30 minutowych, po¬ czawszy od momentu podania pentagastrinu, z dokladnoscia pomiaru 0,1 ml. Od kazdego psa pobrano w ciagu doswiadczenia 10 próbek.Stezenie kwasu oznaczono przez miareczkowanie 1,0 ml soku zoladkowego do pH 7,4 za pomoca 0,1 n roztworu wodorotlenku sodu, uzywajac autobiurety i pH-metru ze szklana elektroda /radio* metru/. Lek lub nosnik podawano dozylnie po 90 minutach od rozpoczecia infuzji pentagastrinu, w dawce 1 mg/kg lub mniejszej. Aktywnosc przeciwko wydzielaniu kwasu zoladkowego obliczono przez porównanie najnizszej ilosci kwasu wydzielonego podczas podawania leku ze srednia war¬ toscia kwasu wydzielonego bezposrednio przed podaniem leku.Zwiazki otrzymane w przykladzie V, wymienione w punktach a-h, n, r i cc, podane w dawce 1 mg/kg hamowaly wydzielanie kwasu zoladkowego przynajmniej w 21%. Korzystne zwiazki, wymie-141 199 5 nione w punktach f-h i inhibitowaly wydzielanie kwasu zoladkowego przynajmniej w 97% w tej samej lub nizszej dawce. Zwiazek n podany w dawce 3 mg/kg powodowal inhibitowanie 42%. ZwiaL zek cc podany w dawce 0,1 mg/kg powodowal 72% inhibitowanie* Aktywnosc antagonistyczna przeciwko histaminie Hp. Aktywnosc antagonistyczna przeciwko histaminie Hp zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku oznaczano nastepujaco: swinki morskie zabijano szybkim uderzeniem w glowe. Usuwano serca i pobierano prawe przedsionki.Przedsionki zawieszano izometrycznie w lazni tkankowej /10 ml/ o kontrolowanej temperaturze /32°+ 2°C/, wyposazonej w napowietrzanie /95% tlenu i 5% dwutlenku wegla/, zawierajacej bufor Krebsa-Henseleita /pH 7f4/ i pozostawiano do stabilizacji w ciagu jednej godziny, w czasie której laznie tkankowa przemywano kilka razy. Poszczególne skurcze przedsionków byly przeno¬ szone przez przekaznik polaczony z kardiotechometrem i rej estratorem-poligrafem Grass a* Po otrzymaniu krzywej odpowiedzi przedsionka na dawki histaminy, kazda laznie zawieraja¬ ca przedsionek przemywano kilkakrotnie swiezym buforem i przedsionki równowazono do warunków wyjsciowych. Nastepnie dodawano zwiazki badane w wybranych stezeniach koncowych i wyznaczano ponownie krzywa odpowiedzi na histamine w obecnosci zwiazku antagonistycznego. Wyniki wyra¬ zano w proporcji dawek : proporcji stezenia histaminy koniecznego do spowodowania polowy maksymalnej stymulacji, w obecnosci i nieobecnosci antagonisty oraz oznaczano stala dysocja- cji receptora histaminy H2 w obecnosci antagonisty pA2« Zwiazki wymienione w przykladzie V, w punktach a-l, n, o i q-bb wykazywaly wartosc pAg przynajmniej 5»9« Korzystne zwiazki wymienione w punktach f-i, n, s, t i w dawaly pA2 równe 7,0, lub wyzsze. Najwyzsza wartosc /8,8/ otrzymano przy podaniu produktu n.Inhibitowanie wrzodów wywolanych etanolem u szczurów* Przeciwwrzodowe dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku badano równiez w tescie z wrzodem wywolanym etanolem u szczura. W tescie tym stosowano glodzone przez noc samce szczurów, którym podawano doustnie lek /5 mg/kg/, lub wode,na 15 minutvprzed badaniem dawki absolutnego etanolu /1,0 ml/. Po godzinie od momentu podania etanolu zwierzeta /8 w grupie/ zabijano i badano zoladek na obec¬ nosc uszkodzen. Po zabiciu zwierzecia otwierano brzuch i umieszczano zacisk wstrzymujacy krwawienie /hemostat/ na odzwierniku. Do zoladka wstrzykiwano 6 ml 4% roztworu formaldehydu, za pomoca rurki do karmienia dozoladkowego i umieszczano drugi zacisków celu zamkniecia przelyku. Zoladek usuwano, otwierano wzdluz wiekszej krzywizny i okreslano stopien owrzodze¬ nia. Punktowanie stosowane do okreslenia ilosciowego indukowanych etanolem uszkodzen bylo nastepujace: Tabela punktowania owrzodzen Ilosc punktów Definicja 1 zoladek normalny 2 uszkodzenia rozmiarów glówki od szpilki 3 uszkodzenia, 2 lub mniej, mozliwa obecnosc uszkodzen rozmiarów glówki od szpilki 4 uszkodzenia, w ilosci ponad 2, mozliwa obec¬ nosc uszkodzen rozmiarów glówki od szpilki 5 uszkodzenia z krwotokiem.Dla kazdej grupy zwierzat wskaznik owrzodzenia obliczono nastepujaco: wskaznik owrzodze¬ nia - /suma punktów grupy/ x / suma ilosci wrzodów w grupie/ i / czesc grupy posiadajaca jakiekolwiek przypadkowe owrzodzenia. % inhibitowania wrzodu obliczano nastepujaco: % inhibi- towania = 100 x //wskaznik owrzodzenia grupy kontrolnej /-/ wskaznik owrzodzenia grupy trakto¬ wanej lekiem^: /wskaznik owrzodzenia grupy kontrolnej/.Przy podawaniu doustnym w dawce 30 mg/kg zwiazki wymienione w przykladzie V, w punktach a-k, m, r-u, w, y, z, bb i cc wykazywaly przynajmniej 19% inhibitowanie wrzodów wywolanych etanolem. Podane w tej samej dawce zwiazki o, v, xi aa nie wykazywaly znaczacej aktywnosci, zwiazki n, p i q wykazywaly 7-13% hamowania i korzystne zwiazki f-i, s, t i w wykazywaly 86-100% hamowania.6 141 199 Zwiazek jest podawany sam lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami, w pojedynczej lub wielokrotnej dawce* Odpowiednie farmaceutyczne nosniki obejmuja obojetne rozcienczalniki lub wypelniacze, jalowe roztwory wodne lub rozpusz¬ czalniki organiczne. Farmaceutyczne kompozycje, zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku lub ich sole oraz farmaceutycznie dopuszczalne nosniki, sa latwe do podawania w róznych postaciach jak tabletki, proszki, kapsulki, drazetki, syropy 1 tym podobne* Kompo¬ zycje farmaceutyczne moga ewentualnie zawierac dodatkowe skladniki takie jak aromaty, subs¬ tancje wiazace, zarobki i tym podobne.Przy podawaniu doustnym stosuje sie tabletki zawierajace rózne zarobki jak cytrynian sodu, lacznie z róznymi substancjami dezintegrujacymi jak skrobie, kwas alginowy i pewne kom¬ pleksy krzemianowe oraz z czynnikami wiazacymi takimi jak poliwlnylo-pirolidon, sacharoza, zelatyna i guma arabska* Do przygotowywania tabletek sa równiez uzywane skladniki dodatkowe, na przyklad srodki poslizgowe takie jak stearynian magnezu, lauryloslarczan sodu 1 talk* Stale kompozycje podobnego typu moga byc równiez zastosowane jako wypelnienie miekkich i twar¬ dych kapsulek zelatynowych* Korzystnymi materialami dla stalych kompozycji sa laktoza lub cukier mleczny 1 glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym* Do przygotowywania wodnych zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego, glówny skladnik aktywny laczy sie z róznymi czynnikami slodzacymi lub aromatami, substancjami barwiacymi lub barwnikami i ewen¬ tualnie czynnikami emulgujacymi lub zawieszajacymi, oraz rozcienczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacje* Korzystne zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku podawane sa doustnie w postaci pojedynczych dawek zawierajacych odpowiednia ilosó aktywnego zwiazku w polaczeniu z farma¬ ceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczalnikiem* Przykladami takich pojedynczych dawek sa tabletki lub kapsulki zawierajace 5-1000 mg aktywnego skladnika, to jest zwiazku o wzorze 1, co stanowi od okolo 10% ao okolo 30% calkowitej wagi dawki leku* Do podawania pozajelitowego stosuje cle roztwory lub zawiesiny zwiazków o wzorze 1 w jalo¬ wych roztworach wodnych, na przyklad wodnym roztworze glikolu propylenówego, roztworach wod¬ nych chlorku sodu, dekstrozy lub wodoroweglanu sodu* Jezeli jest to konieczne, roztwory takie sa buforowane. Do przygotowania odpowiedniego jalowego plynnego srodowiska do podawania pozajelitowego stosuje sie znane metody* Sposób wedlug wynalazku jest ilustrowany nastepujacymi przykladami* Przyklad i. 5-acetylo-2-aminoksazol /zwiazek o wzorze 2/* Mieszanine 132,2 g /0,80 m/ 2-bromo-1-hydroksy-3-keto-1-butenu, 120,1 g /2,0 m/ mocznika i 1,85 litra acetonu ogrzewano pod chlodnica zwrotna, przy stalym mieszaniu, przez jedna feodzine* IjLLeszanine zate- zono i oleista pozostalosc rozprowadzono w 600 ml wody i alkalizowano stezonym wodorotlenkiem amonu. Po pozostawieniu w temperaturze pokojowej na pól godziny utworzyl sie osad* Osad ten odebrano, osuszono pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 61,1 g surowego produktu. Przesacz zatezono ponownie 1 oleista pozostalosc rozprowadzono w 50 ml wody i znów alkalizowano stezo¬ nym wodorotlenkiem amonu* Po pozostawieniu przez noc uzyskano druga frakcje surowego produktu, w ilosci 17,6 g. Obie frakcje polaczono i przekrystalizowano z metanolu otrzymujac 50,3 g /50 % wydajnosci/ 5-acetylo-2-aminoksazolu, o temperaturze topnienia 2M-215°C* Przyklad II* Ogólny sposób otrzymania 2-podstawionych amino-5-acetyloimidazoli /zwiazków o wzorze 7/. Mieszanine 2,0 g /16 mm/ 5-acetylo-2-aminooksazolu, 20 ml odpowied¬ niej aminy i 30 ml wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3-96 godzin, jak to podano ponizej /w przypadku stosowania niektórych llpofilowych amin, w celu uzyskania homogenicznej mieszaniny reakcyjnej dodawano izopropanol/* Mieszanine zatezono /w razie potrzeby oddestylo¬ wano do calkowitego usuniecia sladów aminy/ i pozostalosc chromatografowano na 60 g zelu krzemionkowego przy uzyciu mieszaniny octan etylu i heksan 4 : 1t jako eluenta* Po wyeluowanlu mniej polarnego materialu /plrymidynowe produkty uboczne/, kolumne eluowano mieszanina chlo¬ roform t metanol 19 : 1, w celu otrzymania bardziej polarnego produktu imldazolowego* Czysty141 199 7 analitycznie imidazol otrzymywano przez przekrystalizowanie produktu z odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, jak to sprecyzowano ponizej. W ten sposób wytworzono nastepujace 2-podstawione- amino-5-acetyloimidazole /podane w tablicy 1/.Tablica 1 I A Podstawnik grupy aminowej R7 i ~ CH^H C2H5NH CHyCHg/gNH CHyCHy^IH CH3/CH2/4NH CH3/GH2/5NH CH3/CH2/6NH CH3/CH2/7WH CHyCHyoNH CH3/CH2/9NH /cH3/2cmni G2H5/CH3/CHini /CH3/2CH/CH2/2NH grupa cyklopropyloaminowa grupa cyklopentyloaminowa grupa cykloheksyloaminowa 1 C/^Hc-GH/jNH CgHj/CHg/gNH C6H5/CH2/3NH C6H5/CH2/4NH grupa 2-/4-pirydylo/etyloaminowa grupa 2-/2-pirydylo/etyloamlnowa grupa 4-chlorofenetyloaminowa /CHy^ C2H5/CH3/H Cza reakcji /godz./ 2 16 4 18 24 3 4 20 20 20 20 96 60 6 22 5 24 3 7 9 23 3 4 4 4 6 Wydajnosc przeksztal¬ cenia zwiazku 2 do zwiazku 7 3 52% 5258 4356 5856 2356 43% 3956 5856 3956 81% 3856 2756 5856 3756 33% 44% 43% 35% 33% 58% 41% I 47% 39% 45% 50% Temperatura topnienia °G 4 195-196 198-200 215-216 175-177 168-170 161-162° 155-156° H5-H80 I 145-146° 140-142° 214-215° 194-196° 188-190° 138-140° 229-232° 249-251° 200-202° 193-194° 185-186° 170-173° 232-234° 171-174° 213-214° 181-183° 127-128° Rozpuszczal¬ nik do re¬ krystalizacji b CH3CN CH3CN CH3CN CH3CN CH3CN CH3GN CHC13 toluen toluen cykloheksan CH3CN CIKCN CH3CN CH3CN CH3CN CH3CN CH3CN CH3CN CH3CN CH^CN CH3CN CH3CH CH3CN toluen cykloheksan I8 141 199 1 /CgHc/gB I grupa morfolinowa 1 grupa pirolidynowa 1 grupa piperydynowa 5 96 4 2 5 3 23% 46% 48% 32% 1 ' 103-104° 220-222° 230-232° 133-135° 5 1 heksan CH^CN CH-jCN cykloheksan I Przyklad III. Ogólny sposób otrzymywania 2-podstawionych-amino-5-/2-bromo-acetylo/ iraidazoli /zwiazków o wzorze 8/. Roztwór 1,0g odpowiedniego ketonu w 25 ml stezonego kwasu bromowodorowego mieszano w temperaturze pokojowej i wkroplono, w ciagu dwóch minut, 5% molowy nadmiar bromu* Nastepnie mieszanine ogrzewano w temperaturze 80°C, w ciagu jednej godziny, w którym to czasie kolor bromu zanikal* Mieszanine oziebiono, a nastepnie zatezono* Pozosta¬ losc roztarto z nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i powstaly w tych zasadowych warun¬ kach osad odebrano, przemyto woda i suszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac nastepu¬ jace 2-amino-5-/2-bromo-acetylo/imidazole /tablica 2/9 w postaci cial stalych, które charak¬ teryzowano droga analizy w magnetycznym rezonansie jadrowym w DMSO-dg* Tablica 2 Podstawnik grupy aminowej Ir 1 CHJIH C2H5MH CH3/CH2/2NH CHyCHg/JlH , CH3/CH2/4NH CH3/CH2/5HH Wydajnosc przeksztal¬ cenia zwiaz¬ ku 7 do zwiazku 8 2 70% 74% 77% 91% 85% 75% Oznaczenie magnetycznego rezonansu jadrowego /delta, ppm/ 3 7,73 /s, 1H/, 6,47 /b, 1H/, 4,57 /a, 2H/, 2,78 /d, 3H/, 7,73 /s, 1H/, 6,52 /b, 1H/, 4,34 /s,22H/, 3,24 /p, 2H/, 1,10 /t, 3H/. 7,69 /s, 1H/, 6,55 /b, 1H/, 1 4,33 /s, 2H/, 3,15 /q, 2H/, 1,50 /m, 2H/, 0,87 A, 3H/. 7,88 /s, 1H/, 7,0 /b, W, 4,43 /s, 2H/, 3,27 /m, 2H/, 1,43 /m, 4H/, 0,87 /t, 3H/. 7,67 /s, 1H/, 6,5 /b, 1H/, 4,27 /s, 2H/, 3,28 /m, 2H/, 1,38 /m, 6H/, 0,91 /t, 3H/. 7,65 /s, 1H/, 6,5 /b, 1H/, 4,32 /s, 2H/, 3,17 /m, 2H/, 1,31 /m, 8H/t 0,83 /t, 3H/.141199 9 I 1 —"] ch3/ch2/6ith CH3/CH2/7HH ch3/ch2/8nh CH3/CH2/9HH CH3/2CHNH C2H5/CH3/CHNH /CH3/2CH/CH /gNH grupa cyklopropyloaminowa grupa cyklopentyloaminowa grupa cykloheksyloamlnowa 1 C^Hp-CH^NH C6H5/CH2/2NH 2 | 97* 98% 90* 99* 63* 60* 80* 45* 81* 83* 92* 84*- 'i 8,23 /a, 1H/, 4,56 /a, 2H/, 3,30 /m, 2H/, 1,21 /szeroki a, 10H/, 0,80 /t, 3H/. 8,22 /a, 1H/. 4.49 /a, 2H/, 3,26 /m, 2H/, 1,22 /ba, 12H/ 0,84 /t, 3H/. 8,23 /a, 1H/, 4,58 /a, 2H/, 3,27 /m, 2H/, 1,27 /ba,HH/ 0,80 /t, 3«/. 8,06 /a, W, 4.46 /a, 2H/, 3,20 /b, 2H/, 1,26 /azero- ki a, 16B/, 0,80 /t, 31*/. 7,75 /a, 1H/, 6,43 /azero- ki d, 1H/, 4,38 /a, 2H/, 3,90 /m, 1H/, 1,19 /d, 6H/. 7,50 /a, 1«/, 5,4 /b, 1H/, 4,11 /a, 2H/, 3,75 /m, 1H/, 1,48 /m,.2H/, 1,12 /d, 3H/, 0,90 /t, 3H/. 7,87 /a, 1H/, 6,9 /b, W, 4,42 /a, 2H/, 3,28 /m, 2H/, 1,9-1,3 /m, 3H/, 0,92 /d, 6H/. 7,94 /a, 1H/, 5,4 /b, 1H/, I 4,47 /a, 2H/, 0,9-0,4 /b, 5H/. 7,97 /a, 1H/, 7,0 /b, 1H/, 4,46 /a, 2H/, 4,1 /b, 1H/, 2,0-1,4 /b, 8H/. 7,87 /a, 1H/, 6,9 /b, 1H/, 4,42 /a, 2H/» 3,5 /b, 1H/, 2,0-1,0 /m, 10H/. 7,95 /a, 1H/, 7,8 /b, 1H/, 7,15 /a, 5H/, 4,5 /a 1 d, 4H/. 7,73 /a, W. 7,23 /a, 5H/ 1 6,53 A, 1H/, 4,36/ a, 2H/, 3,42 /t, 2H/, 2,80 /t, 2H/.10 141 199 I 1 — c^/c^/yra C6H5/CH2/4NH 1 grupa 2-/4-pirydylo/etyloamiiiowa 1 grupa 2-/2-plrydylo/etyloamlnowa 1 grupa 4-chlorofenytoloaminowa /CHj/gK /c2n5/CBjsi /CgHj/gH 1 grupa morfolinowa 1 1 grupa pirolidynowa 1 grupa piperydynowa 1 1 2 76% 75% 91% 94% 100% 52% 60% 62% 100% 47% 71% 3 7,67 /a, 1H/, 7,20 /s, 5H/, 6,64 /b, 1H/, 4,37 /s, 2H/, 3,18 /t, 2H/, 2,60 /t, 2H/, 1,83 /m, 2H/. 7,79 /a, 1H/, 7,37 /a, 5H/, 6,77 /b, 1H/, 4,42 /s, 2H/, 3,33 /m, 2H/, 1,9-1,6 /m, 6H/. 8,45 /d, 2H/, 7,72 /a, 1H/, 7,23 /d, 1H/, 6,6 /b, 1H/, 4,38 /a, 2H/, 3,56 /m, 2H/, 2,85 /t, 2H/. 8,43 /d, 1H/, 7,95-7,6 /a, 1 m, 2H/, 7,4-7,2 /m, 2H/, 6,75 /b, 1H/, 4,34 /a, 2H/, 3,60 /m, 2H/, 2,97 A, 2H/. 7,76 /a, 1H/, 7,27 /a, 5H/, 6,73 /b, 1H/, 4,37 /a, 2H/, 3,48 /m, 2H/, 2,77 /t, 2H/. rCDC13J - 7,64 /a, 1H/, 4,13 /a, 2H/, 3,20 /a, 6H/. 7,63 /a, 1H/, 4,23 /a, 2H/, 3,29 /q, 2H/, 2,86 /a, 3H/, 0,93 A, 3H/. 7,87 /a, 1H/, 4,42 /a, 2H/, 3,50 /q, 4H/, 1,13 /t, 6H/. 7,83 /a, 1H/, 4,41 /a, 2H/, 4,0-3,3 /m, 8H/. 7,81 /a, 1H/, 4,37 /a, 2H/, 3,40 /m, 4H/, 1, 89 /m, 4H/. 7,70 /a, 1H/, 4,28 /a, 2H/, 3,3 /b, 4H/, 1,4 /b, 6H/.Przyklad IV. Ogólny sposób otrzymywania bromowodorków 2-»guanldyno~4-/2-podsta- wionych-amino-4~imidazolilo/tiazoli /bromowodorków zwiazków o wzorze !