Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania dwufazowego stalego srodka zawieraja¬ cego nifedypinc.Wiadomo, ze nifedypina dziala silnie na uklad krazenia, zwlaszcza na uklad krazenia wienco¬ wego i nadcisnienie (brytyjski opis patentowy 1173 862). Ze wzgledu na trudna rozpuszczalnosc oraz wysoka swiatloczulosc nifedypiny wystepuja duze trudnosci przy otrzymywaniu specjalnych preparatów tej substancji czynnej, co potwierdzaja liczne publikacje i opisy patentowe. W celu wykorzystania dzialania nifedypiny na naczynia wiencowe otrzymuje sie np. kapsulki zelatynowe zawierajace nifedypine w postaci rozpuszczonej, zapewniajace szybkiejej dzialanie (opis patentowy St. Zjedn. Am. 3 784 684). Takiepreparaty w postaci kapsulek zapewniaja wystapienie szybkiego dzialania w chorobach wiencowych. Wadatego preparatu o szybkim dzialaniujest zbyt krótki czas dzialania. Juz po 3 godzinach po podaniu spada stezenie nifedypiny w osoczu krwi do okolo 1/10 maksymalnego stezenia poczatkowego. Przy dlugotrwalym leczeniu pacjentów z choroba wien¬ cowa i nadcisnieniowa konieczne jest zatem wielokrotne podawanie kapsulek w krótkich odste¬ pach czasu.Podobna wade zbyt krótkiego czasu dzialania maja równiez preparaty nifedypiny, na przyklad preparaty stale podawane w brytyjskim opisie patentowym 1456 618 (staly roztwór w poliglikolu etylenowym) lub w wylozonym europejskim opisie patentowym 1247. Równiez w opisie patento¬ wym RFN DOS nr 2 822 882 podano próby kompensowania trudnej rozpuszczalnosci nifedypiny przez wprowadzenie okreslonych substancji ulatwiajacych rozpuszczenie i substancji powierzch¬ niowo czynnych. Wszystkie te preparaty nifedypiny maja krótki czas dzialania, co jest ich wada.Wprowadzenie dodatkowo substancji pomocniczych, takich jak substancji ulatwiajacych rozpu¬ szczenie substancji powierzchniowo czynnych i porowatych nosników daje w wyniku bardzo rózne formy leku, które z trudem moga byc przyjmowane przez pacjentów.Ponadto wskazany jest dodatek mozliwie malej ilosci substancji pomocniczych i nosników, poniewaz korzystniejszy jest taki preparat leczniczy, który obok substancji czynnej zawiera malo substancji pomocniczych, powodujacych niepozadane biologiczne dzialania uboczne.Usilowano równiez otrzymywac preparaty nifedypiny o przedluzonym dzialaniu. Preparaty takie zawieraja nifedypine w postaci krystalicznej (opis patentowy RFN DOS nr 3039919). Przez2 142 890 dobór odpowiedniej wielkosci krysztalu próbowano poprawic proces uwalniania sie nifedypiny w srodowiskach wodnych, a tym samym zwiekszyc zdolnosc absorpcji i dyspozycyjnosc biologiczna nifedypiny w stosowanku doustnym. Otrzymane tabletki wykazuja wprawdzie wyraznie przedlu¬ zone dzialanie utrzymujace sieponad 8 godzin,jednak wykazuja te wade, ze dzialanie ich wystepuje z opóznieniem. W leczeniu ostrych chorób ukladu wiencowego dzialanie powinno nastepowac po kilku minutach.Dla pelnego wykorzystania cennych wlasciwosci nifedypiny istnieje zatem od dawna zapo¬ trzebowanie na jednolity preparat nifedypiny który: a) wykazuje szybkie dzialanie, zwlaszcza cenne przy leczeniu ostrych chorób wiencowych b) wykazuje dzialanie przedluzone, zwlaszcza w leczeniu nadcisnienia i w leczeniu dlugotrwa¬ lym c) otrzymuje sie go w sposób prosty, malo kosztowny d) moze byc przyjmowany przez pacjentów latwo i wygodnie w postaci jednostek dawkowa¬ nia o duzej zawartosci substancji czynnej.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób otrzymywania stalego dwufazowego srodka zawie¬ rajacego nifedypine stanowiacego kombinacje koprecypitatu nifedypiny, gdzie nifedypina wyste¬ puje w postaci rozpuszczonej niekrystalicznej, z faza, w której nifedypina wystepuje w postaci krystalicznej.Wedlugwynalazku sposób otrzymywania dwufazowego stalego srodka zawierajacego nifedy¬ pine polega na tym, ze nifedypine oraz substancje tworzaca koprecypitat,takajak poliwinylopiro- lidon, metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, po czym rozpuszczalnik usuwa sie albo natychmiast albo po granulowaniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i nosnikami, po czym 1 czesc wagowa nifedypiny w postaci koprecypitatu nifedypiny miesza sie z 1-5 czesciami wagowymi krystalicznej nifedypiny o sredniej wielkosci czastek okolo 1-10/mi i powierzchni wlasciwej l-4m2/g i tak otrzymana mieszanine przeprowadza sie w stale postacie leku.Srodek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku nie wykazuje wad znanych preparatów, natomiast wykazuje wymienione wyzej zalety.Korzystny jest staly, dwufazowy srodek w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub oplatków, zawierajacy kombinacje koprecypitatu nifedypiny, w którym na 1 czesc wagowa nifedypiny przy¬ pada 2-6 czesci wagowych substancji tworzacej koprecypitat, z 1-5 czesciami wagowymi krystali¬ cznej nifedypiny.Szczególnie korzystne sa stale, dwufazowe preparaty w postaci tabletek lub drazetek.Jako nifedypine krystaliczna wprowadza sie krysztaly nifedypiny o przecietnej srednicy czastki okolo 1-lO^f, wzglednie krysztaly o powierzchni wlasciwej l-4m2/g.Koprecypitat nifedypiny otrzymuje sie przez rozpuszczenie nifedypiny i substancji tworzacej koprecypitat w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie nizsze chloroweglowodory o 1-3 atomach wegla, np. chlorek metylenu i chloroform, oraz aceton i nizsze alkohole alifatyczne o 1-4 atomach wegla, np. etanol i izopropanol, lub ich mieszaniny. Po calkowitym rozpuszczeniu usuwa sie rozpuszczalnik metoda suszenia, np. przez suszenie prózniowe, rozpylowe, a pozostaly staly koprecypitat rozdrabnia sie.Roztwór nifedypiny i substancji tworzacej koprecypitat w rozpuszczalniku organicznym mozna równiez granulowac bezposrednio z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i nosnikami takimijak krystaliczna celuloza, skrobia i usieciowany poliwinylopiro- lidon i nastepnie usuwac rozpuszczalnik organiczny z granulatów i proszków np. przez suszenie.Jako substancje pomocnicze i nosniki stosuje sie na przyklad wode, oleje roslinne, np. olej archidowy, sezamowy, alkohole np. alkohol etylowy, gliceryna, glikole, np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, nosniki stale, takie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, ziemia okrzemkowa, talk, kreda fosforan wapniowy, syntetyczne maczki mineralne np. wysokodysper- syjny kwas krzemowy, krzemiany, cukier, np. cukier trzcinowy, mlekowy, gronowy, emulgatory, takiejak emulgatory niejonotwórcze i anionowe np. estry kwasów tluszczowych i polioksyetylenu, etery alkoholi tluszczowych i polioksyetylenu, alkilosulfoniany, arylosulfoniany, dyspergatory, np. preparaty celulozy lub pochodne celulozy, np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, akrobia, laktoza, PVP i usieciowany PVP, srodki poslizgowe, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.142890 3 Krystaliczna nifedypine otrzymuje sie przez zmielenie krysztalów nifedypiny otrzymanej w syntezie. Mielenie prowadzi sie za pomoca mlynów mlotkowych lub dezintegratorów, przy czym potrzebna wielkosc czastek uzyskuje sie przez regulacje ilosci obrotów mlyna, ilosci doprowadza¬ nego produktu i/lub czasu mielenia.Dla otrzymania szczególnie drobnych krysztalów nifedypiny (wielkosc czastki okolo l//m) prowadzi sie mielenie w strumieniowych mlynach powietrznych. Wielkosc czastek oznacza sie przez mierzenie powierzchni wlasciwej metoda adsorpcjigazowej (wg S. Brunauer: The absorption of gazes and vapours, Princeton /1945/).Ze stanu techniki wynika, ze istnieje od dawna zapotrzebowanie na srodek zawierajacy nifedypine jako substancje czynna, która trudno przeprowadzic w postac srodka, wykazujacy zarówno dzialanie szybko wystepujace jak i przedluzone. Problem ten rozwiazuje srodek otrzymy¬ wany sposobem wedlug wynalazku, umozliwiajacy lekarzom optymalne wykorzystanie dzialania nifedypiny na wiencowy uklad krazenia oraz jej zdolnosci obnizania cisnienia krwi.Nizej podane sa badania srodka otrzymywanego sposobem wedlug wynalazku, w którym lacza sie znane, pozytywne wlasciwosci kapsulek zelatynowych nifedypiny (szybkie wyplywanie substancji czynnej) z dzialaniem przedluzonym przez wiele godzin (dlugotrwale stezenie w osoczu krwi).Pieciu ochotnikom meskimpodawano kazdorazowo per os dwufazowa tabletke z przykladu I zawierajaca 10 mg nifedypiny w postaci koprecypitatui 20 mg nifedypiny krystalicznej. W tabeli 1 podano stezenie nifedypiny (//g/litr wystepujace w osoczu krwi w czasie 8 godzin.Tasama grupa pieciu zdrowych osób otrzymala per os po jednej tabletce zawierajacej 20 mg nifedypiny w postaci krystalicznej. Pomiarystezen w osoczu krwi wykazaly opóznione wystapienia dzialania oraz ogólnie nizsze stezenia w osoczu krwi (tabela 2).Tabela 1 Stezenie w osoczu krwi (pg/litr) po podaniu dwufazowej tabletki wedlug przykladuI Osoba 1 2 3 4 5 0,00h <2 <2 <2 <2 <2 0,25 h <2 2,81 <2 <2 9,32 0,50 h 6,43 56,03 19,14 16,54 95,06 0,75 h 9,07 103,42 76,74 51,03 128,20 1,00h 41,49 101,42 90,96 115,36 150,22 l,50h 100,35 102,10 97,76 133,08 142,00 2,00h 121,35 93,87 95,36 126,55 118,46 3,00h 73,79 87,85 80,12 92,77 86,52 4,00 h 58,98 59,00 52,68 80,76, 60,78 8,00h 23,81 20,83 21,83 33,86 28,33 Srednia <2 3,03 38,64 73,69 99,89 115,06 111,12 84,21 62,54 25,73 Tabela 2 Stezenie w osoczu krwi (/ig/litr) po podaniu tabletki zawierajacej 20 mg nifedypiny krystalicznej Osoba 1 2 3 4 5 0,00 h <2 <2 <2 5,21 2,11 0,50 h 10,73 8,11 10,92 11,42 21,35 l,00h 16,15 24,75 31,16 17,73 28,25 2,00h 16,55 27,34 25,14 18,93 19,84 3,00h 28,19 26,84 18,83 56,48 20,84 4,00 h 29,29 24,04 16,03 27,75 27,95 8,00 h 11,93 16,62 11,02 17,32 11,67 24,00 h 7,02 3,20 6,41 8,91 6,71 Srednia 2,06 12,51 23,61 21,57 30,24 25,01 13,70 6,45 Wyzej podane próby porównawcze wykazuja, ze srodek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku bedacypolaczeniem dwóch fazlaczy w sobie korzystnie cechy znanych srodkówi nie ma ich specyficznych wad. Srodek ten umozliwia lekarzom wykorzystanie cennych wlasciwosci nife¬ dypiny, jakimi sa oddzialywanie na wiencowy uklad krazenia i zdolnosc obnizania cisnienia krwi.Dwufazowy srodek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku jest prosty, pewny i wygodny w podawaniu, jest zatem wzbogaceniem stanu techniki w farmacji.4 142 890 W niektórych przypadkach do srodka otrzymywanego sposobem wedlug wynalazku mozna wprowadzic inne substancje czynne np. betablokujace.Korzystny sposób otrzymywania preparatu polega na tym, ze najpierw otrzymuje sie koprecy- pitat nifedypiny w postaci granulek (granulat I) i nastepnie otrzymuje sie granulat II zawierajacy krystaliczna nifedypine, po czym laczy sie granulat I z granulatem II i otrzymany produkt przeprowadza sie w postac tabletek lub drazetek lub wypelnia sie nim hartowane kapsulki zelatynowe.W sposobie wedlug wynalazku nifedypina daje z substancja tworzaca koprecypitat zwiazki kompleksowe, których budowa co prawda nie zostala jeszcze dokladnie wyjasniona, ale które sa jednoznacznie zwiazkami chemicznymi, a nie mieszaninami fizycznymi.Jak wiadomo, widmo w podczerwieni /IR/ doskonale nadaje sie do badania budowy czaste¬ czek zwiazków organicznych. Pod tym katem przebadano koprecypitatnifedypiny z poliwinylopi- rolidonem (PVP) (1:4) oraz mieszanine (1:4) nifedypiny i poliwinylopirolidonu (fig. 2), jak rów¬ niez sama nifedypine i sam poliwinylopirolidon (fig. 3). Z wykresów tych wyraznie wynika, ze widmo koprercypitatu nifedypiny z poliwinylopirolidonem jest inne niz mieszaniny tych substan¬ cji, a wiec ze powstal tu zwiazek kompleksowy.Nieoczekiwany efekt uzyskany dzieki sposobowi wedlug wynalazku ilustruje fig. 1. Na wykre¬ sie tym krzywa przedstawia stopien uwalniania nifedypiny w preparacie stanowiacym fizyczna mieszanine nifedypidyny i poliwinylopirolidonu w stosunku wagowym 1:4, a krzywag/przedsta- wia stopien uwalniania nifedypiny z koprecypitatuskladajacego sie z nifedypiny i poliwinylopiroli¬ donu w takim samym stosunku wagowym 1:4. Jak widac z tego wykresu, koprecypitat zapewnia nieoczekiwanie szybsze i dwukrotnie wyzsze uwalnianie leku w porównaniu z fizyczna mieszanina tych substancji.Sposób otrzymywania srodka objasniaja nizej podane przyklady.Przykladl. Granulat I. Rozpuszcza sie 10 g nifedypiny z 40 g poliwinylopirolidonu /PVP/ 25 w 60 g acetonu i tym roztworem granuluje sie 105 g mikrokrystalicznej celulozy, 20 g skrobi kukurydzianej i 10 g usieciowanego PVP.Otrzymana mase suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, nastepnie przesiewa sie i miesza sie z 20 g skrobi kukurydzianej, 14,6g usieciowanego PVP i 0,4 stearynianu magnezu.Granulat II. Miesza sie 20 g nifedypiny 34,8 g mikrokrystalicznej celulozy, 12 g skrobi kukury¬ dzianej i 10 g cukru mlekowego w wodzie i granuluje sie po dodaniu 1 g monoleinianu poliksyetyle- nosorbitanu (Tween 80). Wilgotny produkt suszy sie, przesiewa i miesza sie 0,2 g stearynianu magnezu.Granulat I i II miesza sie i w ilosci po 300 mg wypelnia sie hartowane kapsulki zelatynowe lub wytlacza sie tabletki.Przyklad II. Granulat I. Ropuszcza sie 50 g nifedypiny i 100 g PVP w 350 g acetonu i tym roztworem granuluje sie mieszanine 420 g mikrokrystalicznej celulozy, 99,5 g skrobi kukurydzianej i 25 g usieciowanego PVP. Otrzymany produkt suszy sie i przesiewa.Granulat II. Miesza sie 150g nifedypiny z 150g mikrokrystalicznej celulozy i 180g skrobi kukurydzianej i granuluje sie z papka 22,5 g skrobi kukurydzianej w wodzie. Wilgotny produkt suszy sie i przesiewa. Granulat I i II miesza sie ze 100 g usieciowanego PVP i 3g stearynianu magnezu i otrzymanym produktem wypelnia sie hartowane kapsulki zelatynowe po 130 mg lub wytlacza sie tabletki.Przyklad III. Granulat I. Rozpuszcza sie 100 g nifedypiny i 400 g PVP w 750 g acetonu i tym roztworem granuluje sie mieszanine 800 g mikrokrystalicznej celulozy, 161 g skrobi kukurydzianej i 200 g usieciowanego PVP. Otrzymany produkt suszy sie i przesiewa.Granulat II. Miesza sie 100 g nifedypiny, 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 120 g skrobi kukurydzianej. Calosc granuluje sie z papka 14 g skrobi kukurydzianej w wodzie z dodatkiem 1 g monooleinianu polioksyetalenosorbitanu. Wilgotny granulat suszy sie i przesiewa. Granulat I i II miesza sie z 200 g usieciowanego PVP i 4g stearynianu magnezu, po czym w ilosci po 220 mg wypelnia sie hartowane kapsulki zelatynowe lub wytlacza sie tabletki.Przyklad IV.Granulat I. Rozpuszcza sie 100 g nifedypiny, 1000 g hydroksypropylometylo- celulozy w 800 g mieszaniny chlorku metylenu i etanolu jako rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly produkt rozdrabnia sie.142890 5 Granulat II. Miesza sie 200 g nifedypiny z 400 g mikrokrystalicznej celulozy i 240 g skrobi kukurydzianej i granuluje sie z papka 30 g skrobi kukurydzianej w wodzie. Wilgotny produkt suszy sie i przesiewa. Granulat I i II miesza sie z 126 g usieciowanego PVP i 4 g stearynianu magnezu i w ilosci po 210 mg wypelnia sie hartowane kapsulki zelatynowe. W wariancie tego przykladu z 210 g otrzymanej mieszaniny granulatów I i II wytlacza sie tabletki.PrzykladV.Granulat I. Rozpuszcza sie 100 g nifedypiny i 600 g hydroksypropylometyloce- lulozy w 500 g mieszaniny rozpuszczalników skladajacy sie z chlorku metylenu i etanolu. Rozpu¬ szczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly produkt rozdrabnia sie.Granulat II. Miesza sie 300 g nifedypiny z 400 g mikrokrystalicznej celulozy, 360 g skrobi kukurydzianej i 100 g cukru mlekowego i granuluje sie zpapka 40 g skrobi kukurydzianej w wodzie.Wilgotny produkt suszy sie i nastepnie przesiewa. Granulat I i granulat II miesza sie z 96 g karboksymetylocelulozy sodowej i 4 g stearynianu magnezu i 200 g tego produktu wypelnia sie hartowane kapsulki zelatynowe lub wytlacza sie tabletki.Przyklad VI. Granulat I. Rozpuszcza sie 50 g nifedypiny i 150 g PVP w 400 g acetonu i tym roztworem granuluje sie mieszanine 500 g mikrokrystalicznej celulozy, 160 g skrobi kukurydzianej i 40 g usieciowanego PVP. Produkt ten suszy sie i przesiewa.Granulat II. Miesza sie 200 g nifedypiny z 200 g mikrokrystalicznej celulozy i 240 g skrobi kukurydzianej i granuluje sie z papka 30 g skrobi kukurydzianej w wodzie. Wilgotny produkt suszy sie i przesiewa. Granulat I i granulat II miesza sie z 126g usieciowanego PVP i 4g stearynianu magnezu i w ilosci po 170 mg wypelnia sie hartowane kapsulki zelatynowe lub wytlacza sie tabletki.Przyklad VII. Granulat I. Rozpuszcza sie 50 g nifedypiny i 200 g PVP w 400 g acetonu i tym roztworem granuluje sie mieszanine 350 g mikrokrystalicznej celulozy, 40 g skrobi kukurydzianej i 25 g usieciowanego PVP. Produkt suszy sie i przesiewa.Granulat II. Otrzymywanie granulatu II prowadzi sie wedlug przykladu II. Granulaty I i II miesza sie z 129,5 g usieciowanego PVP i 3g stearynianu magnezu i z otrzymanego produktu wytlacza sie tabletki po 130 mg.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania dwufazowego stalego srodka zawierajacego nifedypine, znamienny tym, ze nifedypine oraz substancje tworzaca koprecypitat, taka jak poliwinylopirolidon, metyloce¬ luloza, hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza, rozpuszcza sie w rozpu¬ szczalniku organicznym, po czym rozpuszczalnik usuwa sie albo natychmiast albo po granulowa¬ niu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i nosnikami, po czym 1 czesc wagowa nifedypiny w postaci koprecypitatu nifedypiny miesza sie z 1-5 czesciami wagowymi krystalicznej nifedypiny o sredniej wielkosci czastek okolo l-10//m i powierzchni wlasciwej l-4m2/g i tak otrzymana mieszanine przeprowadza sie w stale postacie leku. 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w etapie otrzymania koprecypitatu nifedypiny jako rozpuszczalnik stosuje sie nizsze chloroweglowodory o 1-3 atomach wegla, aceton, nizsze alkohole alifatyczne o 1-4 atomach wegla lub ich mieszaniny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór nifedypiny i substancji tworzacej koprecypitat granuluje sie bezposrednio z substancjami pomocniczymi, takimi jak krystaliczna celuloza, skrobia i usieciowany poliwinylopirolidon i nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik.142 890 Stopfen uwalniania w/. I 120 110 100 90 80 70 60 50 ' 40 I 30 20 10 0 #»* /'' l t '«*^iinil«» i»ii.iilni»»n.l uil.iiiiinJ i.i.im.l .liiiiiiil.iini.nl ii...iiiilni.i..lil... 1 i.n.iilll 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Czas uwalniania w min. 1 — i fig. 1142 890 er o E -o VSH Dfouoqjosqv 86' i Dfouoqjosqv142 890 8Q'0 Dfouoqjosqv qi\ Dfouoqjosqv Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL