PL142760B1 - Process for preparing novel derivatives of piperazine - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of piperazine Download PDF

Info

Publication number
PL142760B1
PL142760B1 PL1984247722A PL24772284A PL142760B1 PL 142760 B1 PL142760 B1 PL 142760B1 PL 1984247722 A PL1984247722 A PL 1984247722A PL 24772284 A PL24772284 A PL 24772284A PL 142760 B1 PL142760 B1 PL 142760B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperazine
hydroxypropyl
methoxyphenoxy
compounds
formula
Prior art date
Application number
PL1984247722A
Other languages
English (en)
Other versions
PL247722A1 (en
Inventor
Arthur F Kluge
Robin D Clark
Arthur M Strosberger
Jean C Pascal
Roger L Whiting
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL247722A1 publication Critical patent/PL247722A1/xx
Publication of PL142760B1 publication Critical patent/PL142760B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

***** l«*-V "tr lt«*lj Int. Cl4 C07D 295/08 C07D 295/10 Twórcy wynalazku: Arthur Frederick Kluge, Robin Douglas Clark, Arthur Martin Strosberg, Jean Claude Pascal, Roger Lewis Whiting Uprawniony z patentu: Syntex (USA) Inc., Palo Alto, Kalifornia (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperazyny, uzytecznych w leczeniu chorób u ludzi, na które ma wplyw blokowanie wnikania wapnia. Te nowe pochodne sa zwiazkami, w których ugrupowanie piperazyny zwiazane jest poprzez jeden atom azotu z ugru¬ powaniem aryloksy lub arylotio za posrednictwem mostka hydroksypropylenowego lub alkanoiloksy- propylenowego, zas poprzez drugi atom azotu z ugrupowaniem acetanilidu.Znanych jest wiele zwiazków oddzialywujacych na rózne uklady fizjologiczne kontrolowane adre- nergicznie. Zwiazki pokrewne zwiazkom wytwa¬ rzanym sposobem wedlug wynalazku ujawniono w belgijskim opisie patentowym nr 806 380 (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 944 549) i na¬ lezy do nich l-(l,4-benzodioksynalo-2-metylo)-4- -(2,6-dwumetylofenyloacetanilido)piperazyna, w pu¬ blikacji W. Stankeviciene i wspól., Mater.Mezhvug. Nauchv. Koni. Kaunos. Med. Inst. 25 (1976), wydanej w 1977 r., str. 322—323 [Chem.Abstr. 90, 54907 c (1979)] oraz we francuskim opisie patentowym nr 2 267 104. Dodatkowymi publikacja¬ mi zwiazanymi z ta dziedzina sa opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr nr 4 360 529, 3 496183, 3 829 441, 3 879 401, 3 944 549, 4 059 621, 4 302 459, 4 315 939, 4 335 126 i 4 353 901.Zwiazki blokujace wnikanie wapnia stosuje sie dla oddzialywania na objawy chorób ukladu ser- cowoKnaczyniowego, takich jak zawal miesnia ser¬ io 15 25 cowego, niewydolnosc krazenia prawokomorowa. dusznica i niemiarowosc. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa lekami kardio- selektywnymi i sa uzyteczne w leczeniu tych cho¬ rób ukladu sercowo-naczyniowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, Rf, R?, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko- ksylowa, grupe cyjanowa, grupe trójifiluorometylo- wa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe allkilosulfinylowa, nizsza grupe alkilosulfony- lowa, grupe alkiloaimidowa ewentualnie podstawio¬ na przy atomie azotu, wzglednie R* i R3 razem tworza grupe —OCHjO—, R6, R7, R8, R* i R10 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe acylowa, grupe aminokarbonyiomety- lowa, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe al- kilosulfinylowa, nizsza grupe alkilosulfinylowa, niz¬ sza grupe dwualkiloaminowa, * wzglednie R6 i R7 razem tworza grupe —CH=CH—CH=CH— badz R7 i R8 razem tworza grupe —OCH20—, R11 i R12 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a W oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym gdy R1 oznacza grupe me¬ tylowa, to wówczas R4 ma znaczenie inne niz gru¬ pa metylowa, oraz farmakologicznie dopuszczalne estry i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. 142 760142 760 3 Zwiazki te sa lekami kardioselektywnymi d sa uzyteczne terapeutycznie w leczeniu chorób ukla¬ du seicowo-naczyniowego, w tym niemiarowosci, dusznicy wywolanej zmiana warunków lub wy¬ silkiem i zawalu miesnia sercowego.Okreslenie „grupa amdnokarbonylometylowa" dotyczy grupy o wzorze —CHi—C(=0)—NH*.Okreslenie „grupa arylowa" dotyczy ewentual¬ nie podstawionej grupy fenylowej lub grupy na- ftylowej, w której R6 i R7 razem tworza grupe —CH=CH—CH=CH.Okreslenie „grupa cyjanowa" dotyczy grupy o wzorze —C=N.Okreslenie „nizsza grupa dwualkiloaminowa" dotyczy grupy o wzorze R13 (R14)N—, w którym RM i R14 oznaczaja jednakowe lub rózne nizsze -rodniki alkilowe o nizej podanym znaczeniu.Okreslenie „atom chlorowca" dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu, bedacego zwykle podstawnikiem chlorowcowym zastepujacym atom wodoru w zwiazkach organicznych.Okreslenie „izomer" dotyczy zwiazków o takiej samej masie atomowej i liczbie atomowej, lecz rózniacych sie pod wzgledem jednej lub wiecej wlasciwosci fizycznych lub chemicznych. Rózne typy izomerów omówiono ponizej.Okreslenie „stereoizomer" dotyczy zwiazku che¬ micznego o takiej samej masie czasteczkowej, skladzie chemicznym i strukturze jak inny zwia¬ zek, lecz o inaczej usytuowanych atomach. Tak wiec pewne identyczne ugrupowania chemiczne maja rózna orientacje w przestrzeni, a zatem w postaci czystej wykazuja zdolnosc skrecania plasz¬ czyzny swiatla spolaryzowanego. Jednakze w przy¬ padku niektórych czystych stereoizomerów skre- cakiosc optyczna moze byc tak nieznaczna, ze jest ona niewykrywalna przy uzyciu obecnie dostep¬ nych urzadzen.Okreslenie „izomeria optyczna" opisuje jeden z typów stereoizomerii, który charakteryzuje skre- calnosc, jaka izomer, czysty lub w roztworze, wy¬ wiera na plaszczyzne swiatla spolaryzowanego.W wielu przypadkach jest ona wywolana przyla¬ czeniem czterech róznych atomów lub grup che¬ micznych do co najmniej jednego atomu wegla 'w czasteczce. Izomery takie mozna oznaczyc jako d-, 1- lub pare d, 1 albo D-, L- lub pare D, L albo jako R-, S- lub pare R, S, w zaleznosci od przyjetego systemu nomenklaturowego.Okreslenie „diastereoizomer" dotyczy stereoizo¬ merów, z (których niektóre lub wszystkie sa nie¬ symetryczne, lecz nie sa wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Diastereoizomery odpowiadajace da¬ nemu wzorowi strukturalnemu musza zawierac co najmniej dwa atomy asymetryczne. Zwiazek p dwóch atomach asymetrycznych zazwyczaj wy¬ stepuje w postaci czterech diastereoizomerów, to jest (—)-erytro, (+)-erytro, (—)-toreo i (+Mreo.Niektóre zwiazki o wzorze 1, w którym R1S oznacza atom wodoru, zawieraja jeden asymetrycz¬ ny atom wegla, to jest atom wegla w pozycji 2 ugrupowania propylowego. Zwiazki te wystepuja w postaci dwóch stereoizomerów, to jest (+) i (—), czyli R i S oraz ich mieszanki. Zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Rll oznacza grupe inna niz atom wodoru, zawieraja dwa asymetryczne atomy we¬ gla, to jest atom wegla w pozycji 2 ugrupowania propylowego i atom wegla, z którym zwiazany jest podstawnik Rlf. Zwiazki te wystepuja w po- • staci czterech stereoizomerów, to jest (+)-erytro, (—)-erytro, (+)-treo, (—Mreo oraz ich mieszanin.Zgodnie z konwencja Cahna-Preloga te cztery izomery oznacza sie jako R—R, R—S, S—R i S—S, co opisuje stereoizomerie kazdego z asymetrycz- io nych atomów wegla. W niniejszym opisie stosuje sie oznaczenia ft i S. Zakresem wynalazku objete sa poszczególne stereoizomery, jak równiez ich mieszaniny.Okreslenie „struktura o wzorze 1" dotyczy pod- 15 stawowej struktury zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku. Wiazania chemiczne oznaczone linia falista we wzorze 1 oznaczaja niespecyficzna stereoizomerie asymetrycznych ato¬ mów wegla, np. w pozycji 2 lancucha propylo- 20 wego, to jest atomu wegla, do którego przylaczona jest grupa hydroksylowa (—OH), a takze atomu wegla, do którego przylaczony jest podstawnik R1*, miedzy pierscieniem piperazynowym a grupa karV bonylowa. 25 Okreslenie „nizsza gmipa acylowa" dotyczy gru¬ py o wzorze R15—<0=)C—, w którym R15 oznacza nizszy rodnik alkilowy o nizej podanym znaczeniu, i obejmuje takie grupy jak acetylowa, propiony- lowa, n-butyrylowa i tym podobne. 30 Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" lub „nizsza grupa alkilowa" oznacza rozgaleziony lub nieroz- galeziony nasycony lancuch weglowodorowy, taki jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izo- propylowa, n-butylowa, izobutylowa, H-rz.butylo- 35 wa i Ill-rzJbutylowa.Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" dotyczy grupy o wzorze —OR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o wyzej zdefiniowanym znacze¬ niu. 40 Okreslenie „nizsza grupa alkilotio" dotyczy gru¬ py o wzorze —SR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o wyzej zdefiniowanym znacze¬ niu.Okreslenie „nizsza grupa alkilosulfinylowa" do- 45 tyczy grupy o wzorze —S(=0)—R, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o wyzej zdefinio¬ wanym znaczeniu.Okreslenie „nizsza grupa alkilosulfónyilowa" do¬ tyczy grupy o wzorze -h(0=)S(=0)—R, w którym 50 R oznacza nizszy rodnik alkilowy o wyzej zde¬ finiowanym znaczeniu.Okreslenie „grupa alkiloamidowa ewentualnie podstawiona przy atomie azotu" dotyczy grupy o wzorze —N(R16)—0(=0)—R17, w którym Rlf 55 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R17 oznacza nizszy rodnik alkilowy o wyzej zdefiniowanym znaczeniu.Okreslenie „ewentualnie" oznacza, ze opisany po nim fakt lub warunek moze zachodzic lub nie, 60 tak wiec opis tego faktu lub warunku obejmuje przypadki ich wystepowania lub niewystepowa¬ nia. Przykladowo, okreslenie „grupa fenylowa ewentualnie podstawiona" oznacza, ze grupa fe¬ nylowa moze byc podstawiona lub anie podstawio- 65 na, tak wiec okreslenie to obejmuje i przypadek142 760 5 istnienia podstawienia grupy fenylowej i przy¬ padek braku podstawienia girupy fenylowej.Okreslenie „po czyni ewentualnie przeprowadza sie wolna zasade w sól addycyjna z kwasem" oznacza, ze w sposobie wedlug wynalazku prze¬ miane te mozna przeprowadzac lub nie, tak wiec zakresem wynalazku objete sa procesy, w których wolna zasade przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem i procesy, w których tej zasady nie przeprowadza sie w sól.Okreslenie „farmakalogicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem" dotyczy soli, które zacho¬ wuja biologiczna czynnosc i wlasciwosci wolnych zasad i które nie sa niepozadane biologicznie lub pod inym wzgledem. Sole takie sa solami kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromo- wodOiTowy, siarkowy, azotowy, fosforowy itd. lub kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, gldkolowy, pirogronowy, szczawiowy, jablkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fu¬ marowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cyna¬ monowy, migdatowy, metanosulfonowy, etamosul- fonowy, p-toluenosulfonowy, salicylowy itp.Okreslenie farmakologicznie dopuszczalny ester" dotyczy estru zwiazku o wzorze 1, który moze byc dogodnie stosowany w leczeniu, i obejmuje zwiaz¬ ki zawierajace grupe alkanoiloksylowa o wzorze —O—0fl=O)—Z, w którym Z oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—12 atomach wegla, {przylaczona do ato¬ mu wegla w pozycji 2 lancucha propyienowego zamiast grupy hydroksylowej, to znaczy, ze grupa hydroksylowa zostala zestryflkowana. Podstawni¬ kiem Z moze byc np. rodnik metylowy, etylowy, butylowy, heksylowy, oktylowy, dodecylowy itp.Zakresem wynalazku objete sa zwiazki o wzorze 1 bedace wyzej opisanymi estrami i jednoczesnie bedace farmakologicznie dopuszczalnymi solami tych zwiazków z kwasami.Ugrupowanie piperazyny oznacza nasycone, szes- cioczlonowe zawierajace dwa atomy azotu, pod¬ stawione ugrupowanie heterocykliczne o wzorze 2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku na ogól nazywane sa zgodnie z systemem no- menklaturowym IUPAC. Usytuowanie podstawni¬ ków w ukladzie pierscieniowym w tych zwiazkach podano we wzorze 1. Przykladowo, gdy R1 i R5 oznaczaja grupy metylowe, R8 oznacza grupe me- tóksylowa, R*—R4 i R7—Rlf oznaczaja atomy wo¬ doru, a W oznacza atom tlenu, to wówczas zwia¬ zek ten nosi nazwe l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hy- droksypropylo]-4-(2,6 dwumetylofenyloaminokarbo- nylometylo)piperazyna i okreslony jest wzorem 3, w którym gwiazdka oznacza centrum lub mogace istniec centrum asymetrii. Ten zwiazek mozna tak¬ ze nazwac l-[3^(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypro- pylo]-4-(2,6-dwumetylofenylokarbamoilometylo)pi- perazyna lub l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksy- propylo]-4-(2,6-dwumetyloacetanilido)piperazyna.W niniejszym opisie bedzie stosowane nazewnic¬ two zgodne z systemem IUPAC.Optycznie czynne zwiazki mozna okreslac zgod¬ nie z wieloma konwencjami, to jest zgodnie z re¬ gulami .pierwszenstwa Cahna i Preloga za pomoca symboli R i S, jako izomery arytro i treó, jako izomery D i L, jako izomery dii oraz jako izo- ff mery (+) i (—), co wskazuje kierunek w jakim plaszczyzna swiatla spolaryzowanego jest skreca¬ na przez zwiazek chemiczny, czysty lub w roz¬ tworze. Konwencje te sa dobrze znane i zostaly s szczególowo opisane przez E. L. Eliela w Stereo- chemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill Book Company Inc., New York, 1962.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w 10 którym dwa sposród podstawników R*-^R* ozna¬ czaja atomy wodoru i dwa sposród podstawników R8-^R11 oznaczaja atomy wodoru. Korzystna pod¬ grupe stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym W oznacza atom tlenu. 15 Do korzystnej podgrupy naleza ite zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym .podstawniki Rs, R* i R4 oznaczaja atomy wodoru.Do innej korzystnej podgrupy naleza te zwiazki 2q o wzorze 1, w którym dwa podstawniki R1 IR1 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza mety¬ lowe.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa: zwiazek 25 o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R5 ozna¬ czaja grupy metylowe, Rf, R*, R4 oraz R^-^R11 oznaczaja atomy wodoru, a W oznacza atom tlenu, to jest l-[3-fenoksy-2-hydroksypropylo]-M2,6-dwu- metylofenyloaminokarbonylometylo)piperazyna, 30 zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R5 oznaczaja grupy metylowe, R* oznacza grupe metoksylowa, Rl, R3, R4 oraz R7—R1* oznaczaja atomy wodoru, a W oznacza atom tlenu, to jest l-[3-(2-metoksy- fenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofeny- 35 loaminokarbonylometylo)piperazyna, oraz zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R5 oznaczaja grupy metylowe, R6 oznacza grupe cyjanowa, Rf, R*, R4 oraz R7—Rll oznaczaja atomy wodoru, a W ozna¬ cza atom tlenu, to jest l-[3-(2-cyjanofenoksy)-2- 40 -hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofenyloamino- karbonylometylo)pdperazyna.Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w którym dwa podstawniki R* i R* sa inne niz atomy wodoru, i oznaczaja atomy chlorowca, 45 zwlaszcza chloru.Korzystne sa takze zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym co najwyzej jeden z podstawników R1—R» jest inny niz atom wodoru. Szczególnie korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których tym innym 50 podstawnikiem jest R1 a inna korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których ten jeden inny pod¬ stawnik stanowi nizsza grupe aikoksylowa, zwlasz¬ cza metoksylowa.Korzystne sa takze zwiazki o wzorze 1, w któ- w rym dwa snosród podstawników R7—R9 sa inne niz atom wodoru, a szczególnie korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których R6 i Rlf stanowia nizsze grupy alkoksylowe, zwlaszcza metoksylowe.Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym w co najwyzej jeden z podstawników R6—Rw jest inny niz atom wodoru.Wsród nich korzystna podgrupe tworza zwiazki, w których podstawnik R6 stanowi nizsza grupe alkoksylowa, zwlaszcza metoksylowa, a inna ko- « rzystna podgrupe tworza zwiazki, w których R*142 760 T oznacza grupa cyjanowa lub atom chlorowca, zwlaszcza chloru.Korzystna podgrupe tworza tez zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym podstawnik R8 jest inny niz atom wodoru i oznacza nizsza grupe alkoksylowa, * zwlaszcza metoksylowa, lub atom chloru.Poza tym (korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w Którym R11 oznacza atom wodoru, zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R12 oznacza atom wodoru, a tak¬ ie zwiazki o wzorze 1, w którym R11 i R12 ozna*- 1Q czaja atomy wodoru.. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez zwiazki o wzorze 1, w którym W oznacza atom siarki. Do korzystnych podgrup naleza zwiaz¬ ki, w których R12 oznacza nizsza grupe alkilowa, ^ zwlaszcza metylowa oraz zwiazki, w 'których R11 i R12 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza metylowe. Szczególnie korzystnymi zwiazkami za¬ wierajacymi atom siarki sa l-[3-(fenylotio)-2-hy- droksypropylo]-^Nnmetylo-NKfenylo-aminokarbo- M nylo-l-etylo)piperazyria i l-(3-fenylotio-2-hydro- ksypropylo)-4-N-metylo-N-fenyloaminokarbonylo- -l-etylo)piperazyna. ^ Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R6, R7, R8, R9 i R11 oznaczaja atomy wodoru, a szcze- ^ golnie te zwiazki, w których R1—R10 oznaczaja atomy wodoru." Do innej korzystnej grupy zwiazków naleza te zwiazki, w których R11 oznacza atom wodoru. 2 tej grupy szczególnie korzystne sa zwiazki, w 3° których R1—Rlt oznaczaja atomy wodoru.Sposród tych zwiazków, w których R11 oznacza atom wodoru, szczególnie korzystne sa nastepu¬ jace zwiazki: l-[3-(2-metoksyifeniak!sy)-2-hydroksypiropylo]-4- ^ (2,6^wumetylofenyloaminokarjbonylometylo)pipera- zyna, *¦ ¦ l-[3-(2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- ^eayloaminokarbonylometylo)piperazyna, 1-[3-<2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- *° -(4-chlorofenyloaminoka!rbonylometylo)piperazyna, 1- [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- ^nmetylofenyioaniimokarbonylometylo)piperazyna, 1-[3-(2-lnetoksyifenoksy)-2-hydiroksypropylo]-4- -(4-metoksyfenyloamdjnokarlbonylometylo)piperazy- 45 na, l-[3-(2Hmeito!ksyf€naksy)-2-hydroksypropylo]-4- ^2,6-pipe- razyna, l'[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydiroksypropylo]-4- *° ^4-teójfluorometylafenyloaimimokaribonylometylo)- piperazyna, 1-[3-{2^tylosulffinyio(fenoksy)-2-hydroksypropylo]- -4-(fanyloamlnokarbanylometylo)piperazyina, l-[3-(2-meloksyifeiwllKy)-2-hydrofcsypropylo]-4- §5 ^,4-^netyl€no piperazyna i 1-B'(l-«aiftylo)-2-hydroksyp(ropylo]-4^(2,6^dw,u- metylofenyloairninokarboiiyiomet Ponadto, korzystne sa zwiazki, w których R11 60 i R12 oznaczaja grupy metylowe, a zwlaszcza 1-[3-<2-metofcsyfenoksy)-2-hydroksypropyloM*-(2,6- -dwumetylolenylo^N-lnetyloamBnok^^^ Io)piperazyna, Zwiadri wytwarzane sposobem wedlug wyna- «* 8 lazku stosuje sie do wytwarzania srodków farma¬ kologicznych przydatnych w leczeniu jednej lub wiecej chorób ukladu sercowo-naczyniowego, ta¬ kich jak niemiarowosc, zawal miesnia sercowego oraz dusznica wywolana zmiana warunków lub wysilkiem, u ssaków, a zwlaszcza u ludzi. Srodki te zawieraja terapeutycznie skuteczna dzialajaca ilosc zwiazku owzorze 1 lub jego farmakalogicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w mie¬ szaninie z farmakalogicznie dopuszczalna zaróbka.Leczenie wyzej wspomnianych chorób polega na podaniu pacjentowi wymagajacemu leczenia tera¬ peutycznie skutecznej dawki zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addy¬ cyjnej z kwasem.Opisane powyzej korzystne zwiazki obejmuja optyczne izomery (+) i (—) oraz izomery R i S, a takze ich mieszaniny, zakresem wynalazku obje¬ te sa poszczególne izomery i wszelkie ich mozliwe mieszaniny.Wszystkie warianty sposobu dotyczace wytwa¬ rzania wyzej omówionych zwiazków obejmuja wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych estrów i soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, zwlaszcza• jedno- i dwuchlorowodorków, oraz' ich mieszanin.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych estrów i soli addycyjnych z kwasami polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R6, R7, R8, R9, R10 i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 5, w którym X oznacza grupe od- szczepiajaca sie, a R1, R2, RJ3, R4, R5, R11 i R12 maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli przeprowadza sie w wol¬ na zasade, albo zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, albo sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w inna farmakologicznie dopuszczalna sól zwiazku o wzo¬ rze 1, albo zwiazku o wzorze 1 lub jego sól prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalny ester, albo zwiazek o wzorze 1 lub jego sól lub ester rozdziela sie na stereoizomery.Sposób laczenia dwóch czesci zwiazku o wzo¬ rze 1 poprzez pierscien piperazymowy zilustrowa¬ ny jest schematem, na którym Ar1, Ar2 i X maja ponizej podane znaczenie.Symbol „Ar1" oznacza ewentualnie podstawione ugrupowanie arylowe o wzorze 6, w którym pod¬ stawniki R6—R11 maja wyzej podane znaczenie.Polaczenie z innymi czesciami czasteczki zacho¬ dzi poprzez atom wegla w pozycji 1, to jest do atomu tlenu lub siarki. Pozycje grupy arylowej maja podana numeracje.Symbol „Ar2" oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa o wzorze 7, w którym podstawni¬ ki R1—R5 maja wyzej podane znaczenie, a pozy¬ cje maja podana numeracje. Symbol X oznacza grupe odszczepiajaca sie, taka jak np. atom chlo¬ rowca hib grupa estru suilftwiowego, korzystnie atom chlorowca.Zwiazki wyjsciowe stosowane w przedstawionych reakcjach otrzymuje sie tak jak opisano ponizej*142 760 9 Zwiazek o wzorze 10, w którym Ar1 ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie -droga reakcji od¬ powiedniego fenolu z 2,3-izopropylidynyIo-l-tosy- lopropanem, hydrolizy za pomoca wodnego roz¬ tworu kwasu, a nastepnie (reakcji z chlorkiem me- tanbsulfonylu lub chlorkiem tohienosulfonylu i pi¬ rydyna oraz dalszej reakcji z wodorotlenkiem so¬ dowym. Sposób ten jest dobrze znany, inp. z pu¬ blikacji Caroona i wsp. J. Med. Chem. 24, 1320 <1981).Zwiazki aryloksy- i arylotio-epoksydowe o wzo¬ rze 10 mozna wytwarzac równiez poddajac reak¬ cji niepodstawiony lub podstawiony fenol lub tio- fenol o wzorze 8 z epichlorydryna o wzorze 9 w obecnosci mocnej zasady, takiej jak Triton S, trójalkiloaminy, wodorotlenki, alkoholany lub wo¬ dorki metali alkalicznych, np. wodorotlenek, me- tanolan lub wodorek sodowy lub potasowy; Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak metanol, etanol, dwumetylofor- mamid, dwumetylosulfotlenek itp. w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu okolo 20 godzin. Sposób ten jest opisany np. w publikacji G. Shtachera i wsp., J. Med. Chem. tom 16, nr 5, str. 516ff <1973).Fenole i tiefonole sa latwo dostepne, a jezeli nie sa latwo dostepne, to mozna je otrzymac zna¬ nymi metodami. Na przyklad liczne podstawione fenole sa dostepne w handlu. Naleza do nich me- tylo-, dwumetylo-, trójmetylo-, etylo-, dwuetylo-, propylo-, butylo-, metoksy-, dwumetoksy-, trój- metoksy-, etoksy-, dwuetoksy-, propoksy-, buto- fcsy-, cyjano-, chlor-, dwuchloro-, trójchloro-, czte- rochloro-, pdeciochloro-, bromo-, dwobromo-, trój- TDromo-, fluoro-, dwufluoro-, trójfluoro-, bromo- chloro-, bromofluoro-, chlorofluoro-, metylotio, metylenodioksyfenole oraz mieszaniny wyzej wy¬ mienionych zwiazków, jak to podano w publika¬ cji „Chemical Sources", Directories Publishing -Company, Inc., Flemington, New Jersey, 1979.Fenole podstawione grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa wytwarza sie zgodnie ze zna¬ nymi sposobami, wychodzac z metylotiofenolu, który jest dostepny w handlu luib moze byc latwo wytworzony. Na przyklad, o-metylosulfiinylofenol wytwarza sie dzialajac na o-metylotiofenol bez¬ wodnikiem octowym z wytworzeniem odpowied¬ niego estru, który traktuje sie nadjodanem sodo¬ wym z metanolu. Po hydrolizie w warunkach kwa¬ sowych lub.. zasadowych, przeprowadzonej w celu usuniecia grupy acetylowej, otrzymuje sie o-mety- losulfinylofenol. O-Metylosulfonylofenol otrzymuje sie dzialajac na wyzej wspomniany ester nadtlen¬ kiem wodoru lub kwasem 2-chloronadbenzoeso- wym w wodnym roztworze metanolu. Po hydro¬ lizie przeprowadzonej dla usuniecia grupy acety¬ lowej otrzymuje sie z dobra wydajnoscia o-mety-, losuifonylofenól. Odpowiednie m- i p-metylosul- finylofenole i metylosulfonylofenole wytwarza sie podobnie zastepujac o-metylotiofenol odpowiednio n-metylo i p-metylotiofenolem.Zgodnie ze schematem, zwiazki o wzorze 10 mozna przeprowadzic w zwiazki o wzorze 14 dro¬ ga reakcji otrzymanych fenoksy-podstawionych pochodnych epoksydowych z piperazyna o wzorze lt 11, ogrzewajac w rozpuszczalniku rozpuszczajacym oba substraty, zgodnie ze znanymi «po*ob*mi, np. sposobem podanym przez Carsona i wsp. (£ufch\ kacja cytowana powyzej), s Zwiazki o wzorze 15 otrzymuje sie z odpowded- niej aniliny, podstawionej aniliny lub N-podata- wionych pochodnych aniliny o wzorze 13, które sa dostepne w handlu, droga reakcji z halogen¬ kami aTchlorowcoacylowymi, takimi jak chlorek !• jednochloroacetylu lub chlorek a-chloropropionylu, to jest zwiazkami o wzorze 12.Liczne podstawione aniliny sa dostepne w han¬ dlu. Naleza do nich metylo-, dwumetylo-, trójme¬ tylo-, etylo-, dwuetylo-, propylo-, butyio-, meto- 15 ksy-, dwumetoksy-, trójmetoksy-, etoksy-, dwu¬ metoksy-, propoksy-, butoksy-, chloro-, dwuchlo¬ ro-, trójchloro-, czterochloro-, pieciochloro-, bro¬ mo-, dwubromo-, trójbromo-, fluoro-, dwufluoro-, trójfluoro-, bromochloro, bromofluoro-, cWoroflu- * oro-, metylotio-, metylenodioksy-, aniliny oraz mieszaniny wyzej wymienionych zwiazków. Licz¬ ne N-allkilowame pochodne aniliny takie jak N-me¬ tylo-, N-etylo-, Nnpropylo^, i N^butylo-aniliny i podstawione aniliny sa równiez dostepne w han- 81 dlu, jak to podano w publikacji „Chemical Sour¬ ces", Directories POblishing Company, inc., Fle¬ mington, New Yersey, 1979, v Aniliny podstawione grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa wytwarza sie zgodnie ze M znanymi sposobami, wychodzac z odpowiedniej metylotioaniliny dostepnej w handlu. Na przyklad, o-metylosulfinyloamine wytwarza sie dzialajac na o-metylotioaniline bezwodnikiem octowym z wy¬ twarzaniem odpowiedniego acetanilidu, który trak- 38 tuje sie nadjodanem sodowym w metanolu. Po hy¬ drolizie w warunkach kwasowych lub zasadowych, przeprowadzonej dla usuniecia grupy acetylowej, otrzymuje sie^ o-metylosuliflnyloaniline. o^Metylo* sulfonyloaniline otrzymuje sie dzialajac na wy- 40 zej wspomniany acetanilid nadtlenkiem wodoru lub kwasem 2-chloronadbenzoeaowym w wodnym roztworze metanolu. Po hydrolizie przeprowadzo¬ nej dla usuniecia grupy acetylowej, otrzymuje sie z dobra wydajnoscia o-metyiosulfonyloaniMne. Od- 45 powiednie m- i p-metylosuliSmylóaniilmy i metylo- suMnyloaniliny wytwarza sie podobnie zastepujac o-metylotioaniline odpowiednio m-metylo i p-me- tylotioanilina.Odpowiednie etylo^, propylo- i butylo-tioaniliny 50 otrzymuje sie dzialajac na dostepny w handlu amkiotiofenol wodorotlenkiem sodowym, a na¬ stepnie traktujac otrzymany zwiazek odpowiednim jodkiem alkilowym. Odpowiednie etylo-, propylo* i butyio-suMnylo- oraz sulfonyloaniiiny otrzymuje 85 sie zastepujac o-metylotioaniline odpowiednia alki- lotioaniliha w wyzej opisanych reakcjach.Liczne N-alkilo-podstawione aniliny mozna otrzymac znanymi sposobami, np. dzialajac na podstawione lub nie podstawione arylo-podstawio- 90 ne aniliny tutaj opisane halogenkiem alkilowym, takim jak chlorek metylu, chlorek etylu, chlorek propylu, chlorek butylu itp. w odpowiednim roz¬ puszczalniku takim jak eter etylowy lub dwuehlo- rometan.* Liczne halogenki a-chlorowcokwasów sa dostep*142 760 U ne w handlu, jak np. chlorek chloroacetylu i chlo¬ rek a-chloropropionylu. Kwas a-chloromaslowy jest dostepny w handlu i mozna go przeprowadzic w chlorek kwasowy znanymi metodami, np. przez reakcje z chlorkiem tionylu lub pieciochlorkiiem fosforu. Chlorki a^chlorokwasów, które nie sa latwo dostepne, mozna otrzymac znanymi metoda¬ mi, np. przez reakcje Hella-Volharda-Zelinsky'egio polegajacej na traktowaniu odpowiedniego kwasu alkanokarboksylowego chlorem w obecnosci fos¬ foru. Sposób taki podano np. w publikacji R.T.Morrisona i R.N. Boyda „Organie Chemistry", wy¬ danie 2-gie, rozdzial 18, str. 604, oraz .publikacji Chem. Revs., tom 7, str. 180 (1930).W celu przeprowadzenia reakcji, której produk¬ tem jest zwiazek o wzorze 15, pochodna aniliny, zasadowa amine, taka jak trójetyloamina lub pi¬ rydyna, korzystnie trójetyloamina, i chlorek chlo¬ roacetylu rozpuszcza sie w obojetnym aprotycz- nym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. benzen, chloroform, czterochlorek wegla, metylen lub chlorek metylenu, korzystnie chlorek metyle¬ nu. Aniline i trzeciorzedowa amine stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomolowych, a chlo¬ rek acetylu dodaje sie w niewielkim nadmiarze molowym, to znaczy nadmiarze okolo 1,2—2 molo¬ wym, korzystnie 1,3—1,5 molowym w stosunku do aniliny. Mieszanine chlodzi sie do temperatury Okolo —10°C do +30°C, korzystnie w kapieli lo¬ dowej, przed dodaniem halogenku acylu. Miesza¬ nine utrzymuje sie w tej niskiej temperaturze w ciagu okolo 0,5—8 godzin, korzystnie 4 godzin, pod¬ dajac ja mieszaniu. Otrzymany zwiazek o wzorze 15 wyodrebnia sie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 16, w którym Ar1, Ar2, R1—R1£ i W maja wyzej podane znaczenie, czyli zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac reak¬ cji zwiazek o wzorze 14 ze zwiazkiem o wzorze 15 w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak miesza¬ nina toluenu z metanolem, etanol i dwumetylo- formamid itp. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze okolo 60°—150°C, korzystnie okolo 70—90°C, w ciagu okolo 6—20 godzin.Wyodrebnianie i oczyszczanie opisanych tu zwiaz¬ ków, w tym takze zwiazków posrednich, mozna w razie takiej potrzeby prowadzic dowolnymi me¬ todami, takimi jak np. saczenie, ekstrakcja, kry¬ stalizacja, chromatografia kolumnowa, chromato¬ grafia cienkowarstwowa i chromatografia w gru¬ bych warstwach, a takze stosujac kombinacje tych metod. Okreslone przyklady stosowanych technik wyodrebniania i oczyszczania przedstawio¬ no w przykladzie, przy czym mozliwe jest sto¬ sowanie wszelkich innych wlasciwych metod.Produkty w postaci soli równiez wyodrebnia sie znanymi sposobami. Przykladowo, mieszanine re¬ akcyjna mozna odparowac do sucha, a sole oczysz¬ czac dalej znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone droga opasanych tu reakcji moga wystepowac w postaci izomerów R i S (czyli izomerów arytro i treo). Tak wiec sposobem wedlug wynalazku zwiazki te mozna wytwarzac jako izomery R lub S lub ich miesza¬ niny. O ile nie podano inaczej, wytworzone zwiaz¬ ki sa mieszaninami postaci R i S. Jednak zakres U wynalazku nie jest ograniczony do mieszanin R/S i obejmuje takze poszczególne izomery zwiazków o wzorze 1.W razie potrzeby, mieszanine zwiazków posred- 5 nich stosowanych do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 bedacych produktami koncowymi pro¬ cesu mozna rozdzielic np. przez rekrystalizacje i chromatografie. Poszczególne izomery zwiazków o wzorze 1 korzystnie wytwarza sie z izomerycz- 10 nych zwiazków posrednich.Opisane tu zwiazki o wzorze 1 moga wystepo¬ wac w postaci mieszanin izomerów optycznych, ze wzgledu na mozliwosc istnienia dwóch asyme¬ trycznych atomów wegla. Tak wiec, mozna je wy- 15 twarzac w postaci optycznie czynnej lub w po¬ staci mieszanin racemicznych. O ile nie podano inaczej, wszystkie opisane tu zwiazki^maja postac racemiczna. Jednak zakres wynalazku nie ogra¬ nicza sie do mieszanin postaci racemicznych i obej- * muje takze wszelkie poszczególne izomery opty¬ czne.W razie potrzeby, racemiczne zwiazki posred¬ nie o wzorach 8, 10, 12, 14 lub 15 lub racemiczny produkt o wzorze 16 mozna rozdzielic na ich anty- 25 pody optyczne znanymi sposobami, takimi jak rozdzial (np. przez frakcjonowana krystalizacje) dia&tereoizomerycznych soli powstalych w reakcji np. racemicznych zwiazków o wzorze 16 lub zwiaz¬ ków posrednich o wzorach 8, 10, 12, 14 lub 15 30 z optycznie czynnym kwasem. Przykladami takich, optycznie czynnych kwasów sa optycznie czynne postaci kwasu kamforo-10-sulfonowego, kwasu a-bromokamforo-3i-sulfonowego, kwasu kamforo¬ wego, jablkowego, dwuacetylowinowego, kwasów 35 pirolidono-5-karboksylowych itp., a przykladami ewentualnie stosowanych zasad sa cynchonidyna, bucyna itp. Rozdzielone czyste stereoizomeryczne sole mozna nastepnie przeprowadzac znanymi spo¬ sobami w odpowiednie izomery optyczne zwiaz- 40 ków o wzorze 16 oraz zwiazków posrednich o wzorach 8, 10, 12, 15 lub 15.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac w po¬ staci wolnych zasad, lecz zazwyczaj bardziej do¬ godne jest wyodrebnianie tych zwiazków w po- 45 staci soli addycyjnych z kwasami. Sole te wytwa¬ rza - sie w zwykly sposób, np. dzialajac na wolna zasade odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, np. jednym z farmakologicznie do¬ puszczalnych kwasów opisanych powyzej. Roztwór 50 zasady o wzorze 1 w niereaktywnym rozpuszczal¬ niku takim jak alkohol, np. metanol lub etanol, albo eter, np. eter etylowy itp. zakwasza sie roz¬ tworem kwasu w podobnym rozpuszczalniku. Roz¬ twór kwasu dodaje sie az do calkowitego wytra- 55 cenia soli. Reakcje prowadzi sie w temperaturze- 20—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.W razie potrzeby, sól mozna latwo przeprowar dzic w wolna zasade dzialajac zasada taka jak weglan potasowy lub sodowy albo wodorotlenek 60 amonowy, potasowy lub sodowy.Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasa¬ mi dzialajac odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, takim jak np. kwas fosforo- ¦'•» wy, pirogronowy, solny lub siarkowy itp. Zazwy—142 760 1* czaj wolna zasade rozpuszcza sie fw polarnym roz¬ puszczalniku organicznym takim jak etanol lub metanol i do roztworu dodaje sie kwas, utrzymu¬ jac temperature okolo 0—100°C. Powstala sól ad¬ dycyjna iz kwasem wytraca sie samorzutnie albo mozna ja wytracic za pomoca mniej polarnego rozpuszczalnika.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami mozna przeprowadzac w odpowiednie wolne zasa¬ dy dzialajac odpowiednia zasada, taka jak weglan potasowy luib wodorotlenek sodowy, zwykle w obecnosci wodnego roztworu rozpusizczalnika, w l£mperaturze okolo 0—100°C. Wolna zasade wy¬ odrebnia sie znanymi sposobami, takimi jak eks¬ trakcja rozpuszczalnikiem organicznym.Farmakologicznie dopuszczalne estry zwiazków o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopuszczalne so¬ le addycyjne tych estrów z kwasami wytwarza sie dzialajac nadmiarem okolo 1,1—2 równowaz¬ ników odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub halogenku acylowego w obecnosci katalizatora ta¬ kiego jak pirydyna, w temperaturze okolo —10 do +10°C, w ciagu okolo 0,5—12 godzin, zgodnie ze znanymi sposobami, takimi jak opisane w przy¬ kladach. Sposoby takie podano w odpowiednich rozdzialach publikacji Morrisona i Boyda cytowa¬ nej powyzej oraz publikacji „Reagents for Orga¬ nie Synthesis", John Wiley and Sonis, Inc., New York, 1967. Do odpowiednich estrów naleza octa¬ ny, propioniany, maslany, kaproniany, kaprylany, lauryniany itp. Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne estrów zwiazków o wzorze 1 z kwasa¬ mi wytwarza sie tak jak opisano w przykladach VI, VIII i IX podanych ponizej.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne sole zwiazków o wzorze 1 wykorzystujac ich rózne wlasciwosci jak rozpuszczalnosc i lot¬ nosc albo stosujac odpowiednio naladowana zy¬ wice jonowymienna. Przemiane prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika stosowanego w danym sposo¬ bie.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wplyw na wnikanie wapnia i (3-blokade w preparatach zwierzecych, stosujac preparaty in vitro i hodowle tkanek zwierzecych. Takie próby opisali np. Kent i wsp.Federation Proceedings, tom 40, str. 724 (1981), "Killam i wsp., Federation Plroceedings, tom 42, str. 1244 (1983) oraz Cotten i wsp., Journal Pharm.Exp. Therap. tom 121, str. 183—190 (1957). Stwier¬ dzono, ze zwiazki o wzorze 1 dzialaja skutecznie w przypadku modeli zwierzecych przeciw choro¬ bom ukladu sercowo-naczyniowego, takdim jak nie- miarowosc, dusznica i zawal miesnia sercowego.Zwiazki te sa zatem uzyteczne w leczeniu chorób ukladu sercowo-naczyniowego, zwlaszcza zawalu miesnia sercowego, dusznicy wywolanej zmiana ^warunków lub wysilkiem i niemiarowosci u ssa¬ ków, a zwlaszcza u ludzi.Dzialanie farmakologiczne.Pod wzgledem dzialania farmakologicznego ba¬ dano dwuchlorowodorek l-[3^(2Hmetoksyfenoksy)- -2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofenyloamino- -karbonylometylo)pdperazyny. 14 Stosowana metodologie podana przez W. Szeke- resa, J. Pharm. Exp. Ther, tom 196, str. 1—28 (1976), postepujac jak opisano ponizej.Doroslym psom rasy bigiel o wadze 11—16 kg podano przedwstepnie 0,2 mg/kg acetylopromazy- ny domiesniowo i uspiono podajac dozylnie 30 mg/kg pentobarbitalu. Po iniekcji sztucznie do¬ prowadzano tlen do pluc i chirurgicznie otwarto klatke piersiowa poprzez piaty odstep miedzyze¬ browy. W celu zatamowania przeplywu krwi przez srodkowa sciane komory, na lewa przednia zste¬ pujaca tetnice wiencowa (LAD) zalozono luzna petle za pomoca podwiazki przeciagnietej przez wylotowa rurke pfowadzaca. Przejsciowy krytycz¬ ny efekt zwezenia bruzdy naczynia tetniczego ulegajacego perfuzji ponizej LAD wywolywano przez okresowe (o kontrolowanych 12nrninutowych cyklach czasowych) calkowite zamkniecie LAD, przyspieszajac szybkosc bicia serca o 50—70 ude¬ rzen/minute powyzej szybkosci spoczynkowej.W przypadku kazdego napadu niedokrwienia po jednej minucie od momentu wystapienia przyspie¬ szonego rytmu serca LAD calkowicie zamykano za pomoca zwrotnej petU. Przyspieszony rytm i niedroznosc utrzymywano w ciagu dalszych 2 minut. W wyniku kazdego ataku niedokrwienia pojawily sie podwyzszone zalamM S-T na 8 elek- trokardiogramach serca. Efekty te byly zasadniczo odwracalne w ciagu 5—10 minut, gdy dopuszcza¬ no do powrotu spontanicznego bicia serca. Te zmiany zalamków S-T sluzyly jako elektrofizjolo- giczny wskaznik podczas fazy powrotnej dlugu tlenowoHmetabolicznego.Po odrzuceniu ekstremalnej reakcji potrzebne byly dalsze 4—5-krotnie powtarzane cykle wzmo¬ zonego bicia serca, aby doprowadzic kazde serce do stanu umozliwiajacego uzyskanie powtarzal¬ nych objawów dajacych sie rejestrowac. Tak wy¬ wolane podwyzszenie zalamków S-T bylo zawsze wieksze niz w przypadku samej zwyklej niedroz¬ nosci. Badanie przeprowadzono w celu stwierdze¬ nia, czy leczenie przedwstepne z dozylnym poda¬ niem kumulujacej sie dawki leku na 5 minut przed spowodowaniem przyspieszonego bicia serca moze zapobiec zmianom zalamków S-T.Wyniki przeprowadzonych badan pozwalaja stwierdzic, ze badany zwiazek w dawce dozylnej wynoszacy 5 \igfkg powoduje statystycznie zna¬ czace zmniejszenie wysokosci zalamków S-T.Inne badania wykazaly, ze ten sam zwiazek od¬ znacza sie dobra selektywnoscia pod wzgledem od¬ dzialywania na miesien sercowy w porównaniu z oddzialywaniem na miesien naczyniowy, co jest pozadana cecha leku przeciwdusznicowegOi Toksycznosc.Dwuchlorowodorek l-[3-(2Hmetoksyfenoksy)-2-hy- droksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofenyloanimolkarbo- nylometylo)-piperazyny oraz ten zwiazek w posta¬ ci izomeru S podawano oddzielnie szczurom w ciagu 7 dni stosujac dawke doustna wynoszaca do 250 mg/kg/dzien. W przypadku kazdego z podanych zwiazków nie stwierdzono efektów toksycznych.Substancje czynne, to jest zwiazki o wzorze 1 i ich sole, mozna podawac w dowolny sposób, wlasciwy dla leków. Do odpowiednich metod na- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CO142 760 16 lezy podawanie doustne, pozajelitowe, poprzez- skórne, podskórne i inne metody systemowe. Ko¬ rzystne jest podawanie doustne. Z wyjatkiem tych przypadków, gdy pacjent nie moze sam przyjac lekarstwa. W tych przypadkach moze byc koniecz¬ ne podawanie lekarstwa pozajelitowe W zaleznosci od wybranej drogi podawania, srodkom farmakologicznym nadaje sie postac sta¬ lych, pólstalych lub cieklych preparatów, takich jak np. tabletki, czopki, pigulka, kapsulki, proszki, plyny, zawiesiny itd. Korzystnie preparaty takie stanowia dawki jednostkowe, zapewniajace przy kazdym ich podawaniu przyjecie scisle okreslonej ilosci leku. Srodki farmakologiczne zawieraja zna¬ ne farmakologiczne zarobki i jako, substancje czynna zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól, a ponadto dodatkowo moga zawierac inne substancje bedace lekami, srodki stosowane w farmacji, nosniki, substancje pomocnicze itd.Ilosc podawanej substancji czynnej zalezy oczy¬ wiscie od leczonego pacjenta, ciezaru jego ciala, natezenia choroby, drogi podawania i osadu prze¬ pisujacego lek lekarza. Skuteczna dawka wynosi jednak 0,1—10 mg/kg/dzien,, korzystnie 0,5—5 mg/ /kg/dzien. W przypadku przecietnego pacjenta wa¬ zacego 70 kg dawka dzienna wynosi 7—700 mg, korzystnie 35—350 mg.Poniewaz wszystkie skutki dzialania zwiazków o wzorze 1N (dzialanie przecawzawalowe, inhifoito- wanie dusnnicy spowodowanej zmiana warunków lub wysilkiem oraz dzialanie przeciw niemiaro- wosci) wynikaja z podobnego mechanizmu (bloko¬ wanie wnikania wapnia) dawki oraz drogi ich podawania mieszcza sie w tych samych ogólnych i korzystnych zakresach dla tych wszystkich za¬ stosowan.W celu wytwarzania stalych preparatów mozna stosowac znane nietoksyczne stale nosniki, np. tak¬ ze substancje o czystosci farmaceutycznej jak mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sól sodowa imidu kwasu o-sulfobenzoesowego, talk, celuloza, glukoza, sacharoza, weglan magnezowy itp- Substancji czynnej mozna nadawac postac czop¬ ków, stosujac np. glikole polialkilenowe, takie jak glikol propylenowy, jako nosniki. Ciekle preparaty farmaceutyczne mozna sporzadzac przez rozpusz¬ czenie, dyspergowanie itp. substancji czynnej i ewentualnie substancji pomocniczych w zaróbce, takiej jak woda, solanka, wodny roztwór dekstro- zy, gliceryna, etanol itp., uzyskujac roztwór lub zawiesine. W razie^ potrzeby preparat farmace¬ utyczny moze takze zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodków pomocniczych, takich jak zwilzacze, emulgatory, bufory itp. Przykladami takich srodków sa octan sodowy, jednoiaurynian sorbitanu, sól sodowa octanu trójetanoloaminy, olednian trójetanoloaminy itd.Sposoby wytwarzania takich preparatów i ich postaci sa znane fachowcom lub mozna je zna¬ lezc np. w publikacji Remingtona „Pharmaceutical Sciences", Mack Putotfahing Company, Easton, Pen- sylvaj*ia, wyd. 15, 1975. W kazdym przypadku pod¬ dawany^ preparat zawierajacy substancje czynna, 1* to jest zwiazek o wzorze 1, zawiera ja w ilosci skutecznie lagodzacej objawy wystepujace u le¬ czonego pacjenta.W przypadku podawania doustnego, sporzadza 1 sie farmakalogicznie dopuszczalne nietoksyczne srodki zawierajace substancje pomocnicze o far¬ maceutycznej czystosci, takie jak np. mannit, lak¬ toza, skrobia, stearynian magnezowy, sól sodowa imidu kwasu o-suifobenzoesowego, talk, celuloza, 10 glukoza, sacharoza, weglan magnezowy itp. Srod¬ kom tym nadaje sie postac takich preparatów jak roztwory, zawiesiny, tabletki, pigulki, kapsul¬ ki, proszki, preparaty o spowolnionym uwalnianiu subsitancji czynnej itp. Preparaty takie moga za- 15 wierac 10—95#/t, korzystnie 1—70i/t substancji czynnej.W przypadku podawania pozajelitowego lek r wstrzykuje sie podskórnie, domiesniowo lub do¬ zylnie. Srodki do wstrzykiwania sporzadza sie na- 20 dajac im postac znanych preparatów, takich jak plynne roztwory lub zawiesiny, preparaty stale do przyrzadzania roztworów lub zawiesin w cieczy tuz przed wstrzyknieciem, albo emulsje. Odpo¬ wiednimi zarobkami sa np. woda, solanka, dekstro- 25 za, gliceryna, etanol itp. Ponadto, w razie potrzeby, srodki farmakologiczne moga zawierac niewielkie ilosci nietoksycznych srodków pomocniczych, ta¬ kich jak zwilzacze, emulgatory, bufory itp. Przy¬ kladami takich srodków sa octan sodowy, jedno- 30 laurynian sorbitanu, laurynian trójetanoloaminy itd. .Ostatnio wprowadzony sposób podawania poza¬ jelitowego polega na implantacji ukladu o powol¬ nym lub spowolnionym uwalnianiu substancji 35 czynnej, zapewniajacego otrzymanie stalego po¬ ziomu dawki, jak to podano np. w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Ameryki nr 3 710 795.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których skrót t.t. oznacza temperature topnienia, 40 przy czym przyklady I—III dotycza wytwarzania substratów, a przyklady IX—X dotycza wytwarza¬ nia produktów.Przyklad I. (a) Do roztworu 76 g 2-metoksy- fenolu w okolo 60 ml wody i 200 ml dioksanu 45 zawierajacego 29 g wodorotlenku sodowego powoli dodaje sie 80 g epichlorohydryny (duzy nadmiar).Roztwór miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine rozciencza sie eterem, przemywa dwoma porcjami 50 wody i suszy stosujac bezwodny siarczan magne¬ zowy. Do odparowania ^bezwodnego ekstraktu i destylacji uzyskanej pozostalosci otrzymuje sie 1-(2nmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan.Cb) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po- 55 wyzej, lecz stosujac zamiast 2*metoksyfenolu ste- chiometrycznie równowazna ilosc 2^metylofenolu, 3Hrnetylo£enolu, 4-metylofenolu, 4-n^butylofenolu^ 2Hmetoksyfenolu, 4-metoksyfenolu, 2-izopropoksy- fenolu, 2sn-butoksyifenolu, 2-chlorofenolu, 4-cWo- 60 rofenolu. 4Hbromofenolu, 2,4-dwumetylofenolu, 2,4- -dwuchlorofenolu, 4-metylo-5-chlorofenolu, 3,4,5- ^tcójchlorofenoiu, 3,4,5-tródmetoksyfenolu, 3-mety- lo-45-dwuchlorotaiolu, 3-m«tylo-4-cMoro-5-meto- ksyfenolu, 23,4,5-czterobromo£enolu, 3,6-dwumety- « lo-4.5-dwuchlorofenolu, 4-trójfluorometylofenolu^142 760 1T 18 20 25 30 4-metylotiofenolu, 4-n-butylotiofenolu, 4nmetylo- stilfinylofenolu, 4-n-butylosulfinylofenolu, 4-mety- losulfonylofenolu, 4Hn4)utylosulfonylofenolu, 2-cy- ianofenolu, 2-acetylo£enolu, 4-n4utyrylo£enolu, 4-(NJN-dwumetyloamino)fenolu, 4-(NyN-dwu-nJbu- 5 tyfloaiminojifenolu, 1-naftolu, tiofenolu lub 4-mety- lofenylotiolu otrzymuje sie nastepujace zwiazki epoksydowe objete wzorem 10: l-(2-metylofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-{3-metylofenoksy)-2,3-epoksypropan, 10 l-(4-metylofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(4-n-foutylofenoksy)-2,3-epoksypropan, M2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, l-f4-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(2-izopropokisyfenoksy)-2,3-epok)Sypropan, 15 l-C2Hn4)utoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, 1 -{2-chlorofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-<4-chlorofenoksy)-2,3-epoksypropan, l^C4-bromofenoksy)-2,3-epoksyprOipan, lK2,4-dwumetylofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(2,4^wuchlorofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(4-metylo-5-chlorofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(3,4,5-trójchloro£enoksy)-2,3-epoksypropan, l-(3,4,5-tr6imetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan, H3-metylo-4,5-dwuchlorofenoksy)-2-epoksypro- pan, l-(3-metylo-4-chloro-5-metoksyfenoksy)-2,3- epoksypropan, " l-(2,3,4,5-czterobromofenoksy)-2,3-epoksyp(ropan, 1 -"(3,6^dwumetylo-4,5-dwuchloTofenoksy)-2,3-epoksy- propan, l-(4-trójfluorometylofenoksy)-2,3-epoksypropan, 1-<4Hmetylotiofenoksy)-2,3-epoksypropan, 1-14-n-butylofenoksy)-2,3-epoksypropan, 2^4nmetylosulfinylofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(4^n-butylosulfiinylofenoksy)-2,3-epoksypropan, l-(2-cyjanctfenoksy)-2,3-epoksypropan, 1^2-acetylofenoksy)-2,3-epOksypropan, 1n(4Hn-butyrylofenoksy)-2,3-epoksypropan, 1-[4-(N,N^wumetyloamino)£enoksy] -2,3-epoksypro- pan, 1-[4KN,N-dwu-;nnbutyloamino)fenoksy]-2,3-epoksy- propan, l-(l^naftoksy)-2,3-epoksypropan, 1-fenylotio-2,3^epoksypropan lub 1-(4^metylofenylotio)-2,3-epoksypropan.Otrzymane zwiazki sa dostatecznie czyste dla za¬ stosowania w dalszych reakcjach. (c) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równo¬ wazna ilosc S-epichlorohydryny zamiast epichloro- hydryny, otrzymuje sie z dobra wydajnoscia R-l- -(2-metoksytfenoksy)-2,3-epoksypropan. przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równo¬ wazna ilosc wymienionego powyzej .podstawionego 55 fenolu zamiast 2Hmetoksyfenolu otrzymuje sie od¬ powiednie zwiazki R^Cpodstawione-fenoksy) epo¬ ksydowe objete wzorem 10. (e) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równo- w wazna ilosc R^epichloryhydryny zamiast epichloro- hydryny, otrzymuje sie z dobra wydajnoscia od¬ powiedni (S)-l-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypro- pan. (f) Postepujac podobnie, jak w punkcie (e) tego * 40 50 przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równo¬ wazna ilosc R-epichlorohydryny zamiast epichlo- rohydryny oraz podstawiony fenol zamiast 2nme^ toksyfenolu, otrzymuje sie z dobra wydajnoscia odpowiedni (S)-l-podstawióny -fenoksy-2,3-epoksy- propan. (g) Postepujac podobnie jak w pum&ede (a), (b), (c), (d), (e) lufo (i) powyzej, lecz stosujac stechio¬ metrycznie równowazna ilosc ewentualnie podsta¬ wionej pochodnej |enylotiolu zamiast 2-metoksy- fenolu, otrzymuje sie odpowiedni R-, S- lufo* R,S- 1- (ewentualnie podstawiony -£fenylotio)-2,3-epoksy¬ propan.Przyklad II. Wytwarzanie chlorku (2,6-dwu- metylofenylo)aminokarbonylometylu. (a) 96 g (793 mmola) 2,6^dwumetyloani!Iiiny d 96 g (130 ml) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 1 litrze chlorku metylenu. Mieszanine chlodzi sie w lodzie i powoli dodaje sie 89,6 g.(800 mmoli) chlorku chloroacetylu, po czym miesza w ciagu 4 godzin az mieszanina reakcyjna stanie sie bardzo ciemna.Mieszanine przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym i zateza pod próznia, a nastepnie dodaje sie heksan wytracajac produkt, to jest chlorek (2,6-dwumetylofenylo)-aminokarbonylometylu. Su¬ rowy produkt odsacza sie, przemywa i suszy, otrzymujac 130 g substancji o dostatecznej czys¬ tosci dla zastosowania w dalszych reakcjach. (b) Postepujac w podobny sposób jak powyzej, lecz stosujac zamiast 2,6^dwumetyloandliny ste¬ chiometrycznie równowazna ilosc aniliny, 2-chlo- roaniliny, 3-chloroaniliny, 4-chloroaniliny, 24ro- moaniliny, 3-bromoanilkiy, 4HhromoaniIiny, 2-fluo- roamiliny, 3-fluoroaniliny, 4-fluoroanildny, 2-mety- loaniliny, 3Hmetyloaniliny, 4^metyloaniliny, 4-n4m- tyloaniliny, 2-metoksyaniliny, 3-metoksyaniliny, 4-metoksyaniliny, 4-n-butoksyaniljiny, 2^trójfluoro- metyloaniliny, 3-trójfluorometyloaniliny, 4-4rój- fluorometyloaniliny, 2,6-idwuchloroaniliny, 3,5-dwu- metoksyainilmy, 3,4-metylenodioksyaniliny, ^2-chlo- ro-5-metyloaniliny, 4-metylotioaniliny, 4Hmetylosul- finylóaniliny, 4-metylosulfonyloaniliiny, 4-n-foutyio- tioaniliny, 4nn-butylosuiL£inyloaniliny, 4-n-butylo- sulfonyloaniliny, 3,4^dwufluoroainiliny, 4-chloro-3- -trójfluorometyloaniliny, 4nfluoro-3^trójfluoromety¬ loaniliny, 2,5HdwuetoksyaniMny, 2,4^-trójchloroani- liny, 3,4,5-trójmetoksyaniliny, 2,4,5,6-czterochloro- aniliny, 2,3,4,6-czterometyloaniliny, 2,3,4,5,6^piecio^ chloroaniliny, 3-chloro-2,4^-trójmetyloaniliny, 2-cy- janoaniliny, 4-(acetamido)-anilkiy, 4^(N-metykace- toamido)aniliny, 4-(N-n-butyloacetaniido)amliny, N-metyloaniliny, N^n^butyloaniiliny, NHmetylo-2,6- -dwumetyloaniliny lub N-n-butylo-2,6-dwumetylo- aniliny, otrzymuje sie nastepujace podstawione chlorki objete wzorem 15: chlorek fenyloamdnokarbonylometylu, chlorek 2-chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 3-chlorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4-chlorofenyloaminckarfoonylometylu, chlorek 2-bromofenyloaminokaiibonylometyki, chlorek 3-bromofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4-bromofenyloaniinokarbonyilometylu, chlorek 2-fluorofeixyloaminokarbonyloimetyl'u, chlorek 3-fluorofenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4-fluorofenyloaminokarbonylometylu,142 760 lt chlorek t-metjdotfmykj^ainoitarbofiykwnetylu, chlorek 3-mttykrfenjloAmkK)kariooyknWPtylu, chlorek 4-metylo*enylo«miiM*erbonykaietylu, Chlorek 4^^utyWenyloiinij«Jkarb(Wiyloroetylu) chlorek 2H^cioic«yf»ykamiiK))tarlonylom©iyKi, chlorek 3-fnetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek 4-*nft*osuyzeny]0afftiiK^ ekierek 4^-bu*ok*yfenykkMnkwkarbooylonietyhj, chkfrck S*tf6jfliMroniety}cfeiiylo«nmM*axlK«y^ metylu, chórek 3-trójfluorometyloienyloanunokaxionylo- metylu, chlorek 4-trójfluorometylofenyloaminokarbonylo- metyhi, chlorek 2,6^wuchlorofenyloaiiiinok«rbonylometylu) chlorek 3^^dwum«4<*fyf«nylowi^akarboaiylome- ehlorek 3,4-^etyldiiodkiiuiyieriyloaminokaxbonylo- metylu, ehlorek 2^hkxio-4Hnietylofenylc«miiK)ikarbo metylu, chknk 4-tn«tyk)tioienylo«minokArbonylofne4ylu, chlorek 4-metylosulfinylfenyloarainokarbonylome- tyiu, chlorek 4*metylasulfonyloficiiyloaininokarbonylo- metytu, chlorek 4-n-tRitylotioifenyk*in^ chlorek 4-n-butyk»ulimylcrfenylo»*ninokarbonyto- tnetylu, chlorek 4-n-4mtyiosulfonylofenyloaminokaroonylo- metylu, chlorek 3/i^iwufluorofenykamifokaTbonyloraety^ chlorek 4^hlo«^^tr6jlluorometylofenyloamino- karfconylometylu, chlorek 4*fluoro*3-^ójfluorometyl0(fenyloanuno- dwiztarbonyloinetylu, chlorek 2,5-dwuetoksyfenyloaminokarbonylometylu, chlorek ^^trójchkrotfenykiemjnokarbonylome- tyhl, ehlorek 3,4,5-trójmetokayfenylo4Mnin<*arbo«yk- metyhi, chlorek 2,4,5,6*ctterochlorofcnyloaminokarbonylo- metylu, chlorek B^^^-c^erometylofenyloaimnokarbonylo- metylu, chlorek 2A^5,«*pleckchloroienyloamiiiokarbonylo- metylu, chlorek 3^hloro^47«-trójmetyloienykaininokarbo- nytomctylu, chlorek ^yJM^ienyloBminokarbonylometylu, chlorek 4^cetemlda*anykamiilakarboaylomctylur cfckrek 4^HnetyioeceiienLdoienyloamkiokarboay- kraetytu, chlorek 4-N-n-b«tylOflK«tamidofeiiyloemiiK)karbo- nylometylu, chlorek N^meiylo-N-teiyk»iniiM)kATbonylom€tyiu, chlorek M-«-l)Utylo-N-teiyk)enMnokaxbonylome- tylu, chlorek K-l)9elylo*N-2^dwumetylofenyloamiiiokar- bonylometylu lub chlorek N^4»tylo-N^e^dwtinie*yWeiiyloainmo- karboaylomertylu, o dostatecznej czystosci dla zastosowania w dal¬ szych reakcjach, (c) Postepujac w poóobny sposób jak w puak- n cie (a lecz stosujac stechiometryesnie równowaz¬ na ilosc chlorku 2-chloropropionylu, chlorku 2- -cbioro-n-butyrylu lab chlorku 2-chlorokaprotlu zamiast chlorku 2-chloroacetylu, otrzymuje sie na- * stepujace podstawione chlorki objete wzorem 15: chlorek l,6Kiwumetykfenykanunokarbonylo-l- -etylu, chlorek 2,6^wumetylofenyloaminokarbonylo-l-n- -propylu lub 16 chlorek 2,6-dwumetylofetiyloaminokaxlotlylo-l-n- -pentylu. (d) Postepujac w podobny sposób jak w punk¬ cie (a), lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc aniliny, N-metylo-2,6- 11 lub Nnn-butylo-2£^wumetyloaniliny zamiast 2,6- -dwumetyloanildny oraz chlorek 2-chloropropiony- lu zamiast chlorku chloroacetylu, otrzymuje sie odpowiednio: chlorek fenyloaminokarbonylo-1-etylu, m chlorek Nnnetylo-M-2,6-dwumetyloienyloainztto- karbonylo-1-etylu lub chlorek N^-butylo-N-2,6-«rwumetyloJenylo- aminokarbonylo-1-etylu. (e) Postepujac w podoimy sposób jak w punkcie * (a), lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc aniliny, N-metyk-2,6-dwumetyloaniliny lub* N-n-butylo-2,6-dwumetyloanildny zamiast 2,6-dwu- metyloantliny oraz chlorek 2-chlono-n-kaproilu za¬ miast chlorku chloroacetylu, otrzymuje sie odpo- * wiednio: chlorek fenyloaminokarbonylo-1-n-pentylu, chlorek N-metylo-N-2,6- karbonylo-1-n-pentylu lub chlorek N-n-butylo-N-2,6^wumetylofenyloami- * no-1-n-pentylu.Przyklad III. Wytwarzanie l-[3-<2-metoksy- fenoksy)-2-hydroksypropylo]piperazyny. (a) W 500 ml etanolu rozpuszcza sie 45 g (0,25 mola) surowego W2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypro- 40 panu, wytworzonego w przykladzie I, i 86 g (1 mol) piperazyny. Mieszanina utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w oiagu 2 dni, po czym odparowuje, produkt wyodrebnia sie dodajac do pozostalosci amoniak i ekstrahujac chlorkiem me- * tylu. Po dodaniu eteru produkt poddaje sie kry¬ stalizacji i odsacza. Otrzymana surowa miesaanine utrzymuje sie w stanie wrzenia z eterem, po czym odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z heksanem, otrzymujac czysta l-[3-<2-metoksyfenoksy-2-hydro- 10 ksypropylojpiperazyne.Postepujac w podobny sposób jak w punkcie (a) powyzej, lecz stosujac zamiast chlorku 2,6- -*mimetykrfenyloaminokarbonylometylu stechio¬ metrycznie równowazna ilosc: 85 l-(2-metykrfenokKy)-273-epoksypropenu, l^-metoksyfenoksy)-2^epoksypropanu, M2-broniofenoksy)-2,3-epoksypropami, l-(4-metylofenoksy)-2,3-epoksypropanu, 1-<4-metok3yfenaksy)-2y3-epoksypropanu, m ln(2-izopropoksylenoksy)-2,S-epoksypropanu, l-<2^-butos»ylenoksy)^2,3-epoksypMpemi, l-(4-chk)roieTioksy)-2^^pokKypropa«u, H2,4-óvwunletylc^enoksy)-2T3-epoksyppopanu, M2,4-dwuchlorofen0ksy)-2,3-epoksypropanu, •5 l^a^S-trójcWoTofenoksy^M-^Poksypropanu,142 760 21 l-(3,4£-trójmetoksy£enoksy)-2,3-epoksypropanu, l-(3-metylo-4-chloro-5-metoksyfenoksy)-2,3-epo- ksypropanu, M2,3,4,5-czterobromofenGksy)-2,3-epoksypropanu, l-{2,6-dwumetylo-3,4-dwuchlorofenoksy)-2,3-epo- ksypropanu, l-<4-trójfluorometylofenoksy)-2,3-epoksypropanu, l-(4-metylotiofenoksy)-2,3-epoksypropanu, 1-(<4-metylosulfinykf«M)ksy)-2,3-^)oksypropanu, l^(4Hmetyiofiul£onylofenok5y)-2,3-epoksypropaiiu, l-<4-n4utylotiofenoksy)-2,3-epoksypropanu, 1n(4-n4)utykaulEinylofenoksy)-2,3-€j)ofcsypropanu, 1-(4-ci-butylosulionylofeJKksy)-2,3-epoksypropanu, l-(2-acetylofenoksy)-2,3-epoksypropanu, l-<4-n-butyrylofenoksy)-2,3-epoksyp l-<4-aminokarbonylometylofenoksy)-2,3-epoksypro- panu, M4-N,N-dwumetyloaminofenoksy)n2,3-epoksypro- panu, l-(4-N,N-dwu-n-butyloammofenoksy)-2,3-epoksy- propanu, l-(l-naftoksy)-2,3-epoksypropanu, l-(fenylotio)-2,3-epoksypropanu lub l-(4-metylofenylotio)-2,3-epoksypropanu otrzymuje sie nastepujace piperazyny: l-[3-(2-metylofenoksy)-2-hydJX)ksypiropylo]pipera- zyne, l.[3^2-metoksyfeiloksy)-2-hydroksyjpropylo]pdpera- zyne, 1- [3-<2-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]pipera- zyne, l-[3H(2-bromofenoksy)-2-hydroksypropylo]pipera- zyne, l-[-3-(4-metylofeflioksy)-2-hydrolcsy|ropyto]pipe- razyne, l-[3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]pipera- zyne, l-[3-(2Hizopropoksy£enoksy)-2-hyo^ksypropylo]pi- perazyne, l-[3-(2-n^utoksyfenoksy)*2-hydrok6ypropylo]pipe- razyne, l-[3-4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]pdpera- zyne, l-[3^2,4-dwumetylofenoksy)»2-hydroksypropylolpi- perazyne, l-[3-{2,4-dwuchlorófenotey)-2-hydr^^ perazyne, l-[3n(3,4,5-trójchlorofeinoksy)-2-hydroksypropylo]pi- perazyne, l-[3-<3,4,5-trójmetoksyfenoksy)-2-hydrokBypropy- lo]piperazyne, l-{3-(3-metyk^-chlOTO-5-tn«toksyfenota^ drofcsypropylo]piperazyne, l-[3n(2,3,4,5-czterobroimofenoksy)-2-hydroksypropy* lo]piper&zyne, l-[3-(2,6-dwumetylo-3,4-dwuchlorofenoksy)-2-hy- droksypropylo]piperazyne, 1[3-<4-trójfluorometylo^oksy)-2-hydFoksypropy- lojpiperatyne, l-[3-(4-metylotiofenoksy)-2-hydroksypropylo]pipe- razyne, 1-[3^4-«n«tyl<«ulfinylofenokBy-2'hydraksyp(ropy-- lojpdperazyne, l»[3K4-^etylosulfonyiof«i<)kBy)-2*hydroksyprGC)y- lojpiperazyne, 22 l-[3-<4-n-butylotiofenoksy)-2-hydroksypropyloJpi- perazyne, l-P^^-butylosulfinylgfenDksyJ^-hydroksyiM-o- pylo]piperazyne, • 1- [3-(4-n-butylosulfonylofenoksy)-2-hydroksypro- pylo]piperazyne, l-[3-(2-acetylofenoksy)-2-hydrofcsypropylo]pipera- zyne, l-[4-(4-n-butyrylofenoksy)-2-hydroksypropy!o]pipe- M razyne, l-[3-(4-aminokarbonylometylo(fenofcsy)^2-hydroksy- propylo]piperazyne, l-[3-(4-N-N-dwumetyloaminofenoksy)-2-hydroksy- propylo]piperazyne, 15 l-[3-(4-N,N-dwu-n-butyloaminofenoksy)-2-hydro- ksypropylo] piperazyne, 1-[3-(l-naftoksy)-2-hydroksypropylo]piperazyne, 1-[3-{fenylotio)-2-hydroksypropylo]piperazyne lub l[3-<4-metylofenylotio)-2-hydroksypropylo]pipera- * zyne. (c) Postepujac w podobny sposób jak w punk¬ cie (a) powyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc R-3-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epo- ksypropanu zamiast 3^(2-metoksyfenoksy)-2,3-epo- » ksypropanu, otrzymuje sie R-l-[3-(2-metoksyfeno- ksy)-2-hyd*oksypropylopdperazyne. (d) Postepujac w podobny sposób jak w punk* cie (a), lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc jednego z R-podstowkmychHfenoksy-2,3- 30 -epoksypropanów wymienionych w punkcie (b) przykladu I zamiast l-<2-metotosyfenoksy)-2,3-epo- ksypropanu, otrzymuje sie odpowiednia R-[3^(pod- stawiona-fenoksy)-2-hyditiksy|)ropyiolpdi)erazyne. (e) Postepujac w podobny sposób jak w punk- * cie (a), lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc S-l-(2-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu zamiast M2-metok5yfenok6y)-2,3-epoksypropanu, otrzymuje sie odpowiednia S-l-{3-<2-metoksyfeno- ksy)-2-hydroksypropylo]pipe*azyne. 40 (f) Postepujac w podobny sposób jak w punk¬ cie (a), lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc dowolnego 3-Mpodstawioneigo-fenoksy)- -2,3-epoksypropanu sposród zwiazków wymienio¬ nych w punkcie 45 stawwmego-fenoksy)-2,3-epoksypropanu, otrzymuje sie odpowiednia S-1-(podsiawiona-fenoksy^-2*by- droksypropylo]paperazyne. (g) Postepujac w podobny sposób jak w punk¬ cie (a), lecz stosujac stechiometrycznie równowaz- 10 na ilosc mieszaniny dowolnego R- i S- niepod- stawionego lub arylo-podstawionego-£enoksy-2,3- -opoksypropanu sposród zwiazków wymienionych w punkcie (a) lub (f) przykladu I zamiast l-(2-me- toksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu, otrzymuje sie od- 55 powiednia mieszanine R- i S-l-(niepodstawionfej lub arylo-podstawionej-fenoksy-hydroksypropylo)- piperazyny.Przyklad IV, Wytwarzanie l-[3-<2-metoksy- fenoksy)-2-hydroksypropylo]-4H(2,6-dwumetyiofe- 80 nyloaminokarbonylometylo)piperazyny. (a) 12 g (35 mmoJi) chlorku 2,6^dwumetyloleny- loaminokarbonylometyilu z punktu i 15 g <65 mmoli) l-(3-<2-metoksyfenoksy}-2-hydro- ksypropylo]piperazyny z punktu (a) przykladu III P miesza sie ze 100 ml dwumetykrformaraddu* Mae-142 760 23 azanine miesza sie w temperaturze 65°C az do rozpuszczenia skladników, a nastepnie w tempe¬ raturze 90°C w ciagu nocy. Cala mieszanine do- daje^sie do wody i zakwasza kwasem solnym.Uzyskana homogeniczna mieszanine przemywa sie eterem, doprowadza do odczynu zasadowego za pomoca amoniaku i ekstrahuje trzema porcja¬ mi chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne zawie¬ rajace produkt przemywa sie dwukrotnie woda i odparowuje uzyskujac 28 g oleju. Olej oczyszcza sie poddajac chromatografii na 500 g zelu krze¬ mionkowego, przy czym 5°/o roztworu metanolu w chlorku metylenu. 20 g otrzymanego zóltego oleju rozpuszcza sie w metanolu i dodaje sie kwas solny, w wyniku czego nastepuje krystalizacja. Po calkowitym wytraceniu przez dodanie eteru otrzy¬ muje sie 16 g produktu, to jest l-[3-(2-metoksy- propoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6^dwumetylofe- nyloaminokarbonylometylo)piperazyny, w postaci oleju.Ze wzgledu na niezdefiniowana stereoizomerie atomu wegla w pozycji 2 lancucha l-[3-(2^meto- ksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]piperazyny z przy¬ kladu HI, zwiazek ten i podstawione zwiazki wy¬ mienione w punktach (o), (c) i (d) ponizej otrzy¬ muje sie jako mieszaniny izomerów R i S. (b) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac slechiometrycznie równowaz¬ na ilosc odpowiedniego podstawionego chlorku za¬ miast chlorku 2,6^wumetylofenyloaminokaribonyr lometylu, otrzymuje sie odpowiednia l-[3-(2-meto- ksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-2-(podstawiona-fe- nyloacemmokarbonylometylo)piperazyne.Przykladowymi zwiazkami sa: 1-[3-<2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (fenyloaminokarbonylometylo)piperazyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo] -4- (4-chlorofenyloaminokarbonylometylopiperazyna, 1-[3n(2^metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4Hmetylofenyloaminokarbonylometylo)piperazyna, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4Hnetoksyfenyloaminokarbonylometylopiperazyna, 1-[2-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (44ixmoienyloaminokarbonylometylo)piperazyna, 1-[3n(2-metoksylenoksy)-2^hydroksypropylo]-4- (3-chlorofenyloaminokarbonylometylo)piperazyna, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hy,droksypropylo]-4- (2,6Hdwuchlodrofenylc^uTiinokarbc^ylometyio)pipe- razyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo] -4- (2,4,6-trójmetylofenyloamiinokarbonylometylo)pipe- razyna, l-[3n(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (3,4,5-dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylo)pi- perazyna, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-nietylotiofenyloaniiinokarbonylometylo)pipera- zyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-etylotiofenyioamdnokarbonylometylo)piperazyna, 1-[3^2-metoksyienoksy)-2-hydroksypropylo] -4- (4-metylosuWinylófenyloaminokaxbonylonietylo)pi- perazyna, l-[3-(2-metoksyfenolta5y)-2-hydróksypropylo]-^ 24 (4-n-propylosulfinylofenyloaminokarbonylometylo)- piperazyina, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylo)pi- 5 perazyna, l-[3K2^metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2-chloro-5-metylofenyloaminokarbonylometylo)pi- perazyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypfopylo]-4- 10 (3,5-dwuchlorofenyloaminokarbonylometylo)pipera- zyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2,6-dwuetoks3rfenylo)aminokarlonylometylo)pipe- razyna, 15 1-[3-(2-metoksyfenofcsy)-2-hydroksypropylo]-4- (3-bromo-4^tylofenyloaminoka!rbonylometylo)pipe- razyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2^hydrofcsypropylo]-4- (4-n-butylofenyloaminoikarbonylometylo)pipexazy- W na i l-[3-<2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- (4-izobutylofenyloaminokarbonyiometylo)pipera- zyna. (c) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po- 25 wyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc dowolnej podstawionej piperazyny spo¬ sród zwiazków wymienionych w punkcie (b) przy¬ kladu III zamiast i-[3-)2nmetoksyfenoksy)-2-hydro- ksypropylo]piperazyny, otrzymuje sie odpowiednia 30 l-[3-(podstawiona-(fenoksy)-n2-hydroksypropylo]- -4^2^^dwumetylofenyloaminokaribonylometylo)pi- perazyne.Przykladowymi zwiazkami sa: 1- [3-<4-metylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- 35 -(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)-pi- perazyna, 1-[3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -(2,6^dwumetylofneyloaminokarbonylometylo)Hpi- perazyna, 40 1-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -(2,6^dwumetylofneyloaminokarbonylometyk))-pi- perazyna, 1- [3-(3-metylofenoksy)-2-hydroksypropylo] -4- -(2,6-dwumetylbfenyloaminokarbonylometylo)-pi- 45 perazyna, 1- [3-(3-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -<2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)-pi- perazyna, 1-[3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- 50 -(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)-pi- perazyna, 1-[3-(2,4-dwumetylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)-pi- perazyna, 55 1-[3-<2-acetylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)-pi- perazyna, 1-[3-(4^ammokarbonylometylofenoksy)-2-hydroksy- propylo]-4^2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylo- 61 metylo)-piperazyna lub 1-[3-(l-naftoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwu- metylofenyloaminokarbonylometylo)^piperazyna. (d) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna w ilosc dowolnego chlorku sposród zwiazlców oposa-142 760 25 nych w przykladzie II zamiast chlorku 2,6^dwu? metylofenyloaminokarbonylometylu oraz stosujac stechiomefcrycznie równowazna ilosc dowolnej .pod¬ stawionej piperazyny sposród zwiazków opisanych w punkcie (b) przykladu III zamiast l-[3-(2-«ieto- ksyfenoksy)-2-hydroksypropylolpiperaizyny, otrzy¬ muje sie odpowiednia l-[3-(podstawiona-fenoksy)- -2-hydroksypropylo]^-podsltawiona^enyloamino- karbonyloalkilo)-piperazyne.Przykladowymi zwiazkami sa: l-[3-{4-metylofenoksy)-2-hydxoksypropylo]-4-(feny- loaminokarbonylometylo)piperazyna, 1- EM-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(4Hchlo- rofenyloamdnokarbonylornetyk)pi|)erazyna, l-[3-(3HmetyIofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(4-me- tylofenyloairniinokarbonylometylopiperazyna, 1- [3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-metaksyfenyloammokarbonylometyl^^ 1- [3-(2,4-dwumetylofenoksy)-2-hydroksypropylo]- -4-(4-chlorofenyloaminokarbonylometylo)piperazyna, -1 [3-(3-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(3- ^hlorofenyloaininokaifoonylometylo)^^ l-[3^(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-<2,6- -dwuchlorofenylc^minokarbonylometylopiperazy- na, 1- [3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -<2,4,6^trójmetylofenyloamdnokarbonylometylopi- perazyna, 1- [3-(4-metylotaotfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -(3,5-dwumetoksyfenyloaminokarbonyloimetylo)- piperazyna, 1- [3-(2-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(4Mme- tylotic^enyloaminokarbonylometylo)piperazyna, 1-[3^2-metylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(4-ety- lotiofenyloamanokarbonylonietylo)piiperazyna, -1[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-metylo5ulfinylofenyloaminokarbonylometylo)pi- perazyna, 1-[3-(4-trójfluorometylofenoksy)-2-hydroksypropy- lo]-4-(4-n-butylosulfinylofenyloamiinokaribonylome- tylo)-piperazyna, 1-[3-(2-metylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-<4- -trójfluorometylofenyloaminokarbonylometylo)-pi- perazyna, l-[3-(2-metylosulfkiylofenoksy)-2-hydroksypropy- lo]-4-(2-chloro-5-metylofenylc^minokarbonylome- tylo)piperazyna, l-[3-(4-metylosulfonylafenoksy)-2-hydroksypropy- lo]-4^(3,5-dwufluorofenyloaminokarbonylometylo)- piperazyna, " 1-[3-(4-n-butylosulfinyiofenoksy)-2-hydroksypro- pylo]-4-(2,6-dwuetoksyfenyloainamokarbonylome- tylo)piperazyna, 1-[3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(3- bromo-4-etylofenyloaminokarbonylometylopapera- zyoa, - 1-P^4nmetylotioifenoksy)-2-hydroksypropyloI-4-(4- -n-butylofenyiloaminokarbonylometyiIo)piperazyna, l-^-^HmetoksyfenoksyJ-a-hydro^ (4-izobutylofenyloaiminokar^^^ na, l-[3-(4-n-butylotiofenoksy)-2-hydroksypropylo]- -4-(2,6-dwumetylofenyloafninokarbonylometylo)pi- perazyna, 1-[3^2-inetylo-3l4*dfwuehIorota*)te propylo]-4-<2,6-dwumetylofenyloanT«iokarbonylo« metylo)-piperazyna, 1- [3-(2,3,4^-c2terochk)rofenoksy)-2-hyite«kflyp!ropy- lo]^^2,6-dwumetylofenykaf]fiijw)karbonyk)metylo)- 5 piperazyna, l-[3-(2-metylo-5^hkxrofet*oksy)-2~h^ lo]-4-(2,6-dwiunietylofenyloamiiwkarboittylometylo)- piperazyna, io l-[3-(4-n-birtylosulfinylofenotay)-2-hydroikisy|yropy- lo]-4-(2,6-dwumetylofenyloamiriokarbonylonietylo)- piperazyna, 1-[3-(4-nnbutylosulfonylofenoksy)-2-hydroksypropy- lo]^-(2,6-dwaametylofenylc^minokarbonylometylo)- 15 piperazyna, l-[3-2,4-dwumetylofenosky)-2-hydroksypropyIo]- 4-(2,6-dwumetylofenyloammokarbonylornetylo)-pi- perazyna, l-[3-(l-naftoksy)-2-hydxoksypropylo]-4-(2,6-dwiu- 20 metylofenyloaminokairbonylometylojpiperazyna, 1-[3-(2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylo-l-etylo)pipe- razyna, l-[3^(2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- 25 (NHmetylo-N-2^-dwumetylofenyloaminokarbonylo- -l-etylo)piperazynay l-[3^(2Hme4oksyfenoksy)-2-hyidrotosypropyIo]-4-(N- -n-butylo^N-2,6^wumetylofenyloamdnokarbonylQ- -l-etylo)piperazyna, 30 l-(3-(2-metoksyienoiksy)-2-hydroksypropylo]-4- -<2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylo-l-n-penty^ lo)pdperazyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo] -4- -(N-metylo-N-2,6-dwumetylofenyl©aminokarbony- 85 lo-l-n^pentylo)piperazyna, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-'hydDPoksypropylp]-4- -(N-n-baltylo-N-2,6-dwumetylofenyloarndookarbc^ lo-l-n-pentylo)piperazyna, 1-[3-(!fenylotio)-2-hydroksypropylo]-4-ienyloami- 40 nokarbonylometylo)piperazyna lub 1-pH4Hmetykxfenylotio)-2^hydroksypropylo]-4-(fe- nyloaminokarbonylometylo)piperazyna. (e) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc dowokiej podstawionej R-l(fenoksy-2-hydro- ksypropylo)-pdperazyny sposród zwiazków opisa¬ nych w przykladzie III zamiast l-[3-(2Hmetoksyfe- noksy)-2-hydroksypropylo]pipexazyina oraz stosoi- jac stechiometrycznie równowazna ilosc dowolne¬ go podstawionego chlorku fenyloaminokarbonylp- metylu sposród zwiazków wymienionych w przy¬ kladzie II zamiast chlorku 2,6-dwumetylofenylo- aminokarbonylometylu, otrzymuje sie odpowiednia R-l[3-podstawiona-fenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- -podistawiona-fenyloaniinokarbonylometylo)pipe- razyne.(£) Postepujac podobnie jak w jpumkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac odpowiednio podstawiona pi¬ perazyne w postaci izomeru R zamiast l-[3-(2-me- toksyfcnoksy)-2-hydroksypropylo]piperazyny, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki o konfiguracji R: 1-[3^2-metylcJenoksy)-2-hydrokisypropylo]-4-(2l6- -dwuinetylolenyloaminokarbonylometylojpipera- zyne, i5 l-[3^2-metoksyfefwksy)-2-hy 45 55 6027 ^wumetylofenyloaminokarbonylo^ zyne, 1-[3-(2^hlorofenoksy)-2-hydroksypr^^ ^wumetylofenyloaminokarbonylometyto^ zyne, 1-[3-(3-metylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6- -dwumetylófenyloaminokarbonylometylo)pipera- zyne, Ir[3-(3-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6- -dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pipera- zyrie, l-[3-(3^hlorof«nioksy)-2-hydroksyp(ropylo]-4^(2,6- -dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pipera- zyne i l_[3^(2,4-dwumetylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- ^2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pipe- razyne.Dodalikowe przykladowe zwiazki, które moga miec postac izomeru R, wymieniono w punktach (g) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac sitechiometrycznie równowaz¬ na ilosc l-[3-(.podstawionej-fenoiksy)-2-hydrok!sypro- pylp]piperazyny w postaci izomeru S lub dowol¬ nej podstawionej piperazyny w postaci izomeru S sposród zwiazków wymienionych w punkcie (f) przykladu III zamiast l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2- -'hydroksypropylo]piperazyny oraz stosujac stechio- metrycznie równowazna ilosc dowolnego podsta¬ wionego chlorku fenyloaminokarbonylu sposród zwiazków wymienionych w punkcie (b) przykladu II zamiast chlorku 2,6-dwumetylofenyloaminokar- bonylometyLu, otrzymuje sie odpowiednia S-l-[3- podstawiona-fenoksy)-2-hydroksypropylo)-4-(pod- stawiona-fenyloaminokairbonylo)piperazyne.Dodatkowe przykladowe zwiazki, które moga stanowic mieszanine postaci R i S, wymienione sa w punktach (b), (c), (d), (e) i (f) tego przykladu. (h) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc mieszaniny izomerów R i S lub dowolnej podstawionej R- i S-l-[3-(podstawionych-fenoksy)- -2-hydroksypropylo]npiperazyny sposród zwiazków wymienionych w punkcie (g) przykladu III za¬ miast 1-[3-<2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- piperazyny oraz stosujac stechiometrycznie rów¬ nowazna ilosc dowolnego podstawionego chlorku fenyloaminokarbonylometylu sposród zwiazków wy¬ mienionych w punkcie (b) przykladu II zamiast chlorku 2,6^wumetylofenyloaminokarbonylomety- lu, otrzymuje si<* odpowiednia mieszanine R- i S- -l-[3Kpodstawionej fenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- ^podstawionej-fenyloaminokarbonylometylopipe- Tazyny.Dodatkowe przykladowe zwiazki, które moga stanowic mieszanine postaci R i S, wymienione sa w punktach (fo), (c), (d), (e) i (f) tego przykladu.Przyklad V. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie postepujac sposobem podanym w przykladzie "IV, a chlorowodorki lub dwuchlorowodorld nizej wymienionych zwiazków mozna wytwarzac poste¬ pujac sposobem podanym w przykladzie VI. W razie potrzeby, te .przykladowe zwiazki i sole moz¬ na przeprowadzic w postac wolnych zasad spósó- beiri pwianym w^^ X alibó' w 42 760 28 inna sól sposobem podanym w przykladzie VIII.Otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo] -4- (fenyloaminokarbonylometylo)piperazyny i jej dwu- 5 chlorowodorek, 1- [3-(2^metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(4- chlorofenyloaminokarbonylometylojpiperazjrne i jej dwuchlorowodorek, l-[3-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksyipropylo]-4-(2,6- 10 dwumetylofehyloaminokaribonylometylo)piperazy- ne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 213—215°C, 1-[3^2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2-metoksyfenyloaminokarbonylometylopiperazy- ne i jej dwuchlorowodorek, 11 1-[3-(2nmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (3,4-dwuchlorofenyloaminokarbonylometylo)pipe- razyne i jej dwuchlorowodorek, R-l-[3-(2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 4-(2,6-dwumetyloifenyloaminokarbonylometylo)pi- 20 perazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 220—222°C, 1-[3^(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (3,5^wumetoksyfenyloaminokarbonylometylo)pipe- razyne i jej dwuchlorowodorek, R,S-1-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hyidroksypropylo]-4- 25 (2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pipe- razyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 205°C, R,S-l-(3-fenoksy-2-hydroksypropylo)-4-(2,6-dwume- tylofenyloaminokarbonylometylo)piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 195°C, 30 R,S-l-(3-fenoksy-2-hydroksypropylo)-4-(2,5-dwume- tylofenyloaminokarbonylometylo)piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 167°C, R^-l-[3n(3,4,5-trójmetoksyfenoksy)-2-hydiroksypro- pylo)-4-(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylomety- 35 lo]^piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 210°C, R,S-l-[3-(2-metoksyfenolcsy)-2^hydroksypropylo]- 4-(3,4-dwuchlorofenyloaminokarbonylometylo)pipe- razyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 192°C, R,S-1-[3-(2-acetylofenoksy)-2-hydroksypropylo]- 40 4-(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometyldpipe- razyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 195°C, R,S-l[3-(4-aminokarfoonylometylofenoksy)-2-hy- droksyplopylo]-4-(2,6-dwumetylofenyloaminokarbo- nylometylo)piperazyne i jej dwuchlorowodorek o 45 t.t. 148—150°C, R^-l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 4-(2,5-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pi- perazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 174°C, R,S-l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksyipropylo]- 4-(4-metoksyfenyloaminokarbonylometylo)pii)era- zyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 162°C, R,S-1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo] - 4-<4-fluorofenyloamiinokarbonylometylo)piperazy- 55 ne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 169°C, R,S-1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 4-(4-bromofenyloaminokarbonylometylopiperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 170°C, R,S-l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 60 4-<2,6-dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylo)- piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 155°C, R,S-1-i3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- (4-)3,4-dwumetoksyfenyloaminokarbonylometylo)- piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 132°C, ''*¦ R,S-l-[3^2-metoksyfenoksy)-2-h^142 760 29 4Hn-butylofenyloaminokaribanylometylo)pdperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 180°C, R,S-1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 4^2-metoksyfenylioaminakar^ ne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 196°C, R,S-1- [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksyp(ropylo] - 4-(2,4-dwaiimetylofenyloainiinokarbonyloirnetylo)pipe- razyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 202°C, R,S-1-[3^2-izopiropoksyfenoksy)-2-hydroksypropy- lo]-4-(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonyloinetylo) piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 180°C, R,S-l-[3-(2-n-butoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- -4-(2,5-dwumetoksyfenyloaimmokarbonylometylo)- piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 160°C, R,S-l-[341-naftok5y)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6- ^wumetylofenyloaminokarbonylometylo)pipera- zyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. X54—156°C, R,S-l-[2Hmetoksyfenokisy)-2^hydroksypropylo]-4- -<3-trójfluorometylofenyloaniinokar;bonylometylo)- piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 158°C, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2-chloro-5Hmetylofenyloaminokarbonylometylo)- piperazyne i je dwuchlorowodorek, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- <4-inetylo1dofenyloaminokarbonylometylo)piperazy- ne i jej chlorowodorek, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4^n-propylosulfinylofenyloaimiinokaTibonylometylo)- piperazyne i jej dwuchlorowodorek, l-[3-(2-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo)-4- (3,5-dwufluorofenyloainiinokaiibonylometylo)piipe- razyne i jej dwuchlorowodorek, 1 -[3^(2-etylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(feny- loammokarbonylometylo)pdperazyne i jej dwuchlo¬ rowodorek, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2,6-dwume1xksyfeaiyloamiiinokarbonyloirietylo)pi- perazyne i jej dwuchlorowodorek, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (3J3romo-4-etylofenyloaminokarbonylometylo)pi- perazyne i jej dwuchlorowodorek, 1-[3-(4Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (fenyloaminokarbonylometylo)piperazyne i jej dwu¬ chlorowodorek, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2-cyjanofenyloaminokarbonyloinetylo)piiperazyine i jej dwuchlorowodorek, 1_[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-acetamidofenyloammokarbonylometylo)pipera- zyne i jej dwuchlorowodorek, 1_[3-(2nmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-N-metyloacetamidofenyloaminokarboiriylomety- lo)piperazyne i jej dwuchlorowodorek, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-N-n-butyloaimidofenyloamimoik^ zyne i jej dwuchlorowodorek, l-[3-(2-acetylofenoksy)-l-[3-<4-n-butyrylofenoksy)- 2-hydroksypropylo]-4-(2,QHdwuinetylofenyloaniiino- karbonylometylo)^pijperazyne i jej dwuchlorowo¬ dorek, 1-[3-(2-acetylofenoksy)-l- [3-(4-N,N-c|wuimetyloami- nofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylo- fenyloaminokarbonylometylo)piperazyne i jej dwu¬ chlorowodorek, l-[3-{2-ac€tylofenoksy)-l-[3-(4lN^-dwu-n-butylo- . aminofenylo-2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwu(metylo- fenyloaimdnokarbonylonietylo)p(iperazyne i jej dwu¬ chlorowodorek, l-[3-(5-n-butylofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(fe- nyloaminokarbonylometylo)piiperazyne i jej dwu¬ chlorowodorek, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- N-metylo-N-(2,6^wuetoksyfenyloairriinokarbonylo- metylo)piperazyne i jej dwuchlorowodorek, l-(3-fenoksy-2-hydroksyEropylo)-4-(N-metylo-N- fenyloaminokarbonylo-l-n^propylo)-piiperazyne i jej dwuchlorowodorek o tjt. 210°C, l-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- tylonN-fenyloamdnokarbonylometylo-1nn^propylo)- piperazyne i jej dwuchlorowodorek o ti. 190°C, l-(3-fenoksy-2-hydroksypropylo)-4-(N-metylo-N- fenyloammokarbonylo-l-etylo)piperazyne i jej dwu¬ chlorowodorek o t.t. 168°C, l-(3-fenoksy-2-hydroksypropylo)-4-(fenyloamino- karbonylometylo^l-etylo)pAperazyne i jej dwuchlo¬ rowodorek o t.t. 148°C, l-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(N- metylo-N-fenyloaminokarbonylo-l-etylo)-pipera- zyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 210°C, 1-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydrokisypropylo]-4-(N-me- tylo-N-fenyloaminokarbonylornetylo-1-n-pentylo]- piperazyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 200QC, 1-[3-<2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (4-metylotiofenyloaimdnokarbonyloinetylo)piperazy- ne i jej dwuchlorowodorek, 1-(3-fenylotio-2-hydroksypropylo-4-)fenyloaimino- karbonylometylopiperazyne i jej dwuchlorowodo¬ rek, l-[3-(4-metylofenylotio)-2-hydroksypropylo]-4-(fe- nyloaminokarbonylometylo)piperazyne i jej dwu~ chlorowodorek, R,S-l-(3-fenylotio-2-hydroksypropylo)-4-(fenylo- aminokarbonylo-l-etylo)piperazyne i jej dwuchlo¬ rowodorek, R-S-l-(3-fenylotio-2-hydroksypropylo)-4-(N-fenylo- -N-fenyloamflnokarbonylometylo)piperaizyne i jej dwuchlorowodorek o t.t. 152°C. (b) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac stechioinetrycznie równowazna ilosc R- lub S-l-fenoksy-2,3-epoksypropanu za¬ miast l-(2-me1x)Iksyfenoksy)-2,3-epokBypropanu, otrzymuje sie odpowiednie pochodne w postaci soli o konfiguracji R lub S. (c) Postepujac podobnie jak w punkcie (a) po¬ wyzej, lecz stosujac stechiometrycznie równowaz¬ na ilosc R- lub S-l-(ewentualnie podstawionego- fenylotio)-2,3-epoksypropanu zamiast R-l-(2-meto- ksyfenoksy)-2,3-epoksypropanu, otrzymuje sie od¬ powiednie pochodne w postaci soli o orientacji R lub S.Przyklad VI. Przeprowadzanie wolnych za¬ sad w sole. 8 g l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 4-(2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pd- perazyny rozpuszcza sie w metanolu i zakwasza metanolowym roztworem kwasu solnego. .Wytra¬ cony osad przemywa sie eterem, otrzyniujac 7,0 g dwuchlorowodorku 1-[3-(2-metoksyfenoksy).-2-hy- fooksypropylo]-4-(2,6-dwumetylota nylometylo) piperazyny o t.t. 175—176ÓC. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6031 142 760 32 W podobny sposób mozna przeprowadzic w od¬ powiednie farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami wszystkie zwiazki o wzorze 1 majace postac wolnych zasad, wytworzone zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie IV. Reali¬ zuje sie to dzialajac odpowiednim kwasem, np. kwasem bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, octowym, propionowym, gKkolowym, pdrogronowym, szczawiowym, malonowym, burszty¬ nowym, jablkowym, maleinowym, funiarowym, wi¬ nowym, cytrynowym, benzoesowym, cynamono¬ wym, migdalowym, metanosulfonowym, etanosul- fonowym, p-toluenosulfonowyim itp.Przyklad VII. Przeprowadzanie soli w wol¬ na zasade. 10 g dwuchlorowop!rku l-[3n(2-metoksyfenoksy)- 2-hydroksypropylo]-4-<2,6-dwumetylofenyloamino- kairbonylometylopiperazyny dysperguje sie w 50 ml eteru i miesza z nadmiarem rozcienczonego wodnego roztworu weglanu potasowego az do cal¬ kowitego rozpuszczenia soli. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzy¬ mujac l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- 4-(2r6'dw*mietylofenyLoaminokarbanylometylo)pi- perazyne w postaci wolnej soli.W podobny sposób przeprowadza sie w odpo¬ wiednie wolne zasady sole addycyjne z kwasami wytworzone sposobem podanym w przykladzie VI.Przyklad VIII. Bezposrednia wymiana addy¬ cyjnych soli z kwasem. 1 g octanu 1^3^2nmetoksyfenoksy)-2-hydroksy_ propylo]-4-(2,6-dwumetyloifenyloaminokairbonylo- metylofcpiperazyny rozpuszcza sie w 50 ml 50f/o wodnego roztworu kwasu siarkowego, po czym roztwór odparowuje sie do sucha. Produkt dysper¬ guje sie w etanolu, odsacza, suszy na powietrzu i krystalizuje z mieszaniny metanolu i acetonu, otrzymujac dwu(wodorosiarczan) l-[3-(2-metoksy- fenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofe- nyloamiinokarbonylometylo)piperazyny.Przyklad IX. Wytwarzanie estrów i dwu- chlorowodorków zwiazków o wzorze 1. (a) 1 g l-{(3-H(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypro- pylo]-4-(2,6^wuin^yiofenyloaminokarbonylome- tylo)pttperazyny rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny i chlodzi w kapieli lodowej do temperatury 0— —5°C, po czym powoli dodaje sie 0,6 g bezwod¬ nika octowego i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin. Po dodaniu 100 ml mieszanine reakcyjna dwukrotnie ekstrahuje sie 100 ml por¬ cjami eteru etylowego Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie dwukrotnie 100 ml wody i odparowuje do sucha, otrzymujac l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2- acetoksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofenyloaminokar- bonylometylo)pdperazynie w postaci oleju. (b) Postepujac w podobny sposób jak w punk¬ cie (a) tego przykladu, lecz stosujac stechiome- trycznie równowazna ilosc bezwodnika propiono- wego, bezwodnika n-maslowego, bezwodnika n4ca- pronowego, bezwodnika n-kaprylowego lub bez¬ wodnika n-laurynowego zamiast bezwodnika octo¬ wego, otrzymuje sie nastepujace piperazyny: 1-[3-<2-metoksyfenoksy)-2-propionyloksypropylo]- 4-(2,6-dwumetylofenyloamiinokairbonylometylo)pi- perazyne, l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-butyryloksypropylo]- ^-{2,6^wiumetyloferiyloaminokarbonylometylo)pi- 5 perazyne, 1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-n^kaproiloksypropylo]- -4-(2,6^wumetylofenyloaminokairbonylometylo)pi- perazyne, 1-[3-2-metoksyfenoksy)-2-n-kapryloiloksypropylo] - 10 -4-(2,6Hdwunietylofenyloaminokairbonylometylopi- perazyne. l-[3^(2-metoksyfenoksy-2-n-lauroiloksypropylo]- -4-(2,6- perazyne. 15 (c) Postepujac w podobny sposób jak w punkcie (a) tego przykladu, lecz stosujac stechiometrycznie równowazna ilosc bezwodnika kwasu alkanokar- boksylowego zamiast bezwodnika octowego oraz stosujac l-[3-ewentualnie podstawiona-fenoksy-2- 20 hydroksypropylo]-4-(ewentualnie podstawiona-fe- nyloaminokarbonylometylo)piperydyne zamiast 1- [3-<2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6- dwumetylofenyloamimokarbonylometylo)piperazyne, otrzymuje sie odpowiednia 1-[ewentualnie podsta- 25 wiona-fenoksyj-fc-alkanoiloksy-propylo]-4-ewentu- alnie podstawiona-fenyloaminokarbonylomtylo)pi- perazyne. (d) Zwiazki wymienione w punktach (a), (b) lub (c) tego przykladu traktuje sie nadmiarem kwasu 80 solnego tak jak opisano w przykladzie VIII, otrzy¬ mujac odpowiedni dwuchlorek l-[3-(ewentualnie podstawionej-fenoksy)-2-alkanoiloksypropylo] -4- (ewentualnie podstawionej-fenyloaminokarbonylo- metylo)piperazyny. 35 We wszystkich reakcjach opisanych w punktach (a), (b), (c) i (d) tego przykladu fenoksy-zwiazki maja byc zastapione ewentualnie podstawionymi tiofenoksy-zwiazkami, przy czym stereochemia zwiazków o wzorze 1 nie ulegnie zmianie. 40 Przyklad X. Roztwór 3,5 g dwuchlorowodor- ku l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]-4- (2,6-dwumetylofenyloaminokarbonylometylo)pipe- razyny w 50 ml wody doprowadza sie do pH 12 za pomoca roztworu wodorotlenku amonowego i eks- 45 trahuje chlorkiem metylenu. Chlorek metylenu od¬ parowuje sie; otrzymujac 3 g l-[3-(2Hmetoksyfeno- ksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofenylo- aminokarbonylometylo)piperazyny w postaci wol¬ nej zasady. 50 W podobny sposób przeprowadza sie w odpo¬ wiednia wolna zasade sole addycyjne z kwasami wytworzone sposobami podanymi w przykladach VI i VIII. 55 Za strzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1, Rf, R*, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe cyjanowa, grupe trójfluorome- tylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilotio, niz¬ sza grupe alkilosulfinylowa, nizsza grupe alkilo- sulfonylowa lub grupe alMloamidowa ewentualnie ** podstawiona przy atomie azotu, wzglednie Rf i Rf142 760 33 razem tworza grupe —OCH*0—, R6, R7, R8, R9 i R1§ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, nizsza grupe acylowa, grupe aminokaribony- lometylowa, igrupe arylowa, grupe cyjanowa, niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, gru¬ pe trójfluorometylowa, atom chlorowca, nizsza gru¬ pe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfinylowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa lub nizsza grupe dwualki- loaminowa, wzglednie R6 i R7 razem tworza grupe —CH=CH—CH=CH—, wzglednie R7 i R8 razem tworza grupe —OCHfO—, R11 i R12 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, a W oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym gdy R1 oznacza grupe metylowa, to wówczas R4 ma znaczenie inne niz grupa metylo¬ wa, oraz farmakologicznie dopuszczalnych estrów i soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R8, R7, R8, R9, R*° i W maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza grupe od- /szczepiajaca sie, a R1, Rl, R», R4, R5, R11 i IR" ma¬ ja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 1 w postaci soli przeprowadza sie w wolna zasade, albo zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem, albo sól zwiaz¬ ku o wzorze 1 przeprowadza sie w inna farmako¬ logicznie dopuszczalna sól zwiazku o wzorze 1, albo zwiazek o wzorze 1 lub jego sól przeprowa¬ dza sie w farmakologicznie dopuszczalny ester, albo zwiazek o wzorze 1 lub jego sól lub ester rozdziela sie na stereoizomery. 10 15 20 34 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(3-fenoksy-2-hydro- ksypropylo-4-(2,6-dwumetylofenyloaminokarbony- lometylo)piperazyny i jej farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, l-(3-feno- ksy-2-hydroksypropylo)piperazyne poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem 2,6-dwumetylofenyloaminokarbo- nylometylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[3-(2-metoksyfenoksy)- 2-hydroksypropylo]-4-(2,6-dwumetylofenyloamino- karbonylometylo)piperazyny i jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, 1^[3- (2Hmetoksyfenoksy)-2-hydroksypropylo]p(iperazyne poddaje sie reakcji z chlorkiem 2,6^dwumetylofe- nyloaminokarbonylometylu. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania R-l-[3-(2-metoksyfeno- ksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6Hdwumetylofenylo- aminokarbonylometylopiperazyny i jej farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi, R-l-[3-(2-metotoyfenoksy)-2-hydroksypropylo]- piperazyne k poddaje sie reakcji z chlorkiem 2,6- dwumetylofenyloaminokarbonylometylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania S-l-[3^(2-metoksyfeno- ksy)-2-hydroksypropylo]-4-(2,6^dwumetylofenylo- ammokarbonylometylojpdperazyny i jej farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, S-l- [3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropy- lo]piperazyne poddaje sie reakcji z chlorkiem 2,6- dwumetylofenyloaminokarbonylometylu.Substancja czynna I * H HI IV Tablica 2 Cytotoksycznosc wlasciwa (%) < 0,02 3 23 Substancja czynna w 0,2 ml PBS [ig kultury 0,2 39 21 81 18 2 59 48 47 20 20 74 I Substancja czynna w 100 (xg liposomów | na 0,2 ml [ig kultury 0,02 64 64 0,2 56 10 76 68 2 51 23 79 52 20 44 11142 760 R' R" OH RH R< R2 ^-^-W-CHrC-CH^-O-CH-C-N —H-R R* R6 H r« Ó ds d4 RiZ 0 Wzór 1 R5 R4 H r*t Wzór 2 H •*N f H CH3 H 0-CH2-^-CH2-nCn-CH2- C - N -4j&- H H' DCH3 H 6 c£\ R* R<° OH R8-^W-CHfC-CH2-rQlH R6 R H R" R< R2 X-CH-C-N -^-R8 R<2 0 R5 R4 R9v ,,R10 Wiar 7142 760 Ar-W-H + CI-CH2-CH-CH2 W7ArR I XnX mór 9 Ar1-W-CH2-CH -CH2 + HlfilH WzóriO ; WzórH OH | Ar1-W-CH2-C- CHZ- nQJH + u " 0 R11 X-CH-CCl + H-N^\r2 R<2 mór iZ } 0 R" X-CH-C-INI-Ar2 R42.»V?dr *5 OH 5 0 R« ArLW-CH2-C-CH2- [fj\- CH - Ó - rsl - Ar2 * R12 H M^a/- ye PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1984247722A 1983-05-18 1984-05-17 Process for preparing novel derivatives of piperazine PL142760B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/495,904 US4567264A (en) 1983-05-18 1983-05-18 Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL247722A1 PL247722A1 (en) 1985-08-13
PL142760B1 true PL142760B1 (en) 1987-11-30

Family

ID=23970461

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984247722A PL142760B1 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Process for preparing novel derivatives of piperazine
PL1984252856A PL143558B1 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Method of obtaining novel piperazine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984252856A PL143558B1 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Method of obtaining novel piperazine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4567264A (pl)
EP (1) EP0126449B1 (pl)
JP (1) JPS59219271A (pl)
KR (1) KR890000020B1 (pl)
AT (1) ATE31533T1 (pl)
AU (1) AU566489B2 (pl)
BR (1) BR1100474A (pl)
CA (1) CA1256874A (pl)
CS (1) CS246080B2 (pl)
DE (1) DE3468215D1 (pl)
DK (1) DK168535B1 (pl)
ES (1) ES532565A0 (pl)
FI (1) FI78479C (pl)
HK (1) HK91989A (pl)
HU (1) HU192404B (pl)
IE (1) IE57487B1 (pl)
IL (1) IL71863A (pl)
MX (1) MX9203001A (pl)
NO (1) NO163618C (pl)
NZ (1) NZ208188A (pl)
PH (1) PH20016A (pl)
PL (2) PL142760B1 (pl)
PT (1) PT78604B (pl)
RU (2) RU2071471C1 (pl)
SG (1) SG25086G (pl)
ZA (1) ZA843746B (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
WO1990007506A1 (fr) * 1988-12-26 1990-07-12 Kowa Company, Ltd. Production d'ether de glycidyle
ATE142497T1 (de) * 1989-06-23 1996-09-15 Syntex Inc Ranolazin und verwandte piperazine zur behandlung von geweben, von physischen oder chemischen schäden betroffen
HU209723B (en) * 1990-10-31 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing of piperazine derivatives
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
AU6167696A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
JP2004505886A (ja) 2000-02-18 2004-02-26 スィーヴィー　セラピューティクス　インコーポレイテッド 鬱血性心不全の処置における部分的な脂肪酸酸化阻害剤
AU2001238590A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) * 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
IL151178A0 (en) * 2000-02-22 2003-04-10 Cv Therapeutics Inc Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
AU2001239827A1 (en) * 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
WO2002007716A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Cv Therapeutics, Inc. Method for treating angina
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6573264B1 (en) 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
DE10123129A1 (de) * 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2003008411A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US7001909B2 (en) * 2001-07-19 2006-02-21 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
MXPA04011530A (es) * 2002-05-21 2005-08-15 Cv Therapeutics Inc Administracion de un inhibidor de acido graso parcial tal como ranolazina para el tratamiento de diabetes.
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
WO2004000824A1 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide
US7056924B2 (en) * 2002-07-18 2006-06-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
AU2003300827B2 (en) * 2002-12-05 2009-08-13 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
EP1806346B1 (en) * 2002-12-05 2009-07-22 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
NZ541069A (en) * 2003-01-03 2008-09-26 Cv Therapeutics Inc Piperazine derivatives as fatty acid oxidation inhibitors
NZ541306A (en) * 2003-01-17 2008-07-31 Cv Therapeutics Inc Substituted piperazine and piperidine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
NZ544449A (en) * 2003-06-23 2008-10-31 Cv Therapeutics Inc Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
EP1723129A1 (en) 2003-12-18 2006-11-22 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
WO2006008753A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
WO2006029179A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
CA2593593A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Cv Therapeutics, Inc. Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine
WO2008047388A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
CA2678319A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
EP2117550A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-18 CV Therapeutics Inc. Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
EP2117509A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-18 CV Therapeutics Inc. Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
JP2010520291A (ja) * 2007-03-07 2010-06-10 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗狭心症化合物としての重水素化ピペラジン誘導体
US20080233191A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
WO2008139492A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
US20080299195A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
RU2442585C2 (ru) * 2007-05-31 2012-02-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета
JP2010529994A (ja) * 2007-06-13 2010-09-02 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換ピペラジン
US20090247535A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Duke University Use of ranolazine for non-cardiovascular disorders
AR072196A1 (es) * 2008-06-19 2010-08-11 Medichem Sa Procedimiento para preparar ranolazina purificada, util en el tratamiento cronico de la angina.
WO2010023687A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Shodhana Laboratories Limited Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof
EP2328873A4 (en) * 2008-08-28 2011-09-07 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF RANOLAZINE
US20110300218A1 (en) * 2008-09-09 2011-12-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of ranolazine salts
US20110223213A1 (en) * 2008-10-15 2011-09-15 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure ranolazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010097805A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Lupin Limited A process for the preparation of ranolazine
WO2010137040A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Lupin Limited Novel pharmaceutical compositions of ranolazine
US20120177729A1 (en) 2009-09-25 2012-07-12 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) * 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
NO3175985T3 (pl) 2011-07-01 2018-04-28
CA2849505A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
CN103570645A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
US10266507B2 (en) 2015-03-10 2019-04-23 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of ranolazine
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
CN118680891B (zh) * 2024-08-20 2025-01-28 湖州亚瑟制药有限公司 一种用于治疗心绞痛的制剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829441A (en) * 1962-01-29 1974-08-13 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3360529A (en) * 1962-01-29 1967-12-26 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3496183A (en) * 1964-11-19 1970-02-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR2154493B1 (pl) * 1971-09-13 1975-10-31 Kali Chemie Ag
GB1332008A (en) * 1971-09-28 1973-10-03 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
GB1425559A (en) * 1972-09-01 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2941597A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
HU192404B (en) 1987-06-29
HUT34177A (en) 1985-02-28
NO163618C (no) 1990-06-27
CS246080B2 (en) 1986-10-16
PL247722A1 (en) 1985-08-13
DK248384A (da) 1984-11-19
DK168535B1 (da) 1994-04-18
FI841989A7 (fi) 1984-11-19
IL71863A0 (en) 1984-09-30
EP0126449B1 (en) 1987-12-23
DE3468215D1 (en) 1988-02-04
NZ208188A (en) 1987-10-30
BR1100474A (pt) 2000-03-14
PH20016A (en) 1986-09-01
ATE31533T1 (de) 1988-01-15
ES8601947A1 (es) 1985-12-01
HK91989A (en) 1989-11-24
KR890000020B1 (ko) 1989-03-06
IE841224L (en) 1984-11-18
ES532565A0 (es) 1985-12-01
MX9203001A (es) 1992-07-01
PL143558B1 (en) 1988-02-29
NO163618B (no) 1990-03-19
KR850002475A (ko) 1985-05-13
PT78604A (en) 1984-06-01
AU566489B2 (en) 1987-10-22
CA1256874A (en) 1989-07-04
RU2071471C1 (ru) 1997-01-10
JPH0469151B2 (pl) 1992-11-05
FI78479C (fi) 1989-08-10
PT78604B (en) 1986-07-15
SG25086G (en) 1989-12-29
ZA843746B (en) 1986-01-29
IE57487B1 (en) 1993-02-10
RU2083570C1 (ru) 1997-07-10
FI841989A0 (fi) 1984-05-17
JPS59219271A (ja) 1984-12-10
NO841968L (no) 1984-11-19
PL252856A1 (en) 1985-11-19
AU2834684A (en) 1984-11-22
FI78479B (fi) 1989-04-28
EP0126449A1 (en) 1984-11-28
US4567264A (en) 1986-01-28
DK248384D0 (da) 1984-05-17
IL71863A (en) 1987-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL142760B1 (en) Process for preparing novel derivatives of piperazine
EP0330065B1 (en) Sulfonamide compounds
PT85304B (pt) Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
WO1992005165A1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2&#39;hydroksy-3&#39;-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
SE444433B (sv) Forfarande for framstellning av nya aminoalkoxifenylderivat
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US4849423A (en) Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them.
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
CA1317956C (en) Basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2h)-one 1, 1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4399137A (en) 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use
IL28197A (en) Piperazine derivatives and their manufacture
EP0330910B1 (en) Propane derivatives
IE46226B1 (en) Novel o-propyloximes
US3275657A (en) Basic 1, 3-dioxanes and their salts
DK144246B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonylphenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
PL98966B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu
US3311639A (en) Preparation of hydrochloride salts of s-methyl-isothiourea derivatives
FI84265B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat.
PL98633B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-3-aminopropanolu-2
HU188059B (en) Process for producing benzylazole derivatives