JPS5846019A - 持続性ニフエジピン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニフェジピンの新規な製剤に係に、詳しくは易
吸収性であシかつ持続性のニフェジピン製剤に関する。

ニフェジピンは優れ九冠血管拡張作用および降圧作用を
有するが、その反面水Ｋｌｌ！溶で体内への吸収性が不
良であり、しかも代置・排でか速いという欠点がある。

しかして、ニアニジビンは現在狭心症発作治療剤として
賞月されているが一１狭心症発作は予告表しに来擬し、
それに対しては緊急の投薬と速効性が要求され、そのた
めにニアニジビンを易吸収性（速効性）とした製剤が種
々提案されている。例えば、ニフェジピンを液状ポリエ
チレンクリコールに溶解し、この溶液を軟カプセルに充
填する方法（特開昭４８−２８４２１号公報）　、ニア
　Ｊｌジビンを固溶体とし製剤化する方法（基礎と臨床
、第１５巻、１６４Ｓ頁、１９７９都）などがそれであ
る。

か＼ｂ易敷収性の製剤は、服用時ニフェジピンが容易に
体内へ教収されその血中濃度が速やかに高値に達するの
で確かに狭心症発作の治療には適している。しかし一方
、か＼る易吸収性製剤においては、ニフェジピンの代謝
、排旭４−また連中かであシ、その血中濃度は急速に低
下してしまう。

しかして、ニフェジピンの治療上の適用にっいては、単
に狭心症発作の治療に止まらず、狭心症の予防ならびに
高血圧症の治療が期待できる・か−ゐ目的に対しては、
ニフェジピンが容ＡＫ徴収されることのほかに、その血
中濃度が出来るだけ長時間にわたりて一定の有効値に保
持されることが要求され石。

本発明の目的は、服用時エフニジビンが容易に吸収され
るとともに、１−の服用によって長時間にわたって血中
ニフェジピン濃度が一定の治療上の有効値範囲に維持さ
れる二フ慕ジピン製剤、即ち易吸収性と持続性とを兼ね
備えたニフェジピン製剤を提供することＫある。

本発明の他の目的は、狭心症および高血圧症の予防・治
療に用いて好適なニフェジピン製剤を提供することにあ
る□ 即ち本発明は、下記の組成物（Ａ）および（鯖囚平均粒
子径５μ以下のニフェジピン微粉末を有効成分とする速
放出性製剤組成物 （鵬平均粒子径５μ以下のニフェジピン微粉末を有効成
分とし、かつその表面部に無毒性の水難溶性物質と腸溶
性高分子とからなる被膜を施与された遅放出性製剤組成
暢 をニアニジビンの重量比で１ｒ：＃ｔ〜ｌｔｙ：５６０
割合で配合してなる持続性ニフェジピン−剤であるＯ と＼で、速放出性製剤組成物とは、上記ニフェジピン微
粉末それ自体、あるいは該微粉末を通常の医薬株加物と
共に常法に従りて顆粒、細粒勢とした−のであって、上
記組成物（鶴の如き徐放出化手段を何ら施されていない
ものを孟う。

か−る構成から成る本発明の製剤の有効性ないし特徴は
本発明の製ｍａ（実施例１）と従来の固溶体製剤（比較
製剤イ）および本発明のニフェジピン微粉末を常法に従
って単に顆粒としたもの（比較製剤口）ｋそれぞれ投与
した場合における血中ニフェジピン濃度の対比（試験例
１、菖１図）から明らかである。

すなわち、ｌＮ１１１１はそれぞれニフェジピン２０ｍ
ａｐ　を含有する上記３種の製剤をピーグル大に経口投
与し、投与後の血中ニアニジピン濃度の徽寥を調べたも
のであるが、この結果から明らかなように、固溶体製剤
（比較製剤イ）および微粉末顆粒（比較製剤口）におけ
る血中濃度は投与後速中かに上昇し、かつ極めて高い値
に達するがその後急速に低下してしまう。か−る投与初
期の高濃度は副作用の面から好ましくなく、ま九急速な
血中濃度の低下は持続性の点で失格である。

