Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych podhodinych N-i/N^N-ddmetyloamino/- -acylowych estrów metylowych i 3VN,N-diimetylo- aimino^propyiloamidów malkrolidów polienowych o wzorze ogólnym, przedstaiwionyim na rysunku, gdzie R oznacza reszte;, zwiazanego aimidowo z gru¬ pa aminowa aimiinocuikru (makrolidu polienowego, aminokwasu o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, w którym atomy wodoru grupy wzglednie grup aminowych w pozycji a, jjflj," y i dalszyoh w stosunku do . grupy karboksylowej aminokwasu .podstawione sa grupami metylowymi, o dowolnej konfiguracja. M oznacza reszte makrolidu polle¬ nowega, zas X oznacza grupe metoksylowa w estrze makrolidu polienowego lulb reszte 3-yNjN- ^dimetylloaffmiino/-propylOaiminy, której I-rzedowa grupa aminowa, zwiazana jest amidowo z grupa karboksylowa makrolidu polienowego.'Dotycihczas znane isa N-acylowe pochodne estru metylowego amfoterycyny B-^J. Antibiotics 25 (4), 256—258 (1972), W. MecMinskij,, C. "P. Schaffner.Poahodne te otrzymuje sde w reakcji amfoterycy^ ny B z bezwodnikami odpowiednich kwasów, a nastepnie uzyskana N-acylowa pochodna amfotery¬ cyny iB przeprowadza sie w ester metylowy przy uzyciu dwuazometanu. Posiadaja one znacznie mniejsza 'aktywnosc przeciwgrzybowa w porówna¬ niu z wyjsciowymi antybiotykami ii nie sa roz¬ puszczalne, jak równiez nie tworza rozpuszczalnych iw wodzie soli. Znane /pochodne N-aminoacylowe, 10 20 25 30 w których grupa NH2 aminokwasów jest niepod^ stawiona,, — J. Antibiotics 35 ,(7), 911^914 (198*2), J. J. Wright, J. A. AUbarefc, L. R. Krepski, D.Loebenberg, charakteryzuja sie aktywnoscia prze¬ ciwgrzybowa porównywalna z aktywnoscia wyj¬ sciowych antybiotyków i zdolnoscia tworzenia roz^ puszczalnycih w wodzie soli.(Pochodne te otrzymuje sie w reakcji acylowanie N-chronionych aminokwasów *z makroilidami po1- lienowymij a nastepnie przeprowadzeniu - uzyska¬ nej pochodnej w ester. Tok syntezy jest wielo¬ etapowy i wymaga usuwania oslon grupy amino¬ wej w aminokwasie acylujacym makrolid polie- .noiwy po' zakonczeniu reakcji acylowania. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.365.058 znane sa estry benzylowe N-acetylopi- mairycyny, N-acetyiloamifoterycyny fi oraz N-acety- lonyistatyny.Spoisób otrzymywania tych estrów polega na re¬ akcji N-acetylowej pochodnej makroilidu polieno¬ wego z dicykloheksylokarbodiimidem i aLkoiholem benzylowym. Estry te posiadaja .znacznie mniejsza aktywnosc przeciwgrz,ybowa w porównaniu z wyj¬ sciowymi antybiotykami i nie sa rozpuszczalne w wodzie, jak równiez nie tworza rozpuszczalnych w wodzie soli.Sposób otrzymywania nowych pochodnych N^/N,N- -dimetyloaminoZ-acylowych estrów metylowych i 3- -,/[NJN-dimetyloaiminoi/-propyloaimidów makrolidów poOiiienowyoh ó wzorze ogólinym, przedstawionym 142 8483 142 848 4 na rysunku* gdzie R oznacza resztej, zwiazanego amidowo z grupa aminowa aminoeukru makro- lidu 'polienowego, aminokwalsu o lancuchu prostym Hub rozgalezionym, w którym atomy wodoru gru¬ py wzgledmiie grup aminowych w pozycji a, fi, y 5 i dalszych w' stosunku do ' grulpy (karboksylowej aminokwasu podstawione 'sa grupami metylowy¬ mi! o, dowolnej konfiugracji, M oznacza reszte mafcrolidu polienowego, zas X oznacza grupe me- toksylowa w estrze mafcrolidu; pollienlowego lub 10 reszte 3-/Nl?N-diimJe!tyloaimdTiOHpaxpyloamm której I /rzedowa grupa aminowa zwiazana, jest ami¬ dowo z grupa' karboksylowa makrolidu polieno¬ wego^ wedlug wynalazku polega ma tymj, ze na' ester metylowy wzglednie WNj^-dimetyloamdino1/- 15 -propyloamid makrolidu polienowego, w srodowi¬ sku rozpuszczalnika organicznego lub ich miesza¬ niny ii w obecnosci substancji wiazacej kwas dzia¬ la sie niewielkim nadmiarem N,N-dimetyloamino- kwasu z grupa karboksylowa, aktywowana azyd- 20 kiem diestru fenylowego 'kwasu o-fosforowego lub N-hydroksysiulkciyniLoimidem w obecnosci dicyklohek- syiokariboddiiimMui, calosc .pozostawia -do przere- agowania, a nastepnie z mieszaniny poreakcyjnej wytraca estrem etylowym surowy produkt kon- 25 cowy, oczyszcza sie go i ewentualnie przeprowadza w sól.Stosuje sie ester metylowy Hub 3-AN,N-dimety- loamiino/-propyioamid korzystnie nastepujacych makrolidów polienowych: amfoterycyny fi, kandy- 30 dyny, mykoheptyny,, nystatyny, poilifunginy, aure- ofacyny i kandycydyny.Korzystnie stosuje sie N,iN-idimetyilowe .pochod¬ ne nastepujacych aminokwasów: glicyny;, ^-alani¬ ny, D-alaniny, L-alaniny, L-fenyloalaniny, L-lizy- ny, L-waliny oraz kwasu L-&,4^diaminomaislowe- go. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie korzystnie N,N-dimetyloformamid|, N,N-dilmetyloa- cetamid, N,N-dimetylosulfotlenek lub ich mieszani- 40 ne.Jako substancje wiazaca kwas stosuje sie ko¬ rzystnie trietyioamine. Sposób otrzymywania- N- -/NjN-dimetyloamino/^acylowydh pochodnych es¬ trów metylowych i 3-M';N-dimetyloamiiJno/-propy- 45 loamidów makrolidów polienowych prowadzi jed- , noznacznie do otrzymania zadanegio produktu bez zmian w strukturze pozostalej czesci czasteczki an¬ tybiotyku. Pelen dowód struktury opisuje przy¬ klad potwierdzenia budowy chemicznej estru me- 50 tylowego N^N,,N-dimetytloglicylio/-adnifoterycyny fi.Identycznosc elektronowego widma absorpcyjne¬ go estru metylowego N-ZN-yN-idimetylloglicyio/amlo- terycyny fi z widmem wyjsciowego antybiotyku dowodzi, ze opracowany sposób nie prowadzi do 55 degradacji chromotforu polienowego, a wysoka war¬ tosc ekstynkcji Ei cm = 1^00 Przy 3a2 mm swiad¬ czy o wysokim 'stopniu czystosci otrzymanego pro¬ duktu.W widmie absorpcyjnym w podczerwieni estru 60 metalowego N-/N,N-dimetyloglicyio/-aimfoterycyny fi obserwuje sie pasmo odpowiadajace drganiom walencyjnym grupy karbonylowej estru metylo- wegói jy = 1730 cm-1,, co swiadczy o tym, ze ugru- ~~ powanie estrowe pozostalo niezmienione podczas 65 reakcji). Natomiast w widmie estru metylowego N-/N,N-dimetylogilicylo/-amfoterycyny fi obser¬ wuje sie pojawienie pasma o liczbie falowej 1640 om—1, odpowiadajacego drganiom walencyjnym grupy karbonylowej w amidzie drugorzedowym, co jest (bezposrednim dowodem na dbecnosc wia¬ zani^ amidowego w otrzymanym produkcie. iMase czasteczkowa estru metylowego N-/N,N- -dimetyloglicyloi/-amfoterycyny fi potwierdzono w oparciu o widmo masowe tego zwiazku wykona¬ ne technika desorpcji poilem na podstawie za¬ obserwowanego jonu imolekularnego zgodnie z o- czekiwanym (M+ = M = 10(22). Przeprowadzono takze hydrolize kwasowa estru metylowego' N-/N,N- dimetyloglicylo/^amfoterycyny fi w 6N kwasie sol¬ nym przez 1;2 godzin i w hydrolizie potwierdzono obecnosc N^-idiimetyloglicyny metoda chroimatogra- fiil cienkowarstwowej wobec wzorca N,N-diimietylo- gllicyny. Natomiast w w^iku hydrolizy 'kwasowej estru metylowego N-/N,N-dimetyilogldcyW-amfote- rycyny fi, przeprowadzonej w lagodnych warun¬ kach przy pomocy .3% wodnoalkotholowego roz¬ tworu chlorowodóru przez 1'9 minut, otrzymano po zobojetnieniu N^N,N-dinietyiloglMcylo/-niyikozamdne, której boidowe chemiczna potwierdzono metoda spektroskopii N M R i spektrometrii masowej. Sta¬ nowi to bezposredni dowód swiadczacy o tym, ze reszta NjN-idinietyloglicyny tworzy wiazania ami¬ dowe z grupa aminowa aminoeukru, to jest myko- zaniny oibecnej w czasteczce amfoterycyny fi.Pozostale pochodne NH/N,N^dimetyloaminoi/-acy- iowe estrów metylowych i 3-yiN,Njdimetyloamino/- -propyloamidów imiakrolidow polienowyicih charak¬ teryzowano w podolbny do opisanego wyzej spo¬ sób. Panzedstawione fakty 'dowodza, ze proponowa¬ ny spoisólb otrzymywania, -N-/N,N-dimetylO'aiminoi/-a- cylowych pochodnych estrów metylowych i 3-/N,N- -dimetyiloamino/-propyloamidów makrolidów poiie- inowych prowadzi do otrzymania zadanych pochod¬ nych bez naruszania pozostalych, ugrupowan, obec¬ nych w czasteczce tych antybiotyków.-Dla otrzymanych zwiazków oznaczono aktyw¬ nosc iprzeciwgirzybowa oraz toksycznosc in vitro.Aktywnosc przeciwgrzybowa oznaczono wobec Sac- chairomyces oerevisiae oraz Candida albioaris, a za jej miare przyjeto stezenie badanego preparatu hamujace w 50°/o wzrost drobnoustroju oznaczo^ ny spektrotfotometrycznie przy 660 nmi, po 24 go¬ dzinnej inkubacji w temperaturze 27°C (JC50).Za miare toksycznosci liin vitro przyjeto stezenie badanego preparatu powodujace w standardowych warunkach ^OP/o hemolize erytrocytów ludzkich (EH50).Analogicznym sposobem do opisanego mozna o- trzymac N^/N,N-dimetyloamino/-acylowe .poohodne róznych estrów oraz róznych prostych i podstawio- nych amidów miakroliidow poliienowych. Przykla- dowOp otrzymac mozna pochodne N-,/Ni,N-.d\iimetylo- aimino/-acylowe taikich estrów makrolidów .polie¬ nowych, jak ester metylowy, etylowy, butylowy, benzyLowy, fenylo'wy, p^nitrofenyilotwyi, anyzkowy oraz takich amidów, jak amid izojproplowy, n-bu- tylowy, izobutylowy, heksylowy, 2-hydroksyetylo- wy, 3-hydroksypropyflowyi, benizyJiowy, morfolinowy, cykloheksylowy, n-decyloiwy, n-dodecylowyB n-okta-142 848 5 6 15 20 decylowy, n-oktylowy, 3-yN),N-dimetyloamijno/-prio- pylowy, S-ZN^-izopropyloairndinio^-propyljOiwy, 1h/N, N-dimetyloaimino/Hizopropylowy, piperydylowy.Wszystkie te pochodne wykazuja aktywnosc prze- ciwgrzybowa porównywalna z macierzystymi anty- 5 bilotykiatmi oraz tworza iz kwasami rozpuszczalne w wodzie isoHe, niemniej jednak optymalne wlas- ciwosci biologiczne), wylkazaija pochodne N^/N,N- ^dimetyloaminoZ-acylowe estrów metylowydh i 3- -^N,N^dimety^oaimino/-propyloamiidów maikrolidów 10 polienowych.Przedmiotowe pochodne w odróznieniu od estrów oraz prostych amidowi, nie zawierajacych pod¬ stawników o ehairakterze zasadowym, makrolidów polienoWycih daja ze slabymi kwasami ddbnze roz¬ puszczalne w wodzie sole, Iktóre w porównaniu z wyjsciowymi estrami i amidami imakrolidów polie¬ nowych zachowuja pelna aktywnosc przeciwgrzy- bowa.Pochodnie N-/N,N-dimety!ljoamino;/-aicyilowe zasa¬ dowych amidów makroiliidów poliienowych w po- równaniu z wyjsciowymi amidaimi tworza ze sla¬ bymi jkwasami sole o szczególnie idobrej rozpusz¬ czalnosci w wodzie. Nieoczekiwanie okazalo sie, a czego inde mozna bylo przewidziec z góry;, ze sole przedmiotowych pochodnych ze slaflbymi kwasami bardzo dobrze rozpuszczaja sie w wodzie mimo, ze w wyniku podstawienia estru metylowego lub 3-y[N,N-dLmetyloamino/-propyloam!idu retsizte NJtf- -diimetyloamiinokwasu nie nastepuje ani zwieksze¬ nie w czasteczce soli ilosci elektrycznych ladun¬ ków jednoimiennjych, ani tez (wprowadzenie silnie hydrofilnych podstawników.Przedmiotowe pochodne, charakteryzujac sie wy- 35 soka aktywnoscia* przeciwgirzyfoowai, obnizona tok¬ sycznoscia in vitro w porównaniu z macierzysty-" mi antybiotykami oraz zdolnoscia tworzenia z kwa¬ sami sold bardzo' doibrze rozpuszczalnych w wo¬ dzie rokuja duze nadzieje ma zastosowanie ich do 40 ¦leczenia grzyibic1 ukladowych. Bardzo .dobra roz¬ puszczalnosc w wodzie soli uzyskanych pochod¬ nych jest szczególnie cenna1 dla medycyny z uwa¬ gi na ito, ze jedyny, stosowany dotychczas w le¬ czeniu grzybic 'ukladowych, lek zwany fungizo- 45 nem tworzy w wodzie -wylaczanie roztwory kolo¬ idalne. Ponad fcoj, sposób otrzymywania- pochod¬ nych Nw/IN,N-d!i!metylofainiino/^acylowycih estrów i amidów makrolidów 'polienowych jest prosty i' pro- wadzi do uzyskania produktów z dobra wydaj- 50 nosoia, a przez zastosowanie N,tN-dimetylowej po- chiodnej aminokwasu eliminuje koniecznosc wpro- wadzaoia ochron grup aimiinowyohi,, które imiusialyby byc usuwane po reakcji acylowania.Sposób otrzymywania inowych pochodnych N- 55 n/N,N-dimetyflcaimlno/acylowych estrów imetylowych i 3-iANiN-dimetyloaimino/-propiykamidów makroli¬ dów polienowych ilustruja podane nizej przykla- dy.Przyklad I. 240 mg estru metylowego amfo- 60 terycyny B o E lv^m = 1560 przy 382 mm roz¬ puszcza sie w 8 ml N,.N-diirrretyfloformamidu i schladza w lazni z lodem. Do roztworu mieszajac dodaje sie 713 mg chlorowodorku N3N-dimetylo- glicyny, 0,22 ml tóetyloaiminy oraz 0,14 ml azydku 65 diestru fenylowego kwasu o-fosforowegoi i pozo¬ stawia na li2 godzin. Po przereagowaniu do roz¬ tworu dodaje sie eter etylowy az do wytracenia osadu, który po odwirowaniu, przemyciu eterem etylowym i wysuszeniu rozpuszcza sie w n-buta- nolu,, a wairstwe m-butainolowa przemywa kilka¬ krotnie woda do pH 7. Roztwór m-butanolowy za^ geszcza sie pod zmniejszonymi cisnieniem w tern- peraturze indJe wyzszej niz 40<°C i wytraca zen osad przy pomocy nadmiaru eteru etylowego. Osad odwirowuje sie, przemywa eterem etylowym1, n- -iheksainem i suszy w eksykatorze prózniowym.Otrzymuje sie 2510 mg surowego produktu o E i°cm = 1E80 przy 382 nm.; Produkt 'oczyszcza siie na drodze jonowymiennej z uzyciem karfbokis.ymetylocelulozy.Osacl rozpuszcza sie w kilku mdfliiilitrach mieszaniny metanolu i wody w stosunku objetosciowym 2:1,, nanosi nia kolumne napelniona 2,5 g kali^boksyme- tylocelulozy OM -r 5i2 firmy WHATMAN zawie¬ szonej w mieszaninie metanolu i wody \(Qi:lfvlv) i kolumne przemywa sie ta rnliieszainina. Nastepnie produkt eluuje sie z kolulmny z'a pomoca 51% roz¬ tworu chlorku sodu w mieszaninie rnetainol-woda <2:li/v/v). Z zebranych frakcji odparowuje sie me¬ tanol pod zmniejszonym cisnieniem!,' pozostalosc roz¬ ciencza isie woda, dodaje trietyloaiminy do pH B ii poddaje sie w rozdzielaczu ekstrakcji za pomoca n-butanolu. Warstwe n-butanolu .przemywa sie woda az do zarniku jonów chlorkowych, wykry¬ wanych przy pomocy testu z azotanem srebra, za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem do malej ob¬ jetosci i wytraca osad przy pomocy na-dmiaru ete¬ ru etylowego". Osad odwirowuje siie,. przemywa kil-* kakrotnie eterem etylowym, n-heksaoem di suszy w leksykatorze prózniowym. Otrzymuje sie 190 mg estru metylowego N-^,N-dimety'loglicylo/-airnifO'te^ rycyny fi o IEi°cm = 1400 przy 3812 mm w postaci wolinej zasady, co stanowi 72P/oi wydajnosci te¬ oretycznej. IC50 = 0,12 y/gtai (Saccharomyces ce^ revisiae); IC50 = 0,;1 /Ug/iml (Camdida albicams 1(4)40); EH50 = 30 i/g/ml. W celu otrzymania roz¬ puszczalnej w wodzie soli estru metylowego N- -t/N,N-dimetylo^licylo/-amifoterycyniy fi zawiesza sie 2IO0i mg (tegoi estru w 5 rnl wody i dodaje sie kro¬ plami iroztwór 27 mg kwasu L-asparaginowego w 2 ml wody, obserwujac postepujace rozpiuszczame sie lestru, a nastepnie przy pomocy nadmiaru aceto¬ nu x i niewielkiego dodatku eteru etylowego wy¬ traca osad. Osad odwirowuje sie, przemywa ace¬ tonem z niewielkim dodatkiem eteru etylowego,, eterem etylowym i suszy w eksykaitonze próznio¬ wym. Otrzymuje sie 210 mg doskonale rozpuszczal- inego w wodizde Li-asparaginiainu estru metylowego N-i/N,N-'diirnetylogljilcyloi/^amfoterycyny fi o Ej0/°m = — 112510 przy 382 mm, co stanowi 901% wydajnosci teoretycznej w stosunku do wolnej zasady. IC50 = = '0,115 i^ug/ml iCiSaiccharomyces iceirevaisiae); IC50 = = 0,115 ^ug/irria (Camdida aUbicams 1440); EHgo = 35 jugfnn.Przyklad II. 200 mg 3^,NHdtaetyloamiino/- -propyloamidu amfoterycyiiy $ o Ej0/°m = 1400 przy 382 nm rozpuszcza sie w 6 ml N^-dimetylo- fortmamidu i po schlodzeniu w lazni z lodem do-daje sie 60 ,m;g chlorowodorku N,N-dimetyloglicy- ny, 0,19 ml trietyloamiilny oraz 0,13 mi azydku die¬ stru fenylowego kwasu o-fosfoirowego i pozosta*- wia na lf2 godzlin do przereagowania mieszajac.Dalszy tok postepowania jak w przykladzie I. O- trzymiuje sie-175 mg 3-yiN^-dimety,kamiiiiioi/-p,ropy- loamidu Nn/N;tf-dimetyloglacyW fi -o E i°cm [=1(300 przy J38I2 nim w! postaci woilinej za¬ sady, co stanowi 80V» wydajnosci teoretycznej. 1^50 = M2 ^g/ml .(Saccharoimyces cerevisiae); IC50 = 0,1 i//g/rni (Candida albflcams 1440); EH50 1= = 20 ywg/ml.W celu otrzymania rozpuszczalnej w wodzie so¬ li zawiesza sie 170 mg 3-/N, pylloamudu N-/N,N-dimetylogldcylo/-aimifoterycyiny fi w 4 ml wody i dodaje kroiplaimii1 roztwór 43 mg kwasu Lnasparaginowego w 3 imfl. wody obserwujac postepujace rozpuszczanie sie amidu, a nastepnie wytraca osad przy pomocy nadmiaru acetonu. Osad odwirowuje sie, przemywa acetoruemy eterem ety¬ lowym i suszy w eksykatorze prózniowym. Otrzy¬ muje sie 196 mg L-iasparaginilanu 3-i/N^N^diimety- loalmiinio/-propyloiamidu N-t/,N,JlN^dimietylog.licylo/-am- foterycyny fi o ^fcm H1O0O |przy 882 mmi, co sta¬ nowi 9,2fVo wydajnosci teoretycznej w stosunku do • wolnej zasady. IC50 = 0,15 ^g\frrn (Saccharomyces cerev:isiae); IC50 = 0,14 i^gtoil (Oandidai albicans); EH50 f= 26 //g/ml.IPrzyklad III. 200 mg estru metylowego am- foberycyny fi o Ej°cm = 15160 przy 382 nm rozpu¬ szcza sie w 10 ml N,N-dimetylotfiormamdidu i schla¬ dza w lazni z lodem. Do roztworu dodaje isie mie¬ szajac 93 mg chlorowodorku NiJN-dimetyloHjff-ala- miny, 0,25 mil trietyloalminy oraiz 0,16 ml azydku diestru fenylowego kwasu o^fosforowego i pozo¬ stawia nia lf2 godzin do (pirzereagowania.. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 2157 mg estru metylowego N-/N,|NHdimety- loH^-alanyloZ-amfoterycyny fi o Ej cm =l!370 pirzy 882 inm, co etanowi 83|°/o wydajnosci teoretycznej.IC50 f= 0,1 ^wg/tani idSaccharotmiyoes cerevisiiae); IC50 1— 0,12 ^agyiml (Candida albicans); EH50 = 20 W celu otrzymania rozpuszczalnej w wodzie so¬ li z kwasem L-askorhinowym zawiesza isiie 207 mig estru metylowego N^;,;N^imetyllo^-aiamylo/-am- foterycyny fi w 6 mil wody, dodaje kroplami roz- tyór- 35 mg ikwasu LHasiko^biinowego w 4 ml wo¬ dy i po calkowitym rozpuszczeniu zawieszonego osadu przy pomocy nadmiaru acetonu wytraca sie osad, który odwirowuje sie, porzemywa aceto^ nem, eterem etylowym i suszy w eksykatorze próz¬ niowym. lOtrzyimiuje siie 223 img, L-asikoirlbilnianiuestru metylowego !N-/N^N-diirnetytlo^^alanylo/-amfoitery- cyiny fi o EJ'(!m != 1180 pirzy 38)2 nmA co stanowi 9)3P/q wydajnosci teoretycznej w stosunku 'do wol¬ nej zasady. IC50 = 0,114 ^g/lml (Saoaharomyces ce- revdisiae); IC50 l= 0,17 pgfonl (Candida albicans); EH50 = 30 /*g/ml, ¦¦ 1 Przsyklad IV. Do roztworu 2f80i mg estru me¬ tylowego) amfoterycyny fi o Eicm ~ 1560 przy 382 min w 10' ml N,N^diimetylofoa^ma(midu schlo- (dzonego w lazni z lodem dodaje sie mieszajac 2848 165 mg dichlorowodorku NB,iN2,.N6,N6-tetraimetylo-L- f '-(lizyny. 0,34 iml trietyloamiiny oraz 0,17 iml azydku diiestru fenylowego kwasu oi-fo&forowego i pozo¬ stawia do przereagowania na 12 godzin. Dalszy tok 5 postepowania jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 228 mg estru .metylowego iN-/N2^^4,N4*tetraimety- lo-L-lizylo^-amfoterycyny fi o Ej ^m = la4:0 Przy $812 nmj, co istanowi eSP/o wydaijnpisci iteoretycznej.^Cso = 0,2 pg/ml (Sacciharomiycest cerevisiiae); 1(f IC50 ;= 031'7 po/toA (Candida albicans 1^40); EH50 = = 35 ^gAnl- " W celu otrzymania rozpuszczalnego' w wodzie L^aispairagiindanu estru metylowego N-y^jN^N8^6- -tetrametyloi-L^lizylioi/-amifoter'yicynjy^ ¦poisitepuje sie 15 analogicznie, jak, w przykladzie I, stosujac pro- poircje sulbstratów: 2 mole kwas LHasparaginowego' ma- 1 mol estru.Przyklad V. 470 mg estru metylowego ny- statyny o E }0,° = 860 przy 304 nm rozpuszcza sie 20 w 10 ml Ni^N-dimety^lofor.maimlildu i is,clhladza w la¬ zni z lodem. Do roztworu dodalje sie mieszajac 140 img chlorowodorku N^N^diimetylogiicyny, 0,4fi ml triistyloaminy oraz 0,26 ml lazydku diestru fenylo¬ wego ikwasu o-fosforowego i poiapstawia ina 12 go- . dzin do przereagowania. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie I. Otrzymuje islile 333 img estru metylowego N-iAN5N-di)metyloglicyloi/Hnystatyny o E 1 cm = 81^ przy 304 nm, co stanowi 65l%! wydaij- so nosci teoretycznej. IC50 = 0„4 /^g/ml (iSaccharomy- ces "cerevis:iae); IC50 = 0,36 //g/ml ^Candida albi¬ cans 1440); EH5a = 1150 ygfml.Przyklad VI. li,2 g 3-f/N^N-dinTietylo'amitno/-pro- pyloamidu auneofacyny o E11c°m= 700 przy 379 nm 35 roiztpuiszcza sie w 20 ml N,N^dimetylotormamidu i schladza w lazni z lodem. (Do roztworu dodaje sie 0,28 chlorowodorku NjN^dimetylogilicynyl, 0,84 ml trietyloamiiny oraz 0,4J6 ml azydku diestru feny¬ lowego kwaisu o-fosforowegioi. Mieszanine reakcyj- 40 na pozostawia do przereagowaniiia przy ciaglym imiieszainiu. Nastepnie dodaje sie 60 ml acetonu ,i wytraca osad przy .pomocy nadmiaru eteru etylo¬ wego. Osad odwirowuje sie^ przemywa eterem etylowym i siusizy w elksylkaltorze iprózniowym, a 45 nastepnie rozpuszcza w n-butamolu, a' warstwe n- 4)utanolowa przemywa kilkakrotnie woda. iRoztwór m-^butanolowy zageszcza sie do1 .malej objetoscdi pod zmniejszonym cisnieiniem' i przy po¬ mocy eteru etylowego wytraca osad,, który odwi- 50 rowuje sie, przemywa eterem etylowymi i suszy w eksykatorze prózniowym. Otrzymuje sie 1,03 g su¬ rowego produktu. Produkt oczyszcza sie na dro¬ dze ekstrakcji przeciwpradowej w aparacie Craiga stosujac mieszanine rozpuszczalników: chloroform, 55 metanol i 0,'5!% roztwór wodny dhlorlcu sodu w stosunku objetosciowym 2:2:1. Frakcje zawiera¬ jace produkt koncowy laczy sile, odparowuje z nich chloroform i metanol pod zmniejsizoriym cisnieniem, a pozostalosc rozciencza woda i poddaje ekstrak- 60 cji n-butanolem., Warstwe n-butanolowa przemywa sie woda az do zaniku jonów cMorkowych (test z azotanem srebra), a nastepnie zageszcza do malej objetosci pod zmniejszonym cisnielndiem i wytraca osad nadmiaru eteru etylowego. Osad odwirowuje $5 sie, przemywa kilkakrotnie etereim etylowym i soi-9 szy w eksykatorize prózniowym. Otrzymuje sie 0,66 g 3-yNrN-d'imetyloamino/-piropyl^^ NVN,N^dft- metyloglicyloi/^aureoiacyniy o E}0/*m = 780 przy 379 nin% oo starcowi 51% wydajnoscii teoretycznej.IC50 = 0,0002 ^g/mtt (Saccfharomyces, cerevisiaie); IC50 = 0,0003 jig/mfl. (Candida allbicans 1440);.EH50 \= 31 pglml.W celu otrzymania rozpuszczalnej w wodzie soli • 3-W,N-diJinetyloaimirK/ip^opaloamiildii N-ZN^N-dirnie- tyloglicylo/-aureo£acyny zawiesza sie 257 img tego zwiazku w 5 ml wody, 'dodaje krojplami roztwór 54 mg kwasu L-asparagimoiwego iw 4 nil wody i pozostawia ara kilka minut mieszajac. Nastepnie dodiaije Sie acetonu do calkowitego rozpuszczenia soli. 'Produkt wytraca sie nadmiarem miieszainiiiny acetonu i eteru etylowego w istoisuniku 1:3, odwi¬ rowuje sie, przemywa mieszanina acetonu i eteru etylowego1 w stosunku 1 :3, eterem etylowym i su¬ szy w eiKsykatoflnze prózniowym. Otrzymuje sie 280 tmg L-asparagiaidaniu 3-/N,N-idiimetyloam!ino/-propy- loamidu N-^lN,NHd,imetyloglicylo/-a,ujreiO[facyny o E 1 cm = ®%Q P^zy 379 mma. co Etanowi 90% wy¬ dajnosci teoretycznej w stosunku do wolnej za¬ sady. IC50 = 0,002 /*g/ml (Saccharomyces cerevi- siae); IC50 1= 0,003 //g/ml (Candida aibicans 1440); EH50 = 60 -/AghaL- Przyklad VII. 1,2 g 3^/N,N-dimetyloaimiaioj/-lpiro- ipylloamldu aiureotfacyny 01 E^m = 700 iplrzy 379 rozpuszcza sie w 20 ml N,N^taetyloformaimlidu i po schlodzeniu w lazni z lodem dodaje mieszajac 0,31 g chlorowodorku NsN^dimetyio-^-ial^niiny. 0,84 ma trietyiloamLniy.oraz 0,46 ml azydku diestru fe- mylowego kwasu o-fosforowego i pozostawia do przereagowainiia. Dalszy tok postepowantila jak w przykladzie VI. Otrzymuje sie 0,72 g S-ZN^N-dime- tylo^minoZ-propyloamidu N-i/N,N-diinxetylo-^-aianiy- loMiureofacyny o E/0^ = 770 przy 879 nmi, co stanowi 56P/o wydajnosci teoretycznej. IC50 — '= 6,0006 fug/ml (Saccharomycies cerevnsiae); IC50 — = 0.OG04 //g/rnl (Candida afllbicans 1440); EH50 = 13. //g/lml. - Przyklad VIII. 368 mg esitru metylowego au- reofacyny o Ej1^ = 1080 przy 379 .nm rozpuszcza slie w 5 mJl N,N-ddmety!loiformaimidu i .po schlo¬ dzeniu w lazni z lodem dodaje mieszajac 11'5 mg chlorowodorku N;NJdimetylo-^-alaniny,, 0,2i8 ml trietyloaminy oraz 0,18 ml azyldku diestru fenylo- wego kwasu o-fosforowego i pozostawia do prze- reagowamia. Do roztworu dodaje sie 1'5 ml aceto¬ nu ii wytraca osad nadmiarem eteru etylowegot Osaid odwirowuje sie, przemywa kilkakrotnie ete¬ rem etylowym, suszy w eksykatorze prózniowym i. rozpuszcza w niewielkiej ilosci m/ieszaniiny 'meta¬ nolu i N,N-dLmetyMormia:midu w stosunku 3:1 oraz nainiosi na kolumne wypelniana zelem SephaT dex LH-20, zawieszonym, w metainiodu (110 cm .X IX; 3,6 cm). Produkt eduuje sjie z kolumny meta¬ nolem. Frakcje zawierajace produkt laczy sie, za¬ geszcza do malej objetosci pod zmniejszonym ci- sniendem ii dodaje eteru etylowego 'az do wytra¬ cenia osadu". Osad odwirowuje sie., przemywa ete¬ rem etylowym i suszy iw eiksykatorze prózniowym.Otrzymuje siie 327 mg estru metylowego N-t/NjN-dL- . 2 848 10 metylo-J(?-ala(nylo1/-aureo£acynjy o E J°cm =1025 przy 379 nm, co stanowi 8.11% wydajnosci teoretycznej.IQo = 0,0003 /ig/ml (iSacdharomyces cerevisfliae); JC50 = 0,0OQi3 ^g/ml iflCandida albicans 1440); 5 EH50 = 7 ^giym'1.¦ - Przyklad IX. 356 ^mg peomycyny o E} cm = 1= 805 przy 379 nm rozpuszcza sie w 6 ml N,,N-dii- metylóformamidu i schladza w laznli z lodem. Do roztworu dodaje sie mieszaijac 115 img chlorowo¬ dorku N,'N^dimetylo-jffHalandlny, 01,28 ml trietyioami- ny oraz 0,18 ml azydku diestou fenylowego ikwa,- su o^fosforowiego i pozostawia -do przereagowania, Dallsizy tdk postepowanlia jak w przykladzie VIII. ._ Otrzymuje sie 306 img N-yN;jN-idimetyloi-^-alan;y- • l°/o lo/iperiimycyny o Ex cm = 7115 przy 379 nim, co stanowi 78!% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 1= 0,0003 //g/ml (Sacoharpmyces cereviiiaiae); IC50 ^ = 01,0003 i^ta/ml XCamdida allbicaos ,1440); EH50 = 3 20 yogjlml.Przyklad X. 105 mg chlorowoidlorku N,N-di- metyloglioyny rozpuszcza isie w 6 ml NiN-ditaety- loformamidu, dodaje 159 mg dicyMoheksylokaribo- diimidu oraz 87 mg N-hydroksysiikcynoimidu i po- 25* zolstaiwiia na 12 godzin do przereagowanlila1. Powsta¬ ly oisad oidsacza sie, przemywa N^N^imetyloforma- midem i przesacz dodaje do roztworu 3i50 mg elstiru metylowego amcBoterycyny fi o Ex ^m = 1960 przy 382 im w 6 ml N,N-dilmetyiloformamdidu z do- 30 datkiem 0,11 ml trietyloamdiny. Calosc 1!2 godzin w temperaturze piokojowej., P01 przere- agowalniu do mieszaniny dodaje sie eter etylowy az 'do wytracenia osadu, który odwiiirowuje sie, przemywa ietere.m etylowym ii suszy w eksykato- 35 rze prózndowym. Osad rozpuszcza sie w n-buta- nolu przenosi do rozdzielacza i przemywa woda do pH 7. Warstwe nHoultanolowa zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem fio nialej ofbjetosci w temjpieraturze poiniilzej 40°;C ii eterem etylowym wy- 40 traca surowy produkt, który odwirowuje sie, prze¬ mywa eterem etylowym i suszy w eiksykatorze prózniowym. Produkt oczyszcza sie metoda roz¬ dzialu przeciwpradowego w aparacie Craiga w mieiszantinie irolzpusizczajlników dMoroform : metanol: 45 :woda 2:2:1. Otrzymuje sie 266 mg estru metylo¬ wego Nn/N,N-diimetyloglicydo/-Tam[fo;terycyny fi o E }°cm =; 1360 przy 382 mm, co stanowi, 7(^/0 wy¬ dajnosci teoretycznej. .IC50' 1= 0,12 ^gi/ml (Saccha- "romyces cerevisiae); IC50 1= 0,11 IjUig^ml (Candida 50 allbicans 1440); EH50 '= 30 ^gjlml.Przyklad XI. ll!5k2 mg chloroiwodorku N,N- diiimetylo^-alaniny rozpuszcza' sie w 15 inO. N,N- -dimetyioacetamidu, dodaje 159 mg dicyMoheklsylo- 55 karbodiimidu oraz 87 mg N-hydiroksysukcyrioiimd- idu i ,pozio)stawia do przereagowania na 12 godzin.Powstaly osad Oidsacza sie ,przemywa niewielka iloscia .N;iN^dimetylio:acetamidu, a przesacz dodaje db roztworu 377 mg S-yNjN-dLmetyloiamliiniO^-propy- 60 lamidu kandydyny o Li°cm' = '14150. przy '382 mn w 8 ml N,N-dimetyioacetamidu z dodatki'em 0(,11 mi trietyloamiiny. Calosc miiesza sie przez 12 go¬ dzin w temperaturze pokojowej.. Dalszy tok poste¬ powania jak w ^przykladzie X. Otrzymuje sie 298 .65 mg 3-/N,NHdiorietyl'Oamino/-propy!loa^idu N-/N,N-142 848 11 -dimetylo-/?-alanylo/-kandydyny o E^ = 1300 przy 382 inim), co stanowi T2P/& wydajnosci teoretycznej, IC50 i= W® &wgtór (Saiooharomyioes carevisiae); IC50 = 0,17 yUigi/ml (Caindida alfbiicaos 1440); EH50 = = 22 ^g/md. 12 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania inowych pochodnych N- -/NjN-dimetyloamiino/-acylowych estrów 'metylowych IC5o[gtoil] Nr. prz.ykl. " 1 ~ - Nazwa produktu1 koncowego E 1% 1 cm Sacchatrom. Cahdida icereviisiae aMc. 1440 EH50 liug/ml] 2 xm , ester metylowy 1400 N-/TSr,N-dimetyloHD-aliainyao/-ka!n^ (382nm) XIX 3-^N-dimetyloaiminoi/propylo- 1300 amid N-yiN.N-diimietylo-lD-adainyao/1- (382nm) -kaindycydyny 0,20 oft2a 25 XX Sn/NjN-dirnetyloaimiiino/^propyloiai- 1210 mid N-yN,N-dirmetyllo-L-fein'yJoaila^ <382nm) nylioZ-amfoterycyiny ifi 0,18 0,16 35 Nr przylci. otrzym.- XUII XIV XV XVI XVII XVIII dydyiny* ester metylowy Nn/N,N^dimetylo-L-fenyloalanylo/- -amfoterycymy fi ester metylo'wy N-/N,N-dimetylo-L-walilo/-poli- funginy ester metylowy N-/N,N-d,iimetyllo-L-,aiLainjylo/kaiiidy- cydyny** ' ester metyllowy N-/N2,NB,N4,Nf-tetra!metyio-L-2,4- -diaimmoibutyrylo/Haureoifacyaiy*** ester metylowy NVN,N-dimety:lo-a(lanylo/Hny£ita- tyny ester metylowy N-/N,N-dimetylogMcyfloi/Hkandy- cydyny 1290 (382inim) 790 (3l04nim) 980 (379nm) 980 <679nm) 800 ,(304mm) 960 (379nm) 0,17 0,16 0,35 0,0004 0,0002 0,38 0,0003 0,17 0,15 0,56 0,0004 0,0002 0,45 0,0005 15 26 85 7 3 97 8 I I I VIII VIII X X II II XXI 3-/N,N-dimeitylioaiminjo/-iproipyloiai- 1310 mid N-/N,N-diimeityilo-L-walilo/- i(382»nim) -a 22 II XXII 3H^,N-dimietyloamiinoi/pro:pylo- 900 amiid N-,/N2rN2,N4,N4-teltrametylo- (379mm) -L-2,4-diamitnO'biityryilo/-aureofa- XXIII XXIV cyny 3-rtNi,'N-dimetyloamiino/propylo- amid N-/l^,N^N^NMe1xaimetylo;- -L-lizylo/-ikandycydyny 3-^N|,N-dmietyloaminoi/piropylo- amid N-^W^-diimetylo-^-aJlianylo/- -inystatyiny ' 820 (379nm) 730 (304nm) 0,;0OO5 0,0008 0,4 0,0004 0,0006 Q,4 16 12 100 ¦VL VI XI * — kandydyna jest trójskladnikowa imieszainina, w sklad 'której wchodzi kaindydyniaj, kamdydoina, i kam- dydyTiinu ** — kandycydynia jest synonimem leworyny *** — atoeofaicyna jest syinoniiirneim patrycyny Prizyklad XII—XXIV. Aoallogiczinie jak w przykladach I—XI otrzymano nastepujace poclhod- ne N-/N,N-.dimetyloamino/^propy'loa!midów makroiM.- dówx polienowyeh), ipinzedstawione w taibeli: i' Sn/lNjN-dimetyloaminoi/ipropi^oalmidów maikroli- dów poiienowych o wzonze ogólnym' pnzedstawio- nim na~ rysunfcu, gdzie R oznaczai reszte zwiaza¬ nego amldowo z grupa aminowa amdiniocukru ma-13 142 848 14 krolidu polienowego, aminokwasu o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, w którym laitomy wodo- ru grupy wzglednie grup airniinlowych w poizycji a, $, y i dalszych w stosunku ido grupy karbofcsy- ilowej aminokwasu podstawione sa grupami mety- Lowymi, o 'dowolnej 'konfjguracjii, M oznacza reszte maikrolidu poMieoowego, zas X oznfaiczia grupe meto- ksylowa w estrze makrolidu polienowego lub re- sizte 3-i/N,,N-'dimieityloamdino/-propyQoiamii;ny, której I- rzedowa grupa aminowa zwiazana jest amido- wo z grupa karlboksylowa ma!krolidu polienowego, znamienny tym, ze na ester metylowy wzgiledroie 3H/N)3NHdiimetyloaimmo(/-!p]X)!P'yJl^ makrolidu po¬ lienowego,, w srodowisku rozpuszczalnika lulb ich mieszaniny i w obecnosci substancji wiazacej kwa&, daMa isie niewielkim nadmiarem N,N-dimetydoaimii- nokwasu z grupa karboksylowa, aktywowana azyd¬ kiem diestru fenylowego kwasu o'-fosforowego lub N-hydroksy&ukcynoimidem w obecnosci dicyklo- heiksylokarbodiimidu, calosc pozostawia do przere- agowania, a nastepnie z miesizandny poreakcyjnej 10 15 20 wytraca eterem etylowym' surowy (produkt konco¬ wy, oczyszcza sie go i ewentualnie przeprowadza w sól. 2. Sposób wedlug zaostrz. 2, znamienny tym, ze stasuje sie ester metylowy lulb 3-i/N,N-dimetyloami- nq/-propyloaimid nastepujacych, makrolidów poile- nowycih: amfoterycyny B, kandydyny,, mykohepty- nyi, nystatymy, polifungiiny, aureofacyny, kamdycy- ~ny. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie N,NHdimetyllowe podhodne nastepuja¬ cych aminokwasów: glicyny], ^alianijmy, D-aianiny, Lnalaminy, L-fenyloalaniny, L-lilzyny, L-Waldny oraz kwasu L-2,4-diammomaslowego. 4. iSposób wedlug zastrz. % znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne stosuje isie N,N-di- metylotfotrmamid, N,N^dimetyloacetamid, N^N-dime- tylosulfo'tlemek lub ich miieszanine. 5. Sposób wedlug zatstrz. 2, znamienny tym, ze jako substancje wiazaca kwas stosuje sie triety- loaimiine. • ' R-Cf „ ,0 VNH-M-C( PLThe subject of the invention is a method for the preparation of new subhodine Ni (N, N-dimethylamino) -acyl methyl esters and 3VN, N-diimethylamino-propylamides of polyene malkrolides of the general formula, as shown in the figure, where R is the remainder, bonded to with the amino group of the amino acid (polyene macrolide, a straight or branched chain amino acid in which the hydrogen atoms of the amino groups or groups at the position a, j, "y" and further to the carboxyl group of the amino acid are substituted with methyl groups, o M is a polyene macrolide residue, and X is a methoxy group in the polyene macrolide ester or a 3-yNjN- β dimethyllamino / propyl Oaimine residue, the first amino group of which is amide bonded to the carboxyl group of the polyene macrolide. known are N-acyl derivatives of amphotericin B- ^ J methyl ester. Antibiotics 25 (4), 256-258 (1972), W. Mec Minskij "C." P. Schaffner. This is done by reacting amphotericin B with the anhydrides of the corresponding acids and then the resulting N-acyl derivative of amphotericin and B is converted to the methyl ester with diazomethane. They have much less antifungal activity compared to the starting antibiotics, and are not soluble and also do not form water-soluble salts. Known / N-aminoacyl derivatives, 10 20 25 30 where the NH2 group of amino acids is unsubstituted, - J. Antibiotics 35, (7), 911 ^ 914 (198 * 2), JJ Wright, JA AUbarefc, LR Krepski, D.Loebenberg, are characterized by antifungal activity comparable to that of the starting antibiotics and the ability to form water-soluble salts. (These derivatives are obtained by acylating N-protected amino acids with polyalkylated macilides and then carrying out The synthesis process is a multi-step process and requires the removal of the amino shield in the acylating amino acid of the polyvinyl macrolide after completion of the acylation reaction. US Pat. No. 4,365,058 describes N-benzyl esters. acetylpyramiricin, N-acetylamiphotericin fi and N-acetylonystatin. The method of obtaining these esters is based on the reaction of the N-acetyl derivative of polyene macilide with dicyclohexylcarbodiimide and aLkoihol benzyl that. These esters have significantly lower antifungal activity compared to the original antibiotics and are insoluble in water, and do not form water-soluble salts. Method of obtaining new derivatives of N2 / N, N-dimethylamino Z-acyl methyl esters and 3-, [NJN-dimethylamino] -propylaimides of polyene macrolides in the general formula shown 142 8483 142 848 4 in Figure * where R is a residue, amide-linked to the amino group of the polyene macrolide amino acid, a straight chain amino acid Hub branched, in which the hydrogen atoms of the group with respect to the amine groups in position a, f, y 5 and further to the group (the carboxylic amino acid are substituted with methyl groups! o, in any configuration, M is the rest of the polyene mafcrolide, and X stands for the methoxy group in the ester of mafcrolide; polyene or residual 3- / Nl N-diimJe! tyloimdTiOHpaxpylamm to which the first amino group is bound amidically to the carbide group According to the invention, the oxylate of a polyene macrolide is based on the fact that the methyl ester or NN1-dimethylamdino-1-15-propylamide of polyene macrolide in the environment of an organic solvent or a mixture thereof, and in the presence of an acid-binding substance acts with a slight excess of N, N-dimethylamino acid with a carboxyl group, activated with the azide of the phenyl diester, o-phosphoric acid or N-hydroxysiulkciinLoimide in the presence of dicyclohexyiocariboddiiimMui, the whole is left until the mixture reacts to react the crude end product is crushed with ethyl ester, purified and, if appropriate, salified. Hub 3-AN, N-dimethylamino / propionamide methyl ester is used, preferably of the following polyene macrolides: amphotericin fi, candidins, mycoheptins , nystatins, poilifungins, aure ofacins and candicidins. Preference is given to using N, iN-idimetylic derivatives of the following amino acids: glycine, 4-alanine, D-alanine y, L-alanine, L-phenylalanine, L-lysine, L-valine and L-, 4- diaminomaisic acid. The organic solvents used are preferably N, N-dimethylformamide, N, N-dilmethylacetamide, N, N-dimethylsulfoxide or mixtures thereof. The acid binders are preferably triethioamine. The method of obtaining N- (NjN-dimethylamino) acyl derivatives of methyl esters and 3-M '; N-dimethylamino / -propylamides of polyene macrolides unequivocally leads to obtaining the desired product without changes in the structure of the remaining part molecules of an antibiotic. Full proof of the structure describes an example of confirmation of the chemical structure of N-N, N-dimethytglycyl) adnifotericin methyl ester. Identity of the electron absorption spectrum of N-ZN-yN-idimethylglycyl / amlothicin methyl ester with the spectrum of the starting antibiotic proves that the developed method does not lead to the degradation of the polyene chromothorus, and the high extinction value Ei cm = 1.00 at 3 a2 mm indicates a high degree of purity of the obtained product. In the infrared absorption spectrum of the ester 60 metal N- (N, N-dimethylglycine) -aimphotericin fi a band corresponding to the valence vibrations of the carbonyl group of the methyl ester jy = 1730 cm-1, which proves that the ester group remained unchanged during 65 reactions ). On the other hand, in the spectrum of N- (N, N-dimethylglycyl) amphotericin f-amphotericin methyl ester, the appearance of a band with a wavenumber of 1640 ohm -1 is observed, corresponding to the valence vibrations of the carbonyl group in the secondary amide, which is (direct evidence of the presence of The molecular mass of N- / N, N-dimethylglycyl and amphotericin methyl ester fi was confirmed on the basis of the mass spectrum of this compound, carried out by the alcohol desorption technique on the basis of the observed molecular ion according to the expected ( M + = M = 10 (22). Acid hydrolysis of N- (N, N-dimethylglycyl) amphotericin phi methyl ester in 6N hydrochloric acid was also carried out for 1.2 hours, and the presence of N, N-dimethylglycine was confirmed by the chroimatogra method. Thin-layer film against the N, N-diimiethylglycine standard, whereas in the acid hydrolysis of N- / N, N-dimethylglycin-amphotericin-methyl ester acid hydrolysis, carried out under mild conditions with 3% aqueous Alkhyl hydrochloric acid for 19 minutes was obtained after neutralization of N, N, N-dinietylylglMcyl-niycosmdne, the boid chemistry of which was confirmed by NMR spectroscopy and mass spectrometry. This is direct evidence that the NjN-idinylglycine residue forms amide bonds with the amino group of aminoeucr, that is, a mycananin present in the amphotericin molecule. Other NH / N, N-dimethylamino / -acid derivatives The methyl esters and 3-yiN, N-dimethylamino) -propylamides of polyenic imiacrolides were characterized in a manner similar to that described above. The facts presented here prove that the proposed formula for the preparation of -N- / N, N-dimethylO'aimino / -acyl derivatives of methyl esters and of polyethylene-3- / N, N-dimethylamino / propylamides of polyethylene macrolides leads to obtaining the desired derivatives without disturbing the other groups present in the molecule of these antibiotics. - Antifungal activity and in vitro toxicity were determined for the obtained compounds. Antifungal activity was determined against Sacomyces oerevisiae and Candida albioaris, and its measurements were taken as concentration of the tested preparation inhibiting the growth of the microorganism at 50%, determined spectrophotometrically at 660 nm, after 24-hour incubation at 27 ° C (JC50). The concentration of the test preparation was assumed as o hemolysis of human erythrocytes (EH50). An analogous method to the described one can be obtained N4 / N, N-dimethylamino / -acyl. poohydrivatives of various esters and various simple and substituted of these polyene myacroliide amides. For example, N -, Ni, N-d, and methylamino / acyl derivatives of such polyethylene macrolide esters, such as methyl, ethyl, butyl, benzyl, phenyl, p-nitrophenyl, anisic esters can be obtained. and amides such as iso-propyl, n-butyl, isobutyl, hexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl amide, benzyl, morpholine, cyclohexyl, n-decyiv amide, n-dodecyl B n-octa-142 848 5 6 15 20 decyl, n-octyl, 3-yN), N-dimethylamino / -propyl, S-ZN ^ -isopropylairndinio-propyljOi, 1h / N, N-dimethylamino / Hisopropyl, piperidyl. fungus, comparable with the parent anti-biotics and forms water-soluble isoHe with acids, but nevertheless optimal biological properties), shows the derivatives of N ^ / N, N- ^ dimethylamino-Z-acyl methyl esters and 3- ^ N, N ^ dimethyl oaimino / -propylamides of polyene maicrolides. Derivatives as opposed to esters and simple amides and, containing no alkaline substituents, polyene macrolides give, with weak acids, water-soluble salts, which, compared to the starting esters and amides of polyneimacrolides, retain full antifungal activity. The N-dimethyloljoamino, aicyilic base amides of polyene macroiliides, in comparison with the starting amidates, form salts with particularly poor solubility in water with weak acids. Unexpectedly, it was possible to predict in advance that the salts of these derivatives with weak acids dissolve very well in water, despite the fact that due to the substitution of a methyl or 3-y ester [N, N-dLmethylamino / -propylam! The retsizte NJtf-diimethylamino acid does not occur either in the salt molecule of the amount of electric homogeneous charges or (introduction of strongly hydrophilic substituents. These derivatives, characterized by high antifungal activity *, reduced in vitro toxicity compared to With the parent antibiotics and the ability to form highly water-soluble acid with acids, they are highly hoped for in the treatment of systemic mycosis. The very good water solubility of the salts of the resulting derivatives is particularly good. valuable for medicine due to the fact that the only drug used so far in the treatment of systemic mycoses, oozing in water - removal of colloidal solutions. Moreover, the preparation of the derivatives of Nw / IN, Nd! And! Methylfainino / acyl esters and amides of polyene macrolides is simple and leads to obtaining products with good yield, and by using N, tN -dimethyl derivative of the amino acid eliminates the need to introduce the protection of the amino groups, which would be removed after the acylation reaction. The method of obtaining other derivatives of N-55 n / N, N-dimethylcaimyl / acyl imethyl esters and 3-iANiN-dimethylamino polyene macrolide propicamides are illustrated in the following examples: Example 1 240 mg of amphotericin B methyl ester B o E 1 m = 1560 at 382 mm are dissolved in 8 ml of N, N-diirrretiflformamide and cooled in baths with ice. 713 mg of N3N-dimethylglycine hydrochloride, 0.22 ml of tethylamine and 0.14 ml of phosphoric acid phenyl diester azide are added to the solution with stirring and left for 12 hours. After the reaction, diethyl ether is added to the solution until a precipitate is formed, which, after centrifugation, washing with ethyl ether and drying, is dissolved in n-butanol, and the m-butainol is washed several times with water to pH 7. The solution is The butanol is concentrated under reduced pressure at temperatures above 40 ° C and the zen precipitate is collected with excess diethyl ether. The precipitate is centrifuged, washed with diethyl ether1, n-ihexaine and dried in a vacuum desiccator. 2510 mg of crude product are obtained with E1 cm = 1E80 at 382 nm; The product is purified by ion exchange with carboxymethylcellulose. Osacl is dissolved in a few milliliters of a 2: 1 volumetric mixture of methanol and water, a column filled with 2.5 g of WHATMAN bauximethylcellulose OM-r 5i2 is applied. suspended in a mixture of methanol and water (Qi: 1fvlv), and the column was washed with this mixture. The product is then eluted from the column with a 51% sodium chloride solution in a rnetainol-water (<2: li / v / v) mixture. The methanol is evaporated from the collected fractions under reduced pressure, the residue is diluted with water, triethylamine is added to pH B and extracted with n-butanol in a separator. The n-butanol layer is rinsed with water until the plume of chloride ions, detected by the silver nitrate test, is concentrated under reduced pressure to a low volume, and the precipitate is removed with excess ethyl ether. " it is centrifuged, washed several times with diethyl ether, n-hexane and dried in a vacuum lexicator. 190 mg of methyl ester N -, N-dimethylglycyl / -airnifO'te ricin, IEi ° cm = 1400, are obtained. at 3812 mm as free base, which is 72P / o and theoretical yield IC50 = 0.12 y / gtai (Saccharomyces ce ^ revisiae); IC50 = 0.1; 1 / Ug / iml (Camdida albicams 1 (4) 40); EH50 = 30 i / g / ml. To obtain the water-soluble salt of N-t (N, N-dimethyl-glycyl) -amiphotericin f methyl ester, 2O0i mg (of this ester) are suspended in 5 ml of water and a solution of 27 mg of L-aspartic acid in 2 ml of water is added dropwise, observing the progressive dissolution of the lester, and then with an excess of acetone and a little addition of diethyl ether, a precipitate appears. The precipitate is centrifuged, washed with acetone with a little addition of diethyl ether, diethyl ether and dried in a vacuum desiccant. 210 mg of Ni / N, N-diirnethylglylcyl methyl ester (5 amphotericin phi with Ej0 / ° m = - 112510 at 382 mm), which is 901% of theoretical yield in relation to the free base, is obtained, perfectly soluble in Li-asparaginine. . IC50 = =? 0.115 µg / ml iCiSaiccharomyces iceirevaisiae); IC 50 = = 0.115 µg / irria (Camdida aUbicams 1440); EHgo = 35 jugfnn. Example II. 200 mg of 3 ^, NH-dtaethylamino / - propylamide of amphoteric acid with Ej0 / ° m = 1400 at 382 nm is dissolved in 6 ml of N -dimethylaminamide and after cooling in an ice bath, 60, m; g of hydrochloride are added N, N-dimethylglycine, 0.19 ml of triethylamoyl and 0.13 ml of o-phosphoric acid phenyl diester azide and left to react for 1-2 hours by stirring. Further procedure as in example I. O- Aug-175 mg of 3-yiN, -dimeta, kamiiiiioi / -p, naphthylamide Nn / N; tf-dimethylglacin fi -o E i ° cm [= 1 (300 at J38I2 nim in the form of a water-based base, which is 80% of the theoretical yield. 1 ^ 50 = M2 ^ g / ml (Saccharoimyces cerevisiae); IC50 = 0.1 i // g / rni (Candida albflcams 1440); EH50 1 = = 20 [mu] g / ml. The water-soluble salt is suspended in 170 mg of 3- (N, pylamud N- / N, N-dimethylglycyl) -aimifotericin? in 4 ml of water and a solution of 43 mg of L-aspartic acid in 3 ml of water is added, observing the progressive dissolution of the amide and then precip aca precipitate with excess acetone. The precipitate is centrifuged, washed with acetoram with ethyl ether and dried in a vacuum desiccator. There are obtained 196 mg of 3-N, N, N, N-diimethylalmiin-propylamide, Nt, N, JlN-dimethyldimethyl-am-photericin, phi? Fcm H 100 O? At 882 mm, which is ¬ new 9.2 fVo of theoretical efficiency compared to • the free base. IC50 = 0.15 µg 1 frn (Saccharomyces cerev: isiae); IC50 = 0.14 µl gthoyl (Oandidai albicans); EH50 f = 26 µg/ml. Example III. 200 mg of amphotericin methyl ester, P1 cm = 15160 at 382 nm, are dissolved in 10 ml of N, N-dimethylthiormamdide and cooled in an ice bath. 93 mg of NiJN-dimethyl-alamine hydrochloride, 0.25 ml of triethylalumin and 0.16 ml of phosphoric acid phenyl diester azide are added to the solution and left to react for 12 hours with stirring. as in example I. 2157 mg of N- / N, | NH-dimethylH4-alanyl-Z-amphotericin? methyl ester phi with Ej cm = 1370 ft 882 inm are obtained, yielding ethane 83% of theoretical yield. IC50 f = 0.1 µg / cheap idSaccharotmiyoes cerevisiiae); IC 50 1- 0.12 µgiml (Candida albicans); EH50 = 20 To obtain the water-soluble salt with L-ascorhinic acid, suspend 207 mg of N, N, N-methyl-amino-amino-amyl ester in 6 ml of water, dropwise add the solution. 35 mg of LHasic acid in 4 ml of water and after the suspended solid has completely dissolved with an excess of acetone, the precipitate is separated by centrifugation, washed with acetone, ethyl ether and dried in a vacuum desiccator. 223 img, L-aspirinating methyl ester! N- / N ^ N-diirnethytlo ^^ alanyl / -ampoitericine phi with EJ '(! m! = 1180 pairs of 38) 2 nmA which is 9) 3P / q of theoretical yield with respect to the free base. IC50 = 0.114 µg / l ml (Saoaharomyces cerevdisiae); IC50 I = 0.17 pgfonl (Candida albicans); EH50 = 30 / * g / ml, ¦¦ 1 Example IV. To a solution of 2 × 80 mg of methyl ester) of amphotericin, Eicm ~ 1560 at 382 min in 10 ml of N, N-dimethylpharm (amide cooled in an ice bath, 2848 165 mg of NB, iN2 dihydrochloride are added with stirring, .N6, N6-tetraimethyl-L-f '- (lysine. 0.34 µl of triethylamine and 0.17 µl of oi-phoic acid phenyl diiester azide) and allowed to react for 12 hours. Further procedure as in Example I 228 mg of iN- / N2 ^^ 4, N4 * tetraimethyl-L-lysyl ^ -amphotericin methyl ester with Ej ^ m = Ia4: 0 at $ 812 nmj are obtained, which is an eSP / of theoretical output. C50 = 0.2 pg / ml (Sacciharomiycest cerevisiiae); 1 (f IC50; = 031'7 po / toA (Candida albicans 1 ^ 40); EH50 = = 35 ^ gAnl- "To obtain a water-soluble L ^ Ny ^ jN ^ N8 ^ 6- -tetramethyloyl-L ^ lysiloyl / -amiphoter'yicinjy ^ ispisipairagiindane of methyl ester is performed analogously to example I, using the proportions of sulbstrates: 2 moles of LH-aspartic acid 'ma- 1 mole ester Example V. 470 mg of nystatin methyl ester of Ej0 = 860 at 304 nm is dissolved in 10 ml of NiN-dimethylphosphor. maimlild and is, therefore, cooled in an ice bath. 140 g of N, N, dimethyl gicin hydrochloride, 0.4 ml of triistylamine and 0.26 ml of azide, phenyl diester and o-phosphoric acid are added to the solution with stirring, and the mixture is 12 hours. days to react. Further procedure as in example I. The result is an islile of 333 µg N-iAN 5 N-di) methyl glycyl / Hnystatin methyl ester with E 1 cm = 81 at 304 nm, which is 65 l%! theoretical issue. IC50 = 0.44 µg / ml (iSaccharomyces "cerevis: iae); IC50 = 0.36 µg / ml for Candida albicans 1440); EH5a = 1150 µg / ml. Example VI. Li, 2 g Auneophacin 3-f / N, N-din-thiethylammonium propylamide with E11c ° m = 700 at 379 nm 35 is dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide and cooled in an ice bath. (0 , 28 NjN-dimethylglycinyl hydrochloride, 0.84 ml of triethylamine and 0.4J6 ml of phenyl phosphoric acid diester azide. The reaction mixture is allowed to react under continuous stirring. 60 ml of acetone are then added and the precipitate is precipitated. with the aid of excess ethyl ether. The precipitate is centrifuged, washed with diethyl ether and dried in elxylcaltor and vacuum, then dissolved in n-butamol, and the n-4) oxidized layer washed several times with water. and the m-butanol solution is concentrated to 1 a lower volume under reduced pressure and with the help of diethyl ether a precipitate is separated, which is centrifuged, washed with diethyl ether and dried y in a vacuum desiccator. 1.03 g of crude product are obtained. The product is purified by countercurrent extraction in a Craig apparatus, using a mixture of solvents: chloroform, methanol and 0.5% sodium chloride in water in a 2: 2: 1 volume ratio. The final product fractions are combined, chloroform and methanol are evaporated under reduced pressure, and the residue is diluted with water and extracted with n-butanol. The n-butanol layer is washed with water until the disappearance of cMoride ions (test with nitrate silver), then thickens to a low volume under reduced pressure and precipitates excess diethyl ether. The pellet is centrifuged on August 5, washed several times with ethyl ether and soybeans in a vacuum desiccator. 0.66 g of 3-γNrN-d'imethylamino / -pyropyl ^^ NVN, N ^ dft-methylglycyl / ^ aureoacinium E} 0 / * m = 780 at 379 nin% with an old age of 51% of theoretical yield is obtained. IC50 = 0.0002 µg / mtt (Saccfharomyces, cerevisiaie); IC50 = 0.0003 µg / mfl. (Candida allbicans 1440); EH50 = 31 pglml. In order to obtain the water-soluble salt of • 3-W, N-diJinethylaimirK / ip ^ opaloamiildia N-ZN ^ N-dirnylglycyl / aureo acine 257 µg of this compound in 5 ml of water, add a solution of 54 mg of L-aspartic acid in 4 ml of water and leave the macaw for a few minutes, stirring. Then add acetone until the salt is completely dissolved. The product is triturated with an excess of a 1: 3 mixture of acetone and diethyl ether, centrifuged, washed with a 1: 3 mixture of acetone and diethyl ether with diethyl ether and dried in a vacuum equilibrium. There are obtained 280 mg of 3- (N, N-idiimethylamino) propyl L-aspartate N-1N, NHd, imethylglycyl amide, ure 10 [phacin E 1 cm = ®% Q P of 379 mma. which gives Ethan 90% of theoretical amount of the free base. IC50 = 0.002 / * g / ml (Saccharomyces cerevisiae); IC 50 1 = 0.003 µg / ml (Candida aibicans 1440); EH50 = 60 - / AghaL- Example VII. 1.2 g of 3N, N, N-dimethylaimiai) -l-pyropyllamld of aiureotphacin 01 E ^ m = 700 and 379 are dissolved in 20 ml of N, N, tetylformaimlide and, after cooling in an ice bath, 0.31 g of hydrochloride is added with stirring NsN ^ dimethio - ^ - ialinin. 0.84 ml of triethylamine and 0.46 ml of o-phosphoric acid phemyyl diester azide, and allowed to react. The rest of the course was as in example VI. 0.72 g of Ni / N, N-diinxethyl - 1 - aanilimiureophacin S-ZN ^N-dimethyl ^minoZ-propylamide with E / 0 ^ = 770 at 879 nm, which is 56% of theoretical yield . IC50 - '= 6,0006 fug / ml (Saccharomycies cerevnsiae); IC 50 - = 0.OG04 µg / µl (Candida afllbicans 1440); EH50 = 13. // g / lml. - Example VIII. 368 mg of aureophacin methyl ester with Ej1 ^ = 1080 at 379 nm was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformaimide and after cooling in an ice bath, 11.5 mg of N hydrochloride were added with stirring. -alanine, 0.2 and 8 ml of triethylamine and 0.18 ml of o-phosphoric acid phenyl diester azide and left to react. 1.5 ml of acetone are added to the solution and the precipitate is removed with an excess of diethyl ether. The precipitate is centrifuged, washed several times with diethyl ether, dried in a vacuum desiccator and dissolved in a small amount of a mixture of methanol and N, N- dLmetyMormia: midu in a ratio of 3: 1 and placed on a column filled with SephaT dex LH-20 gel, suspended, in metainiodium (110 cm X IX; 3.6 cm). The product educates the column with methanol. The fractions containing the product are combined, compacted to a low volume under reduced pressure, and diethyl ether added until precipitation occurs. The precipitate is centrifuged, washed with ethyl ether and dried in a vacuum eixicator. 327 mg is obtained. Nt / NjN-dL- methyl ester. 2 848 10 methyl-J (? - ala (nyl1 / -aureo acynjy with EJ ° cm = 1025 at 379 nm, which is 8.11% of theoretical yield. IQo = 0.0003 / ig) / ml (iSacdharomyces cerevisfliae); JC50 = 0.0OQi3 ^ g / ml iflCandida albicans 1440); 5 EH50 = 7 ^ giym'1.¦ - Example IX. 356 ^ mg of peomycin o E} cm = 1 = 805 at 379 nm dissolved in 6 ml of N, N-di-methylformamide and cooled in an ice bath. 115 g of N, 'N-dimethyl-iffhalate hydrochloride, 01.28 ml of triethylamine and 0.18 ml of triethylamine are added to the solution with stirring. ml of diestouphenyl azide and kwa, - phosphorus sulphide and allowed to react, Dallsizy tdk followed the same procedure as in example VIII. _ 306 img N-yN is obtained; jN-idimethylol - ^ - alane; y- • l ° / o lo / iperiimycin o Ex cm = 7115 at 379 µm, which is 78% of the theoretical value. IC50 = 1 = 0.0003 µg / ml (Sacoharpmyces cereviiiae); IC 50? = 01.0003 µl / ml XCamdida allbicaos, 1440); EH50 = 3 20 yogilm. Example X 105 mg of N, N-dimethylglycinimide chlorohydride is dissolved in 6 ml of NiN-ditaethylformamide, 159 mg of dicmohexylcaribidimide and 87 mg of N-hydroxysiccinimide are added and 25 * soluble. hours to react 1. The precipitate formed is washed, washed with N, N, methylformamide, and the filtrate is added to a solution of 3 and 50 mg of amcBotericin methyl elstir with Ex 2 m = 1960 at 382 m in 6 ml of N, N-dilmethylformamdide with addition of 0, 11 ml of triethylamdine. For a total of 1-2 hours at room temperature, diethyl ether is added to the P01 mixture until a precipitate is formed, which is centrifuged, washed with ethyl ether and dried in a drainage desiccator. The precipitate is dissolved in n-butanol, transferred to a separating funnel and washed with water to pH 7. The nHoultanol layer is thickened under reduced pressure of a violet color at a temperature below 40 ° C and ethyl ether turns the crude product, which is centrifuged and filtered. Washes with diethyl ether and dried in a vacuum eixicator. The product is purified by the Craig apparatus' anti-current separation method in a mixanthin and couplers dMoroform: methanol: 45: water 2: 2: 1. There are obtained 266 mg of Nn (N, N-dimethylglycide) -Tam [phythericin?] [Deg.] Cm = methyl ester; 1360 at 382 mm, which is 7% of the theoretical amount. IC50 '1 = 0.12 gi / ml (Saccharomyces cerevisiae); IC50 1 = 0.11 μg / ml (Candida 50 allbicans 1440); EH50 '= 30 ^ gilml. Example 11.15k2 mg of N, N-dimethyl-alanine dihydrochloride are dissolved in 15 inO. N, N-dimethylacetamide, 159 mg of dicyMoheklsyl-55 carbodiimide and 87 mg of N-hydroxysuccyriimdide i, horizontally) is left to react for 12 hours. The resulting precipitate is sucked, washed with a small amount of N; iN, dimethyl: acetamide, and the filtrate is added a db of a solution of 377 mg of S-yNjN-dL-methylamliinO-propyl. 60 candidin lamide with Li ° cm '=' 14150. at '382 mn in 8 ml of N, N-dimethylacetamide with the addition of 0.11 ml of triethylamine. The whole is mixed for 12 hours at room temperature. The procedure is as in Example X. There are obtained 298.65 mg of 3- (N, NH-dioriethyl'Oamino) -propylolide N- (N, N-142 848 11-dimethyl - (α-alanyl) -andidine. with E ^ = 1300 at 382 µm), which is T2P / & theoretical, I. C50 i = W® & up (Saiooharomyioes carevisiae); IC50 = 0.17 µUigi / ml (Caindida alfbiicaos 1440); EH50 = = 22 µg / md. Claims 1. Method for the preparation of other derivatives of N- (N1N-dimethylamino) -acyl methyl esters IC 50 [gtooyl] No. for the cycle. "1 ~ - Name of the end product E 1% 1 cm Sacchatrom. Cahdida icereviisiae aMc. 1440 EH50 liug / ml] 2 xm, methyl ester 1400 N- / TSr, N-dimethylHD-aliainyao / -ka! N ^ (382nm) XIX 3- ^ N-dimethylaminoi / propyl-1300 amide N-yiN.N-diimiethyl-1D-adainyao / 1- (382nm) -kaindicidin 0.20 oft2a 25 XX Sn / NjN-dimethylamino / ^ propyliai 1210mid N-yN , N-dirmethyl-L-fein'yJoaila ^ <382nm) nylioZ-amphotericin ifi 0.18 0.16 35 Receipt No. - XUII XIV XV XVI XVII XVIII dydyins * methyl ester Nn / N, N ^ dimethyl-L -phenylalanyl / - amphotericimes, N- / N, N-dimethyl-L-valyl / -poly-fungins methyl ester N- / N, Nd, iimethyl-L-, aiLainyl / kaiiidy-zidine methyl ester ** N- / N2 methyl ester, NB, N4, Nf-tetra! methyl-L-2,4- -diaimmoibutyryl / Haureoifacyaiy *** NVN methyl ester, N-dimethyl: lo-a (lanyl / Hnye, itatin ester Methyl N- / N, N-dimethylgMcyfloi / Hkandicidine 1290 (382inim) 790 (3104nim) 980 (379nm) 980 <679nm) 800, (304mm) 960 (379nm) 0.17 0.16 0.35 0.0004 0.0002 0.38 0.0003 0.17 0.15 0.56 0.0004 0.0002 0.45 0.0005 15 26 85 7 3 97 8 III VIII VIII XX II II XXI 3- / N, N-dimeitylioaiminjo / -iproipyliai- 1310 mid N- / N, N-diimeityyl-L-valyl / - i (382 »nim) -a 22 II XXII 3H ^, N-dimiethylaminoi / pro: pylo- 900 amiid N - / N2rN2, N4, N4-teltramethyl- (379mm) -L-2,4-diamitnO'biityryil / -aureofa- XXIII XXIV tin 3-rtNi, 'N-dimethylamino / propylamide N- (1, N, N, N, NMe1xaimethyl; - -L-lysyl) -ikandicidin 3- ^ N |, N-dimethylamino / pyropyl - amide N- ^ W ^ -diimethyl-^ - aJlianyl) -inystatin '820 (379nm) 730 (304nm) 0.0; 0OO5 0.0008 0.4 0.0004 0.0006 Q, 4 16 12 100 ¦VL VI XI * - candidin is a three-component immihainin, which includes kaindyinaj, camdydino, and camdydin Tiinu ** - candicidin is a synonym of levorin *** - atoeoficin is a syinoniiirneim of patricin Prizyklad XII - XXIV. Aoallogicin, as in the examples I-XI, the following post-production N- / N, N-dimethylamino / ^ propy'loa! Mids macroiM.- polyenes) were obtained, and pinted in taibeli: i 'Sn / lNjN-dimethylaminoi / ipropi ^ oalmides polyene microlides of the general formula shown in the figure, where R is the rest of the amldium-bonded amdino-sugar amdiniosugar ma-13 142 848 14 polyene crolide, a straight or branched chain amino acid in which ru groups of relative airninl groups in the position a, $, y and further to the carbofcsyl group of the amino acid are substituted with methyl groups of 'any' configuration, M stands for the residue of the post-stationary maicrolide, and X stands for the methoxyl group in the macrolide ester polyene or 3-i / N ,, N-dimieitylamdino / -propyquamiami; the primary amino group of which is amide bonded to the carlboxyl group of the polyene maololide, characterized by the methyl ester with 3H / N) 3NH-dimethylamino (/ -! P] X ). P'yJl 'polyethylene macrolide, in the environment of the solvent or their mixture and in the presence of the acid-binding substance, is given by a slight excess of N, N-dimethidoiminoacid with a carboxyl group, activated with the azide of the o'-phosphoric acid phenyl diester or N-hydroxy & uccinimide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, allowed to react and then triturated from the reaction mixture with ethyl ether (the final product is purified and possibly salted. 2. Way according to tighten. 2. A method according to claim 2, characterized in that the methyl ester or 3-i (N, N-dimethylamino) -propylamide of the following polyethnic macrolides: amphotericin B, candidin, mycoheptanyi, nystatim, polifungin, aureophacin, camdicin, is used. ~ ny. 3. The method according to p. 2. A method according to claim 2, characterized in that the N, NH-dimethyl sub-derivatives of the following amino acids are used: glycine, allianium, D-aianine, Lnalamine, L-phenylalanine, L-lylsine, L-Waldna and L-2,4-diammobutyric acid. 4. and the method according to claim %, characterized in that the organic solvents are N, N-dimethylotramide, N, N-dimethylacetamide, N-N-dimethylsulfoxide or a mixture thereof. 5. Way according to stop. A process as claimed in claim 2, characterized in that triethylaimiine is used as the acid binding agent. • 'R-Cf', 0 VNH-M-C (PL