DK160093B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160093B DK160093B DK163783A DK163783A DK160093B DK 160093 B DK160093 B DK 160093B DK 163783 A DK163783 A DK 163783A DK 163783 A DK163783 A DK 163783A DK 160093 B DK160093 B DK 160093B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- ethyl
- benzodioxanyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 1,4-BENZODIOXANYL Chemical class 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 8
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASOZNVGQUNKEA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(Br)(C#N)COC2=C1 GASOZNVGQUNKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 2
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)COC2=C1 DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHBYNSSDLTCRG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine;2,3-dihydroxybutanedioate;hydron Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 QZHBYNSSDLTCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940104915 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940123031 Beta adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paper (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
χ DK 160093 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-[2-(1,4-benzodioxa-nyl)]-2-imidazolinderivater med den almene formel 6 J*1 0 /N^
io H
med RS-konfiguration, hvori er methyl eller ethyl, eller ikke-toxiske salte deraf.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Eksempler på ikke-toxiske salte er salte af uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, 20 eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, ma-lonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre og kanelsyre. Et foretrukket salt er hydrochloridet.
Farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse 25 med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf, kan være på en form, der er egnet til oral, rektal eller parenteral administrering. Sådanne orale præparater kan være i form af kapsler, tabletter, granuler eller væskeformige præparater, såsom eliksirer, sirupper eller suspensioner.
30
Tabletter indeholder en forbindelse med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf i blanding med excipienser, som er egnede til fremstillingen af tabletter. Disse excipienser kan være inerte fortyndingsmidler, såsom calcium-35 phosphat, mikrokrystallinsk cellulose, lactose, saccharose eller dextrose; granulerings- og sønderdelings-midler, såsom stivelse; bindemidler, såsom stivelse, ge-
DK 160093B
2 latine, polyvinylpyrrolidon eller acacia; og smøremidler, såsom magnesiumstearat, stearinsyre eller talcum.
Præparater i form af kapsler kan indeholde en forbindelse 5 med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf blandet med et inert fast fortyndingsmiddel, såsom calciumphosphat, lactose eller kaolin i hård gelatinekapsel.
Præparater til parenteral administrering kan være i form 10 af sterile inj icerbare præparater, såsom opløsninger eller suspensioner i f.eks. vand, saltvand eller 1,3-butandiol.
Præparaterne anvendes fordelagtigt på enhedsdosisform for 15 nemheds skyld og til opnåelse af akkurat dosering. Til oral administrering indeholder enhedsdosisformen 1-200 mg, foretrukkent 5-50 mg af forbindelsen med formlen I eller et ikke-toxisk salt deraf. Parenterale enhedsdosisformer indeholder 0,1-10 mg af forbindelsen med formlen I 20 eller et ikke-toxisk salt deraf pr. ml præparat.
Forbindelserne med formlen I udviser a2-adrenoreceptor-antagonistaktivitet og kan således anvendes ved behandlingen af depression. Andre tilstande, i hvilke a^-25 adrenoreceptorantagonister kan anvendes, omfatter car-diale lidelser, for kraftig bronchokonstriktion (som i astma og høfeber), metaboliske lidelser, såsom diabetes og obesitet, samt migræne.
30 Fra ansøgernes tidligere danske patentansøgning nr. 450/81, EP 033655, kendes 2-[2-(l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin med formlen A
Γ I Y'iY' (A)
H
35
DK 160093 B
3 med en høj selektivitet ved blokering af præsynaptiske c^-adrenoreceptorer. Det har nu overraskende vist sig, at indføringen af en lavere alkoxygruppe i molekylet i 2-stillingen fører til forbindelser, der udviser endnu 5 bedre virkninger.
Forbindelserne med formlen I med RS-konfiguration kan fremstilles ud fra forbindelserne med formlen II: 10
'5r NH
ky"·« ,
I ' 0R“ . HX
15 2 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, og HX er en syre (foretrukkent en farmaceutisk acceptabel syre) ved behandling med mindst et molækvivalent ethylendiamin og en 20 alkohol med formlen R^OH, hvori R1 har den i det foregående angivne betydning. Reaktionen udføres foretrukkent under anvendelse af et overskud af alkoholen R^OH, hvor alkoholen tjener som opløsningsmiddel for reaktionen, ved en temperatur i området 0-25 °C. HX er foretrukkent hy- 2 25 drogenchlorid, og R er fortrinsvis methyl eller ethyl.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ud fra den tilsvarende cyanoforbindelse med formlen: 3r 30 . n S - Q, ΠΙ· 2 2 35 ved behandling med en alkohol med formlen R OH, hvor R har den i det foregående angivne betydning, i nærværelse af en syre HX, hvor HX har den i det foregående angivne 4
DK 160093 B
betydning. Alkoholen er mest hensigtsmæssigt methanol eller ethanol, og HX er hydrogenchlorid, idet reaktionen udføres i vandfri diethylether som opløsningsmiddel.
5 Forbindelserne I kan også fremstilles ud fra cyanoforbin-delsen med formlen 111. Således behandles cyanoforbindel-sen med formlen III opløst i en alkohol med formlen R^OH, hvori R1 er methyl eller ethyl, med en katalytisk mængde natriumalkoxid, hensigtsmæssigt natriummethoxid, efter-10 fulgt af omsætning med hydrogenchlorid (opløst i en alkohol R^OH eller mere hensigtsmæssigt diethylether) og mindst et molækvivalent ethylendiamin.
Cyanoforbindelsen med formlen III kan fremstilles ud fra 15 forbindelsen med formlen: I iv 20 ved bromering i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom carbontetrachlorid, under anvendelse af N-bromsuccinimid med en katalytisk mængde af en radikalinitiator, såsom 2,2'-azo-bis-(2-methylpropionitril).
25
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, i hvilke temperaturer er angivet i °C.
De forskellige forbindelser og mellemprodukter blev undersøgt ved tyndtlagschromatografi (t.l.c.) på silica-30 gel-plader (Merck, Kieselgel 60 F254). Smeltepunkter blev bestemt på en Kofler-bænk eller et Buchi-apparat i glas-kapillarrør og er ukorrigerede. I.R.-spektre blev optaget på et Perkin-Elmer 710 B spektrofotometer.
35
DK 16C093 B
5 EKSEMPEL 1 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-lmidazolin 5 a) 2-brom-2-cyano-l,4-benzodioxan
En omrørt blanding af 2-cyano-l,4-benzodioxan (15 g), N-bromsuccinimid (16,5 g), 2,2'-azo-bis-(2-methylpropioni-tril) (0,2 g) i carbontetrachlorid (400 ml) blev opvarmet 10 under tilbagesvaling i 14 timer. Blandingen blev afkølet og det udfældede succinimid fjernet. Inddampning gav en olie, som blev renset ved søjlechromatografi (Kieselgel 60, 63-212 jim/petroleumsether kp. 40-60°) til opnåelse af bromnitrilet (19 g); NMR (CDClg) 6 7,0 (4H, s, Ar-H), 4,5 15 (2H, ABq, J = 10 Hz, -CH2-).
b) Ethyl[2-(2-brom-l,4-benzodioxanyl)]-2-imidoat-hydro-chlorid 20 En langsom strøm af hydrogenchloridgas blev passeret gennem en opløsning af ovennævnte bromnitril (5,0 g) og ethanol (1,16 ml) i tør diethylether (150 ml) ved 0-5° i 0,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå holdt ved 0° i 14 timer, hvorefter det krystallinske imidoat blev fra-25 filtreret, vasket med tør diethylether og tørret (5,3; g); I.R. v 2750, 1670 cm-1. a' max c) 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin 30 En suspension af ovennævnte imidoat-hydrochlorid (1,3 g) i tør methanol (7,5 ml) blev omrørt og afkølet ved 0-5° under den dråbevise tilsætning af ethylendiamin (0,325 ml). Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer før udhældning i en mættet opløsning 35 af natriumbicarbonat. Det vandige lag blev ekstraheret med methylenchlorid, som blev tørret og inddampet til opnåelse af et fast stof. Rensning ved søjlechromatografi 6
DK 160093 B
(Kieselgel 60, 63-212 mn/methylenchlorid - 2 vol.% methanol) gav ren 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-imida-zolin (0,25 g) smp. 90-91°; NMR (CDCg) s 7,0 (4H, s, Αγη), 5,0 (IH, bred s, -N-H), 4,3 (2H, ABq, J = 11 Hz, 5 -ch2-), 3,8 (4H, s, N-CH2-CH2-N), 3,4 (3H, s, -OCHg).