/• Mieszanine 1,0 g bromoacetyloimidazolu, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie III, równomolowej ilosci ainldynotiomocznika i 50 ml acetonu ogrzewano pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1 godziny, w którym to czasie produkt wytracal sie w postaci jednobromowodorku. Osad oddzielono, przemyto acetonem i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt przeksztalcono nastepnie do dwu- chlorowodorku, sposobem opisanym w przykladzie V.Przyklad V. Ogólny sposób otrzymywania dwuchlorowodroków 2-guanidyno-4-/2-pod- stawionych-amlno-4-lmidazolilo/tiazoll /dwuchlorowodorków zwiazków o wzorze 1/# Bromowodorek141 199 11 mieszano w 50 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu9 w ciagu 15-30 minut. Osad, wolna zasade, oddzielono, przemyto woda, a nastepnie osuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Osad rozprowadzono w minimalnej ilosci metanolu* Roztwór metanolowy nasycono gazowym chlorowo¬ dorem, a nastepnie wolno rozcienczono eterem. Uzyskany osad oddzielono, przemyto eterem i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac dwuchlorowodorek /tablica 3/, który ozna¬ czono droga analizy elementarnej i/lub analiza spektralna* Tablica 3 iNumei 1 1 a b 1 c d e f Podstawnik grupy amino* wej R4 2 CHym C2H5HH CHyCHg/gNH CHyCHg/yiH CHj/CHg^HH CHyCH^HH Wydajnosc przeksztal¬ cenia zwiazku 8 do zwiazku 1 J 74* .« 80% 59* 63* 40* 36* Temperatura topnienia \/°G/ 4 280° 279* 227-229° 240° 212-214° 280° Analiza elementarna/magnetyczny rezonans jadrowy * Obliczono dla CBH11H7S.2HCl.H20i C 29,27; H 4,60; v 29*87; S 9,77.Znalezionot C 29,21; H 4,14; 11 29,33; S 9,17.Obliczono dla C9H13V7S.2HC1. C 33,34; H 4,66; N 30,24; 3 9,89.Znaleziono: C 32,93; H 5,11; I 29*39; S 9*64.Obliczono dla C1Qp15H7S*2HClt C 35*50; H 5*07; I 28*99; S 9*48.Znaleziono: C 35*28; H 5*14; H 28*37; S 9*42.Obliozono dla I C11H17H7S.2HCls C 37,50; H 5,43; N 27*83; S 9*10.Znaleziono: C 37*44; H 5*48; N 26,53; S 8*34.Obliczono dlas I C12H19K7S.2HC1.H20: C 37,49; H 6,03; H 25*51; S 8,34.Znaleziono} c 37*71; I H 5*71; N 23*86; S 7,80.Obliczono dla I C13H21M7vS.2HCl.H20: C 39*20; H 6*33; H 24*61; S 8*05* Znaleziono: C 39*84; I H 5*86; H 24*60; 3 8*19* I12 141 199 rr s h i i k 1 m n 1 2 CH3/CH2/6MH CH3/CH2/7NH GHyc^/^IH CH3/CH2/9NH /CH3/2CHNH C2H5/CH3/CHNH /CH3/2CH/CH2/2NH grupy cyklopro- pyloaminowa 1 3 23% 55% 43% 9% 4256 60% 18% 42% I 4 275° 275° 275° 275° 207-210° 293-294° 275° 275° l 5 I Obliczono dla CUH21N7S.2HG1.H20: C 40,78; H 6,60; N 23,78; S 7,78.Znalezlonot C 40,27; H 6,13; N 23,20; S 7,72. nmr /DMS0-dg/, delta /ppm/: 8,47 /b, 4H/; 8,09 /b, 1H/; 7,93 /st *H/, 7,80 /s, 1H/; 3,50 /b, 2E7; 1,9-1,1 /b, 12h7; 0,92 /t, 3H/.Obliczono dla i C-jgH25NyS.2HCl.H2O: C 43,63; H 7,09; H 22,26; S 7,28.Znaleziono: C 43,73; H 6,48; N 21,60; a 7,04. nmr /DMSO-d^/, delta /ppm/: 8,47 /b, 4H7; 8,06 /b, lii/; 7,93 /a, 1H7, 7,77 /a, 1H/; 3,46 /b, 2H/; 1,9-1,1 /b, 16H/; 0,90 /t, 3H/. nmr /DMSO-dg/, delta /ppm/: 8,38 /b, 4H/; 8,00 /b, 1H/; 7,89 /s, 1H7; 7,67 /a, 1H/; 3,9 /b, 1H/; 1,26 /d, 6H/. nmr /MlS0-d6/, delta /ppm/: 8,37 /b, 4H/; 7,90 /a, 1h7; 7,80 /b, 1H/; 7,66 /a, 1H/; 4,0 /b, 1H/; 1,56 /m, 2H/; 1,23 /d, 3H/; 0,98 /t, 3H/.Obliczono dla C12H19N7S.2HC1.H20: C '37,50 H 6,03; N 25,51; S 8,34.Znaleziono: C 37,83; H 5,751 N 25,17; S 8,00.Obliczono dla C10H13N7S.2HC1: C 35,72; H 4,50; S 9,53.Znaleziono: C 35,91; H 4,81 S 8,60.HI199 13 oq 0 p q r i • 1 a 1 t 1 u 1 v g grupa cyklopenty- loamlnowa grupa cykloheksy- loaminowa C^HcCHJIH C6H5/CH2/2HH CgHg/CHg/jHH C^/CH^HH grupa 2-/4-piry- dylo/etylo-ami- nowa grupa 2-/2-piry- dylo/etylo-aml- nowa 3 21% 38* 40* 58% . 53% 44% 48% 52% 4 275° 275° 275° [ 275° 253-255° 269-270° 195° 205-209° 5 I Obliozono dla I G^^S.ZBDUt^Ot C 37.70 H 5.54; H 25,65; S 8,38.Znalezlonot C 37.28; H 5,30 I I 24,89; S 8,08. I nar /MI30-d6/, delta I /ppm/i 8,19 /b, 4H/» 7.80 1 /b, W; 7,67 /•, 1Vl 7,48 /a, 1H/, 3,4 /a, W; 1,9-1,0 A. 10E7. I Obliczono dla I c14H15M7s.2aci« c 43,53; H 4,44; V 25.38; S 8,30.Znalesionot C 42,95; 1 H 4,75) ¦ 24,59; 8 8,25. 1 nar /MIS0-d6/, dalta 1 /ppa/i 8,40 /b, 4H/; 8,04 /b, 1H/; 7,83 /a, 1H/; 7»69 /•, 1H/; 7,30 /a, 58/; 3,7 /b, 2H/; 2,91 /t, 2H/.Obliozono dla 1 H 4,90; I 22,67; S 7,42.Znalezionot C 44,00; 1 H 4,64; 1 21,83; S 7,14. nar /MSO-dg/; dalta /ppn/j 6,41 A, 4H/; 8,08 /b, 1H/| 7,86 /a, IR/; 7.70 /a, 1H/; 7.14 /•, 5H/; 3.5 /b, 2H/; 2,66 /a, 2H/; 1.9-1,5 A. 4H/. nar /M90-d6/, delta /ppn/t 8.69 /d, 2H/j 8.43 A. 4H/; 8,17 /d, 2H/; 7,98 /a, 1H/; 7.73/A, 18/ 4,0 A, 2H/j 3,36 /a, 2H/.Obliozono dla c14Bl6I,8S<3HCll c 38. 41; H 4,37; ¦ 25,60; S 7,32.Znaleziono: C 38,38; 1 H 4,65; * 24,78; S 7,08.U 141 199 I—T~ I w X y z aa bb cc dd -g grupa 4-chloro- fenetyloamlnowa /CH3/2N C2H5/CH3/N /C2H5/2N grupa morfolinowa grupa pirolidynowa grupa piperydynowa C6H5/CH2/5NHXX 3 60% 66% 61% 61% 45% 68% 38% i- —- 4: 275° 285° 275° 275° 270° 280° 250° 250° 5 Obliczono dla C15H16N7SC1.2HC1.1/2^0* C 40,60; H 4,32; N 22,09; S 7,23.Znaleziono: C 40,74; H 4,32; N 21,90; S 7,16.Obliczono dla C9H13N7S.2HC1.H20: C 31,58; H 5,01; N 28,64; S 9,37.Znaleziono: C 31,20; H 5,22; N 27,86; S 8,91.Obliczono dla C10H15N7S.2HC1.H20: C 33,71; H 5,38; N 27,52; S 9,00.Znaleziono: C 33,92; H 4,90; N 27,45; S 9,19.Obliczono dla C11H17N7S.2HCli C 37,50; H 5,44; N 27,83; S 9,10.Znaleziono: C 37,37; H 5,41; H 26,43; S 8,80.Obliczono dla C^H^HySO.ZHCl: C 36,07; H 4,68; N 26,77; S 8,75.Znaleziono: C 35,97 H 5,06; N 25,95; S 8,62.Obliczono dla C^H-j^S^HGl.l^HgO: G 36,77; H 5,05; H 27,29; S 8,92.Znaleziono: C 37,14; H 4,98; N 27,02; S 8,38.Obliczono dla C12H17N7S.2HC1.1/2H20: C 38,61; H 5,40; N 26,27; S 8,59.Znaleziono: G 38,67; H 5,32; N 26,05; S 8,71.Obliczono dla C18H23N7S.HBr.HCl: C 44,40; H 5,18; H 20,14; S 6,59.Znaleziono: 0 44,00; H 4,97; H 19,73; S 6,51. _J Wydajnosc dwuchlorowodorku wedlug przykladu IV i V.^Przygotowane wedlug ogólnego sposobu opisanego w przykladach II-V.141 19S 15 Zastrzezenia patentowe 1 • Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze NHR-* lub grupe o wzorze NR r j w którym R5 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1-12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-8 atomów wegla, grupe pirydyloalkilowa zawierajaca 6-11 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, ewen¬ tualnie jedno- lub dwupodstawiona przy grupie fenylowej atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupa alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla lub 2 3 grupa trójfluorometylowa; a R i R^ niezaleznie od siebie oznaczaja grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1-12 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7*12 atomów wegla, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona przy grupie fenylowej atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupa alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla lub grupa 2 3 trójfluorometylowa; albo R i R^ razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidyny, piperydynowy, lub morfolinowy; ewentualnie w postaci ich soli farmace¬ utycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze na oksazol o wzorze 2 dziala sie nad- miarem aminy o wzorze R^KBr lub o wzorze HHR R , w których R , R i RJ maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku rozpuszczalnika wodnego, utworzony 5-acetyloimidazol o wzorze 3, w którym Br ma wyzej podane znaczenie bromuje sie w srodowisku kwasnym, po czym otrzymany bromoacetyloimidazol o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie sprzega sie ze zwiaz¬ kiem o wzorze H2N-C/=SANH-C/=NH/NH2 otrzymujac zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnej* 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci krystalicznego bromowodorku.141 199 aN-C-NH^S" Wzór H2N-^0XrCH3 H R4 O N-f Wzór 2 (HBr Wzor4 NH N-A^" H2N-C-NHAS.Wzór 5 ki__^R Wzór 6 *. nadmiarH2NRW .. R4 , V~\ ru HNFfR3 , rf^TNl bromowanie, H2NxNy^v'^"'3 rozpuszczalnik y^JL^/ w warunkach u JL wodny rw kwasnych ^ CH3 Wzór2 Wzór 7 CH2 HzN-C-NH^S" gr Wzór 1 Wzór 8 Schemat Pracownia Fdl^nficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cen* 220 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1 • Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze NHR-* lub grupe o wzorze NR r j w którym R5 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1. -12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-8 atomów wegla, grupe pirydyloalkilowa zawierajaca 6-11 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7-12 atomów wegla, ewen¬ tualnie jedno- lub dwupodstawiona przy grupie fenylowej atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupa alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla lub 2 3 grupa trójfluorometylowa; a R i R^ niezaleznie od siebie oznaczaja grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1-12 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 7*12 atomów wegla, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona przy grupie fenylowej atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupa alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla lub grupa 2 3 trójfluorometylowa; albo R i R^ razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidyny, piperydynowy, lub morfolinowy; ewentualnie w postaci ich soli farmace¬ utycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze na oksazol o wzorze 2 dziala sie nad- miarem aminy o wzorze R^KBr lub o wzorze HHR R , w których R , R i RJ maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku rozpuszczalnika wodnego, utworzony 5-acetyloimidazol o wzorze 3, w którym Br ma wyzej podane znaczenie bromuje sie w srodowisku kwasnym, po czym otrzymany bromoacetyloimidazol o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie sprzega sie ze zwiaz¬ kiem o wzorze H2N-C/=SANH-C/=NH/NH2 otrzymujac zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnej*
2. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci krystalicznego bromowodorku.141 199 aN-C-NH^S" Wzór H2N-^0XrCH3 H R4 O N-f Wzór 2 (HBr Wzor4 NH N-A^" H2N-C-NHAS. Wzór 5 ki__^R Wzór 6 *. nadmiarH2NRW .. R4 , V~\ ru HNFfR3 , rf^TNl bromowanie, H2NxNy^v'^"'3 rozpuszczalnik y^JL^/ w warunkach u JL wodny rw kwasnych ^ CH3 Wzór2 Wzór 7 CH2 HzN-C-NH^S" gr Wzór 1 Wzór 8 Schemat Pracownia Fdl^nficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cen* 220 zl PL PL
PL1983241840A 1982-05-10 1983-05-06 Method of obtaining thiasole derivatives PL141199B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/376,486 US4435396A (en) 1982-05-10 1982-05-10 Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL241840A1 PL241840A1 (en) 1985-01-16
PL141199B1 true PL141199B1 (en) 1987-07-31

Family

ID=23485203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983241840A PL141199B1 (en) 1982-05-10 1983-05-06 Method of obtaining thiasole derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4435396A (pl)
EP (1) EP0094191B1 (pl)
JP (1) JPS58206588A (pl)
KR (1) KR860000931B1 (pl)
AT (1) ATE33649T1 (pl)
AU (2) AU539244B2 (pl)
CA (1) CA1201120A (pl)
CS (1) CS252461B2 (pl)
DD (1) DD209828A5 (pl)
DE (1) DE3376322D1 (pl)
DK (1) DK163829B (pl)
EG (1) EG17029A (pl)
ES (1) ES8407045A1 (pl)
FI (1) FI78481C (pl)
GR (1) GR79279B (pl)
GT (1) GT198302123A (pl)
HU (2) HU196377B (pl)
IE (1) IE55229B1 (pl)
IL (1) IL68630A (pl)
NO (1) NO159932C (pl)
NZ (1) NZ204158A (pl)
PL (1) PL141199B1 (pl)
PT (1) PT76662B (pl)
SU (1) SU1195907A3 (pl)
YU (1) YU42857B (pl)
ZA (1) ZA833286B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673677A (en) * 1983-10-03 1987-06-16 Pfizer Inc. Method for treatment of gastrointestinal disorders
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4636498A (en) * 1984-10-11 1987-01-13 Pfizer Inc. Formulation of antiinflammatory drugs
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ATE66477T1 (de) * 1986-08-29 1991-09-15 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
EP0269239B1 (en) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
AU6436394A (en) * 1993-06-15 1995-01-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
BRPI0919004A2 (pt) 2008-09-22 2019-09-24 Cayman Chem Co composto de multiheteroarila como inibidores de h-pgds e sua utilização para o tratamento de doenças mediadas por prostaglandina d2
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3519637A (en) 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
DE2142585A1 (de) * 1971-08-20 1973-02-22 Schering Ag 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzimidazole
FR2284601A1 (fr) * 1974-09-10 1976-04-09 Inst Francais Du Petrole Composes guanidino-heterocycliques alkyles, leur preparation et leur utilisation comme additifs pour carburants et lubrifiants
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CS252461B2 (en) 1987-09-17
GR79279B (pl) 1984-10-22
DD209828A5 (de) 1984-05-23
ES522223A0 (es) 1984-08-16
FI78481B (fi) 1989-04-28
PL241840A1 (en) 1985-01-16
HU190899B (en) 1986-12-28
DE3376322D1 (en) 1988-05-26
PT76662A (en) 1983-06-01
NO159932B (no) 1988-11-14
FI78481C (fi) 1989-08-10
KR860000931B1 (ko) 1986-07-19
FI831595A0 (fi) 1983-05-09
AU3081584A (en) 1984-11-08
JPS58206588A (ja) 1983-12-01
YU42857B (en) 1988-12-31
IL68630A (en) 1987-03-31
DK205883D0 (da) 1983-05-09
AU566755B2 (en) 1987-10-29
ATE33649T1 (de) 1988-05-15
SU1195907A3 (ru) 1985-11-30
PT76662B (en) 1986-04-16
CA1201120A (en) 1986-02-25
EG17029A (en) 1992-06-30
EP0094191A1 (en) 1983-11-16
HU196377B (en) 1988-11-28
IL68630A0 (en) 1983-09-30
IE55229B1 (en) 1990-07-04
NO159932C (no) 1989-02-22
US4435396A (en) 1984-03-06
AU1436383A (en) 1983-11-17
GT198302123A (es) 1984-10-27
DK205883A (da) 1983-11-11
EP0094191B1 (en) 1988-04-20
DK163829B (da) 1992-04-06
NZ204158A (en) 1986-05-09
ES8407045A1 (es) 1984-08-16
KR840004745A (ko) 1984-10-24
FI831595L (fi) 1983-11-11
AU539244B2 (en) 1984-09-20
ZA833286B (en) 1984-12-24
CS318483A2 (en) 1987-02-12
IE831061L (en) 1983-11-10
YU99683A (en) 1986-02-28
NO831632L (no) 1983-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
EP0506194B1 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
FI75821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
US4435396A (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
CA1120471A (en) Adamantylmethyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical composition containing them
FI72974C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner.
AU598636B2 (en) Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
CA1177485A (en) 3&#39;-substituted-5&#39;-(2-amino-4-pyridyl)-1&#39;,2&#39;,4&#39;- triazoles
JPS6157307B2 (pl)
NO770014L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.
EP0034495B1 (en) Hypoglycemic guanylamidines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4590299A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4452987A (en) Haloacetyl imidazoles
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2173187A (en) Condensed 2-substituted thiazole derivatives
FI73990C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner.
GB2094300A (en) 4-(5)-alkylmercaptoimidazole derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds
CS235970B2 (cs) Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů
NZ207258A (en) Substituted imidazoles
CS202556B2 (cs) Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině