Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu o wzo¬ rze 1, stosowanego w rolnictwie jako srodek grzybobójczy, zwlaszcza do zwalczania chorób przenoszonych przez glebe.Z opublikowanych japonskich opisów patentowych nr nr 4 895 374 i 9 67577 znane sa sposoby wytwarzania 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu z dwuketenu o wzorze 2 i alkilo- albo aralkilohydroksyloaminy o wzorze 3» przez reakcje, których przebieg przedstawia schemat 1.We wzorach 3 i 4, wystepujacych w tym schemacie, podstawnik R przy atomie tlenu oznacza rodnik alkilowy lub aralkilowy. W wyniku reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 otrzymuje sie podstawiony przy atomie tlenu kwas acetyloacetohydroksamowy o wzorze 4i Kwas ten poddaje sie katalitycznej redukcji oraz zakwaszeniu, albo tylko zakwaszeniu, w celu odszczepienia rodnika alkilowego lub aralkilowego R i zamkniecia pierscienia. odstawiona hydroksyloamine o wzorze 3 zazwyczaj wytwarza sie z wolnej hydroksy¬ loaminy, przeto na podstawie schematu 1 moznaby sadzic, ze zamiast podstawionej hydroksy¬ loaminy o wzorze 3 korzystniej byloby stosowac wolna hydroksyloamina gdyz w ten sposób moznaby pominac etap odszczepiania rodnika alkilowego lub aralkilowego R i poddawac cykli- zacji wolny kwas acttyloacetohydroksamowy o wzorze 5f wytwarzajac zadany 3-hydroksy-5-me- tyloizoksazol. Stwierdzono jednak /Zhur. Obschei Khinu 20, 1858 (1950)- oraz Chem. Riarm.Buli. 13, 248 (1965)/f ze w wyniku reakcji dwuketenu o wzorze 2 z wolna hydroksyloamina otrzymuje sie nie 3-hydroksy-5-metyloizoksazol, lecz oksym kwasu acetylooctowego o wzorze 9 i 3-metylo-2-izoksazolinon-5 o wzorze 10. Przebieg tych reakcji przedstawia schemat 2 i uwaza sie, ze jest to powodowane tym, ze wytworzony jako produkt posredni kwas acetylo¬ acetohydroksamowy o wzorze 5 jest bardzo nietrwaly i reaguje szybko dalej z hydroksyloamina lub z dowolnym srodkiem nukleofilowym, znajdujacym sie w ukladzie reakcyjnym. Z tych tez2 142 923 wzgledów nie mozna bylo dotychczas wytwarzac 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu na skale prze¬ myslowa z dwuketenu i wolnej hydroksyloaminy jako produktów wyjsciowych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jezeli dwuketen i wolna hydroksyloamine poddaje sie reakcji metoda ciagla, wytwarzajac kwas acetyloacetohydroksamowy, to istnieje krótki, ale okreslony okres czasu (dlugosc jego zalezy oczywiscie od warunków reakcji), w ciagu którego mieszanine reakcyjna mozna zakwaszac, wytwarzajac bezposrednio zadany 3-hydroksy-5-mety- loizoksazol.Zgodnie z wynalazkiem, 3-hydroksy-5-metyloizoksazol wytwarza sie w ten sposób, ze dwuketen poddaje sie reakcji z hydroksyloamina metoda ciagla i mieszanine reakcyjna zawiera¬ jaca kwas acetyloacetohydroksamowy poddaje sie szybko zakwaszeniu, otrzymujac 3-hydroksy- -5-metyloizoksazol. Reakcja ta przebiega wedlug schematu 3* W pierwszej fazie procesu dwuketen o wzorze 2 poddaje sie metoda ciagla reakcji z hydroksyloamina o wzorze 6, wytwarzajac nietrwaly kwas acetyloacetohydroksamowy o wzorze 5» Mieszanine reakcyjna zakwasza sie szybko, ograniczajac do minimum uboczne reakcje i powodujac dehydratacje oraz cyklizacje kwasu acetyloacetoksynydroksamowego, w wyniku czego otrzymuje sie 3-hydroksy-5-metyloizoksazol. Sposobem tym mozna wspomniane wyzej reakcje uboczne ogra¬ niczyc tak, ze produkt otrzymuje sie z wysoka wydajnoscia na skale przemyslowa.Zgodnie z wynalazkiem, dwuketen i hydroksyloamine wprowadza sie w sposób ciagly ko¬ rzystnie do rurowego mieszalnika reakcyjnego* Jrzyklad urzadzenia do tego celu przedstawiono schematycznie na rysunku* Do rurowego mieszalnika 1 w ksztalcie litery Y wprowadza sie w sposób ciagly dwuketen i hydroksyloamine odpowiednio rurowymi przewodami 2 i 3 i oba te sklad¬ niki reakcji laczy sie ze soba i mieszaja w z góry okreslonym stosunku ilosciowym w zlaczu 4 i zachodzi reakcja. Mieszanina reakcyjna, popychana swiezo doprowadzanymi produktami wyjscio¬ wymi przesuwa sie w sposób ciagly w kierunku drugiego konca rurowego mieszalnika 1 i równo¬ czesnie reakcja obu skladników dobiega konca. Reakcja ta jest egzotermiczna, totez caly rurowy mieszalnik reakcyjny 1 umieszcza sie w kapieli chlodzacej, mierzy temperature miesza¬ niny za pomoca czujnika 6 i wykazuje ja na wskazniku 7* Wytwarzana w sposób ciagly mieszanina reakcyjna w rurowym mieszalniku 1 zawiera kwas acetyloacetohydroksamowy i trzeba ja szybko zakwasic, zanim zajda reakcje uboczne. W tym celu, mieszanine reakcyjna miesza sie z kwasem doprowadzanym w sposób ciagly przewodem 8 na koncu mieszalnika 1, po czym cala mieszanine wlewa sie do naczynia reakcyjnego 9# w którym zachodzi odwodnienie i cyklizacja kwasu acetyloacetohydroksamowego. Mozna tez kwas stoso¬ wany do zakwaszania wprowadzac najpierw do naczynia reakcyjnego 9 i do tego naczynia wlewac bezposrednio mieszanine reakcyjna z mieszalnika 1.Wolna hydroksyloamina topnieje w temperaturze 33 C, totez mozna ja stosowac bez roz¬ puszczalnika, ale korzystnie jest stosowac ja w postaci roztworu. Jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie np. alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol lub butanol, sulfo- tlenek dwumetylu, eter dwumetylowy glikolu etylenowego lub wode, albo mieszanine 2 lub kilku tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie stosuje sie metanol i wode lub ich mieszaniny.Wolna hydroksyloamine mozna wytwarzac z jej addycyjnych soli z tarasami, takich Jak chlorowodorek lub siarczan, przez zobojetnianie zasada w rozpuszczalniku. Odpowiednimi zasa¬ dami sa np. alkanolany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, butanolan sodowy lub Ill-rzed.butanolan potasowy, wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy albo potasowy, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wo¬ dorotlenek wapniowy lub barowy, weglany metali alkalicznych, takie jak weglan sodowy lub potasowy, octany metali alkalicznych, takie jak octan sodowy albo potasowy, a takze octan amonowy i trzeciorzedowe aminy, takie jak pirydyna, trójmetyloamina i trójetyloamina. Szcze¬ gólnie korzystnie stosuje sie wodorotlenek sodowy lub tróJetyloamine. Sól wytworzona w wy¬ niku zobojetniania soli addycyjnej mozna oddzielac, ale mozna takze stosowac w procesie wedlug wynalazku roztwór lub zawiesine, otrzymane w reakcji zobojetniania, bez oddzielania wytworzonej soli.142 923 3 IXmketen mozna równiez stosowac jako taki lub w postaci roztworu w obojetnym roz¬ puszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol, etanol, propanol i butanol, w eterze ali¬ fatycznym lub cyklicznym, takim jak eter dwuetylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, tetrahydrofuran i dioksan, w ketonie, takim jak aceton, keton metyIowo-etylowy lub keton metylowoizobutylowy, w weglowodorze aromatycznym, takim jak benzen albo toluen, w chlorowa¬ nym weglowodorze alifatycznym, takim jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla lub 1,2-dwuchloroetan* Jako rozpuszczalniki nadaja sie tez aminy kwasów tluszczowych, np* dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, a takze sulfotlenek dwumetylu* Mozna tez stosowac mieszaniny tych rozpuszczalników, a korzystnymi rozpuszczalnikami sa metanol, etanol i eter dwumetylowy glikolu etylenowego. Szczególnie korzystnie stosuje sie sam dwuketen lub w roztworze w metanolu.Nie ma szczególnego ograniczenia co do stezenia roztworów dwuketenu i hydroksyloaminy w tych roztworach i moze sie ono wahac w szerokich granicach* Korzystnie jednak na 10 mili- moli kazdego z produktów wyjsciowych stosuje sie 5-20 ml, a zwlaszcza 12-15 ml rozpuszczal¬ nika* Nie ma równiez okreslonego ograniczenia ilosciowego stosunku wzajemnego hydroksy¬ loaminy i dwuketenu 1 stosunek ten moze sie miescic w szerokich granicach* Przewaznie jednak stosuje sie oba te skladniki reakcji w ilosciach równomolowych lub molowy nadmiar hydroksy¬ loaminy* Korzystnie stosuje sie hydroksyloamine i dwuketen w stosunku molowym od 1:1 do 2:1f a zwlaszcza od 1:1 do 1,2:1* Jak wspomniano wyzej, reakcja dwuketenu z hydroksyloamina jest egzotermiczna, to¬ tez korzystnie utrzymuje sie temperature mieszaniny w czasie calej reakcji w granicach od -78°C do 78°C, korzystnie od -30°C do 30°C, a najkorzystniej od -15°C do 25°C* Tempera¬ ture te reguluje sie stosujac chlodzenie wewnetrzne albo zewnetrzne* Czas trwania reakcji jest rózny, w zaleznosci od szeregu czynników, takich jak rodzaj uzytego rozpuszczalnika, temperatura reakcji i stosunek ilosciowy skladników reakcji* Na ogól reakcja przebiega bardzo szybko i reagujace skladniki utrzymuje sie w rurze reakcyj¬ nej w czasie od kilku sekund do 1 minuty, korzystnie 10-20 sekund, regulujac predkosc do¬ prowadzania skladników reakcji* Jezeli czas przebywania mieszaniny w rurze reakcyjnej jest zbyt dlugi, to wzrasta ilosc wytwarzanego, niepozadanego izomeru, a mianowicie 3-aetylo- -2-izoksazolinonu o wzorze 10.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku sól addycyjna hydroksyloaminy z kwasem moze byc przeprowadzana w wolna hydroksyloamine in situ w czasie procesu* Rza tym, poniewaz mieszanina roztworu dwuketenu i soli addycyjnej hydroksyloaminy z kwasem jest trwala i nie ulega reakcji jezeli nie ogrzewa sie jej, przeto taki mieszany roztwór mozna przy¬ gotowywac i wprowadzac sposobem ciaglym do rurowego mieszalnika reakcyjnego, np* przedsta¬ wionego na rysunku, wprowadzajac równoczesnie roztwór alkaliczny tak, aby wolna hydroksy¬ loamina wytwarzala sie in situ, a nastepnie reagowala w sposób ciagly z dwukettnem. Do wy¬ twarzania takiego mieszanego roztworu mozna stosowac dowolny rozpuszczalnik, pod warunkiem, ze rozpuszcza on zarówno dwuketen jak i stosowana sól addycyjna hydroksyloaminy z kwasem* Frzykladami takich rozpuszczalników sa wspomniane wyzej alkohole, sulfotlenek dwumetylu. eter dwumetylowy glikolu etylenowego, a korzystnie metanol* Jako zasade mozna stosowac kazda z wyzej wymienionych, ale korzystnie stosuje sie wodorotlenek sodowy lub trójetyloamine.Niezaleznie od tego* który z opisanych wyzej wariantów pierwszego etapu procesu stosuje sie, mieszanina reakcyjna zawiera kwas acetyloacetohydroksamowy, bedacy zwiazkiem nietrwalym i zgodnie z wynalazkiem trzeba go szybko poddac dzialaniu kwasu, w celu spowo¬ dowania odwodnienia i cyklizacji* Jako kwasy do zakwaszania stosuje sie np* nieorganiczne kwasy protonowe, takie jak kwas fluorowodorowy, solny, bromowodorowy lub siarkowy albo ich bezwodniki, kwasy Lewisa, takie jak trójfluorek boru, trójbromek boru, chlorek cynku lub chlorek glinu, albo kwasy4 142 923 organiczne, takie jak kwas trójfluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas trójfluoro- metanosulfonowy, jak równiez silnie kwasowe zywiczne wymieniacze jonowe, takie jak Amberlite i Naphion-Ho Korzystnie stosuje sie kwas solny lub kwas siarkowyi Na 1 mol teoretycznie wytworzonego kwasu acetyloacetohydroksamowego stosuje sie co najmniej 0,5 mola kwasu zakwaszajacego, ale korzystnie jest stosowac 1-6 moli takiego kwa¬ su, aby zapewnic odwodnienie i cyklizacje, z równoczesnym ograniczeniem do minimum ilosci produktów ubocznych i uzyskaniem wysoce czystego produktu zadanegoi Reakcje odwadniania i cyklizacji zachodza w temperaturze pokojowej, a chociaz ogrze¬ wanie sprzyja im, to jednak nie nalezy oczywiscie stosowac takiego ogrzewania, które mogly¬ by powodowac rozklad skladników reakcji. Zgodnie z tym, temperatura reakcji powinna wynosic najwyzej 80°C i jezeli stosuje sie ogrzewanie, to ogrzewa sie do temperatury 60-80°C* Ko¬ rzystnie jest jednak prowadzic proces w temperaturze pokojowej.Czas trwania reakcji odwadniania i cyklizacji zalezy od szeregu czynników, w tym równiez od rodzaju zastosowanego kwasu i rozpuszczalnika, stezenia kwasu i temperatury reakcji, a zwykle wynosi od kilku minut do 1 godziny* Bd zakonczeniu reakcji 3-hydroksy-5-metyloizoksazol oddziela sie z mieszaniny reakcyjnej zwyklymi sposobami, np* przez ekstrahowanie rozpuszczalnikiem lub przekrystali- zowywanie* Erodukt mozna oczyszczac dalej przez ponowna krystalizacje, metoda chromatografii kolumnowej itp* Sposób wedlug wynalazku ma szereg zalet w porównaniu ze znanymi sposobami, a glówna zaleta jest to, ze nie trzeba wytwarzac pochodnej hydroksyloaminy podstawionej przy atomie tlenu i w zwiazku z tym nie ma potrzeby odszczepiania grupy zabezpieczajacej kwas acetylo- acetohydroksamowy, a tym samym zbedne staja sie procesy oddzielania, odzyskiwania i wyko¬ rzystywania ubocznych produktów, wytwarzanych podczas tych reakcji* Sposób wedlug wynalazku ma poza tym te zalete w porównaniu ze znanymi sposobami, ze jest procesem ciaglym i daje z wysoka wydajnoscia produkt o wysokim stopniu czystosci* Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach* Procesy prowadzono w urzadzeniu opisa¬ nym wyzej w odniesieniu do rysunku* Rurowy mieszalnik reakcyjny stanowila rura z nierdzewnej stali, majaca srednice wewnetrzna 1 mm, srednice zewnetrzna 1,6 mm i dlugosc 60 cm, a wew¬ netrzna objetosc rury wynosila 0,47 ml* Przyklad I* Do 0,84 g (10 milimoli) dwuketenu dodaje sie metanol, wytwa¬ rzajac 13 ml roztworu* Równoczesnie 0,84 g (12 milimoli) chlorowodorku hydroksyloaminy roz¬ puszcza sie, ogrzewajac, w metanolu, po czym w obecnosci fenolftalelny dodaje sie okolo 5 ml 2,4 n metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego, doprowadzajac wartosc pH roztworu do 8,2. Wytworzony chlorek sodowy odsacza sie i przemywa metanolem* Przesacz laczy sie z popluczynami, otrzymujac 14 ml roztworu zawierajacego wolna hydroksyloamine* Rurowy mieszal¬ nik reakcyjny umieszcza sie w kapieli chlodzacej i za pomoca lodu utrzymuje sie w tempera¬ turze 0-1°C, po czym przez rurowe przewody doprowadzajace pompuje sie równoczesnie z taka sama predkoscia roztwór dwuketenu i roztwór hydroksyloaminy tak, aby czas przebywania obu skladników reakcji w rurze mieszalnika wynosil okolo 10 sekund* Temperatura wewnatrz tej rury okreslona za pomoca termopary, wynosi 2-3 C* Wyplywajaca z rury mieszanine reakcyjna, zawierajaca kwas acetyloacetohydroksamowy, wprowadza sie w ciagu 9 minut bezposrednio do naczynia reakcyjnego, zawierajacego 5 ml stezonego kwasu solnego oraz 5 ml metanolu i majacego wartosc pH nie wieksza niz 1* Otrzy¬ mana mieszanine utrzymuje sie nastepnie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem* Do pozostalosci dodaje sie 5 ml wody 1 mieszanine ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml eteru dwuetylowego* dola¬ czone wyciagi suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina eteru dwuetylowego z heksanem w stosunku objetosciowym 1:1* Otrzymuje sie 0,79 g (80% wydajnosci teoretycznej) 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 83-84°C*142 923 5 Przyklad II-V* Rstepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie It ale stosujac rózne temperatury kapieli zewnetrznej i temperatury mieszaniny reak¬ cyjnej, podane ponizej w tabeli. W tabeli tej podano równiez ilosci otrzymanego produktu oraz wydajnosc procesu w procentach w stosunku do wydajnosci teoretycznej* Tabela i Numer i przykladu | II ! iii ! IV i V | Temperatura i kapieli, i -15 ! 10 ; 20 i bez kapieli ! 15°C Temperatura mieszaniny reak¬ cyjnej oc -14 do -12 12 do 13 21 do 22 39 do 40 j Ilosc i produktu ! g ! 0,77 ] 0,76 ! 0,75 | 0,71 I 1 1 i i i i i i i i i i i i Wydajnosc procesu % 78 77 76 72 Przyklad VI. Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale jako kwasna mieszanine w naczyniu do reakcji odwadniania i cyklizacji stosuje sie mie¬ szanine 1 g stezonego kwasu siarkowego z 10 ml metanolu. Otrzymuje sie 0,80 g (81 % wydaj¬ nosci teoretycznej) 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu.Przyklad VII. Eroces prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac roztwór hydroksyloaminy wytworzony przez rozpuszczenie 0,84 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 6 ml metanolu i dodanie 1,22 g trójetyloaminy w takiej ilosci metanolu, aby laczna objetosc roztworu wyniosla 14 ml. Otrzymuje sie 0,82 g (83# wydajnosci teoretycznej) 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu.Przyklad VIII. 0,84 g dwuketenu dodaje sie do roztworu 0,84 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 8 ml metanolu, po czym dodaje sie jeszcze tyle metanolu, aby laczna obje¬ tosc mieszanego roztworu dwuketenu i chlorowodorku hydroksyloaminy wyniosla 10 ml. Równoczesnie przygotowuje sie 10 ml metanolowego roztworu, zawierajacego 1,2 g trójetyloaminy. Oba te roztwory wprowadza sie do rurowego mieszalnika reakcyjnego i nastepnie traktuje wytworzona mieszanine kwasem, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,73 g (74# wydajnosci teore¬ tycznej ) 3-hydroksy-5-metyloizoksazolu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5-hydroksy-5-metyloizoksazolu przez reakcje dwuketenu z hydro¬ ksyloamina, znamienny tym, ze dwuketen poddaje sie metoda ciagla reakcji z hydroksyloamina i otrzymana mieszanine reakcyjna, zawierajaca kwas acetyloacetohydroksamowy, zakwasza sie po uplywie okresu czasu wynoszacego najwyzej 1 minute. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje dwuketenu z hydroksyloamina prowadzi sie w temperaturze od -15°C do 25°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie wprowadzajac dwuketen i hydroksyloamine metoda ciagla do rurowego mieszalnika reakcyjnego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac dwuketen lub jego metanolowy roztwór oraz metanolowy lub wodny roztwór hydroksylo¬ aminy.6 142 923 5» Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,' ze reakcje dwuketenu z hy¬ droksyloamina prowadzi sie poddajac reakcji metoda ciagla roztwór alkaliczny z mieszanym roztworem dwuketenu i soli addycyjnej hydroksyloaminy z kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5» znamienny tym, ze stosuje sie mieszany roztwór dwuketenu i soli addycyjnej hydroksyloaminy w metanolu. 7« Sposób wedlug zastrz. 1 f znamienny tym, ze proces zakwaszania pro¬ wadzi sie zanim znaczna czesc kwasu acetyloacetohydroksamowego ulegnie dalszej przemianie w kwas acetylooctowy lub oksym kwasu acetyloacetohydroksamowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje hydroksyloaminy z dwuketenem prowadzi sie w ciagu 10-20 sekund i nastepnie zakwasza mieszanine. i-—£rromo «K5W- r1 or H3C sCH ^0 M Wzórf Hf.U Wzór 3 Wzór 2 HPv-v^NH0R li X o o Wzór 4 Hj/Rj-C H3Cv^yNH0H [00 Wzór 5 H Schemat J H Wzór f142 923 HgC oh; 'Hp^^NHOH O O Wzór 5 NH20H H3C H k 'I .0 O Wzór 7 NHgOH OH" H£v^NHOH T T NI O OH nza-8 J-NHaOH hf V—, TT ii i Schemat 2 U£\ WzórG Wzór 2 I li 0 0 tori- I |_) + J HP" crN OH Wa*r / Schemat- 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL