DD209828A5

DD209828A5 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazolen

Info

Publication number: DD209828A5
Application number: DD83250744A
Authority: DD
Inventors: John L Lamattina; Christopher A Lipinski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-05-10
Filing date: 1983-05-09
Publication date: 1984-05-23
Also published as: CS252461B2; GR79279B; ES522223A0; FI78481B; PL241840A1; PL141199B1; HU190899B; DE3376322D1; PT76662A; NO159932B; FI78481C; KR860000931B1; FI831595A0; AU3081584A; JPS58206588A; YU42857B; IL68630A; DK205883D0; AU566755B2; ATE33649T1

Abstract

Bisher nicht verfuegbare 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imid-azolyl)thiazole, ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung, vorteilhaft auch fuer die Herstellung bekannter 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazole mit Antigeschwuer-Wirkung, Zwischenstufen hierfuer und ein Verfahren zur Behandlung von Geschwueren bei Saeugetieren.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-

4-imidazolyl)thiazolen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue und bisher nicht verfügbare 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazole, ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung, das auch Vorteile bei der Herstellung bekannter Verbindungen hat, die niedere Homologe davon sind, und Zwischenstufen-Verbindungen, die für dieses neue Verfahren brauchbar sind. Diese Verbindungen besitzen Aktivität als antisekretorische Mittel, Histamin-H₂-Antagonisten und/oder Inhibitoren Ethanol-induzierter gastrischer Ulceration in Ratten und sind so brauchbar zur Hemmung (d.h. Verhinderung und Behandlung) von Verdauungsgeschwüren.

Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Verdauungstraktgeschwüre bekannt, sind ein alltägliches Leiden, wofür eine Vielzahl von Behandlungen, einschließlich diätetischer Maßnahmen, Wirkstofftherapie und Chirurgie, je nach der

Schwere des Zustande zur Anwendung gelangen können. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die für die Behandlung von Magenübersäuerung und Verdauungstraktgeschwüren brauchbar sind, sind die Histamin-H^Rezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch aktiven Verbindung Histamin an den I^-Rezeptorstellen im tierischen Körper blockierend wirken und dadurch die Sekretion von Magensäure hemmen. Die Feststellung, daß viele der derzeitigen Verbindungen auch Ethanol-induzierte Geschwüre in Ratten hemmen, gibt ferner den klinischen Wert der derzeitigen Verbindungen bei der Hemmung von Magengeschwüren wieder.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Verbindungen dieser Klasse mit der Formel

H₂N-C-N

worin R H, (C -Cg)Alkyl oder (C₇-C₁₀)Phenylalkyl ist, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Fluor,

? (C.-C₃)Alkyl oder (C₁-C-JAIkOXy monosubstituiert sind, sind zuvor als Antigeschwürmittel beschrieben worden, kraft ihrer an-

_w. tisekretorischen und Histamin-Hj-Antagonisten-Aktivität. La-Mattina und Lipinski, USSN 196 231 und 293 574, eingereicht am 14.10.1980 bzw. 20.8.1981.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße neue Verfahren ist vorteilhaft für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), insbesondere, wenn R^a (C₃-C₆)Alkyl oder (C₇-C_1Q)Phenylalkyl ist. Ferner ermög-

licht das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung strukturell verwandter Verbindungen der folgenden Formel (II), die nach den in den oben genannten US-Anmeldungen offenbarten früheren Verfahren nicht zur Verfügung stehen.

Schlüssel für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Feststellung, daß ein primäres oder sekundäres Amin mit 2-Amino-5-acetyloxazol der folgenden Formel (IV) zur Zwischenstufe 2- ' (subst.-Amino)-5-acetylimidazol der folgenden Formel (V) reagiert. Bisher ist keine solche Umsetzung beobachtet worden. Der Ring-Sauerstoff der 2-Methyloxazol-4-carbonsäure wurde durch NH und dann durch NC_fiH₅ unter ähnlichen Bedingungen bei gleichzeitiger Decarboxylierung ersetzt. Cornforth und Cornforth, J. Chem. Soc. 1947: 96-102.

Die Erfindung betrifft 2-Guanidino-4-(2-amino-4-imidazolyl)thiazole der Formel

NH

H₂N=

—C—NH J

worin R NHR¹ oder NR²R³ ist,

R¹ (C -C₁₂)Alkyl, (C₆-C₁₁)Pyridylalkyl oder (C₁ .,-C₁₂)Phenylalkyl '** ist, gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy oder Trifluormethyl, und

2 3

R und R jeweils unabhängig (C₁-C₁₂)Alkyl oder (C₇-C₁₂)Phenylalkyl sind, gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert an der ,Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C₁-C₃) Alkyl,

₁₃ oder Trifluormethyl, oder

2 3 · ' '·" ' " ' ^: " ' ·' '

R und R zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydro-iH-azepin- oder Morpholinring bilden,

und das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz hiervon.

Der in Klammern angegebene Bereich von Kohlenstoffatomen bezieht sich auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe, wie folgt. Die Kohlenstoffkette kann gerade oder verzweigt sein, Substituentengruppen, wie Phenyl, können an irgend einem Kohlenstoff der Kette substituiert sein. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche mit einem oder zwei Äquivalent (en) der Säure. Geeignete Säuren umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, HCl, HBr, H₃SO₄, H₃PO₄, CH₃SO₃H, p-CH₃CgH₄SO₃H, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure. Zu einer aktuellen Aufzählung solcher Salze s. Berge et al., J. Pharm. Sei. j56, 1-19, 1977.

Aufgrund ihrer leichten Herstellung und hohen antisekretorischen Aktivität, Histamin-Hj-Antagonisten-Aktivität und/oder Hemmung ?; Ethanol-induzierter Geschwüre sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I) folgende:

(1) wenn R NHR¹ und R¹ (C₇-C₃₂)Alkyl ist, sind die bevorzugten Bedeutungen von R n-C_H_1c, n-C_QH.._ und n-C_QH_in;

/id οι/ y ι y

(2) wenn RNHR¹ und R¹ (C₅-C₁^Pyridylalkyl ist, ist die bevorzugte Bedeutung von R 2-(2-Pyridyl)ethyl;

(3) wenn R NHR¹ und R¹ (C₁₁-C₁₂)Phenylalkyl ist (die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert), ist die bevorzugte Bedeutung von R 5-Phenyl-1-pentyl; und Γ

2 3

(4) wenn R NR R ist, ist die bevorzugte Bedeutung Piperidino.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zusammen- [

- . i

Setzungen mit einem inerten Träger und einer Verbindung der j

Formel (II) sowie ein Verfahren zur Hemmung von Verdauungstrakt- !

geschwüren bei einem Säugetier durch Behandeln mit einer Ver- | bindung der Formel (II).

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

— (III)

worin R⁴ NHR⁵ oder NR²R³ ist;

R⁵ (C₁-C₁₂)Alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkyl, (C₅-C₁₁)Pyridylalkyl oder (C₇-C₁2)Phenylalkyl ist, gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (Cj-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)AIkOXy oder Trifluormethyl, und

2 r> R und R jeweils unabhängig (C..-C₁ „) Alkyl oder (C₇-C₁ „)Phenylalkyl sind, gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C.-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)AIkOXy oder Trifluormethyl, oder

2 3 R und R zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydro-1H-azepin- oder Morpholinring bilden. Das Gesamtverfahren umfaßt die folgenden chemischen Stu fen:

CH Überschuß an H₀NR^ oder HNR R

wässriges Lösungsmittel

(IV)

Ν Bromierung unter

sauren Bedingungen (V)

H₂H-C-N-C(NH₂) ₂

CH₂

Br

(VI)

Vorzugsweise wird das Produkt (III) direkt aus dem Reaktionsge- |·

misch als Monohydrobromid isoliert, das, wenn gewünscht, in die ι

freie Base oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz, -\.

wie das Dihydrochlorid, umgewandelt werden kann. ;..

Von der Erfindung umfaßt werden auch die Zwischenstufen der For- i

mein (V) und (VI) und speziell die Monohydrobromide der Verbin- . ;

düngen der Formel (III), wobei diese Salze unerwartete Vorteile ^!

bei der anfänglichen Isolierung der Produkte der Formel (III) j

.. «. +

haben. i

i

Da das erfindungsgemäße Verfahren besonders leicht durchführbar !

ist und die anfallenden Produkte besonders hohe antisekretori- j

sehe, Histamin-H^-Antagonisten- und/oder Ethanol-induzierte Ge- ! schwür-Hemmaktivität aufweisen, sind die bevorzugten Bedeutungen VOi gende:

4 gen von R beim obigen Verfahren und bei den Zwischenstufen fol-

(1) wenn R NHR und R (C₁-C₁₉)Alkyl ist, sind bevorzug-

5 · ·^z te Bedeutungen für R n-C_gH₁₃, n-C-H..^., n-CgH₁₇ und n-

(2) wenn R⁴ NHR⁵ und R⁵ (C₃-Cg)Cycloalkyl ist, ist die bevorzugte Bedeutung von R Cyclopropyl;

(3) wenn R⁴ NHR⁵ und R⁵ (C,-C₁.)Pyridylalkyl ist, ist die

'5 bevorzugte Bedeutung von R 2-(2-Pyridyl)ethyl;

4 5 5

(4) wenn R NHR und R (C₇-C₁₂)Phenylalkyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert am Phenyl, sind die bevorzugten Bedeutungen von R 2-(p-Chlorphenyl)ethyl, 3-Phenyl-1-propyl, 4-phenyl-1-butyl oder 5-Phenyl-1-pentyl;

(5) wenn R NR R ist, ist die bevorzugte Bedeutung Piperidino.

Die Verbindungen der Formel (III), die Verbindungen der Formeln (I) und (II) umfaßt, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht hergestellt, wie in den obigen chemischen Stufen ausgeführt: (IV)-MV)-* (VI)-^ (III) .

Die erste Stufe, (IV) -*-(V), erfolgt in Gegenwart eines Überschusses an Amin in einem wässrigen Lösungsmittel. Wenn die Reaktion skomponen ten sich unter den Reaktionsbedingungen lösen, ist das bevorzugte Lösungsmittel Wasser alleine. Wenn sich die Reaktionskomponenten unter den Reaktionsbedingungen nur unvollständig lösen, wird ein polares; mit Wasser mischbares, reaktionsinertes, organisches Lösungsmittel zugesetzt. Ein "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie hier verwendet, ist ein solches, das mit Reagentien, Zwischenstufen oder Produkten nicht in einer Art und Weise in Wechselwirkung tritt, die die Ausbeute am gewünschten Produkt nachteilig beeinflußt. Im vorliegenden Falle sind Ether, wie Tetrahydrofuran, oder niedere, vorzugsweise verzweigte Alkohole gut geeignet. Das bevorzugte organische Lösungsmittel, wenn Löslichkeit erzielt werden soll, ist Isopropanol. Die Umsetzung wird leicht nach Standardmethoden der Dünnschichtchromatographie, auf dem Fachgebiet gut bekannt, z.B. unter Verwendung von Kieselgeljilatten mit Chloroform mit einem Gehalt von 1 bis 10 % Methanol als Elutionsmittel verfolgt. Die Umsetzung wird allgemein fortgesetzt, bis das Ausgangs-Aminooxazol dünnschichtchromatographisch nicht länger nachgewiesen wird, wodurch das Isolieren reiner Zwischenstufe vereinfacht wird. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich erfolgen, z.B. bei 50 bis 150 ⁰C, wenn nötig unter Druck. Bequemerweise erfolgt die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs (50 bis 100 °C), je nach dem Siedepunkt des wässrigen Amins oder seiner Kombination mit organischem Lösungsmittel. Die Zwischenstufenverbindungen (V) werden gewöhnlich durch Eindampfen isoliert und säulenchromatographisch gereinigt. Wenn gewünscht, wird das Produkt durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Toluol oder Cyclohexan weiter gereinigt.

Die zweite Stufe des Gesamtverfahrens, (V)-»-(VI), ist die säure-

katalysierte Bromierung der Methylgruppe in (V), die durch eine Carbony!gruppe aktiviert ist. Während eine Vielzahl von Stan-

dardbromierungsmitteln bei dieser Umsetzung verwendet werden >

kann, ist das bevorzugte Reagens Brom selbst. Die bevorzugte Ϊ

Säure, bequemerweise auch als Lösungsmittel verwendet, ist kon- j

zentrierte Bromwasserstoffsäure. Die Zwischenstufe (VI) wird \

leicht in Form ihrer wasserunlöslichen freien. Base durch Einen- \

· ¹^ ·

gen und Neutralisieren mit einer wässrigen Base isoliert.

Die dritte Stufe des Gesamtverfahrens, (VI)-^(III), umfaßt die Kon- * densation der Verbindung der Formel (VI) mit praktisch einem Mol- ' äquivalent Amidxnothioharnstoff. Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton oder Methylethylketon. Aceton ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, da aus diesem Lösungsmittel Produkt rein als Monohydrobromid ausfällt und daher in hoher Ausbeute durch einfaches Filtrieren leicht gewonnen wird. Das Hydrobromid wird nach Standard-Neutralisations-ZExtraktionsmethoden leicht in die freie Base umgewandelt. Um andere pharmazeutisch annehmbare Salze zu erhalten, wird die freie Base in einem organischen Lösungsmittel gelöst und entweder ein Äquivalent oder wenigstens zwei Äquivalente der dem gewünschten Salz entsprechenden Säure zugesetzt. Das Salz wird durch Filtrieren, Einengen oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels oder durch eine Kombination dieser Schritte gewonnen. Das bevorzugte Salz ist das Dihydrochlorid, das aus einer ethanolischen Lösung der freien Base durch Diffusion der Lösung mit einem Überschuß an wasserfreiem .<* Chlorwasserstoff leicht ausfällt.

/ . . · . _.

- ' ' . . ' *

Das für das erfindungsgemäße Verfahren erforderliche 5-Acetyl-2-aminooxazol ist eine bekannte Verbindung. Kochetikov et al., Chemical Abstracts 54, 1423Oh (1960). Eine bevorzugte präparätive Methode ist nachfolgend beispielhaft angegeben. Amidinothioharnstoff und die Amine, die auch für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlich sind, sind im Handel oder nach Literaturmethoden erhältlich.

ι υ -

Beispielsweise ist 2-Aminoheptan aus 2-Heptanon durch Reduktion des Oxims, reduktive Aminierung oder durch die Leukart-Reaktion, h Rohrmann und Schonle, J. Am. Chem. Soc. 70, 2811 (1948) zugänglich; 2-Methyl-i-aminocyclohexan ist durch Hoffmann-Abbau von 2-Methylcyclohexan-i-carboxamid zugänglich, Gutt. Ber. 40, 2061 (1907); N-Ethyl-2-phenyl-2-prOpylaxrt.in ist durch reduktive Aminierung erhältlich, Woodruff et al, _t J. Am. Chem. Soc. £2, 922 (1940); und 2-(3-Pyridyl)-2-propyIamin wird nach der Leukart-Reaktion hergestellt, Burger und Walters, ibid. 22/ 1988 (1950).

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (III) gegen Geschwüre in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, kommt in ihrer antisekretorischen, Histamin-H₂-Antagonisten-Wirkungund/oder Hemmung Ethanol-induzierter Geschwüre in Ratten, wie im einzelnen in den folgenden Beispielen ausgeführt, zum Ausdruck. Zur Hemmung (Verhinderung oder Behandlung) von Verdauungstraktgeschwüren in einem Säuger werden die erfindungsgemäßen Produkte nach einer Vielzahl herkömmlicher .Verabreichungswege verabreicht, darunter oral und parenteral. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral in Dosen zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Objekts pro Tag, vorzugsweise zu etwa 0,2 bis 2,5 mg/kg pro Tag in Einzel- oder unterteilten Dosen verabreicht. Wenn parenterale Verabreichung gewünscht wird, können diese Verbindungen in täglichen Gesamtdosen zwischen etwa 0,1 und 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Objekts gegeben werden. Doch wird notwendigerweise je nach dem Urteil des behandelnden Arztes eine gewisse Schwankung der Dosierung eintreten, in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Objekts und der speziell angewandten Verbindung.

Die Verbindung wird alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln entweder in einer Einzel- oder Mehrfachdosis verabreicht. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel* Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, gebildet

durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze und pharmazeutisch annehmbarer Träger, sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen zu verabreichen, wie Tabletten, Pulvern, Kapseln, Rautenpastillen, Sirupen und dergleichen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können,· wenn gewünscht, weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen, enthalten. So werden für orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumeitrat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendieren Mitteln kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen hiervon.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Produkte oral in Einheitsdosisform verabreicht, d.h. als körperlich diskrete Einzeldosierungseinheit, die eine geeignete Menge der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln mit etwa 5 bis 1000 mg des aktiven Bestandteils, wobei die Verbindung der Formel (III) etwa 10 bis 90 % des Gesamtgewichts der Einheitsdosierung ausmacht.

Für parenterale Verabreichung werden Lösungen oder Suspensionen

der Verbindungen der Formel (III) in sterilen wässrigen Lösungen, z.B. wässrigem Propylenglykol, Natriumchlorid-, Dextroseoder Natriumbicarbonat-Lösungen verwendet. Solche Dosierungsformen werden, wenn gewünscht,, geeignet gepuffert. Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für pärenterale Verabreichung ist dem Fachmann gut bekannt.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1 5-Acetyl-2-aminooxazol (IV)

Ein Gemisch von 132,3 g (0,80 Mol) 2-Brom-1-hydroxy-3-oxo-1-buten, 120,1 g (2,0 Mol) Harnstoff und 1,85 1 Aceton wurde lh unter Rühren über Kopf auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde eingeengt und der ölige Rückstand in 600 ml Wasser aufgenommen, dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Nach halbstündigem Stehen bei Raumremperatur bildete sich ein Niederschlag. Er wurde gesammelt und im Vakuum zu 61,1 g Rohprodukt getrocknet. Das Filtrat wurde wieder eingeengt und der ölige Rückstand in 5O ml Wasser aufgenommen und wieder mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Nach dem Stehen über Nacht wurde eine zweite Ausbeute an Rohprodukt in einer Menge von 17,6 g isoliert. Beide Ausbeuten wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, um 50,3 g (50 %) 5-Acetyl-2-aminooxazol, Schmp. 214-215°, zu ergeben.

Beispiel 2 Allgemeine Arbeitsweise für 2-subst."Amino-5-acetylimidazole (V)

Ein Gemisch von 2,0 g (16 iriMol) 5-Acetyl-2~aminooxazol, 20 ml des geeigneten Amins und 30 ml Wasser wurde 3 bis 96 h auf Rückfluß erwärmt, wie nachfolgend angegeben (im Falle einiger lipophiler Amine wurde Isopropanol nach Bedarf zugesetzt, um ein homogenes Reäktionsgemisch zu erhalten). Das Gemisch wurde eingeengt (destilliert, wenn nötig, um alle Spuren des Amins zu entfernen) und der Rückstand dann an 60 g Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, War einmal das gesamte weniger polare Material (Pyrimidin-Nebenprodukt) eluiert, wurde die Säule mit 19:1 Chloroform/ Methanol eluiert, um das polarere Imidazol-Produkt zu erhalten, Analytisch reines Imidazol wurde durch Umkristallisieren aus dem geeigneten Lösungsmittel, wie nachfolgend angegeben, erhalten. So wurden die folgenden 2-subst.-Amino-5-äcety!imidazole hergestellt:

subst.-Änano-Gruppe Reaktions-	16	Ausbeute	Schmp.	umkristaili-
(R⁴) zeit(h)	4	(IV)-(V)		siert aus
CH₃NH	18	52%	195-196°	CH₃CN
C₂H₅NH	24	52%	198-200°	CH₃CN
CH₃(CH₂)jNH	3	43%	215-216°	CH₃CN
CH₃(CHj)₃NH	4	58%	175-177°	CH₃CN
CH₃(CH₂)₄NH	20	23%	168-170°	CH₃CN
CH₃(CH₂)₅NH	20	43%	161-162°	CH₃GN
CH₃(CH₂)gNH	20	39%	J55-156°	CHCl₃
CH₃(CH₂)₇NH	20	58%	145-148°	Toluol-
CH₃(CH₂)gNH	96	39%	145-146°	Toluol
CH₃(CH₂)_gNH	60	81%	140-142°	Cyclohexan
(CH₃)₂CHNH	6	38%	214-215°	CH₃CN
C₂H₅(CH₃)CHNH	22	27%	194-196°	CH₃CN
(CH₃)₂CH(CH₂)₂NH	5	58%	188-190°	CH₃CN
Cyclopropylamino	24	37%	138-140°	CH₃CN
Cyclopentylamino	3	33%	229-232°	CH₃CN
Cyclohexylamino	7	44%	249-251°	CH₃CN
CgH₅CH₂NH	9	43%	200-202°	CH₃CN
CgH₅(CH₂)₂NH	23	35%	193-194°	CH₃CN
CgH₅(CH₂)₃NH	3	33%	185-186°	CH₃CN
CgH₅(CH₂)₄NH	4	58%	170-173°	CH₃CN
2-(4-Pyridyl)ethylamino	4	41%	232-234°	CH₃CN
2-(2-pyridyl)ethylamino	4	47%	171-174°	CH₃CN
4- chlor-phenethylamino	6	39%	213-214°	CH₃CN
(CH₃)₂N	96	45%	181-183°	Toluol. -.
C₂H₅(CH₃)N	4	' 50%	127-128°	Cyclohexane
(C₂H₅)₂N	2	23%	103-104°	Uexan
itorpholino	5	46%	220-222°	CH₃CN
pyrrolidino	48%	230-232°	CH₃CN
Piperidino	32%	133-135°	Qyclohexan

Beispiel 3

Allgemeine Arbeitsweise für 2-subst.-Amino-5-(2-bromacetyljimidazole (VI) ' ' ' ' ' ' ^:

"Eine Lösung von 1,0g des geeigneten Ketons.in 25 ml konzentrierter Bromwasserstoff säure wurde bei Raumtemperatur gerührt und ein 5%iger molarer Überschuß an Brom über 2 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1h (extern) auf 80° erwärmt, wobei die Bromfarbe verschwand. Das Gemisch wurde gekühlt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrieben und der Niederschlag, der sich von diesem basischen Medium bildete, gesammelt, mit Wasser gewaschen, dann.im Vakuum getrocknet, um die folgenden 2-Amino-5-(2-bromacetyl)imidazole als Feststoffe zu liefern, die durch NMR-Spektroskopie in DMSO-dg charakterisiert wurden, sofern nicht anders angegeben:

subst. -Ämiro-Gruppe (R⁴)

Ausbeute (V-VI)

NMR ( Si ppm)

CH₃NH

C₃H₅NH

CH₃(CH₂J₂NH

CH₃(CH₂J₄NHCH₃(CH₂J₅NHCH₃(CH₂J₆NHCH₃(CH₂J₇NHCH₃(CH₂J₈NHCH₃(CH₂J₉NH

70% 7.73 (s, IH), 6.47 (b, IH),

4.57 (s, 2H), 2.78 (d, 3H)

74% 7.73 (s, IH), 6.52 (b> IH),

4.34 (s, 2H), 3.24 (p, 2H),

1.10 (t, 3H)

77% 7.69 (s, IH), 6.55 (b, IH),

4.33 (s, 2H), 3.15 (q, 2H),

1.50 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)

91% 7.88 (s, IH), 7.0 (b, IH),

4.43 (s, 2HJ, 3.27 (m, 2HJ,

• 1.43 (m, 4HJf 0.87 (t, 3H)

85% 7.67 (s, IHJ, 6.5 (b, IH),

4.27 (s, 2H), 3.28 (m, 2H),

1.38 (m, 6H), 0.91 (t, 3H)

75% 7.65 (s, IH), 6.5 (b, IH),

4.32 (s, 2H), 3.17 (111/2H)₇

1.31 (m, 8H), 0.83 (t, 3Ή)

97% 8.23 (s, IH), 4.56 (s, 2H),

3.30 (ra, 2H), 1.21 (bs, 10H),

0.80 (t, 3H)

98% 8.22 (s, IH), 4.49 (S, 2H),

3.26 (m, 2H), 1.22 (bs, 12HJ, 0.84 (t, 3H)

90% 8.23 (s, IH), 4.58 (s, 2H),

3.27 (m, 2H), 1.27 (bs, 14H), 0.80 (t, 3H)

99% 8.06 (s, IH), 4.46 (s, 2H),

3.20 (b, 2H), 1.26 (bs, 16H),

0.80 (t, 3H)

subst.-Ämiro-Gruppe Ausbeute NMR («£, ppm)

(R⁴) ..''

(GH₃J₂CHNH 63% · 7.75 (s, IH), 6.43 (bd,

4.38 (s, 2H), 3.90 (m, IH),

1.19 (d, 6H)

C₂H₅(CH₃)CHNH 60% _7.5Q (s, IH), 5,4 (b, IH),

4.11 (S, 2H), 3.75 (m, IH),

1.48 (m, 2H), 1.12 (d, 3H)/

0.90 it, 3H)

(CH₃)₂CH(CH₂)₂NH 80% 7.87 (s, IH), 6.9 (b, IH),

4.42 (s, 2H), 3.28 (m, 2H),

1.9-1.3 (m, 3H), 0.92 (d,

6H)

Gyclopropylamino 45% 7.94 (s, IH), 5.4 (b, IH),

4.47 (s, 2H), 0.9-0.4 (b,

Cyclopenty1amino 81% 7.97 (s, IH), 7.0 (b, IH),

4.46 (s, 2H), 4.1 (b, IH), 2.0-1.4 (b, 8H)

<5yclohexylamino 83% 7.87 (s, IH), 6.9 (b, IH),

4.42 (s, 2H), 3.5 (b, IH), 2.0-IiO (m, 10H)

C₆H₅CH₂NH 92% 7.95 (s, IH), 7.8 (b, IH),

7.15 (s, 5H), 4.5 (s and d,

" . ,.' '. ::; - . ' «): ';.. ^ .. - .'. : '.. "

C₆H₅(CH₂)₂NH 84% 7.73 (s, IH), 7.23 (s, 5H),

6.53 (b, IH), 4.36 (s, 2H),

3.42 (t, 2H), 2.80 (t, 2H)

C₆H₅(CH₂V₃NH 76% 7.67 (s, IH), 7.20 (s, 5H),

6.64 (b, IH), 4.37 (s, 2H),

3.18 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.83 (m, 2H)

subst^-Amino-Grv$>pe Ausbeute

(R?) (V-VI)

NMR (£, ppm)

C₆H₅(CH₂J₄NH

2-(4-F yridyl)ethylamino 91% 2-{2-P yridyl)ethylamino 9 4 % 4-chlor-phenethylanu.no 100%

J₂N 52%

(C₂H₅)CH₃N .60%

Morpholino

Pyrrolidino

Piperidino

75% 7.79 (s, IH), 7.37 (s, 5H) >

6.77 (b, IH), 4.42 (s, 2H),

3.33 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 6H)

8.45 (d, 2H), 7.72 (s, IH),

7.23 (d, IH), 6.6 (b, IH),

4.38 (s, 2H), 3.56 (m, 2H),

2.85 (t, 2H)

8.43 (d, IH), 7.95-7.6 (s and m, 2H), 7.4-7.2 (m, 2H),

6.75 (b, IH), 4.34 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.97 (ty 2H)

7.76 (s, IH), 7.27 (S, 5H), 6.73 (b, IH), 4.37 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.77 (t, 2H) [CDCl₃] - 7.64 (s, IH), 4.13 (s, 2H), 3.20 (s, 6H) 7.63 (s, IH), 4.23 is, 2H), 3.29 (q, 2H), 2.86 (s, 3H), 0.93 (t, 3H)

62% 7.87 (s, IH), 4.42 (s, 2H),

3.50 (q, 4H), 1.13 (t, 6H) 100% 7.83 (s, IH), 4.41 (S, 2H),

4.0-3.3 (m, 8H)

47% 7.81 (s, IH), 4.37 (s, 2H),

3.40 (m, 4H), 1.89 (m, 4H)

71% 7.70 (s, IH), 4.28 (s, 2H),

3.3 (b, 4H), 1.4 (b, 6H)

. . · ' : . f

^; '. ' . - yy .· Ί

Beispiel 4

Allgemeine Arbeitsweise für 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl) thiazol-Hydrobromide (III 'HBr) .'

Ein Gemisch aus 1 g eines Bromacetylimidazols des vorhergehenden Beispiels, einer äquimolaren Menge Amidinothioharnstoff und 50 ml Aceton wurde eine Stunde auf Rückfluß erwärmt, wobei das Produkt als Monohydrobromid ausfiel. Dieser Feststoff wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen, dann im Vakuum getrocknet. Er wurde darauf in das Dihydrochlorid umgewandelt, wie in Beispiel 5 ausgeführt.

Beispiel 5

Allgemeine Arbeitsweise für 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochloride /IHr(HCl)₂/

Das Hydrobromid wurde in 50 ml gesättigter NaHCO-j-Lösung 15 bis 30 min gerührt. Der Feststoff, nun als freie Base, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff wurde in einer Mindestmenge Methanol aufgenommen. Die Methanollösung wurde mit HCl-Gas gesättigt, dann langsam mit Ether verdünnt. Der anfallende Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen, dann im Vakuum getrocknet, um das Dihydrochlorid zu ergeben, das durch Verbrennungsanalyse und/oder Spektraldaten wie folgt charakterisiert wurde:

Nr. Substituent - Ausbeute Schnp. Mikroanalyse / NMR Ämino-Gruppe(R⁴) (VIMIII)

a CH₃NH 74% >280° Anal. berechnet für

^C8^H11^N7^S*^2HC1H2^O: ^G/29,27; H, 4.60; N, 29.87;

S, 9.77. Gefunden: C, 29.21; H, 4.14; N, 29.33; S, 9.17 ^{b C}2^H5^{NH 80% 275}° Anal. berechnet für-

C₉H₁₃N₇S.2HCl: C, 33.34; H, 4.66; N, 30.24; S, 9.89. Gefunden: C_r 32.93; H, 5.11; N, 29.39; S,

c CH₃(CH₂J₂NH 59% 227-229° Anal. berechnet für

C₁₀H₁₅N₇S.2HCl: C, 35.50; • H, 5.07; N, 28.99; S,

9.48.Gefunden: C, 35.28;

H, 5.14; N, 28.37; S,

9.42 d CH₃(CH₂J₃NH 63% 240° Anal. berechnet für

C₁₁H₁₇N₇S^HCl: C, 37.50;

H, 5.43; N, 27.83; S,

9.10.Gefunden: C, 37.44; H,

5.48; N, 26.53; S, 8.34 e CH₃(CH₂J₄NH 40% 212-214° Anal, berechnet für

C₁₂H₁₉N₇S.2HCl.H₂O: C,

37.49; H, 6.03; 'N, 25.51;

S, 8.34. Gefunden: C, 37.71;

H, 5.71; N/ 23.86; S,

7.80

Nr. Substituent . Ausbeute Schitp. Mikroanalyse / NMR Amino-Gruppe (R ) ..(VIMlII.)

f CH₃(CH₂J₅NH 36% >280^e Anal, berechnet /für

₃(CH₂J₅

.2HCl.H₂O: C*

39.20; H, 6.33; N, 24.61;

' . . . S, 8.05.Gefunden: C, 39.84;

H, 5.86; N, 24.60; Sy 8.19 g CH₃(CH₂)^TH 23% >275^e Anal, berechnet für

C₁₄H₂₁N₇S.2HCl.H₂O: Cy

40.78; H, 6.60; N, 23.78;

S, 7.78.Gefunden: C, 40.27;

H, 6.13; N/23.20; S,

7.72 h CH₃KH₂J₇NH 55% >275° NMR (DMSO-dg), delta

(ppm): 8.47 (b, 4H);

8.09 (b, IH); 7.93 (s,

IH); 7.80 (s, IH);

3.50 (b, 2H); 1.9-1.1

- (b, 12H); 0.92 (t, 3H)

CH₃(CH₂)₈NH 43% >275° Anal. berechnet für

C₁₆H₂₅N₇S.2HCl.H₂O: C,

43.63; H, 7.09; N, 22.26;

S, 7.28.Gefunden; C, 43.73;

H, 6.48; N, 21.60; S_f

7.04 j CH₃(CH₂)_gNH 9% >275° NMR (DMSO-dg), delta

(ppm): 8.47 (b, 4H);

8.06 (b, IH); 7.93 (s,

IH); 7.77 (s, IH); 3.46

(b, 2H); 1.9-1.1 fb,

16H); 0.90 (t, 3H)

- 22 -

Nr. Substituent .. Amino-Gruppe (R )

Ausbeute (VIMIII) Schnp. Milcroänalyse/NMR

(CH₃J₂CHNH

1 C₂H₅(CH₃)CHNH 60% 293-294°

42% 207-210° ^lm (DMSO-dg), delta

(ppm): 8.38 (b, 4H); 8.00 (b, IH); 7.89 (s, IH); 7.67 (s, IH); 3.9 (b, IH); 1.26 (d, 6H) NMR (DMSO-dg), delta (ppm): 8.37 (b, 4H); 7.90 (s_f IH); 7.80 (b, IH); 7.66 (s, IH); 4.0 (b/ IH); 1.56 (m, 2H); 1.23 (d, 3H); 0.98 (t, 3H) Anal. berechnet für

18% >275

η Cyclopropylamino 42% >275'

ο Qyclopenty1amino 21% >275*C₁₂H₁₉N₇S.2HCl.H₂Q: C_t 37.50; H, 6.03; N, 25.51; S, 8.34. Gefunden: C^ 37.83; H> 5.75; N, 25.17; S, 8.00

Anal. berechnet...für C₁₀H₁₃N₇S.2HCl: C, 35.72; H, 4.50; S, 9.53. Gefunden: C, 35.91; H, 4.81; S, 8.60

Anal. berechnet für C₁₂H₁₇N₇S.2HCl.H₂O: C, 37.70; H, 5.54; N, 25.65; S, 8.38. Gefunden: C, 37.28; H, 5.30; N, 24.89; S, 8.08 ~

Nr. Substituent . Amino-Gruppe (R )

Ausbeute (VlMlII) Mikroanalyse / NMR

ρ Cyclohexylamine· 38% >275« (DMSO-d,), delta

D ;·"..

0,H-CH₀NH

(CH₂)₂NH

C₆H₅(CH₂J₃NH

C₆H₅(CH₂)₄NH

40% >275

58% >275

53%

44% (ppm): 8.19 (b, 4H)? 7.80 (b, IH); 7.67 (S, IH); 7.48 (s, IH); 3.4 (m> IH); 1.9-1.0 (b, 10H) Anal, berechnet für C₁₄H₁₅N₇S.2HCl: C, 43.53; H, 4.44; N, 25.38; S, 8.30. Gefunden: C, 42.95; H/ 4.75; N, 24.59; S, 8.25 NMR (DMSO-dg), delta (ppm): 8.40 (b, 4H); 8.04 (b, IH); 7.83 (S, IH); 7.69 (s, IH); 7.30 (s, 5H); 3.7. (b, 2H); 2.91 (t, 2H)

253-255° Anal, berechnet für

C₁₆H₁₉N₇S.2HCl.H₂O: C,

44.44; H, 4.90; N, 22.67;

S, 7.42. Gefunden: C, 44.00;

H, 4.64; N, 21.83; S,

7.14 269-270° NMR (DMSO-dg), delta

(ppm): 8.41 (b, 4H);

8.08 (b, IH); 7.86 (s,

IH); 7.70 (s, IH); 7.14,

(s, 5H); 3.5 (b, 2H);

2.66 (m, 2H); 1.9-1.5

(b, 4H)

Nr. Substituent

Amino-Gruppe(R )

Ausbeute Schp. /Mikroanalyse / NMR

2-(4-pyridyl)-ethylamino (DMSO-d _c), delta ο

2-(2-Pyridyl)· ethylamino 52%

4-Chlor-phenethyIamino · 48% 195° NMR

(ppm): 8.89 (d, 2H); 8.43 (b, 4H); 8.17 (d, 2H); 7.98 (s, IH); 7.73(s, IH); 4.0 (b, 2H); 3.36 (m, 2H) 205-209° Anal. berechnet für

C₁₄H₁₆NgS.3HCl: G, 38.41; H, 4.37; N, 25.60; S, 7.32.Gebunden; C, 38.38; H/ 4.65; N, 24.78; .S, 7.08 Anal, berechnet für

C₁₅H₁₆N₇SCl.2HCl.1/2H₂O: C, 40.60; H, 4.32; N, 22.09; S, 7.23:Gefunden: c, 40.74; H> 4.32; N, 21.90; S, 7.16 Anal. berechnet für

60% 275 ^{

66% >285^e

C₂H₅(CH₃)N61% >275'

C₉H₁₃N₇S.2HCl.H₂O: C,

31.58; H, 5.01, N, 28.64f

S, 9.37.Gefunden: C, 31.20;

H, 5.22; N, 27.86; S, 8.91 Anal

berechnet für

.2HCl.H₂O

C,

33.71; H, 5.38; N, 27.52;

S, 9.00.Gefunden: c, 33.92;

H_f 4.90; N, 27.45; S, 9.19 '

Nr. Substituent . Ausbeute Schnrp. AmincH3ruppe(R ) (VI)*(III) Mikroanalyse/fcMR

61% >275'

aa Morpholino

45% >270°

bb Pyrrolidino

68% >280°

cc Piperidino

38% >250°

dd C,H_(CH₀)-NH**

>250⁽Anal. berechnet für G₁₁H₁₇N₇S^HCl:..C, 37.50; H, 5.44; N, 27.83; S, 9.10. Gefunden: c, 37.37; H, 5.41; N, 26.43; S, 8.80 Anal. berechnet für C₁₁H₁₅N₇SO^HCl: C,

36.07; H, 4.68; «,26.77;S_f 8.75.Gefunden; c, 35.97;H, 5.06; N, 25.95; S,8.62

Anal, berechnet für C₁₁H₁₅N₇S.2HCl.1/2H₂O: C,

36.77; H, 5.05; N, 27.29;S, 8.92.Gefunden: C,. 37.14;H, 4.98; N, 27.02; S, 8.38

Anal. berechnet für

C₁2H₁₇N₇S.2HCl.1/2H₂O: C,

38.61; H, 5.40; N, 26.27;S, 8.59.Gefunden: c, 38.67;H, 5.32; N, 26.05; S,8.71

Anal, berechnet für

C₁₈H₂₃N₇S.HBr.HCl: C-,

44.40; H, 5.18; N, 20.14;S, 6.59.Gefunden: C, 44.00;H, 4.97; N, 19.73; S,6.51.

Ausbeute an Dihydrochlorid gegenüber den Verfahren der Beispiele 4/5.

IH₉ nach den al Ige-

In gleicher Weise hergestellt aus CgH₂ meinen Arbeitsweisen der Beispiele 2 bis 5.

Beispiel 6 Der Sekretion von Magensäure entgegenwirkende Aktivität

Die der Sekretion von Magensäure entgegenwirkende Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in über Nacht nüchtern gehaltenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Beutelhunden bestimmt. Pentagastrin (Pentavolon-Ayerst) wurde zur Anregung der Säureabgabe durch kontinuierliche Infusion in eine oberflächliche Beinvene in Dosen verwendet, die früher als nahezu maximale Säureabgabe vom Magensack stimulierend ermittelt worden ^fBwären. Magensaft wurde in Abständen von 30 min nach dem Beginn einer Pentagastrin-Infusion gesammelt und auf die nächsten 0,1 ml gemessen. Während eines Versuchs wurden für jeden Hund 10 Sammelmengen genommen. Säurekonzentration wurde durch Titrieren von 1,0ml Magensaft auf pH 7,4 mit 0,1 η Natriumhydroxid unter Verwendung einer Autobürette und eines pH-Meßgeräts mit Glaselektrode (Radiometer) bestimmt.

Wirkstoff oder Träger wurden intravenös 90 min nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion in einer Dosis von 1 mg/kg oder weniger gegeben, Die der Sekretion von Magensaft entgegenwirkenden Effekte wurden durch Vergleich der geringsten Säureabgabe nach der WirkstoffVerabreichung mit der mittleren Säureabgabe unmittelbar vor dem Werkstoff berechnet.

Die Produkte a bis h, n, r und cc des Beispiels 5 hemmten in einer Dosis von 1 mg/kg die Magensekretion zu mindestens 21 %. Bevorzugte Produkte f bis h und w hemmten die Magensäuresekretion zu mindestens 97 % bei der gleichen oder einer geringeren Dosis. Bei einer Dosis von 3 ug/kg ergab die Verbindung η 42 % Hemmung. Bei 0,1 mg/kg ergab die Verbindung cc 72 % Hemmung.

Beispiel 7

Histamin-H^-Antagonisten-Aktivität

Die Histamin-H^-Antagonisten-Aktivität von erfindungsgemäßen

Verbindungen wurde nach der folgenden Arbeitsweise bestimmt: t

Meerschweinchen werden rasch mit einem Schlag auf dem Kopf getötet, das Herz entnommen und die rechte Arterie freiseziert. Die Vorhöfe werden isometrisch in einem Temperatur-kontrollierten (32±2°) Gewebebad (10 ml) suspendiert, das mit Sauerstoff ver^· sorgten (95% O₂; 5 % CO₂) Krebs-Henseleit-Puffer (pH 7,4) enthält, und können sich etwa 1 h stabilisieren, wobei das Gewebebad mehrmals gespült wird. Individuelle Vorhofkontraktionen werden mit einem Kraftwandler,

verbunden mit einem Kardiotachometer und Grass-Polygraph^Rikörder, verfolgt. Nach Erzielung einer auf die Dosis ansprechenden Kurve zu Histamin wird das jedes Atrium enthaltende Bad mehrmals mit frischem Puffer gespült und die Atria erneut auf die Grundwerte ins Gleichgewicht gebracht. Nach der Rückkehr auf die Grundwerte werden Testverbindungen mit ausgewählten Endkonzentrationen zugesetzt und die Histamindosis-abhängige Kurve Wieder in Gegenwart des Antagonisten bestimmt. Ergebnisse sind als Dosis-Verhältnisse, das Verhältnis von Histamxnkonzentrationen, das erforderlich ist, um halbe maximale Stimulation in Gegenwart und Abwesenheit des Antagonisten hervorzurufen, ausgedrückt, und die scheinbare Dissoziationskonstante des H₂-Rezeptor-Antagonisten pA₂ wird bestimmt.

Die Produkte a bis 1, η, ο und q bis bb des Beispiels 5 ergaben pA„-Werte von wenigstens 5,9. Bevorzugte Produkte f bis i, n, s, t und w ergaben pA₂-Werte von 7,0 oder darüber. Der höchste Wert (8,8) wurde mit dem Produkt η erhalten.

Beispiel 8 Hemmung der Ethanol-induzierten Ulceration in Ratten

Die Antigeschwüraktivität der erfindungsgemäßen Produkte wurde auch durch einen Ethanol-induzierten Ratten-Geschwürtest bestimmt. Bei diesem Test erhalten über Nacht nüchtern gehaltene männliche Ratten Wirkstoff (5 mg/kg) oder Wasser oral 15 min vor einer oral verabreichten Dosis absoluten Ethanols (1,0 ml).

Eine Stunde nach der Ethanol-Belastung werden die Tiere (8/ Gruppe) getötet und die Mägen auf das Vorhandensein von Verletzungen untersucht. Nach der Tötung wird der Unterleib geöffnet und am Pylorus wird abgeklemmt. 6 ml einer 4%igen Formaldehyd-Lösung wurde in den Magen mit einem Mageneinleiturigsrohr eingegeben und eine zweite absperrende Klemme zum Verschließen der Speiseröhre verwendet. Der Magen wurde entfernt, entlang der größeren Krümmung geöffnet und auf Ulceration untersucht.

Das zur quantitativen Erfassung der Ethanol-induzierteii Schädigungen verwendete Bewertungssystem ist nachfolgend angegeben.

. Geschwür-Bewertungstäbe!Ie

Bewertung Definition

1 normal erscheinender Magen

2 Schädigungen von Nadelspitzengröße

3 Schädigungen, 2 oder weniger; Nadelspitzenschädigungen können vorhanden sein

4 Schädigungen, >2; Nadelspitzen-Schädigungen können vorhanden sein

; 5 Schädigungen mit Blutung

Für jede Gruppe von Tieren wird ein Geschwürindex wie folgt berechnet:

Ulceration-Index = (Summe der Bewertungen der Gruppe) χ (Summe der Anzahl der Geschwüre in der Gruppe) χ (Bruchteil der Gruppe mit irgend einer Ulcerationserscheinung).

Der Prozentsatz der Geschwürhemmung wird wie folgt berechnet:

% Hemmung = 100 χ /"(Geschwürindex - Kontrollen) - (Geschwürindex - Wirkstoff-behandelt)J ν (Geschwür- · index - Kontrollen).

Bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg zeigten die Produkte a bis k, m, r bis u, w, y, z, bb und cc des Beispiels 5 zumindest 19 % Hemmung Ethanol-induzierter Ulceration. Bei der gleichen Dosierung zeigten die Verbindungen ο, ν, χ und aa keine wesentliche Aktivität, die Verbindungen η, ρ und q zeigten 7 bis 13% Hemmung, die Verbindungen u und cc zeigten 21 - 51 % Hemmung und bevorzugte Verbindungen f bis i, s, t und w zeigten 86-100 % Hemmung.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R⁴ NHR⁵ oder NR²R³ ist,

R⁵ (C₁-C₁₂)AIkYl, (C₃-C₈)Cycloalkyl, (C₆-C₁₁)Pyridylalkyl oder (C₇-C₁ .,JPhenylalkyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstitüiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C₁-C₃)AIkYl (C₁-C₃)AIkOXy oder Trifluormethyl, und

R² und R³ jeweils unabhänig (C₁-C₁₂)Alkyl oder (C₇-C₁₂)Phenylalkyl sind, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C₁-C₃)AIkYl, (C₁-C₃)-Alkoxy oder Trifluormethyl, oder

2 3 ' ' '

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidin-, Piperidin, Perhydro-TH-azepin- oder Morpholinring bilden, gekennzeichnet dadurch, daß

(a) das Oxazol der Formel

- 31

mit einem Überschuß eines Amins der Formel

H₂NR⁵ oder HNR²R³,

^: 2 3 5 ' '- ^' '- "'s'

worin R , R und R wie oben definiert sind, in einem wässrigen Lösungsmittel zu einem 5-Acetylimidazol der Formel

.. . .'. ' . H

CH₃

worin R wie oben definiert ist, umgesetzt,

(b) das Imidazol der Formel (II) unter sauren Bedingungen zu einem Bromacetylimidazol der Formel

\\ —(III)

CH₂Br

4 ' ' ' · ' '. ^:. worin R wie oben definiert ist, bromiert und

Cc), das Bromacetylimidazol der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel

' . ·, '" ' ' .'" '.- . s

H₀N-C-NH-C' * . ^NH,

zu der Verbindung der Formel (I) gekuppelt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es

4 5 " ' ' ^; '

für R in der Bedeutung NHR durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es

4 5 5

für R in der Bedeutung NHR und für R in der Bedeutung (C.-

C₁₂)Alkyl durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung n-Hexyl durchgeführt wird. '
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ferner die Verbindung der Formel (I) als kristallines Hydrobrömid isoliert wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

gekennzeichnet dadurch, daß das Öxazol der Formel

mit einem Überschuß eines Amins der Formel

H₂NR⁵ Oder HNR²R³

in einem wässrigen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei in den Formeln

R⁴ NHR⁵ oder NR²R³ ist,

R⁵ (C₁-C₁₂)AIkYl, (C₃-C₈)Cycloalkyl, «(Cg-C₁₁ )Pyridylalkyl oder (C₇-C₁2)Phenylalkyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)AIkOXy oder Trifluormethyl, und

R und R jeweils unabhänig (C₁-C₁₂)Alkyl oder (C₇-C₁₂)Phenylalkyl sind, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an der Phenylgruppe durch Chlor, Brom, Fluor, (C₁-C₃)AIkYl, (C₁-C₃)-Alkoxy oder Trifluormethyl, oder

2 3
R und R zusammen mit dem Stickstoff,an dem sie hängen, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydro-1H-azepin- oder Morpholine ring bilden.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß es

δ : κ · . ·.· . . . . für R in der Bedeutung NHR durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung (C₁-C₁₂)AIkYl durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung n-Hexyl durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung n-Heptyl durchgeführt wird.

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