これに対して、本発明製剤ａでは、血ｉ濃度曲線は極め
て平坦なパターンを示し、例えば４０〜４０　ｐ／ｍＡ
　前後の比較的狭い濃度範囲をとりてみても、血中ニフ
ェジピン濃度は投与１時間後から２時間後に至る合計約
３時間にゎえうて該範囲内に維持されており、かつ投与
初期の血中濃度上昇本十分満足すべきものでありて、持
続性製剤として好適に用い得ることがゎかゐ。

以下に本発明製剤の構成ならびに製造法について詳述す
る。

まず本発明の製剤ＫｓＰいては、有効成分として平均粒
子径が５μ以下、好ましくは１〜４μの微粉末状二フェ
ジビｙを用いることを第一の特徴とする。

か＼るニアニジビン微粉末は、結晶状ニアニジビン（平
均粒子径３０μ以上）を、ボールイル、ジェッ）？ル、
槽塊機などを用いゐ常法によって粉砕し、さらに必ｌ！
に応じてこれを分級することによって容易に得ることが
できる。

しかして、上記の平均粒子径５μ以下との要件は、持続
性製剤に求められる薬物の易吸収性と車中薬物濃度の持
続性との２つの要請を満足せしめる上で、後に述べる特
定の徐放小化手段と共に重１１＆−のである。

即ち第２図は、平均粒子径が２．Ｌｓ、５．０μおよび
９．６μのニアニジビン微粉末をそれぞれ用いて得られ
た製剤〔順に本発明製剤龜、本発明製剤す、および比較
製剤＾（試験例２参照）〕ヲヒーグル犬に投与した時の
血中エフニジビン濃度の推移を示したものであるが、こ
の結果から明らかなように、本発明製剤ａ（ニフェジピ
ンの平均粒子径２−１μ）シよびｂ（同Ｓ、Ｏμ）では
、血中ニアニジビン濃度は投与１時間後には４０　ｎｉ
ｌ／ｗｍｌを越え、その後８〜９時聞目に至る壜で約４
０〜６０　ｎｌ／ｎｌＬの一定範囲内に保持されるのに
対し、比較製剤ハ（同９．６μ）では、ニフェジピンの
血中濃度が４０　ｎｙ／＊ｆｆｉに達するＯに投与後約
３時間も要し、しかも約７時間後には早くも４　Ｑ　ｎ
ｉｌ／−以下とｔｔ）吸収性、持続性ともに不良である
。

ニアニジビンの持続性製剤を調製するに際し、有効成分
として従来のＪ＆臥収性ニフェジピン固溶体を用いその
一部を徐放性とすることも考えられるが、本発明者らの
研究結果によれば、固溶体の場合にはこれを徐放性とす
ると製剤の保存中あるいは投与後消化管内において吸湿
によりニフェジピンが結晶状に析出してその吸収性が著
しく低下する傾向がみられ、長時間一定濃度範囲を維持
する持続性製剤は得難いことが明らかとなりている・従
りて実用上望ましい持続性二７エジビノ製剤は、本発Ｉ
ｊｌＫ云う平均粒子径５μ以下のニフェジピン微粉末を
用いてはじめて得られるのである。

か＼るニフェジピン微粉末を有効成分とする本発明の製
剤は、該微粉末を用いて速放出性製剤組成物（組成物Ａ
）と後記特定の徐放小化手段を施した遅放出性製剤組成
物（組成物Ｂ）とを調製し、それらを所定の配合比で配
合することによって製造される。

組成物（局はｔＩＩＫ定義した如く、ニアニジビン微粉
末それ自体、あるいは紋微粉末を賦形剤、増量剤、結合
剤などの医薬添加物と共に常法に従りて単に顆粒状ある
いは細粒状等としたものであゐ・この組成物（４）は投
与時速中かに易吸収性のニアニジビン微粉末を放出し、
主として投与初期の血中ニアニジビン濃度の上昇、維持
に与る。

一方組成物（酌は、ニアニジビン微粉末を上記溶性物質
ｃ以下単ＫｌｊＡ溶性物質という）と腸溶性高分子とか
らなる被膜をコーティングするととｋよりて得られる◎
この場合、コーティング被膜として難溶性物質と腸溶性
高分子とからなる温合被膜を用いることは本発明のいま
一つの重ｌｌ１１に特徴を表すものであり、これによっ
てニフェジピンの緩慢かつ持続的な放出が保証され、血
中ニフェジピン濃度は長時間一定値範囲に保持される・
これに代えて難溶性物質あるいは腸Ｓ性高分子を単馳で
用いた場合には、前者ではニフェジピンの放出が過ｊｌ
！に遅延するためそのため一旦血中濃度は上昇するもの
〜その後急速な一度低下を来し、いずれも本発明製剤同
様の効果は期待できない（試験例３−第５図参照）。

組成物（員で用いる難溶性物質としては油脂類とエチル
セルロースが代表的なものである。こ−で油脂類とは具
体的には蕗十改正日本薬局方に収載されている硬化油、
あるいは籐四版食品添加物公定書に収載されているグリ
セリン脂肪酸等を云い、硬化油としては例えば魚油、鯨
油、大豆油などに水素添加したものがある口またグリセ
リン脂肪酸エステルは、モノ、ジ、およびトリエステル
のいずれであってもよい。これら難溶性物質は２種以上
を併用することもできる。

腸溶性高分子としては、通常の腸溶性製剤に適用される
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース７！レート、メタクリル酸−メタク讐
ル酸メチル共重体などが使用でき、これらもまた必要に
応じて２種以上を併用してもよい◎ 以上の如き難溶性物質と腸溶性高分子とを混合する場合
、その組合せには種々のものがあるが、こ＼で好ましい
組合せの一例を挙げれば、例えば硬化油とヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、硬化油とメタクリ
ル酸−メタクサル酸メチル共重合体、グリセリンモノス
テアＶ−）とヒドロキシプロピルメチルセルロース７タ
レー）勢がある。

まえそれらの混合比は、用いる難溶性物質あるいは腸溶
性高分子の種類等によっても若干異なるが、一般には難
溶性物質と腸溶性高分子とを重量比で１：５〜５：１、
特に１：２〜２：１０範園で混合使用するのが好ましい
〇コーティング方法としては、上記の離溶性物質と腸溶
性高分子とを、それらの共通溶媒、例えばエタノール、
ジクロルメタン岬に混合溶解し、この溶液をパーンブー
ティング法、流動層コーティング法など常法に従って前
記の顆粒祷←あるいは細粒−１１１４に施与しコーティ
ングする方法が使用できる。

コーテイング量は、コーティング被膜の組成、被コーテ
イング物の形抜粒度等によりて異１にり一概には云えな
いが、一般には固形分増加本で７〜１ｏｏｚ量％の範囲
とすｌ許 以上の如くして得られる組成物（４）と組成物（匂とか
ら本発明の製剤を調製する場合、それら組成物１元、（
槌の配合比はニフェジピンの重量比で１５：８５−５０
：５０、好ましくは２０：８０〜４０：６０の範囲とな
るようにする。両組酸物の配合割合が上記の範囲外であ
ると、投与初期の血中濃度上昇および／または血中濃度
持続時間が不十分となって−ずれＫせよ良好な持続性製
剤は得られない（試験例４−＠４図参照）。

組成物（Ａ）　、　（ｌおよびそれらを配合してなる本
発明製剤の剤型としては、服用性の観点からさら　：に
は錠剤のような圧縮製剤とすると組成物（槌に施されて
いる被膜が破れる慣れがあることから。

両組酸物をいずれも顆粒状あるいは細粒状としておき、
これを単Ｋｆｌ＆和して顆粒剤あるいは細粒剤とするか
、もしくはこれをさらにカプセルに充填してカプセル剤
とするのがよい。また場合によって両組酸物を予め配合
することなく、服用時に併用してもよくか＼るものも本
発明に包含される。

なお、本発明製剤の用法、用量は、投与目的、投与対象
、製剤の組成勢によって異なるが１例えばａＸの実施例
１の皐＠１１１ｉ１９／Ｌ剤九の場合であｈハ１　＠　
１　＊　７　＊ｚＯ投与で成人におけるニアニジビンの
最低有効血中ａ度と犬ゎれて−る３゜ｎシー１以上を約
９時間にわたって保持することが可能であり（諺５図　
参照）、従ってか＼る値を一つの指標とするととができ
る。

以下実施例等を挙げて本発明をさらに具体的＃ＩｃＩ！
明する。

冑節制唱　カプセル剤 （１）組成物（４）の調製 〔ムー１〕二平均粒子径２．１μのニアニジピン微粉末
２００９．乳糖１５０９、トウモロ：ｙｆ／ｆンプン８
０Ｆ、結！セル四−ス２５０３Ｆ、およびカルボキシメ
チルセルロースカルシウム５００Ｆの混合物Ｋ。

ヒドロキシプロピルセルロース２０ｐｌ水に溶かして加
え十分練合した。これを円筒式製粒機で造粒した後！ル
メライザーを用いて丸状とし、５０℃で１２時間乾燥し
て１００１ＩＩｐ中にニフェジピン２０１Ｉｌｙを含む
顆粒（粒度１２〜３２メツシ為）を得た。

〔＾−２〕：平均粒子径五〇μのニフェジピン微粉末２
００Ｆを用いるほかは上記〔Ａ−１］と全く同様にして
１００　ｗａｆ中にニフェジピン２０　ｗａｆ　　を含
む顆粒（粒度１２〜３２メ、シ為）を得九〇 （２）組成物（膳のｉｌｌ裏 ＣＢ−１）：上記組成物［Ａ−１］の５００１をコーテ
ィングパンに入れ、ヒドロキシグロビルメチルセルロー
スフタレート〔商品名ＨＰ−５５．信越化学工業■〕４
００７゜グリ七リンモノステアレート４００！、）ジア
セチン７０Ｐ１エタノール４，５００７およびジクロル
メタン４．６５０９より表るコーテイング液を用いて顆
粒重量が８８０１ＰＫなる筐でスプレーコーティングを
行−コーティング顆粒を得た。

（：！１−２）　：組成物［”Ａ−１〕５００ＪＦに代
えて組成物［Ａ−２］５００ｊＦを周込るほかは上記［
Ｂ−１］の場合と全く同様の操作を施して同じくコーテ
ィング顆粒を得た。

（Ｂ−３）：コーティングの組成中、グリセリンモノス
テアｖ−トａａｏｙに代えて硬化油（第十改正日本薬局
方）３００ｐを用いるはかけ、上記（Ｂ−１３と全く同
様にし−て同じくコーティング顆粒を得た。

（３）カプセル剤（本発明製剤）のｌ１Ｍ上記で得られ
た組成物（Ａ）と組成物（鮪を第１表に示す組成、配合
比で混和し、各混和物を５号硬カプセルに充填してそれ
ぞれ１カブ竜ル中にニアニジビン２　Ｑ　ｎｚｌを含有
する５種のカプセル剤（本発明製剤ａ、ｂ、ｏ、ｄ・・
　）を得た。

第　１　表 葺ニッエジピンの重誓比として 実施例２　　！Ｉ粒剤 （１）組成１１ｉ１＋（ＡＩの調製 平均粒子径２．２μのニフェジピン微粉末１０り、乳糖
２００Ｐｓおよびトウモロクシデンノン１８０１ｐ　ｆ
）％合物に、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｙを水
に溶解して加え練合、造粒した後、６０℃で１時間乾燥
し、分級して粒度１４〜′４４　　ノ、＆＆の一粒を得
た。

（２）鑑威物＠０１１４属 平均粒子価２−２μのエアニジビン微粉末２０Ｆ％ｔｌ
ｌＳＱＱＦ、）クモロコシデンプン４５０Ｆおよびヒト
嘗キシプロピルセルロースｔｏｐｔ用−上記（１）と同
様にして１４〜２４Ｉｙ　Ｖ　＆の顆粒を得た。この顆
粒の５００ｐを；−ティングパｙＫ入れ、これにメタク
リ＃Ｉｌ−メタクリル酸メチル共重合体〔商品名［Ｆ］ １オイドテギツト　Ｌ　’　、　Ｒｏｈｓｏ　ｐｈａｒ
ｍ、）５０７゜ダリ七リンモノステアレー）４０Ｐおよ
びエタノールｔｏｏｏｐよりなるコーテイング液を（潟
顆粒剤（本発明製剤）の−製 上記の組成物（４）２００ノと組成物（綽８００ｆを十
分混和し、これを１Ｐずつ分包して１包中に速放出性ニ
フェジピン５　ｍ５ｊｐと遅放出性ニフェジピン１０Ｉ
ｍ）　（合計１５讃ｐ）を含む顆粒剤を得え。

実施例５１［粒剤 実施例２−（り（組成物（至）Ｏ１ｌｉｉ製）のコーテ
イング液の組成中、グリセリンモノステアレート４０１
に代えてエチルセルロース５ａｙｔ−用いるほかは実施
例２と全く同様にして同じく１包中に速放出性ニフェジ
ピン５鋼ｙ　と遅放出性ニフェジピン１０　ｗＩｆを含
む顆粒剤を得た。

〔試験例１〜４〕 以上の実施例１〜Ｓで得られた製剤についてヒークル大
投与時の血中ニフェジピン−直の経時変化を調べ九〇 （試験方法）二体重８〜１１＃のピーグル大５１１に、
１Ｍ当カシニフェジピンして２０−Ｐ和尚の製剤を経口
投与し、経時的に採血して血中のニアニジビン温度をＲ
ＯＤガスクロマトグラフ法により求めた０結果はピーグ
ル大ｓｈｏ士陶値で示した。

試験例１　本発明製剤と易吸収性微粉末製剤および易吸
収性微粉末製剤との比較 〔供試製錯〕 （１）実施例１で得られ九本発明製剤ａ（ｊ以下の如く
調製したＡＭ収性固溶体製剤（比較展剤イ入グラニ＾−
！！９２０ＪＦを噴霧造粒様に入れ、これに二〕墨ジビ
７２０ｆとポリビニルピロリドン（平均分子量４万）１
６０Ｆをジクロルメタンに溶解した［１を噴霧コーティ
ングし、１１１中にニフェジピン２０ｇ＋１を含む顆粒
剤を得た。

（３１易吸収性微粉末集剤（比較製剤口）実施例嘴の組
成物［：Ａ−１〕の顆粒を用いた０ 〔試験結果〕 谷ｍ剤投与時の血中ニフェジピン一度の推移を第１図に
示した。

なお、実施例２および５で得られた顆粒剤をそれぞれピ
ーグル大に投与した時の血中二フェジビｙａ度も第１図
の本発ｅＡｉｌ！剤ａとはｙ同様の推移を示し、込ずれ
の場合も投与１時間後から約７時間にわたって血中ａ度
は４゜〜６０　ｎｐ／＊ｊ！の範囲に保持された。

試験例２　　ニフェジピンの物理的性状と血中ニアニジ
ビン濃度変化 〔供試化合物〕 （１）実施例１で得られた本発明製剤ａ（平均粒子＠２
．ｔμ）（２）　　　＃　　　　　　　　　＃　　　ｂ
（ｊＰ　　５．０μ）（３）以下の如く調製した比較製
剤ハ　（＃　　　９，４μ）平均粒子＠　９．６μのニ
フェジピン微粉末を用いるほかは実施例１０本発明製剤
ａ　ｆ）　Ｍ　１１方法と全く同様にして１カプセル中
にニフェジピン２０　＠ｆ　　を含有するカプセル剤を
得た。

〔試験結果〕

上記の３１１の製剤をそれぞれ投与した時の血中ニフェ
ジピンａｔの推移な菖２図に示した。

試験例＆　コーティング被膜の組成と血中ニフェジピン
濃度変化 〔供試化合物〕 （１）実施例１で得られた本発明製剤ａ（難溶性物質と
腸溶性高分子の併用） （２）以下の如く調製した比較製剤＝（１１溶性物質単
独） コーテイング液の組成中、ヒドロ命ジプロピルメチルセ
ルロースフタレート４００ノとグ啼セｌノ篭ノステプレ
ート４００Ｆの代りにグリセリンモノステアレート５０
０Ｆを単独で用いるほかは実施例１０本発明製剤ａの調
製方法と全く同様にして、１カプセル中に二７エジピｙ
２０＃！　を含むカプセル剤を得た。

（３）　　以下の如く調製した比較製剤ホ（腸溶性高分
子単独） コーテイング液の組成中、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース７タレー）４００５Ｆとグリセリンモノステア
レー）４００ｊＦのｆｌＫとド四キシプロピルメチルセ
ルｐ−スフタレ−ト５ｏａｐを単独で用いるはかは実施
例１０本発明製剤龜の調製方法と全く同様にして１カプ
セル中にニアニジビン２０輌１を含むカプセル剤を得た
。

〔試験結果〕

各製剤投与時の血中二７エジビｙ濃度の推移を第５図に
示した。

試験例４　組成物（んと組成物（鯖の配合比と血中ニフ
ェジピン濃度変化 〔供試化合物〕 （１）　　以下の如く調製した比較製剤へ（速放出性ニ
フェジピン：遅放出性ニフェジピン寓１０：９０） 実施例１の組成物〔入−１〕と組成物［ａ−５］とをニ
フェジピン換算で１０：９０（Ｗ／Ｗ）の割合で混和し
、これを３号硬カプセルに充填して１カプセル中ニアニ
ジピン２０　＃ｊＰを含むカプセル剤とした。

（２）　　実施例１で得られた本発明製剤０（速放出性
二７エジヒ／二遅放出性ニアニジビン＝１５：８５） （５）　　実施例１で得られた本発明製剤ｄ（速放出性
二フェジビノ：遅放出性ニフェジピン−５〇ニア０） （４）　　！Ｊ施？１１１で得られた本発明製剤θ（速
放出性ニフェジピン：遅放出性ニフェジピン露ｓｏ：ｓ
ｏ） 働　以下の如く１ｌｌｌ製した比較製剤ト（速放出性品
７エシヒン：２１に！放出性ニラニジビン冨６０：４０
） 実−例１０組成物［Ａ−１〕と組成物［Ｂ−３］とをに
７エジビン換真で６０　：　４０　（ＷＯＷ）の割合で
混和し、これを３号硬□カプセルに充填して１カプセル
中にニアニジピン２０ｍノを含むカプセル剤とした。

〔試験結果〕 咎製剤投与時の血中ニフェジピン１度の推移な菖４図に
示した。

〔ヒト投与時の血中ニアニジピン濃度〕本発ｆ８製剤の
ヒト投与時の有効性を明らかにするため、試験例１で用
−た本発明製剤ａと比較製剤イについてヒト投与時の血
中ニフェジピン一度変化を調べた。