EKSEMPEL 2 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin 10
En opløsning af 2-brom-2-cyano-l,4-benzodioxan (3,0 g) i tør methanol (60 ml) blev afkølet til 0°, og natriummeth-oxid (100 mg) blev tilsat. Efter omrøring af opløsningen ved 0-10° i 15-30 min. blev der tilsat ethylendiamin 15 (0,825 g) efterfulgt af dråbevis tilsætning i løbet af 2 min. af methanolisk HC1 (5 M, 3 ml). Opløsningen blev omrørt i yderligere 30 min. ved 0-10° og fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 3 timer. Reaktionen blev derpå oparbejdet ved metoden ifølge eksem-20 pel lc) til opnåelse af rent materiale som bestemt ved t.l.c. (2,7 g) identisk med produktet ifølge eksempel 1.
EKSEMPEL 3 25 2-[2-(2-ethoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin
Denne forbindelse blev fremstillet ved metoden ifølge eksempel 1 under anvendelse af ethanol i stedet for methanol i trin c). Smp.: 206-210 °C, udbytte: 43%.
30 Analyse for ci3Hi6N2°3* HC1* H20:
C Η N
Beregnet 53,48 6,10 9,69 %
Fundet 53,70 5,91 9,62
Det skal bemærkes, at ifølge metoden til fremstilling af forbindelserne ifølge eksempel 1-3 opnås racemiske bian- 35
DK 16(1093 B
7 dinger eller forbindelser med RS-konfiguration.
Den farmakologiske aktivitet af forbindelserne med formlen I blev bestemt efter følgende procedurer.
5 1. Præ- og postsynaptisk a-adrenoreceptor antagonisme i isolerede vævseksperimenter
Præsynaptisk -adrenoreceptor antagonisme blev vist ved 10 bestemmelse af pA£-værdier over for den inhibitoriske virkning, af clonidin, en velkendt præsynaptisk «^-adrenoreceptor agonist, på rotte vas deferens stimuleret ved en frekvens på 0,1 Hz efter metoden af Doxey, J.C., Smith, C.F.C. og Walter, J.M., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 91.
15 P^2 er den negative logaritme af antagonistdosis.
Denne in vitro model er særlig nyttig til indledende frasortering til studie af præsynaptisk aktivitet i isolation, da den fysiologiske natur af vas deferens vævet er 20 således, at de postsynaptiske receptorer, der er lokaliseret deri, er særligt utilgængelige for exogene midler. Følgelig anvendes et andet væv, rotte-anococcygeusmuskel, til etablering af postsynaptisk a^-adrenoreceptoraktivi-tet. Antagonisme for noradrenalin-kontraktioner anvendes 25 til at bestemme pA^-værdier ved postsynaptiske «^-adreno-receptorer. Forholdet mellem præsynaptisk α^-adrenorecep-tor antagonisme (mod clonidin på rotte vas deferens) og postsynaptisk -adrenoreceptor antagonisme (mod noradrenalin-kontraktioner på rotte-anococcygeusmusklen) anven-30 des til at påvise adrenoreceptorselektivitet. Tabel 2 viser resultaterne opnået med 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodi-oxanyl)]-2-imidazolin (eksempel 1), 2-[2-(1,4-benzodioxa-nyl)]-2-imidazolin (A), kendt fra dansk patentansøgning nr. 450/81 og 2-[2-(2-methyl-l,4-benzodioxanyl)]-2-imida-35 zolin (B), kendt fra dansk patentansøgning nr. 404/82.
Tabel 2 indeholder også resultaterne for fire standardlægemidler: (i) den ikke-selektive a-adrenoreceptor antago-
DK 16CC93B
8 nist phentolamin, (ii) den selektive præsynaptiske antagonist yohimbin, (iii) den højt selektive postsynaptiske antagonist prazosin og (iv) det antidepressive middel mianserin, som viser ikke-selektiv præ- og postsynaptisk 5 adrenoreceptor antagonist egenskaber som en del af sin farmakologiske profil. Forsøget blev gentaget under anvendelse af den som UK 14304 kendte agonist 5-brom-6-[2-imidazolin-2-ylamino]quinoxalintartrat under opnåelse af følgende resulteter, der er anført i tabel 2'.
10 TABEL 2
Forbindelse Præsynaptisk Postsynaptisk Præ/post- antagonisme antagonisme synaptisk pA£ mod pA£ mod forhold clonidin noradrenalin 15 _(vas deferens) (anococcygeus)_ A 8,5 6,2 225 B 8,6 5,6 871
Eksempel 1 10,1 7,2 776 phentolamin 8,4 7,7 4,8 20 yohimbin 8,2 6,4 60 prazosin 5,9 8,2 0,005 mianserin 7,3 6,6 5,0
Resultaterne er middelværdier af mindst fem forsøg.
25 30 35 9
DK 160093B
TABEL 2'
Forbindelse Præsynaptisk Postsynaptisk Præ/post- antagonisme antagonisme synaptisk pA~ mod pA- mod forhold 5 UK 14304 noradrenalin (vas deferens) (anococcygeus) A 8,50 6,32 151
Eksempel 1 9,41 6,91 316
Eksempel 3 8,92 6,74 151 10
Det fremgår af tabel 2 og 2', at af de undersøgte forbindelser er forbindelsen ifølge eksempel 1 den stærkeste præsynaptiske -adrenoreceptor-antagonist og mere end ti gange så aktiv som den tilsvarende usubstituerede forbin-15 delse (A) og den tilsvarende 2-methylforbindelse (B), og forbindelsen ifølge eksempel 1 er endvidere yderst selektiv for præsynaptiske steder. Forbindelsen ifølge eksempel 3 er ca. 3 gange så kraftig som forbindelse A. 1 2. Præsynaptisk a ^-adrenoreceptor-antagonisme i rotte med overskåren rygmarv 1) Rotte vas deferens-intravenøs aktivitet.
25 Denne prøvemodel udstrækker bedømmelsen af præsynaptisk <*2-adrenoreceptor antagonisme mod clonidin på rotte vas deferens til in vivo tilstanden. Blodtryk og stimuleringsinducerede koncentrationer af vas deferens blev målt i rotter, hvor rygmarven var skåret over, under anvendel-30 se af metoden af Brown, J., Doxey, J.C. Handley, S. og
Virdee, N., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors, Elsevier North Holland, 1978. Clonidin (100 ug/kg i.v.) forårsager et forlænget pressorrespons og en forlænget inhibering af vas deferens-kontraktioner.
35 Prøvelægemidlerne blev injiceret intravenøst i et kumula-
DK 160093 B
10 tivt doseringsskema, og deres evner til at vende inhibe-ringen af hypogastrisk nervestimulering reflekterede deres præsynaptiske antagonisme. Tabel 3 viser doserne af antagonister, som forårsagede en 50%'s vendt inhibering 5 af hypogastrisk nervestimulering.
TABEL 3
Relative antagonist-styrker ved præsynaptisk e^-adreno-10 receptorer i rotte med overskåren rygmarv
Forbindelse dosis (i.v.) af antagonist forårsagende 50%'s omvending af clonidin-blok på vas 15 _deferens, mg/kg_
Eksempel 1 0,002 yohimbin-HCl 0,86 mianserin-HCl 4,4 20 phentolaminmesylat 0,12
Resultaterne er middelværdien for mindst fire rotter.
Under de valgte forsøgsbetingelser gav alle de studerede 25 forbindelser med undtagelse af mianserin en fuldstændig omvending af de inhibitoriske virkninger af clonidin på hypogastrisk nervestimulering. Den maksimale omvending set med mianserin var 36% ved en kumulativ intravenøs dosis på 4,4 mg/kg. Det fremgår af tabel 3, at forbindelsen 30 ifølge eksempel 1 klart er den kraftigste præsynaptiske o2-adrenoreceptor antagonist af de undersøgte.
I rotter med overskåren rygmarv inducerede forbindelse A over et dosisområde på 3-1000 Mg/kg i.v. dosisrelateret 35 trykrespons med en maksimal forøgelse på 33+4 mm Hg ved en dosis på 100 Mg/kg af det diastoliske blodtryk, mens de to ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede
DK 160093B
11 forbindelser ikke udviste nogen væsentlig virkning på det diastoliske blodtryk over samme dosisområde. Dette viser disse to forbindelsers overlegenhed over for den kendte, usubstituerede forbindelse A.
5
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af efterfølgende eksempler på præparater, hvor alle dele er angivet efter vægt.
10 EKSEMPEL I
En blanding af en del 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxa-nyl)]-2-imidazolin og fire dele mikrokrystallinsk cellulose sammen med 1% magnesiumstearat komprimeres til tab-15 letter. Tabletterne er passende af en sådan størrelse, at de indeholder 1, 5, 10 eller 25 mg af den aktive bestand del.
EKSEMPEL II
20
En blanding af en del 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxa-nyl)]-2-imidazolin og fire dele forstøvningstørret lactose sammen med 1% magnesiumstearat fyldes i hårde gelatinekapsler. Kapslerne kan hensigtsmæssigt indeholde 1, 25 5, 10 eller 25 mg af den aktive bestanddel.
30 35
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-(1,4-5 benzodioxanyl)]-2-imidazolinderivater med den almene for mel R1 / /'"'I r α°\Λ · ίΤ med RS-konfiguration, hvori er methyl eller ethyl, el-15 ler et ikke-toxisk salt deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen 3r NH 20. ix |: 'OR2 · HX Ss/Vo/ 2 hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer, og HX er en syre, 25 omsættes med mindst et molækvivalent ethylendiamin og en 1 1 alkohol med formlen R OH, hvori R er methyl eller ethyl, eller b) en cyanoforbindelse med formlen 30 aN-CN J III 35 DK 16 Π O 9 3B 13 opløst i en alkohol med formlen R^OH, hvor er methyl eller ethyl, omsættes med en katalytisk mængde af et na- triumalkoxid efterfulgt af omsætning med hydrogenchlorid 1 1 opløst i en alkohol R OH, hvori R er methyl eller ethyl, 5 eller diethylether, til dannelse af forbindelsen med 2 formlen II, hvori R er methyl eller ethyl, og HX er hydrogenchlorid, hvilken forbindelse II omsættes med mindst et molækvivalent ethylendiamin, 10 hvorefter en fremstillet forbindelse I isoleres på fri baseform eller overføres i et ikke-toxisk salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at HX i forbindelsen med formlen II er hydrogenchlo-2 15 rid, R er methyl eller ethyl, og reaktionen udføres i en 1 1 alkohol R OH, hvor R er methyl eller ethyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodi- 20 oxanyl)]-2-imidazolin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er 2-[2-(2-ethoxy-l,4-benzodi-oxanyl)]-2-imidazolin. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211205 | 1982-04-17 | ||
| GB8211205 | 1982-04-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK163783D0 DK163783D0 (da) | 1983-04-14 |
| DK163783A DK163783A (da) | 1983-10-18 |
| DK160093B true DK160093B (da) | 1991-01-28 |
| DK160093C DK160093C (da) | 1991-06-24 |
Family
ID=10529762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK163783A DK160093C (da) | 1982-04-17 | 1983-04-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446148A (da) |
| EP (1) | EP0092328B1 (da) |
| JP (1) | JPS58192882A (da) |
| AT (1) | ATE27275T1 (da) |
| AU (1) | AU552397B2 (da) |
| CA (1) | CA1190932A (da) |
| CS (1) | CS233746B2 (da) |
| DD (1) | DD209628A5 (da) |
| DE (1) | DE3371631D1 (da) |
| DK (1) | DK160093C (da) |
| ES (1) | ES8405394A1 (da) |
| FI (1) | FI73676C (da) |
| GB (1) | GB2118548B (da) |
| GR (1) | GR78528B (da) |
| HU (1) | HU190894B (da) |
| IE (1) | IE54922B1 (da) |
| IL (1) | IL68318A (da) |
| NO (1) | NO158019C (da) |
| NZ (1) | NZ203680A (da) |
| PL (1) | PL143658B1 (da) |
| PT (1) | PT76558B (da) |
| SU (1) | SU1217257A3 (da) |
| ZA (1) | ZA832278B (da) |
| ZW (1) | ZW8783A1 (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| IL95760A0 (en) * | 1989-09-27 | 1992-05-25 | Rhone Poulenc Sante | Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
| FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
| US6162455A (en) * | 1997-01-22 | 2000-12-19 | American Cyanamid Company | Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals |
| FR2766824B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-09-10 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
| PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
| NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-03-24 NZ NZ203680A patent/NZ203680A/en unknown
- 1983-03-29 DE DE8383301776T patent/DE3371631D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 US US06/480,370 patent/US4446148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-29 AT AT83301776T patent/ATE27275T1/de active
- 1983-03-29 EP EP83301776A patent/EP0092328B1/en not_active Expired
- 1983-03-29 CS CS832172A patent/CS233746B2/cs unknown
- 1983-03-30 ZA ZA832278A patent/ZA832278B/xx unknown
- 1983-03-30 GB GB08308885A patent/GB2118548B/en not_active Expired
- 1983-03-31 CA CA000425114A patent/CA1190932A/en not_active Expired
- 1983-04-07 IL IL68318A patent/IL68318A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 AU AU13298/83A patent/AU552397B2/en not_active Ceased
- 1983-04-11 FI FI831199A patent/FI73676C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 SU SU833576788A patent/SU1217257A3/ru active
- 1983-04-13 ZW ZW87/83A patent/ZW8783A1/xx unknown
- 1983-04-14 GR GR71079A patent/GR78528B/el unknown
- 1983-04-14 NO NO831318A patent/NO158019C/no unknown
- 1983-04-14 DK DK163783A patent/DK160093C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 ES ES521440A patent/ES8405394A1/es not_active Expired
- 1983-04-15 IE IE858/83A patent/IE54922B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 JP JP58066854A patent/JPS58192882A/ja active Granted
- 1983-04-15 HU HU831330A patent/HU190894B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 PL PL1983241515A patent/PL143658B1/pl unknown
- 1983-04-15 PT PT76558A patent/PT76558B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 DD DD83249904A patent/DD209628A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3327473B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| EP0033655B1 (en) | Imidazoline derivative, its salts, process for preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CZ197498A3 (cs) | Fenyl- a aminofenyl-alkylsulfonamidové a močovinové deriváty | |
| WO2004096771A1 (en) | Biaryl compounds having activity at the 5ht5a receptor | |
| JP2001512112A (ja) | フェニル環の２位で置換された１−（ｎ−フェニルアミノアルキル）−ピペラジン誘導体 | |
| JPH03291275A (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP2007509158A (ja) | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのｍｃｈｒ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体 | |
| US5498623A (en) | 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use | |
| JP2005524620A (ja) | ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する環状ウレア誘導体 | |
| NO167658B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. | |
| BG63633B1 (bg) | N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| FI73676B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolderivat. | |
| EP1200406B1 (en) | Cyclic amides and imides having selective antagonist activity at alpha-1d adrenergic receptor | |
| US6399614B1 (en) | 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| NZ228277A (en) | Substituted amino derivatives of benzocycloheptenes, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| NO155135B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater. | |
| AU598345B2 (en) | New 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) acetic acid derivatives, processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| KR100472522B1 (ko) | 스피로 이미다졸린 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HU224310B1 (hu) | 1,2-Dihidrociklobutabenzol-származékok, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |