PL143658B1 - Method of obtaining novel imidazolin derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazoliny i ich nie¬ toksycznyoh soli.Bardziej szczególowo, wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe Ci_4- -alkilowa, allilowa, benzylowa, 2-fenyloeitylowa lub hydroksy-C2—4-alkilowa i ich nietoksycznych soli, o. konfiguracji RS.Do odpowiednich grup o symbolu R1 nalezy gru¬ pa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, allilowa, benzylowa, 2-fenyloetylowa, hydroiksyetylowa, hydrokisypropyIowa i hydroksy- butylowa.Przykladowymi nietoksycznymi solami sa sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas sol¬ ny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy lub cynamonowy. Korzystna sola jest chlorowodorek.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc anta¬ gonisty receptorów a2-3Ldrenergicznyeh, dzieki cze¬ mu maja one potencjakie znaczenie jesli chodzi o leczenie depresji. Do innych stanów, w których mozna uzyc antagonistów receptorów a2-adrener- gicznych naleza choroby serca, nadmierny skurcz oskrzeli /taki jak w dychawicy oskrzelowej lub goraczce siennej/, zaburzenia metaboliczne /takie jak cukrzyca i otylosó/ i migrena. 10 15 20 30 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, o konfiguracji RS, które sa zwiazkami nowymi, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe Ci_4-alkilowa, a HX oznacza kwas, korzystnie kwas farmaceutycznie dozwolony, przez dzialanie co najmniej jednego równowaznika mo¬ lowego etylenodwuaminy i co najmniej jednego równowaznika molowego alkoholu o wzorze R^H, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Korzyst¬ nie reakcje prowadzi sie przy uzyciu nadmiaru al¬ koholu o wzorze RrOH, gdyz w tym przypadku alkohol sluzy w reakcji jako rozpuszczalnik, w temperaturze w zakresie 0—25°C. Korzystnie HX oznacza chlorowodór, a R2 oznacza grupe mety¬ lowa lub x etylowa.Korzystnie postepuje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2-[2^/2-metolksy-l,4-ibenizoid!ioik&anylo]-2- -imidazoliny, zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe Ci_4-alkilowa, a HX~ oznacza HCl, poddaje sie reakcji z co najmniej molowymi rów¬ nowaznikami etylenodwuaminy i metanolu, a w przypadku wytwarzania 2-[2-/2-etoksy-l,4-benzo- dioksanylo/]-2Kimidazo'Iany, zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe Ci_4-alkilowa, a HX oznacza HCl, poddaje sie reakcji z co najmniej molowymi równowaznikaimi etylenodwuacminy i etanolu.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac z analogicznych zwiazków cyjanowych o wzorze ogólnym 3, przez dzialanie alkoholem o wzorze 143 6583 143 658 4 R2OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu o wzorze HX wyzej zdefinio¬ wanym. Najdogodniej jako alkoholu uzywa sie me- tanoluL lub etanolu, a HX oznacza chlorowodór, przy czym rjeakcje prowadzi sie w bezwodnym eterze etylowym jako rozpuszczalniku.Szczególnie dogodnym sposobem prowadzenia procesu w przypadku zwiazków, w których wzo¬ rze R1 oznacza grupe Ci_4-alkilowa lub allilowa, jest wytwarzanie zwiazków o wzorze 2, w którym, dla tej metody, R1 = R2, in situ, ze zwiazku cy- janowego o wzorze 3. I tak, np. na zwiazek cyja- nowy o wzorze 3 rozpuszczony w alkoholu o wzo¬ rze R^H, w którym R1 oznacza grupe Ci_4-alki- % Iowa lub allilowa, dziala sie alkoholanem sodo-( wym, dogodnie metanolanem sodowym, uzytym w ilosci katalitycznej, po czym nastepuje reakcja z chlorowodorem, rozpuszczonym w allkoholu o wzo¬ rze RxOH, lub dogodniej, w eterze etylowym, i co najmniej jednym równowaznikiem molowym ety- lenodwuaminy.Zwiazki cyjanowe o wzorze 3 mozna wytwarzac ze zwiazku o wzorze ogólnym 4, za pomoca bro¬ mowania w srodowisku rozpuszczalnika niepolar- nego, takiego jak czterochlorek wegla, przy uzyciu Nnbromosuikcynimiidu z udzialem katalitycznej ilo¬ sci inicjatora rodnikowego, takiego jak 2,2'-azo- -bis^(2-metylopropil6nonitryl).Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w których temperatura podana jest w °C. Poszcze¬ gólne zwiazki i zwiazki posrednie poddano bada¬ niu metoda chromatografii cienkowarstwowej da¬ lej w skrócie okreslonej (t.l.c.) na plytkach pokry¬ tych zelem krzemionkowym (Merck, Kieselgel 60 F254). Temperature topnienia oznaczano na plyt¬ ce Koflera lub w aparacie Buechi w kapilarach szklanych. Otrzymanych wartosci nie korygowano.Widmp. IR rejestrowano przy uzyciu spektrofoto¬ metru Perkin-Elmer 7110, B.Przyklad I. Otrzymywanie 2-[2^(2-metoksy- . -1,4-benzodioksanyló)]^2-imidazoliny. a), 2-Bromo-2-cyjano-l,4-benzodioksan. Mieszani¬ ne 15 g 2-cyjano-1,4^benzodioksanu, 16,5 g N-bro- mosulkcynirijidu i 0,2 g 2,2'-azo-ibilSH(!2-xnetylopropio- nonitrylu) w 400 ml czterochlorku wegla ogrzewa sie przy mieszaniu pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 14 godzin. Otrzymana mieszanine oziebia sie, po czym. usujwa sie wytracony sukcynimid. Po od¬ parowaniu, otrzymuje sie oleista pozostalosc, która poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej przy, uzyciu Kieselgel 60, o 70—230 oczkach sita na dlugosci 2^,4 mm i eteru nafto¬ wego, teinperaiura wrzenia 40—60°C, w wyniku czego otrzymuje sie li9 g bromonitrylu. .NtyER (£PC»a): <5 7,0 (4 H, singlet, Ar-H), 4,5 (2 H, AE, kwartet, J = 10 Hz, -OH2-)- ib) Chlorowodorek estru etylowego kwasu [2h(2- ^brpmoHl,4HberaQdioksan^^ Stru- miei gazowego chlorowodoru przepuszcza sie po¬ woli, w temperaiturze 0—5°C, w ciagu li/2. godziny, pr^zez rpzfcwór 5,0 g powyzszego bromónitrylu i 1,16 ml etanolu w 150* ml suchego eteru etylowe¬ go, po. czym mieszanine reaikcyjna: utrzymuje sie w temjjeraturze 0^-h5°C w ciagu 14 godzin. Po u- plywie tego czasu krystailiczny osad odsacza sie, przemywa suchym eterem etylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 5,3 g estru kwasu iniidowegO'. _ .IR *w 27150, 1670 cm"1. 5 c) 2-[2-f(2-Metoksy-l,4-benzodioksanylo)]-2-imida- zolina.Do zawiesiny 1,3 g powyzszego chlorowodorku estru kwasu imidowego iv 7,5 ml suchego meta¬ nolu wkrapla sie, przy mieszaniu i oziebianiu do 10 temperatury 0—5°C, 0,325 ml etylenodwuaminy.Otrzymany roztwór miesza sie w teimperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodowego. War¬ stwe wodna poddaje sie etostrakcji chlorkiem me- 15 tylenu. Po osuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie pozostalosc w postaci ciala stalego, która podda¬ je sie oczyszczaniu metoda chromatografii ko¬ lumnowej przy uzyciu Kieselgel 60, o 70—230 oczkach sita .na dlugosci 2i5,4 mm i chlorku mety- 20 lenu zawierajacego 2°/o obj/obj metanolu, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie 0,25 g czystej 2-[2-(2-me- toksy-l,4-benzodioksanylo)]-2-imidazolinyJ o tempe¬ raturze topnienia 90—91°C.NMR (CDCI3): S 7,0 (4 H, singlet, Ar-H), 5,0 25 (1 H, szeroki singlet, — N — H), 4,3 (2 H, AB kwartet, J = 11 Hz, — CH2 —), 3,8 (4 H, singlet, N — CH2 — CH2 — N), 3,4 (3 H, singlet, — OCH3).Przyklad II. Otrzymywanie 2-[2-(2-metoksy- -1,44enzodioksanyio) ] -2nimidazoliny. 30 Roztwór 3,0 g 2-bromo-2-cyjano-l,4-benzodioksa- niu w 60 ml suchego metanolu oziebia sie do tem¬ peratury 0°C, po czym dodaje sie 100 mg meta¬ nolami sodowego. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze 0—il0°C w ciagu 15 —30. minut, 35 po czym dodaje sie 0,825 g etylenodwuaminy, a nastepnie w ciagu 2 minut wtorapla sie 3- ml 5 M metanolowego roztworu HC1. Otrzymany roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w tempera¬ turze 0—10°C, po czym pozwala mu sie ogrzac do 40 temperatury pokojowej i miesza sie go w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna poddaje sie na¬ stepnie obróbce sposobem opisanym powyzej w przykladzie I c), w wyniku czego otrzymuje sie 2,7 g czystego zwiazku, co wykazano za pomoca 45 tle.,, identycznego ze zwiazkiem oitrzymjalnym w przykladzie I.W nastepujacych przykladach III—XI. powtór rzono sposób podany w przykladzie I, z ta róz¬ nica, ze zamiast metanolu w stadium c) uzywa sie 50 odpowiedniego alkoholu o wzorze R^H, Nalezy zaznaczyc, ze opisanym sposobem wytwarzania otrzymuje sie zwiazki z przykladów I—XI. w po¬ staci racemicznej o konfiguracji R£.W powyzszej tablicy 1 uzyto nastepujacego ozna- 55 czernia: * Zwiazek otrzymano w postapi wolnej zasady ja¬ ko oleisty produkt o Rf 0,56 (chloroformtaetanol 4 : 1 obj/obj).Aktywnosc farmakologiczna zwiazków wytiwo- 60 rzonych sposobem wedlug wynalazku oznacza sie nastepujacymi metodami. 1. Pre- i posfcsynaptyczny antagonizm wobec re¬ ceptorów a-adrenergicznych w eksperymentach na wyodrebnionej tkance. 65 Presynaptyczny antagonizm wobec receptorów143 658 Tablica 1 N6 Przy¬ klad 1 III IV V VI VII VIII XX X XI R1 2 -C2H5 n-C3H7 1ZO-C3H7 n-C4H9 allil -CH2C6H5 -(CH2)2C^H^ -(CH^OH w(CH2)4OH Tempera¬ tura topnienia 3 206^2llO 95—97 100^102 92—93 73—76 1319'—1411 16S^166 142^145 * Wydaj¬ nosc 4 43 212 19 24 55 16 57 41 29 Analiza elementarna C 5 53,018 I53,7i0 64,10 63,89 63,02 63,31 615,20 65/13 64,60 64,2i0 98,34 68,18 63,24 6)3,17 59,00 59,20 Obliczono p/«) Znaleziono ('%) H 6 16,10 5,91 6,92 7,1 S 6,9©^ 7,15 7,30 7,37 6,20 6,20 5,i9i5 5,82 5,87 5,i94 6,10 6,46 - N 7 9,6& 9,62 10,68 10,40 10,50 10,41 10,14 10,06 10,76 10,60 8,86 872 7,76 7,64 10,60 10,41 - Wzór 18 C13Ht6J^03Hei-l/4 H2O C14H18N203 Ci4H18N203l/4H20 CMH20N2O3 C14HldN203 C18H18N203l/3H2O C19H20N2O3HCl C13H16N204 a2-a wartosci pA2 przeciw hamujacemu wplywowi klo- nidyny, znanego agonisty receptorów a2~adrener- gicznych, 'na nasieniowodzie szczura pobudzanym z czesitoftiwoscia 0;1 Hz, wedlug metody J. C. Do- xey'a, C. F. C. Smiitha i J. M. Waltera, Br. J. 35 Pharmac, 60= 91 ,(19?7); Ten model in vitro jest szczególnie uzyteczny, stanowiac wstepny screening przy badaniu aktyw¬ nosci presynaptycznej na wyodrebnionej tkance, poniewaz fizjologiczny charakter tkanki nasienio- 40 wodu jest taki, ze receptory postsynaptyczne w nim umiejscowione sa szczególnie niedostepne dla czynników zewnetrznych. W konsekwencji do usta¬ lenia postsynaptycznej aktywnosci wobec recepto¬ rów ai-adrenergicznych uzywa sie innej tkanki, a « mianowicie tkanki miesnia odbytowo-guzieznego szczura. Do okreslenia wartosci pA2 wobec post- synaptycznych- receptorów ai-adrenergicznych wy¬ korzystuje sie antagonizm w stosunku do skur¬ czów noradrenalinowych. Ze stosunku presynap- 50 tycznego antagonizmu wobec receptorów «2-adre- nergicznych (przeciw klonidynie na nasieniowo- dzde szczura) do postsynaptycnzego antagonizmu wobec v receptorów ai-adrenergicznych sprzeciw skurczom noradrenaldnowym na miesniu odbyto- 55 wo-guzicznym) korzysta sie przy ocenie selektyw¬ nosci wobec receptorów adrenergicznych. Poniz¬ sza tablica 2 przedstawia wyniki otrzymane z uzyciem 2-[2-(2-metoiksy-l,^benzodioksanylo) ]-2-i- midazoliny (przyiklad I), 2^[2-(l,4-benzodioksanyilo)]- 60 -2-imidazoliny (A) i 2-[2l-(2Hmetylo-,l,4-benzodioksa- nylo)]-2-imidazoliny (B). Taiblica 2 zawiera takze wyniki dla czterech nastepujacych leków standar¬ dowych: I) nieselektywny antagonista receptorów a-adrenergicznych, fentolamina, II) selektywny an- •' tagonista presynaptyczny, johimbina, III) w wy¬ sokim stopniu selektywny antagonista postsynap^ tyczny, prazosyna, IV srodek przeciw depresji, mianseryna, która wykazuje wlasciwosci nieselek- tywnego pre- i pos'tsynap'tycznego antagonisty re¬ ceptorów adrenergicznych jako czesc swojego pro¬ filu farmakologicznego.Zwiazek A B Przyklad I Fentolamina Johimbina Prazosyna Mianseryna Tablica 2 Antago¬ nizm pre¬ synaptycz¬ ny przeciw klonidynie '(nasienio- wód) pA2 8,5 8,6 10,1 8,4 8,2 5,9 7,3 Antago¬ nizm post- synaptycz- ny przeciw noradre¬ nalinie (miesien odbytowo- guziczny), PA2 6,2 5,6 7,2 7,7 6,4 8,2 6,6 Stosunek antagoniz¬ mu pre- do post- synaptycz- nego 225 . 871 776 4,8 60 0,005 5,0 Wyniki stanowia srednia z co. najmniej pieciu eksperymentów.Na podstawie danych zamieszczonych w powyz¬ szej tablicy 2 mozna stwierdzic, ze sposród bada¬ nych zwiazków, zwiazek wytworzony sposobem wedlug przykladu I jest najskuteczniejszym anta¬ gonista presymaiptycznym receptorów c^-acLrener-7 143 658 8 gicznych. Jest on mniej wiecej 10 razy aktywniej¬ szy . od analogicznego nie podstawionego ^zwiazku (A) i 10 razy aktywniejszy od analogicznego zwiaz¬ ku 2-metylowego (B), a ponadto jest w wysokim stopniu selektywny. wobec miejsc presynaptycz- nych. 2. Presynaptyczny antagonizm wobec recepto¬ rów «2-adrenergicznych u odmózdzonego szczura.Aiktywnosc wobec nasieniowodu szczura po poda¬ niu dozylnym.Ten model testowy rozszerza ocene presynap- tycznego antagonizmu wobec receptorów, a2-adre- nergicznych, przeciw klonidynie, na nasieniowodzie szczura, na sytuacje in vivo. Cisnienie krwi i skurcze nasieniowodu wywolane pobudizaniiem re¬ jestruje sie stosujac metode J. Browna, J. C. Do- xey'a, S. Handley'a i N. Virdee, Recent Advances in the Pharmocology of Adrenoceptors, Elsewer North Hollad, 1978. Klonidyna (100 /^g/kg, dozyl¬ nie) powoduje przedluzona odpowiedz, polegajaca na wzroscie cisnienia i przedluzone zahamowanie skurczów nasieniowodu. Badane . leki wstrzykuje sie dozylnie przy kumulatywnym schemacie daw- . kowania1 i ich zdolnosc do zahamowa/nia' pobudze- niiiai neirwu podbrzusznego jest odbiciieni ich anta¬ gonizmu presynaptycznego. Ponizsza tablica 3 przedstawia dawki antagonistów, które powoduja 501% zahamowanie pobudzenia nerwu podbrzusz- nego.Tablica 5 Wzgledna sila dzialania antagonisty wobec pre- synaptycznych receptorów a2^sicsre\nergi\czny'Ch u od¬ mózdzonego szczura Dozylna dawka antagonisty powodujaca 500/o odwróce- Zwiazek nie zablokowania nasie¬ niowodu klonidyna (mg,/kg) PrzykladI 0,002 Chlorowodorek johim¬ biny 0,86 Chlorowodorek mianse- ryny. 4,4 Metanosulfonian fentolamdny 0,12 Wyniki stanowia srednia z doswiadczen prze¬ prowadzonych na co najmniej czterech szczurach.W wybranych warunkach doswiadczalnych wszy¬ stkie badane zwiazki, z wyjatkiem mianseryny, 5 wywoluja calkowite odwrócenie hamujacego wply^ wu klonidyny na pobudzenie nerwu podbrzuszne- go. Maksymalne odwrócenie obserwowane w przy¬ padku mianseryny wynosi 3Wo przy kumulatyw¬ nej dawce dozylnej 4,4 mg'/1kg. 10 Na podstawie danych zamieszczonych w powyz¬ szej tablicy 3 mozna stwierdzic, ze sposród zwiaz¬ ków badanych, zwiazek wytworzony sposobem wedlug przykladu I jest oczywiscie najskutecz¬ niejszym presynaptycznym antagonista wobec re- 15 ceptorów ic^-adrenergicznych.Zastrzezenia patentowe 2Ó 1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe C1_4-ailkilowa, allilowa, benzylowa, 2-fenyloetyio- wa lub hydroksy-C2—4-alkilowa, albo ich nieto¬ ksycznych soli, o konfiguracji RS, znamienny tym, 25 ze poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe Ci_4-aikilowa, a HX oiznaicza kwas, reakcji z co najmniej jednym rów- nowaznikiiem molowym etylenodwuaminy i co naj¬ mniej jednym równowaiznikiem molowym alkoho- 30 lu o wzorze R^OH, w którym R1 ma wyzej poda¬ ne znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie zwiazek, w którym symbol HX oznacza chlorowodór i R2 o- 35 znacza grupe metylowa lub etylowa, a reakcje pro¬ wadzi sie w alkoholu o wzorze RJOH. 3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-/2-rnetoksy^l,4-ben- zodioksanylo/]-2Hirnjidazoliny, zwiazek o wzorze 2, 40 w iKJtorym Rz oznacza grupe Ci_4-alkilowa, a HX Oiznaicza HC1, poddaje sie reakcji z co najmniej molowymi równowaznikami etylenodwuaminy i metanolu. v 4. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania 2-[2-/2-etoksy-l,4-ben- zoidioksanyloi/]-2Mim)idazolinyJ zwiazek o wzorze 2, w któryni R2 oznacza, grupe C1—4-alkilowa, a HX oznacza HC1, poddaje sie reakcji z co najmniej molowymi równowaznikami etylenodwuaminy i 50 etanolu.143 658 R O^N.H WZÓR Br // NH 2 OR\ HX WZOR 2 Br .0. kA0J WZOR 3 CN 07 WZOR 4 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 2Ó 1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe 1. C1_4-ailkilowa, allilowa, benzylowa, 2-fenyloetyio- wa lub hydroksy-C2—4-alkilowa, albo ich nieto¬ ksycznych soli, o konfiguracji RS, znamienny tym, 25 ze poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe Ci_4-aikilowa, a HX oiznaicza kwas, reakcji z co najmniej jednym rów- nowaznikiiem molowym etylenodwuaminy i co naj¬ mniej jednym równowaiznikiem molowym alkoho- 30 lu o wzorze R^OH, w którym R1 ma wyzej poda¬ ne znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie zwiazek, w którym symbol HX oznacza chlorowodór i R2 o- 35 znacza grupe metylowa lub etylowa, a reakcje pro¬ wadzi sie w alkoholu o wzorze RJOH.
3. 3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[2-/2-rnetoksy^l,4-ben- zodioksanylo/]-2Hirnjidazoliny, zwiazek o wzorze 2, 40 w iKJtorym Rz oznacza grupe Ci_4-alkilowa, a HX Oiznaicza HC1, poddaje sie reakcji z co najmniej molowymi równowaznikami etylenodwuaminy i metanolu. v 4. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania 2-[2-/2-etoksy-l,4-ben- zoidioksanyloi/]-2Mim)idazolinyJ zwiazek o wzorze 2, w któryni R2 oznacza, grupe C1—4-alkilowa, a HX oznacza HC1, poddaje sie reakcji z co najmniej molowymi równowaznikami etylenodwuaminy i 50 etanolu.143 658 R O^N. H WZÓR Br // NH 2 OR\ HX WZOR 2 Br .0. kA0J WZOR 3 CN 07 WZOR
4. 4 PL