試駆方法：ｍ康な成人男子４名に、ニフェジピン換算で
ａでは２０ｍ１％またイでは１゜ＩＩＩｐ相当の製剤を
投与し、投与後経時的に採血して血中のニフェジピンｍ
ｔｔをｗｃｎｔｔｘクロマトグラフ４−によシ求めた。

ｗＩ朱は被験者４名の平均値で示した。

試験結果：結釆を第５図に示した。第５図の結果によれ
ば、本発明Ｊｋ１Ｍ＆投与時の血中ニア其ジピンａ度は
、投与１時間後から１０時間後に至る約９時間にわたっ
てヒトにおける最低有効血中ａｒｔといわれているＳ　
ＯｎｊＦ／ｍｌあるｂはそれ以上に維持されており、本
発明製剤が持続性ニアニジビンＮ剤として有用である仁
とが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図〜；ＪｃＡ図は各展剤のピーグル大投与時の血中
ニフェジピンａ度変化を示す線図である。 第５図は同じくヒト投与時の血中ニフェジピン濃度変化
を示す線図であるＯ ａ：本発明製剤ａ　　　ロ：比較製剤口ｂ：　　　　ｂ
　　ハニ　ｌ　　ハ ０：　　　　Ｇ　　二：　Ｉ　　二 ｄ：ｚ　　　ａ　　　ホ：　＃　　ホ ・：本発明製剤・　　　　へ：比較製剤へイ　　：　比
重ｔ　−剤　　　　イ　　　　　　　　　　　　　ト　
　：　　　　Ｉ　　　　　　　ト出願人　鐘紡株式会径

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１下記の組成物（んと組成物（鶴とをニアニジビン
   の重量比で１５：８５〜５０　：５０　　の範囲で配合
   してなる持続性ニフェジピン製剤。 （Ａ）：平均粒子＠５μ以下のエアニジビン微粉末を有
   効成分とする速放出性製剤組成物。 （匂：平均粒子径５μ以下のニアニジビン微粉末を有効
   成分とし、かつその表面部に無毒性の水離溶性物質と腸
   溶性高分子とからなる被膜を施与され九遅放出性製剤組
   成物。 （２）ニフェジピン微粉末の平均粒子径が１〜４μであ
   る特許請求の範！！ｌ籐１項に記載の持続性ニフェジピ
   ン製剤。 （３）エアニジビン微粉末の平均粒子径が略々２μであ
   る特許請求の範囲第２項に記載の持続性ニアニジビン製
   剤。 （４）　　無毒性の水難溶性物質が油脂類およびエチ＃
   竜ルーースから選ばれた１つまたは２つ以上の混合物で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の持続性ニフェジピン
   製剤。 （９油脂類が硬化油または脂肪酸グリセリンエステルで
   ある４１貯請求の範囲第４項に記載の持続性ニフェジピ
   ン製剤。 （６）　　水−溶性物質と腸溶性高分子との混合比がニ
   ジピン脂剤〇 （ｈ　水難溶性物質と腸溶性高分子との混合比が１＝２
   〜２：１（重量比）である特許請求の範囲第６項に記載
   の持続性ニフェジピン製剤。 （ｌ　組成物（んと組成物（２）との配合比がニフェジ
   ピンの重量比で２０：８０〜４０：６０　　の範囲にあ
   る特許請求の範１１項に記載の持続性ニアニジビン製剤
   。 （９）　　製剤の剤臘が非圧縮量である特許請求の範１
   １項に記載の持続性ニアニジビン製剤。 （匍）　製剤の剤臘が、顆粒状まえは細粒状の組成物（
   んと同じく顆粒状または細粒状の組成物（鴫とを混和し
   た顆粒剤または細粒剤、もしくはそれらをカプセルに充
   填したカプセル剤である特許請求の範囲第、！゛項に記
   載の持続性ニアニジビン製剤・