Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (d)-2-(6-metoksy-2-naftylo)- -propionowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli.Kwas (d)-2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowy, znany pod nazwa naproxen, jest znanym srodkiem znieczulajacym i przeciwgoraczkowym. Naproxen i jego sole sa substancjami optycz¬ nie czynnymi, wytwarzanymi zwykle w postaci mieszanin enancjomerów (d) i (1). W zglosze¬ niach do patentu europejskiego nr nr 79102502.6 i 80105828.2 opisano wytwarzanie naproxenu i jego soli przy uzyciu jako srodka rozdzielajacego pochodnych glukaminy o wzorze N-R-d- -glukamina, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-56 atomach wegla lub rodnik cykloalkilo- wy o 5-8 atomach wegla, przy czym pochodne te mozna równiez stosowac w postaci soli. Proces rozdzielania mieszanin obu enancjomerów naproxenu polega wedlug tych publikacji na wytwa¬ rzaniu soli tych mieszanin z N-R-d-glukamina i poddawaniu ich nastepnie frakcjonowanej kry¬ stalizacji oraz oddzielaniu soli naproxenu trudniej rozpuszczalnej od soli rozpuszczajacej sie latwiej. Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 274 271 znane jest wytwarzanie kwasów d,1-2-/5-chlorowco-6-metoksy-2-naftylo/-propionowych i ich rozdzielanie przy uzyciu alkalo¬ idów, takich Jak cynchonidyna.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne glukaminy o wzorze N-R-d-glukamlna, w któ¬ rym R oznacza rodnik alkilowy o 1-18, a korzystnie o 2-18 atomach wegla, lub rodnik cyklo- alkilowy o 5-8 atomach, a zwlaszcza N-R-d-glukaminy zawierajace 5-8 atomów wegla, albo tez sole tych glukamin, moga byc stosowane jako srodki rozdzielajace przy wytwarzaniu pewnych prekursorów naproxenu, które nastepnie przeprowadza sie latwo w naproxen. Przedmiotem wy¬ nalazku jest zgodnie z tym proces polegajacy na stosowaniu N-R-d-glukamin lub ich soli jako srodków rozdzielajacych przy wytwarzaniu prekursorów naproxenu. Te srodki rozdzielajace two¬ rza z prekursorami naproxenu sole diastereoizomeryczne (dl) i z soli tych mozna wyosobniac2 141 326 sole prekursorów naproxenuf korzystnie przez frakcjonowana krystalizacje soli diastereo- izomerycznych.Zgodnie z wynalazkiem, stosuje sie rozdzielanie prekursorów naprozenu, które maja taka sama grupe funkcyjna kwasu propionowego jak naproxen, ale cechuje je to, ze maja pod¬ stawniki w tej czesci czasteczki naproxenowej, która jest oddalona od srodka chiralnosci czasteczki* Te podstawniki moga byc nastepnie latwo przeprowadzane w podstawniki wlasci¬ we dla naproxenu. Korzystnie jest, gdy odleglosc od punktu zwiazania tych dajacych sie przeksztalcac podstawników z pierscieniem naftalenowym do srodka chiralnosci, to jest do atomu wegla, z którym zwiazany jest rodnik metylowy, wynosi 0,58-0,66 nm. Zgodnie z wyna¬ lazkiem, jako podstawniki te szczególnie korzystnie stosuje sie atomy chlorowców w po¬ zycji 5 pierscienia naftalenowego i grupe hydroksylowa w pozycji 6 czasteczki. Oba te ro¬ dzaje podstawników mozna latwo przeprowadzac w podstawniki wystepujace w naproxenie, to jest w atom wodoru w pozycji 5 i w grupe metoksylowa w pozycji 6, zachowujac przy tym uklad przestrzenny czasteczki bez zmian.Prekursory naproxenu stosowane zgodnie z wynalazkiem przedstawia ogólny wzór 1, w którym X oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor lub brom, n oznaeza liczbe zero lub 1 i gdy n oznacza liczbe zero, wówczas R oznacza atom wodoru, a gdy n oznacza liczbe 1, wówczas R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy (wzór 1a)* Prekursory te moga tez wy¬ stepowac w postaci soli zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 w postaci mieszanin racemicznych sa zwiazkami znanymi. Na przy¬ klad, kwas (d,l)-2-(5-bromo-6-metoksy-2-naftylo)-propionowy, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, X oznacza atom bromu i n oznacza liczbe 1, jest znany z opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec nr 1 934 460, a zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza rodnik metylowy, X oznacza atom chloru i n oznacza liczbe 1 jest w postaci ricemicznej mieszaniny wymieniony w belgijskim opisie patentowym nr 752 627* Zwiazki o wzo- rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom chlorowca i n oznacza liczbe zero lub 1, sa w postaci ich racemicznych mieszanin podane w zgloszeniu wynalazku w Republice Federalnej Niemiec nr 1 793 825. Sole tych zwiazków o wzorze 1 i pojedyncze enancjomery tych zwiazków nie byly jednak dotychczas opisane w znanych publikacjach.Zgodnie z wynalazkiem, mieszaniny enancjomerów (d) i (1) zwiazków o wzorze 1 lub ich rozpuszczalnych soli z N-R-]glukamina lub jej sola, w której R oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1-18, a korzystnie 2-18, zwlaszcza o 6-18 atomach we^la, albo rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla, poddaje sie rozdzielaniu, wytwarzajac produkt o zwiekszonej zawartosci wolnego prekursora naproxenu, który nastepnie mozna przeprowadzac w naproxen lub w jego farmakologicznie dopuszczalna sól/ Jako produkty wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie racemiczne mieszaniny zwiazków o wzorze 1 w takiej postaci, w jakiej sa one wytwarzane znanymi sposobami* Stosowane tu okreslenie "rodnik alkilowy" oznacza rodniki o lancuchach prostych lub rozgalezionych, zawierajace 1-18 atomach wegla* Przykladami takich podników sa rodniki takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, n-heksy- " Iowy, n-oktylowy, n-dodecylowy i n-oktadecylowy. Okreslenie "rodnik cykloalkilowy" oznacza rodniki weglowodorów cyklo alifatycznyeh o 3-8 atomach wegla, np. takie Jak rodnik cyklo- propylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, metylocykloheksyIowy, cyklohepty- lowy i cyklooktylowy. Korzystnymi rodnikami sa tu rodnik cykloheksylowy i cykloheptylowy.Zgodnie z wynalazkiem, jako srodki rozdzielajace korzystnie stosuje sie N-alkilo- glukaainy, w których rodnik alkilowy R zawiera 2-18, a zwlaszcza 6-18 atomów wegla* I^zy- kladami takich glukamin sa: N-etylo-D-glukamina, N-N-propylo-D-glukamina, .N-n-butylo-] -glukamina, N-n-oktylo-lglukamina, N-n-decylo-Iglukamina i F^n-heksadecylo-Iglukam 1 na.141 326 3 Szczególnie korzystnym srodkiem rozdzielajacym jest N-metylo-Iglukamina w odniesieniu do prekursorów naproxenu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom chloru lub bromu i n-oznacza liczbe 1, albo R oznacza atom wodoru i n oznacza liczbe zeroi Proces rozdzielani a zgodnie z wynalazkiem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w którym wystepuje wyrazna róznica rozpuszczalnosci soli prekursora naprozenu o wzorze 1 z srodkiem uzytym do rozdzielania i rozpuszczalnosci soli drugiego enancjomeru z tym srodkiem, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnosc soli prekursora naproxenu z srodkiem rozdzielajacym, np. z N-metylo-]glukamina, N-n-propylo-D-glukamina, N-n-butylo-lglukamina lub N-n-oktylo- -EHglukamina, powinna byc w wybranym rozpuszczalniku znacznie mniejsza od rozpuszczalnosci soli drugiego enancjomeru z tym srodkiem tak, aby po ochlodzeniu ogrzanego roztworu, zwykle do temperatury pokojowej, krystalizowala przede wszystkim sól prekursora naproxenu z srod¬ kiem rozdzielajacym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa takie jak woda, alkohole Jednowo¬ dorotlenowe o 1-10 atomach wegla, zwlaszcza (C^-C^) alkanole, np« metanol, etanol, n-pro- panol, izopropanol, butanol, pentanol, heksanol, cykloheksanol, 2-etyloheksanol, alkohol benzylowy i alkohol furfurylowy, alkohole dwuwodorotlenowe o 2-6 atomach wegla, np* glikol etylenowy, glikol 1,2-propylenowy i glikol 1,3-propylenowy, alkohole trójwodorotlenowe o 3 lub 4 atomach wegla, np. gliceryna, ketony o 3-11 atomach weglaf np* aceton, acetyloaceton, keton etylowometyIowy, keton dwuetylowy, dwu-n-propylowy, dwuizopropylowy i dwuizobutylowyi Mozna tez stosowac i inne rozpuszczalniki, takie Jak nizsze dwualkiloetery glikolu etyle¬ nowego1 lub dwuetylenowego, sulfotlenek dwumetylu, sulfolany, formamid, dwumetyloformamid, N-metylopirolidon, pirydyna, dioksan i dwumetyloacetamid. Korzystnie zwlaszcza stosuje sie alkohole o 1-3 atomach wegla, np. metanol lub izopropanol, a szczególnie metanol. ¥ celu rozpuszczenia wszystkich substancji zawartych w mieszaninie mozna stosowac dodatek wody w odpowiedniej iloscia Jako rozpuszczalnik mozna tez stosowac mieszaniny rozpuszczalników polarnych z weglowodorami aromatycznymi, takimi jak toluen lub benzen, np. metanol z toluenenu Najczesciej jako rozpuszczalnik stosuje sie metanoli Produkt wyjsciowy, to jest mieszanine prekursora naproxenu z drugim jego enancjo- merem lub mieszanine rozpuszczalnych soli obu tych enancjomerów, ogrzewa sie, zwykle do temperatury 60-100°C lub do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna razem, z srodkiem stosowanym do rozdzielani a enancjomerów, powodujac rozpuszczenie wszystkich sub¬ stancji dodanych do rozpuszczalnika. W razie potrzeby mieszanine utrzymuje sie w podwyz¬ szonej temperaturze w ciagu dluzszego okresu czasu tak, aby uzyskac roztwór. Nastepnie chlo¬ dzi sie roztwór powoli do temperatury pokojowej, przy czym korzystnie jest zaszczepic roztwór sola prekursora naproxenu ze zwiazkiem rozdzielajacym, otrzymujac krystaliczny osad wzbogacony w sól prekursora naproxenu ze zwiazkiem uzytym do rozdzielania. Koncowa tempe¬ rature, do której chlodzi sie roztwór, dobiera sie w oparciu o wzgledy praktyczne, ale po¬ winna ona byc dostatecznie niska, aby róznica temperatur umozliwila otrzymanie krysztalów z dobra wydajnoscia. Krystalizujaca mieszanine utrzymuje sie w tej najnizszej temperaturze az do zakonczenia krystalizacji zwykle od okolo 30 minut do kilku godzin, po czym krysta¬ liczny osad odsacza sie i przemywa.Otrzymany produkt poddaje sie dalszemu procesowi. Mianowicie, Jezeli produkt ten jest wytworzony przy uzyciu N-R-Iglukaminy rozpuszczalnej w wodzie, wówczas rozpuszcza -sie go w wodzie i zakwasza, kwasem mineralnym, npi takim Jak kwas siarkowy lub solny, albo kwasem organicznym, np* octowym, odsacza wydzielony osad, przemywa go i suszy, otrzymujac prekursor naproxenui Jezeli zas produkt byl otrzymany przy uzyciu N-R-D-glukaminy nieroz¬ puszczalnej w wodzie, wówczas traktuje sie go mocna zasada, np^ wodorotlenkiem potasowym lub inna zasada o wartosci pH wiekszej niz 10, powodujac rozszczepienie soli, po czym od¬ dziela sie srodek rozdzielajacy przez odsaczenie i zakwasza przesacz kwasem mineralnym lub organicznym, jak podano wyzej, a nastepnie odsacza sie krystaliczny osad przemywa go i su¬ szy, otrzymujac prekursor naproxenu.4 141 326 W celu otrzymania optycznie czystego prekursora naproxenu korzystnie jest przed procesem rozszczepiania rozpuscic produkt o duzej zawartosci prekursora naproxenu z srod¬ kiem rozdzielajacym jeszcze raz w rozpuszczalniku i ogrzac, a nastepnie chlodzic stosujac zaszczepianie, jak opisano wyzej. Zabieg ten mozna powtarzac, gdyz za kazdym razem otrzy¬ muje sie produkt o wiekszej zawartosci soli prekursora naproxenu ze zwiazkiem rozdziela¬ jacym. Jezeli jako srodek rozdzielajacy stosuje sie N-metylo-EHglukamine, N-etylo-D-glu- kamine, N-n-propylo-Iglukaiiiine, N-n-butylo-D-glukamine, N-n-heksylo-EHglukamine lub N-n- -oktylo-D-glukamine, wówczas wystarcza jednorazowe powtórzenie zabiegu ponownego rozpusz¬ czania i zakwaszania i otrzymuje sie prekursor naproxenu o czystosci okolo 97-99%« Korzystnie zwlaszcza jako srodek rozdzielajacy, stosuje sie N-metylo-D-glukamine, N-etylo-]glukamine lub N-n-oktylo-D-glukamine, poniewaz daja one z prekursorami naproxenu sole dajace sie latwo odsaczac, z których nawet bez ponawiania opisanego wyzej zabiegu po¬ nownego rozpuszczania i zakwaszania mozna uzyskiwac prekursor naprpxenu o wysokiej czys¬ tosci, okolo 97-98%. Poza tym, rozszczepianie soli mozna prowadzic w srodowisku alkalicz¬ nym lub kwasnym.N-n-oktylo-D-glukamina jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie, totez mozna ja odzyskiwac z wodnego ukladu z wysoka wydajnoscia. To samo odnosi sie do innych pochodnych glukaminy o wzorze -N-R-Iglukamina, w którym R oznacza rodnik alkilowy o co najmniej 6 atomach wegla, to jest rodnik alkilowy o 6-18 atomach weglai Produkt o duzej zawartosci drugiego enancjomeru zwiazku o wzorze 1 lub jego soli z N-R-Iglukamina mozna poddawac przeróbcer w celu odzyskania tego enancjomeru, który nastepnie mozna racemizowac znanymi metodami, np. metoda znana z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 686 183« Zgodnie z wynalazkiem, srodek rozdzielajacy stosuje sie w ilosci wynoszacej okolo 50-100% w stosunku molowym do ilosci d,l-kwasu o wzorze 1, poddawanego procesowi. Teore¬ tycznie niezbedna ilosc wynosi tylko 50% w podanym wyzej stosunku molowym, totez pozosta¬ la il^sc, zwykle okolo 40-50% w stosunku molowym, mozna zastapic mniej kosztowna zasada, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego, np. wodorotlenkiem sodowym lub potasowym, albo zasada organiczna o wartosci pH wynoszacej co najmniej 8, npi trzeciorzedowa amina, taka jak trójetyloamina, trójetanoloamina, trójbutyloamina itp.Okreslenie "mieszanina enancjomerów (d) i (1) zwiazku o wzorze 1n obejmuje takze sole tych zwiazków, które sa rozpuszczalne w rozpuszczalniku uzytym do rozdzielania w procesie wedlug wynalazku. Sole te obejmuja np. odpowiednie sole sodowe, potasowe i litowe.Sole te mozna wytwarzac przez dodawanie zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicz¬ nego, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, do roztworu mieszaniny (d) i (1) enancjome¬ rów kwasu o wzorze 1 i otrzymana mieszanine soli kwasu (d)-2-(6-metoksy-2-naftylo)-pro- pionowego z sola kwasu (1 )-2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego mozna rozdzielac zgodnie z wynalazkiem, stosujac taka sól srodka rozdzielajacego, która reaguje dajac sól kwasu (d)-2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego z N-R-Iglukaminai Odpowiednimi solami glukaminy sa sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np* z kwasem solnym lub z kwasem octowym. Mozna tez stosowac sole z kwasem propionowym, maslowym, izomaslowym, siarkowym, azotowym, maleinowym itp. Zgodnie z tym, okreslenie nN-R-]glukaminan, w którym to wzo¬ rze R ma wyzej podane znaczenie, obejmuje równiez sole tych zwiazków, które stosowane z mieszanina (d) i (1) kwasu 2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego powoduje rozdzielanie tej mieszaniny.Kwasy o wzorze 1 wytwarza sie znanymi metodami, podanymi w opisie patentowym RFN nr 1 934 460, w belgijskim opisie patentowym nr 752 627, w opisach patentowych w RFN DOS nr nr 1 668 654 i 1 793 825.141 326 5 Prekursor naproxenu otrzymany w postaci optycznie czystej lub surowej mozna prze¬ prowadzac w naproxen lub w jego farmakologicznie dopuszczalne sole, W przypadku zwiazków 1 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza atom chlorowca i n oznacza liczbe 1, przemiana w naproxen polega na odchlorowcowaniu zwiazku o wzorze 1f -i to Jest na zastapieniu atomu chlorowca atomem wodoru. Gdy R oznacza atom wodoru, X ozna¬ cza atom chlorowca i n oznacza liczbe 1, korzystnie jest najpierw metylowac taki zwiazek, jak opisano nizej, a dopiero nastepnie usuwac chlorowiec z pozycji 5; Kwas 2-/5-chlorowco-6-metoksy-2-naftylo/-propionowy, bedacy prekursorem naproxenut mozna poddawac reakcjom odchlorowcowywania nie wplywajacym na.pozostala czesc czasteczki^ Taka odpowiednia metoda jest reakcja rozdzielonych zwiazków 5-chlorowcowych o wzorze 1 z alkoholanem metalu ziem alkalicznych, takim jak alkoholan magnezu, np, metanolan magnezu, i z trzeciorzedowa amina, taka jak nizsza trójalkiloamina, np, trójetyloamina, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol lub alkanol, z którego pochodzi stosowany alkoholan, np, alkanolan. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 30° C do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna. Ma przyklad, mieszanine sproszkowanego magnezu, metanolu i trójetyloaminy w molowym nadmiarze miesza sie w atmosferze obojetnego gazu, np, azotu, i dodaje roztwór rozdzielonego kwasu 2-/5-chlorowco-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego w bez¬ wodnym metanolu.Po zakonczeniu reakcji, to jest po uplywie okolo 1 godziny, w ciagu której miesza¬ nina byla utrzymywana w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, do mieszaniny dodaje sie kwasu solnego, w celu rozpuszczenia pozostalego magnezu i z mieszaniny wyosobnia naproxen znanymi metodami. Na przyklad, mieszanine wlewa sie do wody i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak chlorek metylenu, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja woda i poddaje krystalizacji, otrzymujac czysty naproxen. Stosujac inny wariant procesu, prekursor napro- xenu o wzorze 1 poddaje sie reakcji z co najmniej 2, a korzystnie z 2-50 równowaznikami stopu niklu z glinem lub kobaltu z glinem (równowaznik oblicza sie w stosunku do zawartosci glinuj, w obecnosci co najmniej 2, a korzystnie 2-50 równowazników wodorotlenku metalu alkalicznego w obojetnym rozpuszczalniku i prowadzi reakcje az do usuniecia chlorowca z pozycji 5. Korzystnie stosuje sie stopy niklu albo kobaltu z glinem majace czastki mniejsze niz 1 mm, a zawartosc glinu w stopie powinna wynosic co najmniej 10# wagowych. Jako wodo¬ rotlenek metalu alkalicznego stosuje sie np, wodorotlenek sodowy, potasowy lub litowy i reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie takim jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, III-rzad,butanol, czterowodorofuran lub dioksan, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze wynoszacej co najmniej 40°C, Reakcja trwa od 15 minut do 12 godzin.Rozdzielone zwiazki 5-chlorowcowe o wzorze, 1 mozna, tez poddawac bezposrednio reakcji z mieszanina rozdrobnionego magnezu, korzystnie ze sproszkowanym magnezem o czastkach mniejszych od 1 mm, z nizszym alkanolem i ewentualnie molowym nadmiarem alifatycznej aminy.Reakcje taka prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wynoszacej co najmniej 20°C, w atmosferze obojetnego gazu, npi azotu, Czas niezbedny dla usuniecia chlorowca z pozycji 5 zalezy od temperatury i wynosi od 10 minut do 12 godzin, a przy prowadzeniu procesu w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna reakcja dobiega konca w ciagu 1 godziny.Mozna tez zwiazek 5-chlorowcowy o wzorze 1 traktowac niklem Raneya w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak nizszy alkanol, ester zawierajacy do 6 atomów wegla, np, octan etylu, albo nizszy kwas alkanokarboksylowy, np, kwas octowy lub propionowy, ewen¬ tualnie w atmosferze wodoru. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze wynoszacej co najmniej 0°C, korzystnie wyzszej niz 20°C, a najkorzystniej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Reakcja trwa od 10 minut do 24 godzin.6 141 326 Zgodnie z Innym wariantem, zwiazki 5-chlorowcowe o wzorze 1 poddaje sie dzialaniu wodoru w obecnosci palladu na weglu drzewnym, platyny lub tlenku platyny, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak stosowane przy prowadzeniu reakcji w obecnosci niklu Raneya. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, a korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcja trwa od 10 minut do 12 godzin.Surowy prekursor naproxenu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru i n oznacza liczbe zero, mozna przeprowadzac bezposrednio w naproxen# PDdobnie tez, produkt mozna oczyszczac przez krystalizacje i oczyszczony, majacy zadana skrecalnosc optyczna, przepro¬ wadzac w naproxen, dzialajac odpowiednim srodkiem metylujacym.Metylowanie polega na tym, ze na prekursor naproxenu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, dziala sie siarczanem dwumetylowym, weglanem dwumetylowym lub halogenkiem metylu w srodowisku alkalicznym, w rozpuszczalniku takim jak woda lub nizszy alkohol ali¬ fatyczny. W celu wytworzenia srodowiska alkalicznego stosuje sie wodorotlenek lub weglan sodowy albo potasowy i reakcje prowadzi w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny, korzystnie w temperaturze 40-70°C. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i wynosi zwykle 1-10 godzinw Wytworzony naproxen wyosobnia sie przez traktowanie ochlodzonej mieszaniny poreakcyjnej mocnym kwasem organicznym lub nieorganicznym, w celu jej zakwasze¬ nia, po czym odsacza sie wydzielony osad, przemywa go suszy w temperaturze nie wplywajacej ujemnie na naproxen. Prekursor naproxenu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom chlorowca i n oznacza liczbe 1, mozna metylowac i nastepnie usuwac chlorowiec, jak opisano wyzej.Naproxen otrzymany przez odchlorowcowanie zwiazku 5-chlorowcowego o wzorze 1 lub przez metylowanie zwiazku 6-hydroksylowego o wzorze 1 mozna przekrystalizowywac, otrzymujac produkt o wysokiej czystosci optycznej, mianowicie o wartosci /^7"d wynoszacej 62-67° (chloroform).Naproxen wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w jego farmako¬ logicznie dopuszczalne sole, na drodze reakcji z co najmniej równowazna iloscia zasady orga¬ nicznej lub nieorganicznej, korzystnie wodorotlenku sodowego. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym sól naproxenu wykrystalizowuje sie, ewentualnie po odparowaniu czesci lub calosci rozpuszczalnika. Otrzymana krystaliczna sól mozna ponownie przekrystalizowac w celu zwiek¬ szenia jej czystosci.Przyklad I. 50 g kwasu d,l-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego ogrzewa sie w 215 ml metanolu i 13,8 ml toluenu az do otrzymania roztworu, po czym dodaje sie 67,8 g N-n-oktylo-D-glukaminy, chlodzi do temperatury 40 C, zaszczepia krysztalami soli kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-D-glukamina i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, otrzymujac sól kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego w N-n-oktylo-D-glukamina. Z soli tej po rozszczepieniu otrzymuje sie 11,5 g kwasu d-2-/6- -hydroksy-2-naftylo/-propionowego o skrecalnosci wlasciwej wynoszacej +91,3° w chloroformie.Wydajnosc procesu wynosi 23,096 wydajnosci teoretyczneji 10,5 g otrzymanego prekursora naproxenu rozpuszcza sie w 60 ml acetonu, dodaje 100 ml 1,5n wodnego roztworu wodorotlenku potasowego I 4^ g jodku metylu i utrzymuje roz¬ twór w temperaturze 0-20°C w ciagu 14 godzin. Otrzymany ester metylowy naproxenu hydroli- zuje sie in situ w srodowisku zasadowym, otrzymujac naproxen z wydajnoscia wynoszaca 90,3% wydajnosci teoretycznej• Skrecalnosc wlasciwa otrzymanego naproxenu wynosi +63,5° w chlo¬ roformie.Przyklad Iii 17,0 g kwasu d,l-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-prcpionowego i 15,34 g N-metylo-D-glukaminy rozpuszcza sie w 150 ml wrzacego metanolu, zawierajacego *\0% wagowych wody, roztwór przesacza sie i mieszajac chlodzi powoli do temperatury 45°C, otrzymujac sól141 326 7 6-hydroksy-prekursora naproxenu z N-metylo-Iglukam1na. Sól te wykrystalizowuje sie trzy¬ krotnie z takiego samego rozpuszczalnika, a nastepnie rozszczepia, otrzymujac 3,1 g (18,3% wydajnosci teoretycznej kwasu d,-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego o skrecalnosci optycznej +91,7° w chloroformie* Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, z pro¬ duktu tego otrzymuje sie kwas d-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowy o skrecalnosci wlasciwej +63,8° w chloroformie.Przyklad III. 25 g kwasu d,l-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego, 23,7 g N-n-oktylo-D-glukaminy i 60 ml 10% roztworu toluenu w metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna az do rozpuszczenia sie stalych skladników, a nastepnie Jesz¬ cze w ciagu 20 minut, po czym chlodzi powoli i w temperaturze 30°C zaszczepia mala iloscia soli kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-Englukamina i pozosta¬ wia na-noc w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie przez odsysanie i przemywa 30 ml zimnego metanolu, otrzymujac 16,7 g produktu o duzej zawartosci soli kwasu d-2-/5-bor- mo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-E^glukamina. 1,0 g tego produktu miesza sie z 50 ml wody, ogrzewa zawiesine do temperatury 80°C i zakwasza stezonym Hd, otrzymu¬ jac Jako osad produkt o duzej zawartosci kwasu d-2-/5-bromo-6-aetoksy-2-naftylo/-propiono- wego. Erodukt ten odsacza sie w temperaturze 50 C, przemywa woda i suszy pod znniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt o skrecalnosci wlasciwej JcC/' -^- +28,2° (c=0,5% w chloro¬ formie).Pozostale 15,7 g produktu o duzej zawartosci soli kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy- -2-naftylo/-propionowego rozpuszcza sie w 2 ml toluenu i 18 ml metanolu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym chlodzi do temperatury 25°C, zaszczepia sola kwasu d-2-/5- -bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-Iglukaiaina i pozostawia na noc* Wytracony osad odsacza sie, przemywa 20 ml zimnego metanolu, miesza z 100 ml wody, ogrze¬ wa zawiesine do temperatury 80°C, zakwasza kwasem solnym i oddziela osad, otrzymujac 5,5 g zasadniczo czystego kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego, lo&l^ » +42,5° (c»0,5% w chloroformie). Otrzymany prekursor naproxenu odbromowuje sie w sposób opisany wyzej, uzyskujac naproxen o skrecalnosci wlasciwej +64° (w chloroformie).Przyklad IV. 15 g kwasu d,l-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego miesza sie z 2f42 g trój etyloaminy, 7,03 g N-n-oktylo-Iglukaminy i 30 ml 10% roztworu toluenu w metanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, po czym powoli chlodzi i w temperaturze 30°C zaszczepia mala iloscia soli kwasu d-2-/5-bromo- -6-metoksy-2-naftylo/-propionowego, a nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojoweji Wytracony osad odsacza sie i przemywa 20 ml zimnego metanolu, otrzymujac 4,47 g produktu o duzej zawartosci soli kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowegOi 4,47 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w mieszaninie 9 ml metanolu i 1 al toluenu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, chlodzi roztwór do temperatury 30 C, za¬ szczepia sola kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-Iglu- kamina i pozostawia na noc. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa 10 ml zimnego metanolu, miesza z 75 al wody, ogrzewa zawiesine do temperatury 80 C i zakwasza kwasem solnym, a nastepnie oddziela osad, otrzymujac 1,2 g produktu o duzej-zawartosci kwasu d-2-/5-broao- -6-metoksy-2-naftylo/-propionowego, /<^/D- +42° (c-0,5% w chloroformie). Z otrzymanego 5-bromo-prekursora naproxenu odszczepia sie brom w sposób opisany wyzeji Przyklad V* 5f30 g kwasu d,l-2-/5-chloro-€-aetoksy-2-naXtylo/-propionowego i 1,01 g trójetyloaminy (0,5 równowaznika) ogrzewa sie w 35 ml izopropanolu do temperatury zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w celu uzyskania roztworu, do którego nastepnie dodaje sie 2,09 g ^tylo-Iglukaminy (0,5 równowaznika) i chlodzi do temperatury8 141 326 pokojowej, otrzymujac 4 g produktu, wzbogaconego w sól trudniej rozpuszczalnego prekursora naproxenu z N-etylo-D-glukamina. Próbke tego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody, ogrzewa do temperatury okolo 80°Cf zakwasza kwasem solnym i odsacza wydzielony osad wzbo¬ gacony w kwas bedacy prekursorem naproxemu 1,00 g wspomnianego wyzej produktu o duzej zawartosci soli z N-etylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 19,5 ml izopropanolu i 1,5 ml wody w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i chlodzi roztwór do temperatury pokojowej, otrzymujac 0,50 g przekrystalizowanej soli. Sól te traktuje sie kwasem solnym w sposób podany w poprzedzaja¬ cym ustepie, otrzymujac produkt Jeszcze bardziej wzbogacony w kwas d-2-/5-chloro-6-metoksy- -2-naftylo/-propionowy, 1 g tego kwasu w 20 ml 1096 roztworu wodnego wodorotlenku sodowego ogrzewa sie do temperatury 90°C, dodaje malymi porcjami 3 g stopu niklowoglinowego, miesza w ciagu 2 godzin, przesacza, traktuje przesacz rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Wyciag odparowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z chlorku metylenu z heksanem, otrzymujac kwas 2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowy o wartosci /°^/''= *60 (w chloroformie ). W sposób analogiczny do wyzej opisanego, ale stosujac odpowiedni zwiazek podstawiony bromem w pozycji 5, otrzymuje sie naproxen o /o^/^= +61° (w chloroformie)i Przyklad VI. 6,2 g kwasu d,l-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego i 1,01 g trójetyloaminy (0,5 równowaznika) ogrzewa sie w 30 ml izopropanolu i 1,5 ml wody prawie do wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna az do uzyskania roztworu, po czym dodaje sie 2,09 g N-etylo-Iglukaminy i chlodzi roztwór do temperatury pokojowej, otrzymu¬ jac 4,32 g produktu wzbogaconego w sól N-etylo-Iglukaminy z wspomnianym wyzej kwasem* Próbke tej soli rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody, ogrzewa do temperatury okolo 80°C i zakwasza kwasem solnym, otrzymujac jako osad produkt wzbogacony w kwas bedacy prekursorem naproxenu. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól z N-etylo-Iglukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu z dodatkiem 1,0 ml wody w temperaturze zblizonej do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika, po czym roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej, otrzymujac 0,6 g przekrystalizowanego produktu pierwszego rzutu* Próbke tego produktu trak¬ tuje sie kwasem solnym w sposób opisany w poprzedzajacym ustepie, otrzymujac produkt bar¬ dziej wzbogacony w sól prekursora naproxenu. 0,50 g wspomnianego wyzej produktu pierwszego rzutu rozpuszcza sie w 10 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu i 0,5 ml wody w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i chlodzi do temperatury pokojowej, otrzymujac 0,43 g przekrystalizowanego produktu drugiego rzutu. Próbke tego produktu traktuje sie kwasem solnym, w sposób podany w pierwszym ustepie tego przykladu, otrzymujac produkt o wyzszej czystosci optycznej, 0,33 g produktu drugiego rzutu rozpuszcza sie w 12 ml 5% roztworu wodnego izopro¬ panolu i 1,0 ml wody w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, otrzymujac przekrystalizowany produkt trzeciego rzutu. Produkt ten traktuje sie kwasem solnym w sposób podany w pierwszym ustepie tego przykladu, otrzymujac zasadniczo czysty 5-bromo-prekursor naproxemu W kolbie o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna i belkotke do wprowa¬ dzania azotu, umieszcza sie 60 g sproszkowanego magnezu, 50 ml bezwodnego metanolu i 10 g trójetyloaminy, po czym przeplukujac kolbe azotem i utrzymuje amosfere azotu w czasie trwania calej reakcji. Do mieszaniny w kolbie dodaje sie powoli 0,1 mola wspomnianego wyzej 5-bromo-prekursora naproxenu w 15g metanolu i po zakonczeniu dodawania utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i miesza z 6 n kwasem solnym az do zaniku magnezu. Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, wyciag plucze woda, zateza, dodaje heksanu i pozostawia do krystalizacji.Otrzymuje sie naproxen, który po przekrystalizowaniu na skrecalnosc optyczna /^/n = 64° (w chloroformie). W analogiczny sposób, stosujac odpowiedni 5-chloroprekursor naproxenu, otrzymuje sie naproxen o skrecalnosci optycznej 62° (w chloroformie)*141 326 9 P r z y k l ad VII. 3 g kwasu d,-l-2-/5-chloro-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego i 0,50 g trójetyloaminy (0,5 równowaznika) w 15 ml izopropanolu i 0,5 ml wody ogrzewa sie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna i po uzyskaniu roztworu dodaje 1,32 g (0,5 równowaznika) N-cykloneksylo-Iglukaniinyi Niezwlocznie wytwarza sie osad, który rozpuszcza sie po dodaniu 15 ml izopropanolu i 1,15 ml wody i ogrzaniu do temperatury wrzenia. Roztwór chlodzi sie nastepnie do temperatury pokojowej, otrzymujac produkt wzbo¬ gacony w sól prekursora naproxenu z N-cykloheksylo-Iglukaminai Próbke tego produktu roz¬ puszcza sie w okolo 25 ml wody, ogrzewa do temperatury okolo 80°C i zakwasza kwasem solnym, powodujac wytracanie sie produktu o duzej zawartosci prekursora naproxenu. 1,00 g wspomnianego wyzej produktu wzbogaconego w sól prekursora naproxenu z N-cy- kloheksylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w tempera¬ turze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna i chlodzi do temperatury pokojowej, otrzymujac po odsaczeniu 0,79 g przekrystalizowanego produktu pierwszego rzutu* Eróbke tego produktu traktuje sie kwasem solnym jak podano w poprzedzajacym ustepie, otrzymujac produkt o wiekszej zawartosci kwasu d-2-/5-chloro-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego niz w pro¬ dukcie otrzymanym w poprzednim ustepie* 1,0 g tego produktu rozpuszcza sie w 10 ml bez¬ wodnego metanolu miesza sie z 1 g niklu Raneya i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, po czym przesacza, rozciencza przesacz woda, odsacza osad, suszy go i przekrystalizowuje z acetonu z heksanem, otrzymujac naproxen.W analogiczny sposób, z odpowiedniego zwiazku 5-bromoWego otrzymuje sie naproxen o skrecalnosci wlasciwej /<*£/' = 60° (w chloroformie). Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac jako srodek rozdzielajacy N-metylo-Iglukamine lub N-n-oktylo-Iglukaiiiine, otrzymuje sie naproxen o skrecalnosci wlasciwej 60-65° (w chloroformie).Przyklad VIII. 6,2 g kwasu d,l-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propiono- wego i 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 30 ml izopropanolu i 1,5 ml wody ogrzewa sie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i po otrzymaniu roztworu dodaje sie 2,93 g (0,5 równowaznika) N-n-oktylo-D-glukaminy, chlodzi do temperatury pokojowej i odsacza 4,5 g produktu wzbogaconego w sól prekursora naproxenu z N-n-oktylo-Iglukamina. Próbke tego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody w temperaturze okolo 80°C, zakwasza kwasem solnym i odsacza wytracony osad, bedacy produktem wzbogaconym w kwas d-2-/5-bromo-6-meto- ksy-2-naftylo/-propionowy. 1,00 g wspomnianego wyzej produktu wzbogaconego w sól prekursora naproxenu z N-n- -oktylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 9f5 ml izopropanolu i 0,5 ml wody w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi i odsacza, otrzymujac 0,85 g przekrystalizowanej soli. .Sól te traktuje sie kwasem solnym w sposób podany w poprzedza¬ jacym ustepie, otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-pro- pionowy.W kolbie o pojemnosci 200 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna i belkotke do wpro¬ wadzania azotu, umieszcza sie 60 g sproszkowanego magnezu, 50 ml bezwodnego metanolu i 10 g trójetyloaminy i utrzymujac w kolbie atmosfere azotu wkrapla 0,1 mola kwasu d-2-/5-bromo- -6-metoksy-2-naftylo/-propionowego w postaci roztworu w 15 g metanolu* Nastepnie utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej i traktuje 6n kwasem solnym az do zaniku magnezu. Otrzymana mieszanine rozciencza sie woda i miesza z chlorkiem metylenu, oddziela warstwe organiczna, plucze ja woda, zateza i dodaje heksanu, po czym odsacza sie wykrystalizowany produkt, otrzymujac naproxen o temperaturze topnienia 155°C i IoC I^ » 65°. W analogiczny sposób, stosujac Jako produkt wyjsciowy kwas d,1 -/5-chloro-6-metoksy-2-naftylo/-propionowy, otrzy¬ muje sie naproxen o temperaturze topnienia 154°C i /^/n ¦ 62° (w chloroformie).10 141 326 Przyklad IX. 2,16 g kwasu df1-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego i 0,50 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy ogrzewa sie w 30 ml glikolu etylenowego do temperatury 90° C i po rozpuszczeniu sie kwasu propionowego dodaje 1,47 g N-n-oktylo- -D-glukaminy, chlodzi roztwór do temperatury 40°C, zaszczepia krysztalami soli kwasu d-2-/hydroksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-D-glukamina i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. R odsaczeniu osadu otrzymuje sie 1,47 g produktu wzbogaco¬ nego w sól kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo-D-glukamina* Próbke tego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody w temperaturze okolo 80°C i trak¬ tuje kwasem solnym, po czym odsacza sie wytracony osad, bedacy produktem wzbogaconym w kwas d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowy. 2 g otrzymanego produktu rozpuszcza siew 30 ml 1n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, dodaje 3,8 g siarczanu dwumetylowego i utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 2 godzin , po czym chlodzi do temperatury pokojowej i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym.Wytworzony osad odsacza sie i przemywa woda do odczynu obojetnego, otrzymujac 1,5 g na- proxenu, którego skrecalnosó wlasciwa po przekrystalizowaniu wynosi /a£VD=62°. W analo¬ giczny sposób rozdziela sie i metyluje kwas d,l-2-/6-hydroksy-5-bromo-2-naftylo/-propio- nowy i otrzymany produkt odbromowuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, otrzymujac naproxen o /cef/D=60°.Przyklad X, 3,1 g kwasu d,l-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego i 0,50 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 15 ml izopropanolu i 0,75 ml wody ogrzewa sie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna i po rozpuszczeniu kwasu propionowego dodaje sie 1,75 g N-n-dodecylo-D-glukaminy (0,5 równowaznika), chlodzi do temperatury pokojowej i odsacza 2,50 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-/5-bromo-6- -metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-dodecylo-]glukamina. Próbke tego produktu miesza sie z okolo 25 ml wody i 300 mg wodorotlenku potasowego i utrzymuje w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 1 godziny, po czym odsacza osad i przesacz zakwasza kwasem solnym, powodujac wytracanie sie produktu wzbogaconego w kwas d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowy. 1,00 g wspomnianego wyzej produktu, wzbogaconego w sól kwasu d-2-/5-bromo-6-me- toksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-dodecylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roz¬ tworu wodnego izopropanolu w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalni¬ ka pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, otrzymujac 0,88 g przekrystalizowanego produktu pierwszego rzutu. Próbke tego produktu traktuje sie wodo¬ rotlenkiem potasowym, a nastepnie kwasem solnym, jak opisano w poprzedzajacym ustepie, otrzymujac produkt o wiekszej zawartosci kwasu d,2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propiono- wego, od produktu otrzymanego w sposób podany w poprzedzajacym ustepie. 0,62 g produktu pierwszego rzutu, opisanego w poprzedzajacym ustepie i stanowia¬ cego produkt wzbogacony w sól kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n— -dodecylo-]glukamina, rozpuszcza sie w 15 ml 3% roztworu wodnego izopropanolu w tempera¬ turze zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, otrzymujac 0,5 g przekrystalizowanego produktu drugiego rzutu* W kolbie o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna i belkotke do wpro¬ wadzania azotu, umieszcza sie 60 g sproszkowanego magnezu, 50 ml bezwodnego metanolu i 10 g trójetyloaminy i utrzymujac w kolbie atmosfere azotu wkrapla sie 0,1 mola wspomnianego w pierwszym ustepie niniejszego przykladu produktu wzbogaconego w kwas d-2-/5-bromo-6- -metoksy-2-naftylo/-propionowy w 15 g metanolu, po czym utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, przepuszczajac nadal azot. Nastepnie chlo¬ dzi sie mieszanine i traktuje 6n kwasem solnym az do zaniku magnezu, po czym wlewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu* Wyciag plucze sie woda, zateza, dodaje heksanu i odsacza osad. Fb przekrystalizowaniu tego osadu otrzymuje sie naproxen o skrecalnosci optycznej141 326 11 /c^/D=62°# W analogiczny sposób, z kwasu d,l-2-/5-chloro-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego otrzymuje sie naproxen o skrecalnosci optycznej 60 • Przyklad XI. 135 mg soli sodowej kwasu d,l-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/- -propionowego i 100 mg' chlorowodorku N-n-butylo-D-glukaminy w 2 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu ogrzewa sie do temperatury zblizonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi powoli i zaszczepia mala iloscia soli kwasu d-2-/5- -bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-butylo-]glukamina i dalej chlodzi do tem¬ peratury pokojowej. Pd odsaczeniu wytworzonego osadu i przemyciu go woda otrzymuje sie , 1,10 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-butylo-Iglukainina. Próbke tego produktu rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza kwasem solnym i odsacza wydzielony produkt, wzbogacony w kwas d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/- -propionowy.Roztwór 1 g otrzymanego produktu w 10 ml bezwodnego metanolu miesza sie z 1 g niklu Raneya i wprowadzajac wodór utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 14 godzin, po czym przesacza sie, rozciencza przesacz woda i wydzielony osad przekrystalizowuje z acetonu z heksanem, otrzymujac naproxen o skrecalnosci optycznej 65°• Przykl ad XII. 2,1 g kwasu d,l-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego i 1,46 g (0,55 równowaznika) N-n-heksylo-D-glukaminy w 15 ml wody ogrzewa sie do temperatury okolo 80°C, po czym dodaje 0,17 g (0,45 równowaznika) wodorotlenku potasowego i doprowadza wartosc pH roztworu do 8 za pomoca weglanu potasowego. Nastepnie zaszczepia sie roztwór mala iloscia soli kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-hekyylo-D-glukamina i chlodzi, otrzymujac po odsaczeniu 1,25 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-/6-hy- droksy-2-naftylo/-propionowego z Itoi-heksylo-Iglukamiiia.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 15 ml dioksanu, dodaje 15 ml 20% roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodowego, ogrzewa mieszanine i nasyca ja bromkiem metylu, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej, kontynuujac wprowadzanie bromku metylu* Otrzymana mie¬ szanine chlodzi sie, zakwasza 1n roztworem wodnym kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwu- etylowynu Wyciagi plucze sie woda, suszy nad Na2S0r, przesacza i odparowuje, otrzymujac naproxen o skrecalnosci optycznej 58°.Przyklad XIII* 4,60 g kwasu d,l-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego mie¬ sza sie z 25 ml wody i 0,60 g (0,45 równowaznika) wodorotlenku potasowego i utrzymuje w temperaturze 70°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje 3,22 g (0,55 równowaznika) N-n-okty- lo-Iglukaminy i chlodzi roztwór powoli do temperatury 50°C. Nastepnie dodaje sie mala ilosc soli kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego z ^n-oktylo-Iglukamina i miesza roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odsacza osad, otrzymujac 4,0g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego z N-n-oktylo- -D-glukamina. Próbke tego produktu miesza sie z 25 ml wody i 300 mg wodorotlenku potaso¬ wego w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym odsacza osad i przesacz zakwasza kwasem solnym, powodujac wytracanie sie produktu wzbogaconego w kwas d-2-/6-hydroksy-2- -naftylo/-propionowy# 2 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 35 ml 1n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, dodaje 4 g siarczanu dwumetylowego i utrzymuje roztwór w temperaturze 65°C w ciagu 2r5 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i zakwasza rozcienczonym kwa¬ sem solnym* Ttfytworzony osad odsacza sie i przemywa woda az do uzyskani a odczynu obojet- .nego, otrzymujac 1,6 g naproxenu o skrecalnosci optycznej 64° (w chloroformie).12 141 326 .Przyklad XIV, 433 g (2 mole) racemicznego kwasu 2-/6-hydroksy-2-naftylo/- -propionowego i '390f5 g (2 mole) N-metylo-D-glukaminy rozpuszcza sie w 4 litrach wrzacego metanolu, przesacza roztwór i powolnie mieszajac chlodzi powoli do temperatury 45 C. Na¬ stepnie dodaje sie 1 g soli kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego z N-metylo-D- -glukamina, otrzymanej w oddzielnie prowadzonej próbie, przy pocieraniu scian naczynia szklanym precikiem, odessaniu osadu i przemyciu go mala iloscia metanolu. Niezwlocznie po zaszczepieniu zachodzi szybko krystalizacja, przy czym poczatkowo utrzymuje sie tempe¬ rature mieszaniny 45°C i powoli obniza ja do 15°C. Krystaliczny osad odsacza sie, przemywa mala iloscia metanolu i suszy, otrzymujac 300 g soli kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/- -propionowego N-metylo-D-glukaminy. Otrzymana sól rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza roz¬ cienczonym kwasem solnym i odsacza osad kwasu d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowego. 200 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 350 ml 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, dodaje 40 g siarczanu dwumetylowego, utrzymuje w temperaturze 60 C w ciagu 2 go¬ dzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wy¬ tworzony osad odsacza sie i przemywa woda az do odczynu obojetnego, otrzymujac 175 g na- proxenu, który po przekrystalizowaniu ma skrecalnosc optyczna 62 .Przykl ad XV. 6,2 g kwasu d, 1-2-/5-bromo-6-metoksy-2 -naftylo/-propionowego i 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 20 ml 6% roztworu toluenu w metanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i po rozpuszczeniu sie kwasu propionowego dodaje 1,95 g (0,5 równowaznika) N-metylo-D-glukaminy i chlodzi do temperatury pokojowej* R) odsaczeniu osadu otrzymuje sie 3,52 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-/5-bromo-6- -metoksy-2-naftylo/-propionowego z N-metylo-D-glukaminai Sól te rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody, zakwasza kwasem solnym i odsacza produkt wzbogacony w kwas d-2-/5-bromo-6-me- toksy-2-naftylo/-propionowy. 1,00 g wspomnianego wyzej produktu o zwiekszonej zawartosci prekursora naproxenu z N-metylo-]glukamina przekrystalizowuje sie z mieszaniny 10 ml metanolu z 20 ml etanolu przez rozpuszczenie na goraco i odparowanie 5 ml rozpuszczalnika i nastepnie ochlodzenie.Otrzymnne 0,85 g soli traktuje sie kwasem solnym, jak opisano w poprzedzajacym ustepie, otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-/5-bromo-6-metoksy-2-naf'tylo/-propionowy. 1 g tego kwasu w 10 ml bezwodnego metanolu miesza sie z 100 mg palladu na weglu drzewnym i wprowadzajac wodór utrzymuje w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesacza. Przesacz rozciencza sie woda, ekstrahujac chlorkiem metylenu, wyciag od¬ parowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z chlorku metylu z heksanem, otrzymujac naproxen o skrecalnosci optycznej 58°.W innym wariancie tego procesu, w kolbie o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna i belkotke do wprowadzania azotu, umieszcza sie 60 g sproszkowanego magnezu, 50 ml bezwodnego metanolu i 10 g trójetyloaminy i wprowadzajac do kolby azot dodaje sie powoli roztwór 0,1 mola prekursora naproxenu, wytworzonego w sposób opisany w pierwszej czesci przykladu XI, w 15 g metanolu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie chlodzi sie mieszanine i traktuje 6n kwasem solnym az do zaniku magnezu, po czym wlewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Wyciag plucze sie woda, zateza, dodaje heksanu i odsacza krystaliczny osad. ?o przekry¬ stalizowaniu tego osadu otrzymuje sie naproxen o skrecalnosci optycznej 64° (w chloroformie)i V analogiczny sposób, z 5-chloro-prekursora naproxenu otrzymuje sie naproxen o skrecal¬ nosci optycznej 62°.Przyklad XVI* 23 g kwasu d-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowego, wytworzo¬ nego sposobem opisanym w przykladzie I, miesza sie z 4 g wodorotlenku sodowego w 500 ml uwodnionego metanolu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym odparo¬ wuje, otrzymujac sól sodowa kwasu d-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowego. Produkt ten141 326 13 miesza sie z toluenem, odwirowuje, przemywa heksanem i suszy, otrzymujac produkt o tempe¬ raturze topnienia 255 C (objawy rozkladu)• Widmo produktu w podczerwieni wykazuje maxima przy 1260, 1600, 1625 i 1725 cm . Wydajnosc procesu w przeliczeniu na wyjsciowy kwas wy¬ nosi 95# wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu (d)-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowego lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza atom chloru lub bromu i n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym gdy n oznacza liczbe zero, wówczas R oznacza atom wodoru, albo sól tego zwiazku, poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika roz¬ dzielaniu enancjomerów na drodze reakcji z pochodna glukaminy o wzorze N-R-d-glukamina, w którym R oznacza rodnik (O.-O-8)alkilowy lub rodnik (C~-Cg) cykloalkilowy, albo z sola tej pochodnej, po czym otrzymany prekursor kwasu /d/-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowego przeprowadza sie w kwas /d-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowy, który ewentualnie prze¬ ksztalca sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól, a otrzymany enancjomer lewo skretny otrzymanego prekursora ewentualnie racemizuje sie i rozdziela.wytwórzony racemat na enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, -i w którym R oznacza rodnik metylowy, X oznacza atom bromu lub chloru i n oznacza . liczbe 1, poddaje sie w srodowisku mieszaniny toluenu i metanolu reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze N-R-d-glukamina, w którym R oznacza rodnik, metylowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, X oznacza atom bromu lub chloru i n oznacza liczbe 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze N-R-d-glukHmina, w którym R oznacza rodnik metylowy, prowadzac te reakcje w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, in¬ nego niz mieszanina toluenu z metanolem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom bromu lub chloru i n oznacza liczbe zero, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze N-R-d-glukamina, w którym R oznacza rodnik metylowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze N-R-d-glukamina, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 2-18 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze N-R-d-glukamina, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 6-18 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla. 7. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5 albo 6, znamienny tym, ze kwas d-2-/6-hydroksy-2-naftylo/-propionowy lub Jego sól przeprowadza sie w kwas d-2-/6-metoksy- -2-naftylo/-propionowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 5 albo 6, znamienny tym, ze kwas d-2-/5-chlorowco-6-metoksy-2-naftylo/-propionowy lub jego sól przeprowa¬ dza sie w kwas d-2-/6-metoksy-2-naftylo/-propionowyi141 326 9H3 CH-COOH Wtór i CH.CH-COOH Ifliór la Pracownia Poligraficzna LT PR1. Naklad i00 e&z Cena 220 zl PL