PL144003B1 - Process for preparing derivatives of cephalosporins - Google Patents

Process for preparing derivatives of cephalosporins Download PDF

Info

Publication number
PL144003B1
PL144003B1 PL1984247843A PL24784384A PL144003B1 PL 144003 B1 PL144003 B1 PL 144003B1 PL 1984247843 A PL1984247843 A PL 1984247843A PL 24784384 A PL24784384 A PL 24784384A PL 144003 B1 PL144003 B1 PL 144003B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ppm
formula
chg
ethyl acetate
nmr
Prior art date
Application number
PL1984247843A
Other languages
English (en)
Other versions
PL247843A1 (en
Inventor
Dominique Olliero
Ali Salhi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL247843A1 publication Critical patent/PL247843A1/xx
Publication of PL144003B1 publication Critical patent/PL144003B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn o ogól¬ nym wzorze 1, w którym grupa C00A w pozycji 4 oznacza grupe karboksylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, n jest równe zero lub 1, R. i Rg jednakowe lub rózne niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, lub tez R. i FUf razem z atomem wegla z którym sa zwiazane, tworza pierscien cykiobutyIowy badz cykiopentyIowy, B oznacza reszte aminy pierwszorzedowej lub drugorzedowej taka jak: 1) reszta o wzorze Z-NH-R, w którym Z oznacza grupe alkilenowa prosta lub rozgaleziona o 2-7 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem siarki i ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, tiolowa, metylotio, aminowa, acetamidowa, karbamylowa, fenylowa, hydroksyfenylowa lub imidazolilowa, Z moze równiez oznaczac grupe cyklopentylidenowa lub cykloheksylidenowa, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla; 2) reszta o wzorze Z'-Alk-NH-R, w którym Z* oznacza grupe 1f2- fenylenowa, 1,3-fenylenowa lub 1,4-fenylenowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub 1 badz 2 grupami metoksylowymi lub 1-3 grupami metylowymi, lub tez Z* oznacza grupe 1,2-cyklo- heksylenowa, 1,3-cykloheksylenowa badz 1,4-cykloheksylenowa, Alk oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-3 atomach wegla zas R ma znaczenie podane powyzej; 3) reszta o wzorze Z'-NR*-CO-Y-NH-R", w którym Z' ma znaczenie podane powyzej, Y oznacza grupe alkilowa (CH2)m» w której m Jest równe 0-4, lub grupe alkilowa rozgaleziona o 2 badz 3 atomach wegla, badz tez Y ttvorzy z grupa NH-R#* pierscien o wzorze 6, zas R* i R*", jednakowe lub rózne, maja takie samo znaczenie jak podane powyzej dla R; 4) reszta o wzorze Z**-NH-R, w którym Z" oznacza grupe 1,3-cyklpheksylenowa lub 1,4-cykloheksylenowa a R ma znaczenie podane powyzej; 5) reszta o wzorze 7f w którym R, oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, p Jest równe zero lub 1 a Alk i R maja znaczenie podane powyzej 5 6) reszta bedaca grupa 2-piperydylowa, 3-piperydylowa lub 4-piperydylowa.ewentualnie podstawiona przy atomie azotu grupa CO-Alk-NI^ lub grupa o wzorze 8, w którym Alk ma znaczenie podane powyzej* 144 0032 144 003 W zakres wynalazku wchodza równiez sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kationami i/lub kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi.W zwiazku z obecnoscia w czasteczce ugrupowania oksymu, zwiazki o wzorze 1 istnieja w dwóch postaciach izomerycznych syn i anti. Korzystniejsze sa izomery syn, których aktywnosc terapeutyczna Jest wyzsza.Zwiazki o wzorze 1 moga istniec badz" w postaci opisanej wzorem 1 badz w postaci tautomeru o wzorze 1a, w którym A, X, R|, I^t B i n maja znaczenie podane poprzednio.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie tak jak przed¬ stawiono na zalaczonym schemacie reakcji. Sposób ten polega w pierwszym etapie na acylowa- niu 1-S-tlenku 7-amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu 4-t-butylu o wzorze 2 kwasem o wzorze 3« W wyniku acylowania uzyskuje sie zwiazek o wzorze 4 opisany w opublikowanym zglo¬ szeniu patentowym europejskim nr 60 745* Nastepnie zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze B-/CH2/n-C00H lub z tiokwasem o wzorze B-Zo^/n"**0^* w k^rych grupa amino¬ wa zostala uprzednio zabezpieczona znanym sposobem grupa zabezpieczajaca taka, jak, na przyklad, grupa t-butoksykarbonylowa lub tri-chloroetoksykarbonylowa; B' oznacza wiec grupe B, w której funkcja aminowa jest zabezpieczona.Dodawanie do zwiazku o wzorze 4 soli sodowej lub potasowej kwasu o wzorze B*-/CH2/n- C00H prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku aprotonowym na przyklad w dwumetyloformamidzie; natomiast dodawanie soli sodowej lub potasowej tiokwasu o wzorze B*-/CH2/n-C0SH prowadzi sie w rozpuszczalniku niepolarnym, na przyklad w tetrahydrofuranie. W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5.W przypadku tiokwasów, w celu otrzymania zwiazków o wzorze 5 mozna stosowac zamiast soli alkalicznej sam tiokwas. W tym przypadku reakcje prowadzi sie w bezwodnym acetonie w obecnosci kwasnego weglanu potasowego i jodku sodowego.W ostatnim etapie, w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1 usuwa sie znanym sposobem grupy zabezpieczajace aminy i estry t-butylowe, najczesciej przez hydrolize w srodowisku kwas¬ nym, na przyklad za pomoca kwasu trifluorooctowego lub mieszaniny kwasu mrówkowego i kwasu chlorowodorowego, jak przedstawiono na schemacie reakcji, na którym Tr oznacza grupe tritylowa, tBu oznacza grupe t-butylowa, X, Rj, R2, n, B' l B maja znaczenie podane powyzej.Zwiazki wedlug wynalazku o wzorze 1 w którym A jest inne niz atom wodoru otrzymuje sie znanymi pposobami ze zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru.I tak, sole nieorganiczne otrzymuje sie przez dzialanie na zwiazki o wzorze 1 (P* H) zasada nieorganiczna taka jak wodorotlenek sodowy lub potasowy badz kwasny weglan sodowy, wziete w ilosci równomolowej. Reakcje przeprowadzania w sól prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak woda lub etanol a otrzymana sól wydziela sie przez odparowanie rozpuszczalnika.Sole zasad organicznych otrzymuje sie przez dzialanie na roztwór kwasu o wzorze 1 (AsH) w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników róv.Tiomolowa iloscia zasady orga¬ nicznej. Sól wydziela sie przez wytracenie eterem.Ewentualne estry otrzymuje sie znanymi sposobami estryfikacji," korzystnie dzialaniem chlorowcopochodnej na sól, taka jak sól sodowa kwasu. Reakcje estryfikacji prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku zdolnym do rozpuszczenia wyjsciowego kwasu, na przyklad w dwume¬ tyloformamidzie.Izomery syn i anti otrzymuje sie przez odpowiedni dobór reagentów. Frodukty otrzymane sposobem wedlug wynalazku zostaly poddane badaniu wlasnosci farmakologicznych, a zwlaszcza dzialania bakteriostatycznego. To ostatnie oznaczano in vitro metoda rozcienczen, stosujac szczepy Gram-ujemne.Rezultaty, wyrazone w minimalnych stezeniach inhibitujacych (CMI -/ug/ml)t zestawiono w tablicy 1 ponizej.144 003 Tablica 1 CMI (jjg/ml) wobec róznych szczepów ! Produkty j Szczepy i 1 nr ora ¦ • ' ' ' 1 i i Esccerichia i Citro- i Preteua j Serrotia i Klebsiellaj Ditere- j Pseudo-j J J coli J bacter | vulgaris , RL 72 ! RO 30 ! bacter ! monas ! J j SOL RL 90 J 49 | RL 99 bis | J j RO 154 j RL 112 | | A | 2 ; 3 i I 41 730 ! 0,5 j 0,25 i <0,12 i 1 i 0,25 j 0,25 j 4 j 41 733 {2 J 2 J 0,5 j 8 j 1 J 1 | 8 j ! 41 806 j 1 | 1 | 0,5 | 4 j 0,5 i 8 J 8 | ! 41 854 ! 0,25 i 0,5 j <0,12 j 0,5 j 0,25 i 2 j 4 i \ 41 855 J 0,25 ] 1. ] <0,12 j" 0,5 "j 0,25 } 2 |" 8 j j 41 856 [ 0,5 ! 2 } <0,12 | 2 | 0,25 | 4 | 16 ! i 41 858 ! 2 i _< _—.« ._. j----——-———r—-----——n | 41 859 J 1 1 i 0,5 J 4 j 0,5 | 8 j 8 j | 2 j 0,25 ! 4 | 0,5 | 8 J 16 J ! 41 860 I 2 ! 1 | 0,5 ! 4 ! 0,5 ! 8 i 16 i | 41 862 i 0,25 i 0,25 j <0,12 j 0,5 j 0,25 | 1 i 4 j J 41 885 | 1 j 41 887 i 2 i 41 888 | 2 J 41 889 j 1 i 41 891 ! 0,5 | 41 967 | 0,25 | 41 975 | 0,25 ! 41 976 | 1 i 42 022 i 0,5 J 42 024 j 0,5 ! 42 025 ! 0,5 i 42 026 ¦ j 0,5 } 42 027 i 0,25 ! 42 028 i 0,25 j 42 029 j 0,25 { 42 042 !<0,12 j j 42 073 i 1 \ .42 074 } 1 j 42" 117 J 0,25 ! 42 118 i 1 j 42 119 | 0,5 J 42 208 | 0,5 I 42 209 i °'25 J. 42 210 | 1 4 i 0,5 | 4 | 0,5 | 8 } 8 } ! 4 i 0,25 ! 4 ! 0,5 ! 8 i 8 ! 2 i 1 j 8 j 1 | 8 j 8 j 1 } ' 0,5 I 4 j 1 J 8 j 8 } ! 0,5 i 0,5 ! 4 i 0,5 ! 8 | 8 | 0,5 j <0,12 j 0,5 j 0,25 j 2 ! 4 i 0,5 | 0,5 } 4 J 0,5 J 8 J 8 | 0,5 ! 0,25 | 8 | 0,5 | 8 | 8 ! 0,25 j <0,12 i 0,5 j 0,25 [ 2 , 4 | ' 0,5 I 0,25 1" 0,5 ! 0,25 j 2 j 4 | 0,5 i 0,25, ! 1 I 0,5 ! 4 | 4 J 0,25 j <0,12 ! 1 | 0,25 j 4 ! B ] ' 0,25 f 0,12 S 0»5 } 0,25 J 2 | 4 j 0,5 ! 0,12 } 0,5 | 0,25 | 2 j 4 J 0,25 J 0,12 j 0,5 ! 0,25 ! 2 ! 8 ] '"<0,12 [ <0,12 T 2 ! <0'12 ! 1 •' * ! 0,5 i 0,5 S 2 | 0,5 | 4 | 4 | 0,5 [ 0,5 | 4 | 0,5 ! 8 i 8 j ' 0,25 f <0,12 T 0,5 ] <0,12 J 1 j 4 j 0,5 • 0,25 ! 4 ! 0,5 I 16 ! 8 ! 0,25 J <0,12 ! 4 | 0,5 J 8 j_ 8 ; ' 0,5 ! <0,12 "j" 1 J 0,5 J 0,25 | 4 J <0,12 | <0,12 | 0,5 ] 0,25 [ 40,12 £ 4 j f 0,5 } 0,25 ; 1 j 0,5 [ 0,25 [ 4 j144 003 c.d. tablicy 1 c::::.::::::: 42 211 { 42 212 | 42 213 | 42 214 42 215 | 42 216 J 42 217 i 42 218 j 42 219 { 42 221 I 42 222 j .42 320 l 42 321 1 42 371 j 42 372 1 42 374 j~~42~379 ( 42 380 f 42~395" j 42 396 ! 42~397 i 1 42~4Si 1 42 457 j 42 46~ i ! 42~462 i | 42~463 j ! 42*464 ] I 42*465 ~~l | 42*466 1 | 42*467 42 471 "i ! -_—-__—_-_—-| j 42 472 j !"'iriii j | 42*474** "j | 42~~31 | 1 40,12 | <0,12 I <0,12 j <0,12 " f 0,25 | <0,12 I <0,12 I <0,12 { <0,12 r*__""""*__" i 0,5 f 0*25 o." l ó.T"""" I 0,5 i____.__,____.__—__,_____.j f 0^5 f 0,25"~" | 0,5 [' "0,25 | <0,125 1 <0,125 <0.125 \ '~o"l25*"] 0,25 ! 0,5- 0*25 | ~0~25 j <0,125 I __<0:125"J "__ 0,5 j 0,25 ] 0,5 j _0,25 _| "o***"""] ___0,25 j | <0,12 I <0,12 | <°»1" []40,12 f~""~"~2 1 S0.12 | ^0,12 r r "7i ! 0,25 r" ! 0,25 LvaB.a..MpBJ <0,125 <0,125 <0,125 ! <:0,125 I ™Ó"~~25~"~ j <0,12 j <0,12 i"""rór*" i""~~~~" }""Vo""ir* • 0,5 j <0,12 | 0,5 1 <0,12 | <0,12 ! 0,25 i 0,5 | 0,12 ' 0,25 [__{°:______L_-___]_-_ nvo,i2" i*** 2 <0,12 " ! r""f("7i2* 1 """0,125 ;"" ! <0,125 ^____,____—__,__,____—_._g <0,125 <0,125 ! 1 i 0,5 r "_1 ! 0,5 | 0,25 . T __—•—____ ! <0,12 j<0,12 I 64 i ~°~1*" _jl~~°'1* ~L * • 0,25 J< 0.12 I li 1 1 1 ¦1 1 1 1 1 I <0,12 T<012 f 16 ! J 40,12 ~[<.0,12 [ 8 j j <0,12 j<0,12 ! 8 j <.0,12 T^0,12 J 16 [ 0,5 j^ 0,5 | 64 |*" 0*5 " j ""o"" |" " 4 """ 1 1 1 1 1 1 1 -1 1 (""folii J~~Ó~,25~~J 64 j ! 0,5 S 0,5 S 8 i———...—i—__—_L——_— |<0,125 |^0,125j 4 [ " Ó.T T" 0^25" 7 8 I 0,25 ! 0,25 S 8 | 0,25 J<0,125| 4 r 1 i 0,25 t 0,25 r 4 [ 0,5 r 1^0,125 j^0,125_j_ 8 I 1 } <0,125 j <0,125 ! 4 ^0,125 T 0,5 [<0,125 n|<0,125 I" 4 " <~0,125 1 1 ! <0,125 j<0,125j_ 8 '" <0,125 " | "*1 j <Ó"~1~5 "" | t 1 1 J 1 1 1 1 •i 1 1 Jl 1 1 1 1 1 1 J 1 { 1 1 1 1 <0,125 [ <0,125 J 0,5 f<0,125 7<0,125j 4 ~j 0.25 ! __5_0.125 J <*0,125 " ! 40,125 | __~~"~125 J «0,125 ! 0,25 j <0,125 ' 0,25 ! < 0,125 } <Ó,125 f <0,125 I 0*25 | <0,125 0,5 ! 0,25 | 0,25 | 8 <0,125 I 2 I <0,125 ! 0,5 i ^0,125 ! H <0,125 l .__-*.°_______J <0,125 | <0,125 ! ^0,125 I ~_Ó,125 J .-£0,125 j ~<~7~2T~i [ 42~532 f ~ 0,5_ ] " 0^25 \ ~<0,125 ] **"2*533*" **| 0,5 I 0,25 ! <0,1~5 } ' -- ¦¦-... . .iii, 1 1— - _____:_„__! 0,5 j 2 j 2 ! 0,5 i 0,25 ! ^""25" "} 0,25 } 0,5 " I 1 | 1 ~[ < 0,125 |^0,125i 8 '" <0,125 !<0,125 | 4 <0,125 j<0,125{ 4 0,5 J 0,5 J 8 0,5 | 0,5 ! 4 0,25 j 0,5 | 4 0,25 1 0,25 "j" 8 ] 40,125 !<0,125l 4 | "^"Óllii ""j<0,125| 4 1 0,25 !<0,125| 4 | 0~25~~ I Ó~5 | 1" | ._____—_--J--______J_--.-_.—j 0,25 j 0,5 ; 8 I '"""Ó"25 ]"""o""5""~ 8 j | 1 1 1 1144 003 c.d. tablicy 1 ::::r:::2: 42 534 42 535 0,5 i 0,25 42 536 42 537 I- 0,5 0,25 i i 4- I j 0,25 0,25 0,25" ^0,125 <0,125 <0,125 <0,125 | 0,25 I 0,25 0,5 "o',V 0,25 0,25 1 -r- 0,5 0,5 0,5 0,25 8 8 I J2 I a i 42 538 J 0»5 42 540 i 0,25 1 1 0,25 0,125 <0,125 <0,125 _0,5 0,25 0,25 < 0,125 0,25 < 0^125 1 42 541 42 542 1 -r- 1 1 "0T5 0,25 "oT" <0,125 <0,125 0,5 "ols" <0,25 0,25 0,5" i 42 546 j 42 547 42 548 42 549 42 581 0,25 0~ LJL'J.1. ! 0^25" <0,125 1 0,25 0,25 <0,125 0,25 7 ^f\ 19K I J <0,125 I ^0,125 u—— 0,25 | <0,125 i <0,125 0,125 -I 0,5 ~o7i" 0,25 0,125" 0,25 "0,25 0,25 4 "2 T 0,125 ! 42 582 0,25 42 583 42 584 42 585 42 586 1 .±. 1 1 0,25 0,25 0,25 0,25 2 T "2" 0,25 j 8 0,25 0,25 L__. 42 587 f— 0,25 ! 42 657 42 658 661 j 42 66 ! 42~663 —°'J1 — i 0,125 . 0^25 , 0,25 0,5 ...L.°.:2L5_.i ' 0,25 ' 42 664 42 665 "42~674" 42 675 42 676 '———-•—— •———- 1 0,5 1 0,125 0,25 1 42 685 "iTeei" S 42 687 ! 42 688 4 I I -I—.I I -*- I I I -I I I -t I I ^ó7i 0,5 "~o7s" I 4_ 0,125 I I I '42 689 • 0,125 1 , i f 1 16 8 T w 1 "i i T-j 8 1 r—T~r-z 0,125 "0,25"" L_L 4 8 1 ..1 1 1 8 -r-r-d 1 1 0,25 I J- 8 0,25 4 4 8 I TH ! 42 690 j 42 781 T I --4- I + _0,5 ^__ "Ólh f~~ 0,5 | "Ó"7l25 1 8 2 2 4 Y "4" j 42 782 1 42 783 -J- 0,25 0,25 0,125 | 0,125 j —:...j 42 811 42 814 ~42~B15 0,125 0^125" 0,125 -r- 1 ¦ i 0,25 I •-•--— I J 2 "2" 8 8 "4" 8 ..i...°-:!LJ. ~t~ —* 1 .1. 8 .j6 144 003 c.d» tablicy 1 i T j 42 817 | 42 818 i 42 848 •r i 42 849 ! 42 850 1 42 851 | 42 852 | I 42 857 | i 2— i 0,125 0,125 0,125 0,125 0,5 0,5 0,25 0,5 !""3 1-5" i 1 1 1 1 -1 1 1 1 1 ..J J 1 1 —J - J • - 1 1 1 1 1 .j . u — 1 —-j- .. -J__ 1 :::§::::4::::::2:j:: ..°.:!!„| L_\_- 0,125 J 4 j 0,125 ', 2 | 0,125 | 2 j 0,25 ] 2 "j 0,25 ! 1 | 0,125 1 ! 1 ! . j 8 ! 4 i Z j * i 4 J 8 ; 8 1 8 ! 8 ( Wyniki przedstawione w tablicy 1 wykazuja dobra aktywnosc produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wobec bakterii Gram ujemnych Dla oceny trwalosci otrzymanych produktów w stosunku do beta-laktamów, okreslano ich CMI dla szczepów izogenicznych produkujacych i nie produkujacych beta-laktamazy* Rezultaty, wyrazone w ug/ml, zestawiono w tablicy 2 ponizej.Tablica 2 CMI (ug/ml) dla szczepów produkujacych beta-laktamazy produkujacych (zaznaczone ) i nie i Rrodukty ! nr SR i | i i i i 1 1 i 41 730 } 41 854 ! 41 855 j 41 862 | 41 967 I 41 973 !_«„„_„«.__ j j 41 975 j 42 022 "j ! 42 024 "| } ,42 027 ! | 42 028 ] S 42 042 | j 42 073 i j 42 074 j | 42 117 '-"1 } 42 118 j j 42 119 j j Escherichia coli ! 255 ! 2 I 0,25 !<0,12 !<0,12 ! <0,12 <0,12 0,25 0,5 0,25 0,25 0,12 0,12 <0,12 0,5 0,5 0,125 0,5 0,25 —i- 1 ^i i 1 1 -i- i 1 1 i~ 255/L.7 3 <0,12 <0,12 £0,12 0,12 <0,12 0,25 0,5 0,25 <0,12 0,06 0,12 <0,12 0,25 0,25 0,06 0,25 0,12 Szczepy i i I i 1— —-j-- ...|. i Serratla liguefaciens Siy326 A 4 0,5 0,25 0,25 <0,12 0,25 0,25 0,25 <0,12 0,25 0,25 0,12 0,25 0,25 0,25 0,12 0,25 i),25 ISL 1326 S • ! 5 [ <0,12 I <0,12 | 40.12 ! <0,12 ] <0,12 J <0,12 ! <0,12 | <0,12 | 0,06 I 0,06 j 0,06 i <0,12 i <0,12 i 0,12 | <0,06 i 0,12 j <0,06 i Rroteus j GN 76/c, i b ! 0,25 j 0,25 ! ! <0,12 ] <0f12 j 0,5 ! 0,5 | <0,12 | 0,25 ! 0,12 i 0,25 ! <0'12 ! 0,5 i 0,5 | <0,06 ! 0,5 i 0,12 • vulgaris ,1 J .__!- . L. f- L_ —r I I— GN 76/C. x/ 7 0,25 0,25 <0,12 <0,12 <0,12 0,5 0,5 <0,12 0,25 0,12 0,25 <0,12 0,5 0,5 <.0,06 0,5 0,12 I 1/3 ; 1 -J 1 i 1 1 l144 003 7 c.d. tablicy 2 !""" i | 42 320 [ 42 395 ! 42 456 | l* ^57 ! 42 466 I 42 467 | kZ 474 r"42-531 | 42 533 i j" 42 535 | ! 42 546 ! | 42 547 j I 0,0625 [ 0,0625 | 0,0625 1 0,0625 0,125 0,0125 0,0625 0,0625 "~"Ó"T25H 0,125 ! j 0,125 | 0,0625 | .-_—--—-^ 0,125 j | 0,0625 |<0,0312 <0,0312 0,125 0,0312 0,0625 0,0625 0,0625 <0,Q312 <0,0312 ^0,0312 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ~T" 1 1 1 -i-- 1 1 1 1 1 -J-. 1 -i • 0,125 ko ,0312 0,125 J<0,0312 0,25 [0,0625 0,0625 I 0,0625 1 J<0,0312 0,125 T 0,125 0,125 !<0,0312 ""o"l25 }"o"l25^ ! 0,125 |<0,0312 | 0,0625 I 0,125 I 0,25 "i<0,0312 j 1 1 1 [ <0,0312 } 0,125 i i _<0,0312 I 40,0312 ^ ] [ <Ó,0312 } 0,125 ! l_ <0,312 I 0,0625 <0,0312 { 0,0625 | <0,C312 f 0,0625 J 0,ci25 ! 0,0625 | \—......... 0,0625 0,0625 0,0625 <0,0312 ~2~~ " T 0,125 T 0^0625 "| j 0,0625 j ! 0,125 ; 0,125 ! 0,125 | 0,25 j Jak wynika z wyników przedstawionych w tablicy 2, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja taka sama lub porównywalna aktywnosc dla szczepów produkujacych i nie produkujacych beta-laktemazy, co wskazuje na dobra trwalosc w stosunku do beta-laktamaz.Skutecznosc terapeutyczna produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku okreslono na modelu posocznicowym myszy* Fbsocznice wywolano przez inokulacje. dootrzewnowa 0,5 ni odpowiedniego rozcienczenia zawiesiny szczepu Escherichia coli SOL 90• frodukty w roztworze w buforze fosforanowym (pH 7,0) podano w objetosci 0,2 ml droga podskórna serii 10 =yszy, w ciagu 1-5 godzin po inokulacji mikroorganizmu. R 4 godzinach obserwacji, w czasie których notowano smiertelnosc, obliczono dawki skuteczne 50# (&%)) metoda Muencha i Reeda* Otrzymane rezultaty zestawiono w tablicy 3* Tablica 3 EDu- (mg/kg) dla modelu posocznicowego myszy Produkty nr SR i— 1 1 1 1 1—¦ 1 1 i"""' i 1 Szczepy Escherichia coli SOL 90 2- KLebsiella RO 30 :::::::r::: 41 730 41 854 1t* 0,79 41 855 41*862 ' 41 973 42 042 0,23 o,ii 0^13 0,22" 0,05 0,19 o/io" lit NO 1 1 — 1 42 073 0,33 0,11 NO 42 117 42 119 ..-+. 0,16 NO NO NO m nie oznaczano8 144 003 Jak wynika z wyników przedstawionych w tablicy 3, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dobra aktywnosc terapeutyczna in vivo.Z drugiej strony, na podstawie doswiadczen na zwierzetach przeprowadzonych do chwili obecnej mozna stwierdzic, ze toksycznosc produktów o wzorze 1 okazala sie na tyle mala, ze mozna stosowac Je w lecznictwie.Rrodukty o wzorze 1 moga byc wiec stosowane Jako antybiotyki w medycynie i wetery¬ narii. Frodukty te posiadaja szerokie spektrum dzialania na bakterie Gram-ujemne i moga byc stosowane we wszelkich infekcjach bakteryjnych wywolanych wrazliwymi zarazkami. ftx)dukty te moga byc podawane droga ogólna (pozajelitowa, doustna lub miejscowo).Kompozycje farmaceutyczne sporzadza sie ze zwiazków o wzorze 1 w postaci rozpuszczalnej otrzy¬ manej przez przeprowadzenie w sól Jednej z funkcji kwasowych czasteczki lub Jednej z funkcji aminowych lancucha B.Kompozycje farmaceutyczne moga byc stale lub ciekle i moga miec postac, na przyklad, preparatów do iniekcji, tabletek, kapsulek zelatynowych, granulatów, masci, kremów, zeli lub czopków. Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich granicach, zwlaszcza w zaleznosci od ro¬ dzaju 1 stanu infekcji oraz od sposobu podawania. Najczesciej, dzienna dawka dla doroslego droga iniekcji wynosi 0,250 g • 4 g.R)nizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac Jego zakresu.Podobnie Jak dla calej rodziny zwiazków, produkty wedlug wynalazku nie posiadaja wyraznej temperatury topnienia lecz tylko temperatury rozkladu nie pozwalajace na charakterystyke tych produktów.Rrodukty zostaly wiec scharakteryzowane za pomoca ich widm magnetycznego rezonansu Jadrowego, zarejestrowanych przy & MHz lub przy 250 MHz wobec heksametylodisiloksanu Jako wzorca wewnetrznego. Widma zarejestrowano w deuterowanym dimetylosulfotlenku z wyjatkiem przy¬ padków zaznaczonych w opisie widma. Stosowano 50 mg produktu w 0,5 ml rozpuszczalnika dla 60 MHz i 10 mg w 0,5 ml dla 250 MHz. Przesuniecia chemiczne mierzono z dokladnoscia +0,01 ppm a stale sprzezenia z dokladnoscia +0,5 Hz. Stosowano nastepujace skróty: - S: singlet - D: dublet .- DD: dublet dubletu - S.e: singlet poszerzony - M: multiplet - Q: kwadruplet - AB: system AB - J: stala sprzezenia Rmadto, dla kazdego zwiazku wykonano mikroanalizy elementarne. Byly one zgodne z podanymi wzorami.Do charakterystyki otrzymanych produktów sluzyly równiez widma w podczerwieni. Reje- —1 "* —1 strowano Je w zakresie 4000 cm - €00 cm stosujac pastylke z bromku potasowego zawierajaca okolo 2% badanego produktu. Jesli widmo rejestrowano w roztworze w rozpuszczalniku chlorowanym zawierajacym 1# produktu, zaznaczono to w opisie widma. Zaznaczono czestosc drgan rozciagajacych ugrupowan karbonylowych czasteczki (VC0).Przyklad I. 1 ^-S-tlenku kwasu 7-/2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-karboksy-2- propylo-oksyimino/-acetaraido7-3-/piperydynylo-A/karbonyloksyraetylo-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn, trójfluorooctan. SR 41862 a) 1 £-S-tlenek 7-/2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-butoksykarbonylo-2-propylo-oksyimino/- -acetamido7-3-/l-butoksykarbonylo-piperydynylo-4/karbonyloksymetylo-3-cefemokarboksylanu t- -butylu-4, izomer syn (wzór 9: t Bu i Tr maja znaczenie podane poprzednio, Boc oznacza grupe - butoksykarbonylowa).144 003 9 Do roztworu 1,38 g 1y3-S-tlenku 7-/2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksy karbonylo-2-propylo-oksyimino/acetamido7-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn, otrzymanego przez acylacje 15-tlenku 7-amino-3-bromometylo-3-karboksylanu 4-t-butylu zwlazklemo wzorze 3, gdzie R|, Rg oznaczaja CH, w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu! dodano 1 g kwasu 1-t-butyloksykarbonylo-piperydynylo-4-karbokcylowego i 1f5 g kwasnego weglanu po¬ tasowego* Ib 17 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej (2o-25°C) mieszanine reakcyjna wylano do 200 ml wody z lodem przy energicznym mieszaniu. Wytracone krysztaly odsaczono i prze¬ myto woda. Nastepnie rozpuszczono je w 70 ml dichlorometanu, faze organiczna przemyto nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym 1 odparowano. Otrzymana pólplynna pozostalosc chromatografowano na kolumnie zawierajacej 30 g krzemionki, ELuowano mieszanina dichlorometanu i octanu etylu 90-10 (obj./obj.). R odparowaniu frakcji zawiera¬ jacych zwiazek i roztarciu z heksanem, otrzymano 1,3 g zwiazku tytulowego.Widmo IR: ^ CO - 1805 cm : C» 0 w pozycji 8 /3 -laktamu; 1735 cm" : C» 0 estrów t-butylowych i estru w pozycji 3; 1695 cm: C» 0 amidu w pozycji 7 i C» 0 t-butoksykarbonylu zabezpie¬ czajacego piperydyne.Widmo mR przy 250 MHz: 1H przy 8,75 ppm (S, NH Tr) - 1H przy 8,10 ppm (D, J- 9 Hz, C0NH) - 15H przy 7,25 ppm (M, H aromatyczne) - 1H przy 6,73 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,81 ppm (rt, Hy) - 1H przy 5,25 ppm (D, J- 13 Hz, O^OCO) - 1H przy 4,94 ppm (D, J» 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,55 ppm (D, J« 13 Hz, CT^OCO) - 1H przy 3,90 ppm (D, J» 17 Hz, CJ^SO) - 2H przy 3,79 ppm (D, J. 12 Hz, HCN Boc ekwatorialne) - 1H przy 3,53 ppm (D, J« 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,75 ppm (M, HCN Boc aksjalne) - 1H przy 2,50 ppm (M, HCCOg) - 2H przy 1,75 ppm (D, J» 12 Hz HCHC02 ekwatorialne) - 9H przy 1,46 ppm (S, C02 tBu) - 2H przy 1,40 ppm (M, HCCHC02 aksjalne) - 6H przy 1,39 mm (S^CH^C) - 9H przy 1,36 ppm (S, C02 tBu) - 9H przy 1,29 ppm (S, Ifo£ N). b) SR 41862 W 10 ml kwasu trifluorooctowego rozpuszczono 0,8 g zwiazku otrzymanego powyzej. Pd 45 minutach w temperaturze 23°C odparowano kwas pod próznia bez ogrzewania a oleista pozostalosc wykry¬ stalizowano przez dodanie 50 ml eteru izopropylowego. Krysztaly odsaczono i przemyto eterem izopropylowym a nastepnie heksanem, po czym wysuszono pod próznia nad P^Oc* Otrzymano 0,66 g zwiazku tytulowego. Widmo IR: JfCO: - 1795 cm" : C» 0 w pozycji 8 yB -laktamu; - 1735 cm" : C« 0 estru w pozycji 3; - 1680 cm szerokie pasmo: C» 0 grup karboksylowych w czasteczce, amidu w pozycji 7, jonów CF,C0^ - Widmo NMR przy 250 MHz: 2H przy 8,60 ppm (S.e., NHg) - 1H przy 8,50 ppm (D, J «* 9 Hz, C0NH) - 3H przy 8,*0 ppm (S.e., NH^) - 1H przy 6,68 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (DD, A, « 9 Hz, J2 « 4 Hz, R^ - 1H przy 5,16 ppm (D, J« 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,97 ppm (D, J» 4 Hz, H^) - 1H przy 4,60 ppm (D, J« 13 Hz, CTgOCO) - 1H przy 3,90 ppm (D, J» 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 3,25 ppm (M, CHgNH) - 2H przy 2,90 ppm (M, CHgNH) - 1H przy 2,66 ppm (M, CH C02) - 2H przy 1,90 ppm (M, CHgCH) - 2H przy 1,70 ppm (M, CT^CH) - 6H przy 1,44 ppm (2S, CH,/2C).Przyklad II. 1/5 -S-tlenek kwasu 7-/"2-/2-arainotiazolilo-4/-2-/2-karboksy-2- propylooksyimino/acetamidQ/-3-/3-aminopropionylo/tiometylo-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn, trifluorooctan. SR 41884. a) Kwas 3-/t-butoksykarbonylo/aminotiopropionowy W kolbie trójszyjnej wyposazonej w rurke z -chlorkiem wapnia i umieszczonej w lazni lodowej umieszczono 1,8 g kwasu 3-/t-butoksykarbonylo/amj no-propionowego i rozpuszczono go w 50*"ml bezwodnego dichlorometanu. Nastepnie dodano kolejno 1,4 ml trietyloaminy oraz 1,3 ml chloromrówczanu lzobutylu. ft 20 minutach mieszania na zimno, dodano 1,5 ml trietyloaminy po czym przez roztwór przepuszczano w ciagu 15 minut niewielka ilosc siarkowodoru. Nastepnie mieszanine mieszano na zimno w ciagu 45 minut i odparowano do sucha. Dodano 150 ml buforu siar¬ czanowego (pH 2) i ekstrahowano tiokwas 2 x 70 ml dichlorometanu. Fblaczone fazy organiczne wysuszono na& siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymany oleisty produkt uzyto bezposrednio do nastepnego etapu.10 144 003 b) 1 fi -S-tlenek 7-/2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo-oksyiraino/ •acetamido/-3-/3-t-butoksykarboksyloamino-propionylo/tiometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-bu¬ tylu, i2omer syn Do roztworu 0,46 g 1/3 -S-tlenku 7-/2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykar- bonylo-2-propylo-oksyimino/acetamido/-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu (izomer syn) w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 0,4 g tlokwasu otrzymanego poprzednio i 0,6 g kwasnego weglanu potasowego* R 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczal¬ nik a do pozostalosci dodano 100 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Ib oddzieleniu fazy organicz¬ nej, faze wodna ekstrahowano 50 ml dichlorometanu* Fazy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymana pólplynna pozostalosc chromatografowano na kolumnie z krzemionka (*0 g), eluujac mieszanina dichlorometanu i octanu etylu 90-10 (obj./obj. )• Widmo IR: ft CO - 1805 cm : C- 0 w pozycji 8 fi -laktamu; - 1720 cm : C« 0 estrów t-butylo- wych; - 1690 cm : CO amidu w pozycji 7, tioestru w pozycji 3 i t-butoksykarbonylu zabez¬ pieczajacego amine Widmo NNR przy 250 MHz (CDClj): 1H przy 7,75 ppm (D, J- 9 Hzf CONH) - 15H przy 7,27 ppm (M, H aromat, Trit) - 1H przy 6,95 ppm (S*e.f NH Trit) - 1H przy 6,63 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,21 ppm (DD, ^ » 9Hz, J2 • 4Hz, JU) - 1H przy 4,85 ppm (S.e.f NH-Bdc) - 1H przy 4,50 ppm (D, J« 4 Kz, J^) - 1H przy 4,29 ppm (D, J- 13 Hz, OJgSCO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J- 13 Hz, CHgSCO) - 1H przy 3,58 ppm (A, od AB, J- 17 Hz, O^SO) - 2H przy 3,36 ppm (M, CHgNHBDc) - 1H przy 3,22 ppm (B od AB, J, 17 Hz, CHg SO) - 2H przy 2f75 ppm (T, J» 6 Hz, O^-COS) - 15H przy 1,52 ppm (S, Boc NH i /CH3/2C) - 18H przy 1,39 ppm (2S, C02 tBu). c) SR 41884 Calosc zwiazku otrzymanego powyzej rozpuszczono w 10 rai kwasu trifluorooctowego.R 45 minutach w temperaturze 23°C kwas odparowano pod próznia bez ogrzewania a oleista po¬ zostalosc wykrystalizowano przez dodanie 50 ml eteru izopropylowego. Krysztaly odsaczono i prze¬ myto eterem izopropylowym a nastepnie heksanem i wysuszono pod próznia nad P20c» Otrzymano 0,37 g zwiazku tytulowego. Widmo IR: jf* CO: - 1735 cm" : C« 0 w pozycji 8/0-laktamu; - 1680 cm" - szerokie pasmo: C- 0 grup karboksylowych w czasteczce, amidu w pozycji 7, tioestru, Jonów CF^COg .Widmo NMR przy 250 MHz: 1H przy 8,40 ppm (D, J - 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,80 ppm (S.e., NHp - 3H przy 7,30 ppm (S.e.NH3) - 1H przy 6,78 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (DD, ^ » 9Hzf J2 * 4Hz, H^) - 1H przy 4,92 ppm (D, J - 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,18 ppm (D, J« 13 Hz, CJ^SCO) - 1H przy 3,79 ppm (D, J» 13 Hz, O^ SCO) - 2H przy 3,66 ppm (S, CHgSO) - 2H przy 3,0 ppm (M, CHgNHg) - 2H przy 2,92 ppm (M, C^COS) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CH3/2C).Przyklad III. 1/9-s-tlenek kwasu 7-Z2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-karboksy-2- propylo-oksyimlno/-acetamido/-3-/3-aminopropionylo/tiometylo-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn, trifluorooctan. SR 41884. a) 1/9 -S-tlenek 7-/S-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo-oksyimino/ -acetamido7-3-/3-t-butoksykarbonyloamino-propionylo/tiometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn.Do 0,46 g 1/3 -S-tlenku 7-/2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarboksylo- amino-2-propylo-oksyimino/-acetamidq7-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu (izomer synj w 10 ml bezwodnego acetonu dodano 0,4 g kwasu t-butoksykarbonyloamlno-tloproplonowego, 0,6 g.kwasnego weglanu potasowego 1 0,25 g Jodku sodowego, fto 2 godzinach mieszania w tempe¬ raturze pokojowej.odparowano rozpuszczalnik do sucha. Do pozostalosci dodano 100 ml wody i ekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Faze organiczna oddzielono a faze wodna ekstrahowano po¬ nownie 50 ml dichlorometanu. Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt chromatografowano na kolumnie z krzemionka, eluujac144 003 11 mieszanina dichlorometanu i octanu etylu 90-10 (obj./obj.). Otrzymano produkt identyczny (widma IR i NMR) z produktem z przykladu II b). b) SR 41884 Prowadzono odblokowanie, postepujac jak w przykladzie II. c).Rstepujac jak podano w przykladzie I, otrzymano zwiazki o wzorze 10a w postaci trifluorooctanów, opisane w tablicy 4 ponizej. Otrzymane zwiazki, okreslano ich numerem kodowym.Ela kazdego z nich podano wartosci Rj, R^ B i n oraz widmo NMR.Kwas B'-/CH2/n-COOH9 którym dziala sie na zwiazek o wzorze 4 w celu otrzymania zwiazku o wzorze 5» jest aminokwasem z serii L lub z serii D9 badz racemicznej; odpowiednia wzmianke podano w kolumnie B tablicy 4.Podano równiez eluent do chromatografii, sluzacy do wydzielania zwiazku o wzorze 5: ostatniego produktu przejsciowego przed odblokowaniem funkcji kwasowych i aminowych z czasteczki.Wymieniony produkt przejsciowy o wzorze 5 scharakteryzowano jego widmem w podczerwieni; dlu¬ gosci fal podane w cm" odpowiadaja kolejno czestosciom drgan rozciagajacych karbonylu w po¬ zycji 8 3 -latkamu, estrów t-butylowych i estru w pozycji 3 amidu w pozycji 7 i karbamlnlanu zabezpieczajacego amine. Jesli podane sa tylko 2 dlugosci fali, to druga dlugosc odpowiada szerokiemu pasmu pokrywajacemu równoczesnie czestosci drgan rozciagajacych estrów, amidu i kar¬ bamlnlanu zabezpieczajacego amine.Wykaz widm NMR zwiazków wymienionych w tablicy 4 podano w dalszej czesci opisu.! Nr SR i::::zn..: | 41730 j 41731 ! 41732 1 " 1 41733 I 41806 1 •""41807 | i 41810 | i *¦* I |""41854 j i i i n 1 l ^l ! o ! o 1 1 1 1 1 o l i 1 .-——.— ! ° o 0 ] i i 0 1 0 { B___ J ! -c ^ ^ ! \ ! . «2 i j wzór 11 L...........J j wzór 11 I wzór 11 -——---—--- wzór 11 | wzór 11 wzór 11 i i wzór 11 1 i i i wzór 11 j i i Tablica 4 i ! b 1 1 1 1 1 i 5 ! /CHg/g NH2 | wzór 13 © i i i wzór 14 (F) ».—.——_—_—__—»— •-CH - NH2 © CH3 wzór 15 (?L) -CH - NHg i Eluent do i IR ! Nr J chromato- fa cm-1 j NMR ~I—~j~IZIZ5~ZI~II;~ZII§Iir | CH2 a2 85 j 1805 i octan i 1725 ! etylu 15 I 1690 | CH2 CL2 92,5} 1805 { octan 7f5| 1723 J etylu | J 0*2 a2 90 T 1805 i octan 10 I 1725 i etylu I j j. i C^ Cl2 90 | 1805 ¦ octan 10 I | etylu • J 1725 ] CHg d2 95 [ 1005 i octan 5 | 1730 | etylu j .-„ J L U) CHg d2 50 | 1805 d6, - CH9-C0-NHp | octan 50 J 1735 * \ etylu i 1680 -CH - NI^ £h2oh L—————— -/CHg/jNHg Q | CHg a2 80 S 1805 ^ i octan 20 i 1725 j etylu { j CH2 a2 90 • 1805 J octan 10 | 1725 j etylu J _«_- —-j ¦¦¦i ..-j i 1 r 7 i——— i | 1 ! 2 3 i 4 5 6 7 ._-J—_-.— ! 8 ——i . -i —i __i ——i _-—1 —_, 1 ....1 1 1 1 1 1 1 1 1 { 1 1 J 1 —-J12 144 003 c.d# tablicy 4 i , * i 1 i r—————i 41855 | 41856 0 I wzór 11 i 41857 41658 ! 0 41859 41860 41885 —_J -/CHg/gN^ wzór 11 | -/CHg/yNHg ! wzór 11 wzór 11 -t- i i i i i —+- i i -CH - Nl^ (T) i O^S - CHgNHCOCHj CH3 - C-NH2 CH3 wzór 11 41886 41887 ! 0 S 41888 wzór 11 Tai- ni£ (5" CHg - CH - CHj ch^ a2 90 octan 10 etylu ch2 a2 90 octan etylu 10 CH2 Og 100 1t5 CHjOH CH, - CH- NHg Q CH - CHgO^ CH, wzór 11 wzór 11 i i i i -r- i i i i i - ch - m^ CH - OH CH3 - CH - NF^ 0*2 co m^ © © C^2 &2 octan etylu wzór 11 - CH - Nft, @ CH2 - CH2 S CHj S 41889 f i L 41891 I 0 } wzór 11 i | wzór 11 41967 41975 41976 41977 —L ch - ro^ (l) /Ah2/4 - NH2 wzór 16 © wzór 11 CH - NH2 (D) CKz wzór 11 /CT^/4 NI^ wzór 11 t— wzór 11 wzór 11 wzór 17 wzór 18 ch2 a2 90 octan 10 etylu CHg a2 92,5 octan 7f5 etylu CH2 Q2 92,5 octan 7,5 etylu 85 15 CHg Cl2 CH30H 100 1,5 CJ^ Cl2 octan etylu 95 5 CH2 Cl2 CH,0H CT^ CL2 octan etylu 100 1 80 20 CH2 Cl2 octan etylu 90 10 1805 1725 1690 -j 9 1805 1725 1695 1805 1725 1680 1805 1725 1810 1725 10 11 12 I 1805 1725 1805 1720 1805 1720 1680 1805 1725 1805 172D 1805 1755 1720 1805 1725 ch2 a2 octan etylu 90 I 10 1805 1725 1690 octan etylu CH2 0.2 octan etylu 92,5} 7,5l 1 t —1. 1 92.5} 7,5! I 18D5 1725 1835 1730 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 wzór 14 (D) | CH2 a2 octan etylu 90 | 10 j 1805 1720 ! 24 1 1 .j...—. 1 —1144 003 13 c. :::iz:::"1"""z" 41987 j 42022 42023 i::::?::: | wzór 11 wzór 11 • wzór 11 CH - CHgCHgNI^ w2Ór 19 CH - /CH2/3NH2 :s: 85 cHg a2 octan 15 etylu CH2 Cl2- 90 octan 10 etylu ch2 d2 octan etylu 90 10 1805 1720 25 -—i 1805 1730 1690 1805 1720 I i s i ¦+- i i i i i i 26 — I 27 42024 wzór 11 - C^ - CH - NR (r) I CH, 42025 i i i v ! 42026 I I } 43)27 t i L.— 42028 42029 42031 42042 wzór 11 - CH - CH2NI^ ® CH, a^ d2 octan etylu ch^ a2 octan etylu 85 15 90 10 wzór 11 wzór 11 - CH2 - CH - NHg (R) | C6H5 CHg-C^-CH-NHg ® J CH, 0*2 Cl2 octan etylu CH2 Cl2 octan etylu 90 10 92 8 1805 1730 1690 28 1805 1725 1690 + 29 1805 1725 O ! wzór 11 j - /CH^/3 NH CH3 ! h m 0 | wzór 11 i i i i O S wzór 11 i i i i I c^ a2 octan etylu octan etylu 1805 1730 1690 t— 31 /CH2/4 NH CH3 NHg CH CH - OH l CH, ® ch^ ca2 octan etylu 90 10 85 15 f *»73 0 I wzór 11 l I I - P - CgH^NHg CH2 Cl2 90 octan etylu 10 1805 1730 1690 1805 1730 1690 1805 T 1725 J 1675 i i i 32 33 34 1810 j 1730 | 1690 CO./J 35 0 { wzór 11 ! 42117 CH3 ^H3 c^ a2 90 octan 10 etylu 18D5 J 1725 i 36 1690 i wzór 11 42120 42121 j"42139 | "5" 9 •• wzór 20 cHg a2 100 CH30H 1 wzór 11 wzór 21 ® wzór 11 T~- CH2 Cl2 90 octan ° etylu 1810 J 1725 i 37 1685 caj "l805~ 1 " 1725 CH-CHgCHgN^ CH3 ch2 a2 90 octan etylu 10 1805 1730 1690 38 39 wzór 11 .1 i.CH - NHg CH - CH, I * CH, S CH, Cl2 95 octan 5 etylu 1805 1725 1690 | 4014 144 003 c.d. tablicy 4 I 42 140 i i | 42 181 i i | 42 182 • t—r-' i ; o i i ] o |"~0 1 t::::2:::::: | wzór 11 i wzór 11 | wzór 11 i i j j 42 183 { 0 1" wzór 11 i i ! S 42 191 |~42"l92 " i j i 42 193 i 1 j 42 194 1 W f- i 42 195 i l 42 196 i i J i j 42 197* I i i i i } 42 198 j i i i«•___«.»_•! | 42 200 { i 1 } 42 201 7 i i i i i i i i j 42.,208 l 1 i i i |" 42~209 7 I i i • J_ u ! ° 1 0 1 ' 0 1 0 r 1 _ | i i i i 0 j 1 1 0 j 0 | 0 ] 0 i 1 1 ..—i, o 1 1 1 i i i- [ wzór 12 j "" aI2 | wzór 12 wzór 12 i i i i - CHg j wzór 12 j wzór 12 j wzór 12 | i i wzór 12 I i { wzór 12 i ! i i:::::::::5i::::::::::::i: ! i j - CH2 CHg NH CH3 { i i i i i._„. ....———-.-.—i.• -/CH2/3NH CHg CH3 1 1 1 1 1 j -Cr^-CHg-CH-NHCH^ 0 J i ™3 i i L J -/CH2/5NH CH3 1 1 1 L • ! wzór 22 j I 1 i 1 1 1 1 wzór 22 1 ! i ! | -P-C^-CHgNR, j 1 ! 1 i "P-CgH^-CHgNHg } 1 1 1 1 1 1 1 1 -/m2/3 NHg | 1 1 -/CH2/3NI^ { 1 ____ _ 1 _m -7cHg/4 NHg [ j -/CHg/^NHg J 1 1 1 1 -ch - m2 (£) f CH, • w3 J .........................L_.-CH-CHgN^ (© { ™3 i 1 - CH3 -CH - CHgCHgNHg ® j 1 ::::::§:: CH2 Clg octan etylu CHg Clg CH3OH CH2 tt-2 octan etylu 90 | 1805 10 { 1730 ! 1690 100 i 1Q05 1 1 1685 90 | 1805 10 I 17^5 I 1635 CHgdg 100 j 1810 C*30H 1 j IgJ CH2 Cl2 85 | 1805 octan 15 i 1730 etylu ! 1690 CH2 d2 90 1 1805 octan 10 | iZS etylu 1 1b9D CH2 Cl2 octan etylu CHg Clg octan etylu ch2 d2 octan etylu ch2 d2 octan etylu CHg d2 octan etylu CHg d2 octan etylu CHg d2 octan etylu o^ d2 octan etylu CHg dg octan etylu CH2 a2 octan etylu 90 J 1805 10 I 1720 L 90 1895 10 I 1725 85 15 90 10 85 15 90 10 90 10 90 | 92,5 7.5 j 90 j 10 | 1 1 I 1805 j 1730 I 1690 ! 1805 I 1725 | 1695 | 1805 ! 1725 I 1690 i ji::7— i 41 i _i 1 1 42 a^d2 ca ~ ....I 1805 ! 1725 | 1695 1805 1725 1805 1725 1690 1805 1725 1805 1725 1690 1 ! 1 \ 43 44 4 i 45 ,' 46 1 47 1 48 j 49 i -50 i 51 i 52 i 53 i i 54 55 ; i i 56 i 1 1 1 1 \144 003 15 c.d. tablicy 4 T iT } 42 210 42 211 42 212 S 42 213 +::::* { wzór 12 j wzór 17 X- -™2 wzór 12 wzór 20 wzór 20 o^ a2 octan etylu x::::~: 92,5 7,5 CH2 CI2 octan etylu 85 •CM 1 CH, -/a%/3NH2 -/CHg/^NHg ! wzór 22 CH2 d2 octan etylu cHg a2 octan etylu 90 10 CH2 CL2 octan etylu 85 15 1805 1725 "IZ 57 1805 1725 1690 58 1805 1725 1690 1805 1730 1690 59 60 85 15 CHo CU 90 I 10 octan v etylu j 1805 j 1730 1690 1805 1735 1690 I 61 I .« I I I —J- ! -P-^H^-CHgNHg wzór 20 CH2 ca2 90 octan 10 etylu 1810 1725 CCljj 63 CHg d2 90 10 1810 1725 1690 • -m-Cgh^-O^NHg octan etylu 1 G&2 a2 95 | 1805 octan 5 j 1725 etylu i i • i i I I ! wzór 11 i wzór 23 } wzór 24 S wzór 19 o^ a2 CH30H ch2 d2 CH,0H O^ Cl2 CH^OH 100 1 100 _0:7 100 0f7| •64 65 1 1 —1- 1 1 • 1 1 66 1805 1730 1690 67 68 | 42 374 | i wzór 11 ! | 42 379 1 I 42 380 1 .42^395 42 396 wzór 11 wzór 11 1 wzór 11 I 4 0 11 /rnVNHCCHpNH2 CH2 Cl2 CHjOH wzór 25 wzór 26 -+¦ CH2 ^2 octan etylu 100 1 90 10 1805 1725 1690 1805 1725 CH2 a2 octan etylu 95 1805 1725 1 -T- 69 70 71 -p-CgfyCHgNH-O^ 0 j wzór 11 "T -P-C6H4-CH2NRCH2CH3 —4 cH2a2 octan etylu 90 10 1805 1725 1685 -T—— cHg ca2 100 j— CH^OH 0,6{ 1805 1725 1685 1 1 1 1 1 72 I 7316 144 003 c#d. tablicy 4 j 42 397 I ~42 456 - 42 457*" ~~ 1 wzór 11 wzór 11 wzór 11 -P-C^-C^M | wzór 27 ff"""+ wzór 28 wzór 29 ::::::5:: cHg a2 octan etylu ch2 ci2 octan etylu —l- 90 i 10 . I I .—... '« 5 i 1 1805 1725 1685 1 :::z: 74 —i 1 1 1 •... 1 -i— 75 ch2 cl2 100 CH,0H 1 i 180 1805 1725 i 76 42 456 ! 42 459 wzór 11 i wzór 11 j wzór 30 i ch2 d2 octan etylu CH2 d2 octan etylu 95 1805 1725 77 4 85 S 15 ! ¦ 78 42 460 i wzór 11 wzór 31 1 1 1 1 1 .4—.— ch2 a2 100 CH,0H 1805 1720 79 1 42 461 i 42 462 wzór 11 wzór 12 wzór 32 o^a2 CM30H 100 1 1802 1720 42 463 } 42 464 I ~2~65 42 466 I- S 42 467 | 42 471 S 42 472 ! 42 473 ! 1 wzór 12 wzór 12 -m-c6J^"CH2NH2 wzór 26 ~P~c6H4~CH2MiCH3 ch2 a2 CH,0H 100 1805 1720 81 ¦ T cHg a2 100 | 1 I 100 j 1 CH30H CH50H wzór 11 wzór 11 ! wzór 11 wzór 12 -p-C6n4 wzór 33 lL-NHC/CH-/ .ty/ pNfi^ 0 I 42 474 ! 42 537 ' 0 L wzór 12 wzór 12 -p-C6H4-NHCCH2NH2 wzór 24 wzór 19 wzór 22 CH2 CL2 CH^OH CH2 CL2 CHjOH ch2 d2 CH^OH o^ a2 CHjOH 100 1,5 1805 1720 1805 1720 1690 j 82 je, I .X I I I —! 1805 1725 1690 84 —1 t 1 1 100 { 100 i 100 i I 1805 1720 1805 1720 85 86 iao5 ca4 I 1720 1675 octan etylu CHjOH 95 r .Li..CHg CL2 100 ! 0,5J I I 87 ! 1805 CCU ! 1725 *| 1675 1805 ca4 1725 1685 88 89 "1 wzór 11 wzór 11 wzór 22 -n-CgH^-CH^NHCHj octan etylu 95 1 CHg d2 I CH3 OH 5 ! 100 1 1 ! 1805 Cdu \ 1725 } 1685 90 1805 1725 1690 i 91 I144 003 17 c.d. tablicy 4 i T j 42 538 i 42 539 i..—....... i 42 5*0 ! I 42 541 i 42 542 | 42 544 i | *2 545 •~42~546 i i 1 42 547 i i J J i 42 548 i i i i i 42 549 ! i j i i i i S 42 581 j 1 1 1 1 i 42 582 | i i i i i i i i I 42 583 j i i i i 42 584 [ i 42 585 ! i i 42 586 j i i 42 ^587 ! i i i 42 657 j i i ]—2" T"— i ° • 0 ! ° 1 0 1 o i ° i . i ! * ° ! ° L——_. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -.-._—. 0 0 -+ 1 1 ! 1 1 1 1 1 —5- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 T i i —1- i i i i -H- 1 1 1 —i- i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i —t— i i i i i i i —4— 1 1 1 1 1 1 I 1 ::::2:::: wzór 11 wzór 11 -__—— wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 11 __•——— wzór 11 wzór 11 wzór 12 wzór 12 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 .——.—< wzór 11 wzór 11 .—1.. 5 —f— i -m-C6H4-CHNH-Cl^-CH3 i i i i i i .-!.- 1 1 1 1 | 1 1 i i —r- i i i -4- i i i i -+- i i i 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -+- 1 1 1 JL. 1 1 1 1 1 1 1 ! --!--¦ -X- -m-C^fy-CHgNHCH * .—————.__—_ wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 34 ••••••—————...——_—. wzór 35 i -p-CgH^-NHOT/CH^NHg » 1 i CH2 Clg 100 j CHjOH 1 i cHg a2 ioo [ CH30H 0,8 L-——-—._——.I cHg a2 ioo | CH,0H 0,7 ! cHg a2 100 | CK,0H 0,7 a^ a2 100 CH30H 0,5 CHg Cl2 100 CH,0H 1 ch^ a2 100 CH,0H 1 cHg a2 100 ! CH^OH 1 wzór 33 i c^ a2 100 CK30H 1,5 -p-CgH^-NHCOCHgNHg i CH2 a2 100 CH30H 2 wzór 36 j CHg d2 100 CH,0H 1 ——— ——————j— wzór 37 j i ch2 a2 100 CHz0H 0,8 _ (. L -. wzór 38 j -m-CcH^NKCOO^ NHCH3 | p-C6H4NHCOCL^NHCH3 } wzór 39 j wzór 40 i .__—___—_•————^ wzór 41 | ^ coouwu | 1 cHg a2 100 CH30H 0,8 CH2 Cl2 100 C?I30H 0,5 cHg a2 100 CH30H 1 O^ CL2 100 CK30H 0,8 ch2 a2 100 CH30H 1 cHg a2 100 O^OH 1,5 CHg CL2 100 CH30H 0,7 ! 1805 11725 J 1690 ! 1805 •1725 i 1685 —u—— 1 1805 | 1720 ! 1805 j 1720 | 1805 { 1720 j iaoi" 1 172D -J———. | 1803 | 1720 i 1805 j 1720 ! 1805 | 1720 ! 1802 | 1720 j 1805 j 1720 S 1805 ! 1725 j 1805 i 1725 | 1690 | 1805 ! 1720 1 1685 j 1302 i 1720 i 1805 ! 1720 | 1690 ! 1805 j 1725 j 1690 ^——_-- ! 1805 1720 1 1690 j 1805 1 1725 | 1675 1 • -1- —¦j- —_-i_ 1 i i 1 1 —-1- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 l —f 1 l 1 l l s 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 -~l- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4.. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 { 1 1 —l- 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 —*—^1 1 92 1 1 1 1 93 j 1 1 1 1 94 1 1 95 ! ~" 1 1 1 97 1 <-•—.—_«._ 1 96 ! 99 ! 100 J 101 I 102 j 103 ' 104 J 105 j 106 ! 107 I 108 S 1 1 _________! 109 | 1 110 i 118 144 003 c*d. tablicy 4 c::i:::~""£--2- ! 42 658 ! wzór 12 :s:::: -p-C6H4-NHC0/CH2/2NH2 i CH2 Cl2 "T —l- I I I I I T ch,oh 100 1 1805 1720 -L—-i.-. i 111 42 675 1 1 1 1 hr I I 0 |' wzór 12 i i w2Ór 36 cHg ca2 1 octan 1 etylu 90 10 1805 1725 676 ! wzór 11 wzór 42 677 42 687 42 688 ! 42 689 wzór 11 wzór 11 wzór 43 1 1 1 —1- 1 1 1 1 CHg ca2 100 CH30H 0 cHg a2 100 -m-Cgfy-NHCO/ CHg/^NHg CH2 CL2 100 wzór 11 ; CH,OH -O 1 | CH,OH O 1 __„__ { ch^ a2 100 ! CH,OH O wzór 11 j 1 p-C^H^NHCO/CHg^NHg j CH,OH O p-CgH^-NHCO/CHg/^NHg j CH2 CL2 100 O CH3OH | 1805 ,5| 1720 j~iaD5 ,5| 1720 1 1805 9! 1725 ,y| 1690 f 1805 ,8! 1720 S 180i" t°i 112 113 114 115 1 1 1 1 1 1 -i 1 1 1 1 1 1 1 1 —1 1 1 1 1 -i } 116 1 4— i 1,7 1 -f 1 118 1 1 42 690 { O 1 wzór 11 j 1 1 wzór 44 42 811 j O "42 812"" 1 "o 1 1 1 42 814 O 1 1 1 wzór 11 1 wzór 45 Cis-T^ans wzór 11 I j wzór 11 I - 42 815 j O 1 i wzór 11 42 816 S O 1 1 i { wzór 11 I -m-C6HA-CH CHgOT^ ^3 wzór 46 i 1 -j- 1 1 1 1 --1- 1 1 1 1 1 1 1 -T cHg a2 CH,0H 100 1 | 1805 ! 1715 o^ ca2 CH3OH 1 1805 100 0,5| .1-725 CHgO^ 119 c^ a2 octan etylu • C^ CL, CH30H wzór 47 O^ Cl2 CH30H 92,5 ! 1805 7,5 j 1725 1 100 f 1805 1725 [ 1690 100 1 1805 °'7 1690 121 122 wzór 48 -*- 1 1 1 1 CH2 a2 100 | 1805 CH30H 0.7J ™ 690 120 123 1 1 1 -J, I I I I I I --L I I I I I I -H I I I I I —I I I I I H I I I .-I I I I I l I j 42 817 1 1 i -~ J 42 818 1 1 42 781 | j 1 42 782 1 42 783 i 1 1 ! 42 846 j ! 1 i ! 0 1 1 ! ° 0 0 0 0 ! wzór 11 wzór 12 -p-C H.-NH-5 l ~ 6"4 -CH NH5 CH, 0^2 &2 CH30H 100 0,9 1805 1720 124 -mcc -p-Cgfyr*HCCHN^ CH, CHg Cl2 CHjOH 100 0,9 1805 1720 125 wzór 11 wzór 49 wzór 11 wzór 11 j wzór 11 | I wzór 50 wzór 51 wzór 52 CHg Cl2 CH30H 100 1 1805 1725 1675 o^a2 126 CHo it-io CH30H CH2 Cl2 CH,0H CHg Cl2 CH3OH d0 100 1.5 100 1 i 100 } 1 I ———I.. 1805 j 1725 1 r——— S 127 --l~ 128 1805 1725 1680 o^cig 129144 003 19 c.d. tablicy 4 i" ——§ ——— t- - — ! 42 848 j 0 | wzór 11 42 857 i 42 862 42 849 42 852 | wzór 11 t:::"::5ii:iiii:iziz:z:j::::^:~:iz::::{::5:::::i::::?:: wzór 53 wzór 12 wzór 11 i wzór 55 wzór 11 } CHg CL2 100 i CHjOH 0,7 ! 1805 1720 wzór 53 wzór 54 * i ch5 ca2 CH,OH 100 ot7! i 1805 1720 -A- I { O^ a2 100 } 1805 I CH,0H 0,5} 1725 } 130 131 —i i —i i i i i i —• i i 132 wzór 56 j o^ a2 100 ! 1805 i 133 { CH30H 1,5J 1725 | -- ,r_..___—T™-— ! 134 j _-2- :_i :—..!.! CHg a2 100 | 1835 i CH,0H 1 S 1725 j 1®5 | i17*5 i i 1»5 i 136 .[. _ I [ 1805 I 1720 i 1680 i- .L 1, i 42 869 wzór 11 wzór 57 I CH~ Cl? i octan J etylu ! 42 STO wzór 12 j wzór 57 42 901 wzór 11 -p-C6H4CH2NHC0CH2N*k o^ ci2 octan etylu 85 15 80 20 135 CH2 CL2 CH^OH 100 1 I 137 Widma NMR: Widma rejestrowano przy 60 MHz. Sygnaly z (a), zas przy 250 MHz sygnaly z (b); gdy istnieja dwa diastereoizomery w czasteczce, sygnaly pal/ojone zaznaczono za pomoca x20 144 003 NMR nr 4 - (b): 1H przy 8,50 ppm (D, J- 9 Hz, CONH) - 3H przy 8f4o ppm (S.e. NH,) - 3H przy 7,60 ppm (S.e.NH») - 1H przy 6,79 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ » 9 Hz, J2 » 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,^5*ppm (D, J- 13 Hz, Cf^OCO) - 1H przy 4,97 ppm (D, J. 4 Hz, H^) - 1H przy 4,80 ppm (D, J. 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,08 ppm (M, CHNH2) - 1H przy 3,92 ppm (D, J- 17 Hz, CHgSO)--*- 1H przy 3,58 ppm (D, J» 17 Hz, CHgSO) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CW^/20^ """ ^H Przy 1,34 ppm (D, J. 7 Hz, CH3CH).NMR nr 5 - (b): 1H przy 8,45 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,40 ppm (S.e. htt^) - 3H przy 7,60 ppm (S.e.NH») - 1H przy 6,78 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ = 9 Hz, J2 * 4 Hzn B^) - 1H przy 5*25 ppm (D, J« 13 Hz, CHgOCO), - 1H przy 4,95 (D, J * 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,82 ppm (D, J- 13 Hz, CHgOCO) - 2H przy 3,92 ppm (M, CH NH2 i CHgSO) - 1H przy 3,56 ppm (D, Js 17 Hz, CT^SO) - 1H przy 2,11 ppm (M, CH /CH^/2) - 6H przy 1,44 ppm (2 S, /CH^/2 C) - 6H przy 0,9 ppm (D, J» 7 Hz, /C^/2 CH).NMR nr 6 (b): 1H przy 8,45 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3H przy 8,35 ppm (s.e., NH^) - 4H przy 7,40 ppm (S.e.CONI^, NH,), 1H przy 6,92 ppm (S.e., CONHg) - 1H przy 6,76 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, Jj m 9 Hz, J2 - 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,25 ppm (D, Js 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J. 4 Hz, JJg) - 1H przy 4,82 ppm (D, J- 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,00 ppm (M, CH Ni^) - 1H przy 3,95 ppm (D, J- 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,56 ppm (D, J. 17 Hz, CH2S0) - /B przy 2,20 ppm (M, CHg-CONHg) - 2H przy 1,95 ppm (M, CJ^-CH) - 6H przy 1,44 ppm (2 S, /CH3/2G..NMR nr 7 - (b): IHprzy 8,50 ppm (D, J» 9 Hz, CONH) - 3H przy 8,40 ppm (S.e. NH^) - 3H przy 7,^0 ppm (S.e., NH3) - 1H przy 6,76 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, Jj - 9 Hz, J2 = 4 Kz, Hy) - 1H przy 5,25 ppm (D, J» 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,92 ppm (D, J* 4 Hz, H6) - 1H przy 4,82 ppm (D, J« 13 Hz, O^OCO) - 1H przy 4,16 ppm (M, CHNH2) - 1H przy 3,95 ppm (D, J= 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,81 ppm (A z AB, J^ = 13 Hz, CH20H) - 1H przy 3,69 ppm (B z AB, JAB » 13 Hz, CHgOH) - 1H przy 3,55 ppm (D, J» 17 Hz, CHg SO) - 6H przy 1,44 ppm (2 S, CHg/g C).NMR nr8- (a) 8H przy 5,5 a 8,5 ppm (poszerzony sygnal) NH^, C02H, TFA) - 1H przy 8,40 ppm (D, J « 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,82 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ * 9 Hz, J2 » 4 Hz, R,) 1H przy 5,15 ppm (A z AB, J^« 13 Hz, CT^OCO) - 1H przy 5,0 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,67 ppm (B z AB, J« 13 Hz, O^OCO) - 1H przy 3,85 ppm (A z AB, J9 17 Hz; CH2S0) - 1H przy 3,62 ppm (S z AB, J . 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,80 ppm (M, CHgN^) - 2H przy 2,40 ppm (M, CHgCO^ 2H przy 1,80 (M, CHgCF^CT^) - 6H przy 1,43 ppm (S, /CH3/2C).NMR nr 9 - (a): 8H miedzy 5,5 a 8,7 ppm (szeroki sygnal, CO^H, NH2, TFA) - 1H przy 8,40 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,87 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy §,0 ppm (D z D, J^ - 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,15 ppm (A z AB, J- 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 5,0 ppm (D, J. 4 Hz, H6) - 1H przy 4,60 ppm (B z AB, J« 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 3,85 ppm (A przy AB, J» 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,60 ppm (B z AB, J. 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,80 ppm (M, C^NHg) 2H przy 2,30 ppm (M, CHgCO) - 12H przy 1,45 ppm (S.e., /CH3/2C i CH2/CH2/3CH2).NMR nr 10 - (a):^ 8H miedzy 5,5 a 8,0 ppm (szeroki sygnal, NHg, C02H, TFA) - 1H przy 8,45 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,87 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, Jj - 9 Hz, J2 - 4Hz, Hy) - 1H przy 5,15 ppm (A z AB, J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,0 ppm (D, J- 4 Hz, H6) - 1H przy 4,65 ppm (B z AB, J- 13 Hz, CT^OCO) - 1H przy 3,85 ppm (A z AB, J = 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,62 ppm (B z AB, J- 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,80 ppm (M, a^NHg) - 2H przy 2,30 ppm (M, CH2C02) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH3/2C) - 10H przy 1,35 ppm (S.e., CH2/CH2/5CH2).144 003 21 NMR nr 11 - (a) 2H przy 8,40 ppm (M, CONH, CH,CONH) - 8H przy 7,50 ppm (s.e., NH3, C02H) - 1H przy 6,90 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,05 ppm (D z D, J1 « 9 Hzf J2» 4 Hz, H?) - 1H przy 5,40 ppm (A z AB, J - 15 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,98 ppm (D, J - 4 Hz, H6) - 1H przy 44,90 ppm (B z AB, J - 13 Hz, CH20C0) - 3H przy 4,30 ppm (M, CH2NHCOCH3, CHNH2) - 1H przy 4,00 ppm (A z AB, J^ 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, J^- 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 3,00 ppm (M, CH2S) - 3H przy 1,80 ppm (S, CH^ONH) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH,/2C).NMR nr 12 - (a); rh miaH7V ^.r » Q nnffl (szeroki sygnal, C02H, TFA, NH2) - 1H przy 8,5 ppm (D, J - 9 Hz, CONH) u +Ho^in^ _ iu ww £ n ~™ (D 2 D J1 «, 9 HZf J2 . 4 Hz, H?) 1H 5,0 ppm (D, J - 4 Hz, H6) - 1H przy 4,80 [A z AB, J - 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,67 8H miedzy 7 a 9 ppm (szeroki sygnal, NH2, C02H, TFA) - 11 - 1H przy 6,90 ppm (S, T tiazolu) - 1H przy 6,08 ppm (D z D, J^ » 9 Hz, J2 ¦ 4 Hz, My) - 1H przy 5,30 ppm (A z AB, J^- 13 Hz, CH20C0) - 1 H przy 5,05 ppm (D, J - 4 Hz, H^) - 1H przy 4,49 ppm (B z AB, J^ - 13 Hz, CH20C0) - 3H przy 3,90 ppm, (M, CH2S0 i CH CH2) - 1H przy 1,80 ppm (M, CH CH3) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH3/2C) - 2H przy 1,30 ppm (M, CH2 CH^) - 6H przy 0,88 ppm (M, CH3 CH2 i CHjCH) .NMR nr 15 - (b): 1H przy 8,5 ppm (D, J o 9 Hz, CONH) - 3H przy 8,30 ppm (S.e., NHj) - 3H przy 7,40 ppm (S.e., NH3) - 1H przy 6,76 ppm (s, T tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J1 - 9 Hz, J2 - 4 Hz, H«) - 1H przy 5,24 ppm (Dt J « 13 Hz, CH-OCO) - 1H przy 4,92 ppm (D, J - 4 Hz, H*) - 1H przy 4,8422 144 003 NMR nr 1B - (b); 4H przy 8,50 ppm (M, CONH, Nh^) - 3H przy 7,80 ppm (s.e., NH^) - 3H przy 7,50 ppm (S.e., NH^) - 1H przy 5,79 ppm (Sf H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, ^ = 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,24 ppm (D, J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,97 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,82 ppm (D, J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,97 ppm (M, CHNH2) - 1H przy 3,92 ppm (D, J- 17 Hz,t CH2S0) - 1H przy. 3,60 ppm (D, J. 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,75 ppm (M, CH2NH2, - 1H przy 1,75 ppm (M CHgCH) -11H przy 1f4o ppm (S.e, /CHy^C, /CH2/3 CH2 NHg).NMR nr 19 - (b): 1H przy 9 ppm (S, ^ imidazolu) - 3H przy 8,6 ppm (S.e,, NH^) - 1H przy 8,5 ppm (D, J. 9 Hz, CONH) - 1H przy 7,40 ppm (S, H^ imidazolu) - 3H przy 7,30 ppm (S.e, NH^) - 1H przy 6,79 ppm (S, Hf tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D, z D, J^ « 9 Hz, J2 = 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,22 ppm (D, J» 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,97 ppm (D, J« 4 Hz, H6) - 1H przy 4,90 ppm (D, Js 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,40 ppm (M, CHNH2) - 1H przy 3,89 ppm (D, J= 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,52 ppm (D, J« 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 3,20 ppm (M, CH2CH) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CH3/2 C).NMR nr 20 - (b): 1H przy 8,50 ppm (D, J» 9 Hz, CONH) - 3H przy 8,40 ppm (S.e., NH^) - 3H przy 7,*0 ppm (S.e., NH,) - 1H przy 6,77 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ = 9 Hz, J2 * 4 Hz, H^) - 1H przy 5,76 ppm (D, J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,95 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,81 ppm (Dt J- 13 Hz, CHgOYO) - 1H przy 4,06 ppm (M, CHNH2) - 1H przy 3,95 ppm (D, J» 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,63 ppm (D, J» 17 Hz, CH2S0) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CH^/2C) - 3H przy 1»36 ppm (D, J- 7 Hz, CH^CH).NMR nr 21 - (a); 8H miedzy 6,5 a 9 ppm (poszerzony sygnal, NH2, C02H, TFA) - 1H przy 8,35 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, - 1H przy 15 ppm (A z AB, JAfi - 13 Hz, Ct^OCO) - 1H przy 5,0 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,65 ppm (B z AB, J^ « 13 Hz, O^OCO) - 1H przy 3,95 ppm (A z'AB, JAB 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, JAB * 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,80 ppm (M, CH2NI^) - 2H przy 2,35 ppm (M, CHgCO) - 10H przy 1,45 ppm (S.e., /CHy^C + Cl^/CH2CH2).NMR nr 22 - (a); 8H miedzy 6 a 9 ppm (szeroki sygnal, TFA, NH^ CO^) - 1H przy 8,42 ppm (D, Js 8 Hz, CONH) - 1H przy 6,85 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,05 ppm (D z D, ^ « 9 Hz, J2 » 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,30 ppm (A z AB, Ja 13 Hz, O^OCO) - 1H przy 5,05 ppm (D, J3 5 Hz, Hg) - 1H przy 4,68 ppm (B z AB, JAB- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,0 ppm (A z AB, JAB * 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, J^ « 17 Hz, O^SO) - 8H przy 1,75 ppm (M, H, cyklopentanolu) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH3/2C).NMR nr 23 - (a): 8H miedzy 7 a 10 ppm (szeroki sygnal, TFA, N^, C02H) - 1H przy 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,92 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,10 ppm (D z D, ^ . 9 Hz, J2 » 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,35 ppm (A z AB, J* 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,0 ppm (D, J«= 4 Hz, H6) - 1H przy 4,75 ppm (B z AB, J» 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,0 ppm (A z AB, JAB = 17 Hz, CH2SO) - 1H przy 3,70 ppm (B z AB, J^ m 17 Hz, CH2S0) - 16H miedzy 1 a 2,3 ppm (M, /CH,/2C i cykloheksan).WR nr 24 - (a); 9H miedzy 8 a 10 ppm (szeroki sygnal, NH2, OH, C02H, TFA) - 1H przy 8,55 ppm (D, J = 9 Hz, CONH) - 2H przy 7,10 ppm (D, J* 8 Hz, H meta OH) - 1H przy 6,90 ppm (S, H tiazolu) - 2H pray 6,80 ppm (D, J- 8 Hz, H orto, OH) - 1H przy 6,10 ppm (D z D, ^ » 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H-przy 5,80 (A z AB, J« 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,05 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,80 ppm (B z AB, J« 13 Hz, CH2OCO) - 1H przy 4,30 ppm (M, CHNH2) - 2H przy 3,TO ppm (M, CH2S0) - 2H przy 3,0 ppm (M, CH2 - CgH^OH - 6H przy 1,46 ppm (S, /CHy^C).NMR nr 25 - (a)t 10H miedzy 6,5 a 9,5 ppm (szeroki sygnal, Nf^, C02H, TFA) - 1H przy 8,40 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,85 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,05 ppm (D z D, J-j ¦ 9 Hz, J2 . 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,30 ppm (A z AB, J^ - 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,0 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H144 003 23 przy 4,85 ppm (B z AB, J^ - 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,20 ppm (M, CHNHg) - 2H przy 3f80 ppm (M, CHgSO) - 2H przy 2,95 ppm (M, CF^NHg) - 2H przy 2,20 ppm (M, CH2CH2NH2) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH3/2C). . . .NMR nr 26 ¦ (b): 3H przy 8,60 ppm (S.e., NH3) - 1H przy 8,44 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,78 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, ^ • 9 Hz, J2 * 4 Hz, H?) - 1H przy 5,16 ppm (2D, J. 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,97 ppm (D, J» 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,66 ppm (2D, J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,92 ppm (D, J. 17 Hz, O^SO) - 1H przy 3,56 ppm (D, J» 17 Hz, CH2S0) - 5H miedzy 2,5 a 3,5 ppm (M, CfrLN) i CHC02) - 4H miedzy 1,5 a 2,0 ppm (M, /CHg/g i CHgN) - 6H miedzy 1,5 a 2,0 ppm (M, /CHg/g CH2N) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CH^C).NMR nr 27 - (b): 3H przy 8,50 ppm (S.e,, fa\^) - 1H przy 8,44 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,80 ppm (S.e., NH3) - 3H przy 7,30 ppm (S.e., NH3) - 1H przy 6,78 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ - 9 Hz, J2 • 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,26 ppm (D, J» 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,97 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,84 ppm (D, J. 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,08 ppm (M, CHC02) - 1H przy 3,-94 ppm (D, J. 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,66 ppm D, J * 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,80 ppm (M, O^I«2) - 4H przy 1,60 ppm (M, /CHg/^ CH2 NHg) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CH3/2 C).NMR nr 28 - (b): 1H przy 8,37 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,90 (S.e., NH^) - 3H przy 7,20 ppm (S.e., NH3) - 1H przy 6,76 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ » 9 Hz, J2 * 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,16 ppm (D, J* 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,97 ppm (D, J= 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,66 ppm (D, J. 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 8,92 ppm (D, J = 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,58 ppm (D, Js 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,50 ppm (M, OH NH2) - 2H przy 2,56 ppm (M, CH2CHNH2) - 6H przy 1,44 ppm (S, /CH3/2C) - 3H przy 1,16 ppm (D, J« 6 Hz, CH3-CH).NMR nr 29 - (b); 1H przy 8,44 ppm (D, J* 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,95"ppia (6.,e., NH3) - 3H przy 7,50 ppm (S.e., NH3) - 1H przy 6,78 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ » 9 Hz, J2 « 4 Hz YLj) - 1H przy 5,20 ppm (2D, J- 13 Hz, CH20C0)* - 1H przy 4,95 ppm (M, Hg) - 1H przy 4,62 ppm (2D, J. 13 Hz, CH20C0)K - 1H przy 3,94 ppm (D, J- 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,58 ppm (D, J- 17 Hz, CF^SO) - 1H przy 3,0 ppm (M, CHC02) - 2H pzyr 2,75 ppm (M, CHgNHg) - 6H przy 1,44 ppm (M, /CH3/2C) - 3H przy 1,10 ppm- (D, J» 17 Hz, CH3CH).NMR nr 30 - (b): 4H przy 8,45 ppm (M, NH3, CONH) - 8H przy 7,35 ppm (M, NH7, H aromatyczny( - 1K przy 6,78 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (M, Kj) - 1H przy 5,05 ppm (2D, J» 13 Hz, CH20C0)K 1H przy 4,94 ppm (2D, J. 4 Hz, Hg)11 - 1H przy 4,60 ppm, (M, CH NH2) - 1H przy 3,66 ppm (2D, J» 17 Hz, CH2S0)K - 1H przy 3,40 ppm (2Df J-. 17 Hz, CH2S0)M - 2H przy 3,0 ppm (M, CH2C0^) 6H przy 1,44 ppm (Sf /CH3/2C).NMR nr 31 - (b): 1H przy 8,40 ppm (Df J. 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,74 ppm (S.e.f NH3) - 3H przy 7f4o ppm (S.e., NHj) - 1H przy 6,81 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, Jj • 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) 1H przy 5,13 ppm (Df J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,97 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,64 ppm (D, J« 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 3,90 ppm (D, J- 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,55 ppm (D, J« 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,16 ppm (M, CHNH2) - 2H przy 2,40 ppm (M, CH2C0) - 1H przy 1,77 ppm (M, CH2CHNH2) - 1H przy 1,61 ppm (M, CH2CHNH2) - 6H przy 1,44 ppm (2S, /CH3/2C) - 1H przy 1,1 ppm (D, J. 7 Hz, CH3-CH).NMR nr 32 - (a): 7H miedzy 7 a 9 ppnj (NH, NH2, COgH, TFA) - 1H przy 8,50 ppm (D, J« 8 Hz, CONH) - 1H przy 6,90 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,05 ppm (D z D, J^ - 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,15 ppm (A z AB, J. 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,0 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,7) ppm (B z AB, J» 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 3,95 ppm (A z AB, JAB - 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, JAB" 17 H2*"^30) - 2H Przy 2*90 PPm (M# C^NH) - 3H przy 2,45 ppm (D, J» 6 Hz, CH3NH) - 2H przy 2,4 ppm (M, CHgCO) - 2H przy 1,70 ppm (M, CH2CH2CH2) - 6H przy 1,42 ppm (S, /CH3/2C).24 144 003 NMR nr 33 * (a): 7H przy 9,5 ppm (NHg, NH, CC^H, TFA) - 1H przy 8,46 ppm (D, J- 9 Hzf CONK) - 1H przy 6,90 ppm (S, II tiazolu) - 1H przy 6,05 ppm (D z D, ^ « 9 Hzf J2 « 4 Hz, H?) - 1H przy 5,15 ppm (A z AB, JAB- 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 5,0 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,TO ppm (B z AB, JAB =* 13 Hz, CH^OCO) - 1H przy 3,90 ppm (A z AB, JAB . 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, JAB « 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,75 ppm (M, CH^ NH O-y) - 5H przy 2,45 ppm (M, O-yNH i CH2C0) - 10H przy 1,45 ppm (S.e., /ay/2 1 ^2 1^1z C*^)* NMR nr 34 - (a): 8H miedzy 6 a 9 ppm (poszerzony sygnal, NHg, TFA, OH, CC2H) - 1H przy 8,47 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,90 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,15 ppm (D z D, J^ • 9 Hz, J2 - 4 Hz-Hy) - 1H przy 5,35 ppm (AB, JAB » 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,0 ppm (D, J. 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,85 ppm (B z AB, J^. 13 Hz, CH20C0) - 4H przy 3,95 ppm (M, CT^SO i CHOH i CHNH2) - 6H przy 1,45 ppm (S, CHj/2C) - 3H przy 1,20 ppm (D, J. 7 Hz, CFyCHOH).NMR nr 35 - (b): 1H przy 8,50 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3H przy e,35 ppm (S.e., NH^) - 2H przy 7,94 ppm (D, J« 8 Hz, H orto CO) - 2H przy 7,55 ppm (;D, 7 Hz, H meta CO) - 1H przy 6,84 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ » 9 Hz, J2 = 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,44 ppm (D, J» 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4t99 ppm (D, J, 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,86 ppm (D, J« 13 Hz, CH20C0) - 3H przy 4,1 ppm (M, CH2NH2, CHgSO) - 1H przy 3,72 ppm (D, J« 17 Hz, CH2S0) - 6H przy 1,44 ppm (2S, /CH3/2C).NMR nr 36 - (a): 3H przy 9,30 ppm (S.e.f foy) - 1H przy 8,55 ppm (D, J, 9 Hz, CONH) - 3H przy 8,05 ppm (S.e*, fol..) - 1H przy 6,92 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,05 ppm (D z D, ^ . 9 Hz, J2 * 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,30 ppm (A z AB, JAB - 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 5,05 ppm (D, J» 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,70 ppm (B z AB, JAB » 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,95 ppm (A z AB, JAfi = 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, JAB « 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 3,0 ppm (S.e., O^NH2) - 6H przy 1,45 ppm (S, /Chy/2C-0N) - 6H przy 1,17 ppm (S, /CH3/2 C0^CH2).NMR nr 37 - (b): 8H miedzy 6 a 9 ppm (szeroki sygnal, COgH, TFA, NHg) - 1H przy 8,50 ppm (D, J* 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,90 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ = 9 Hz, J2 = 4 Hz, hy) - 1H przy 5,15 ppm (D, J« 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 5,0 ppm (D, J= 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,58 ppm (D, J- 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,9 ppm (D, J« 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,54 ppm (D, JS 17 NHz, CH2SO) - 2H przy 2,6 ppm (M, CH2Nh^) - 1H przy 2,25 ppm (T, J» 12 I-lz, CH C02) - 4H przy 1,84 ppm (M, CH2CHC0) - 6H przy 1,45 ppm (S, /Chy/2C) - 3H przy 1,25 ppm (M, CKCHgNHg i CKgCHChgNh^) - 2H przy 0,95 ppm (M, CHgCHCh^NHg).NMR nr 38 - (b): 1H przy 8,37 ppm (D, J- 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,90 ppm (S.e., foy) - 3H przy 7,40 ppm (S.e., NH^) - 1H przy 6,79 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, J^ = 9 Hz, J2 * 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,11 ppm (2D, J« 13 Hz, CHgOCO)* - 1H przy 4,98 ppm (D, J= 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,61 ppm (2D, J- 13 Hz, CH20C0)* - 1H przy 3,90 ppm (D, J« 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,59 ppm (D, Js 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,0 ppm (S.e., CHNH2) - 1H pKzy 2,40 ppm (M, CHCOg) - 1H przy 2,10 ppm (M, CH2CKNH2) - 3H przy 1,80 ppm (M, CH2CHNH2) - 6H przy 1,44 ppm (2S, /CH^C) - 4H miedzy 1,5 ppm (M, CHg - CHg - CH-C02).NMR nr 39 - (b): 1H przy 8,5 ppm (D, J» 9 Hz, CONH) - 6H miedzy 7 a 8 ppm (szeroki sygnal, NH2, TFA) - 1H przy 6,81 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, ^ . 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,15 ppm (2D, J« 13 Hz, ChgOCO)* - 1H przy 5,0 ppm (D, J» 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,63 ppm (2D, J- 13 Hz, CH20C0)* -1H przy 3,89 ppm (D, J « 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,56 ppm D, J« 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,77 ppm (M, CH2NH2) - 1H przy 2,52 ppm (M, CHCO^) - 1H przy 1,84 ppm (M, CH2CH) - 1H przy 1,56 ppm (M, CHgCH) - 6H przy 1,44 ppm (s, /CH^/2C) - 3H przy 1,06 ppm (D, J* 7 Hz, CH,CH).144 003 25 Nmr nr 40 - (a): 1H przy 8,45 ppm (D, J. 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,30 ppm (S»e., NHj, COgH) - 1H przy 6,80 ppm S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (M, E^) - 1H przy 5,20 ppm (A z AB, J^ » 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,90 ppm (B z AB, J^ - 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,90 ppm (D, J» 4 Hz, H$) - 3H przy 3,80 ppm (M, Cl^SO, CHNH2) - 1H przy 2,00 ppm (M, CH/CH3/2) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH3/2C) - 6H przy 0,95 ppm (2D, J- 7 Hz, /CH3/2 - CH).NMR nr 41 - (a): 2H przy 8,50 ppm (S.e., N^) - 1H przy 8,45 ppm (D, J- 9 Hz, C0MI) - 3H przy 7,33 ppm (S.e., NH,) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,0 ppm (M, Hy) - 1H przy 5,15 ppm (A z AB, JAB- 13 Hz, CF^OCO) - 1H przy 4,96 ppm (D, J. 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,65 ppm (B z AB, 13 Jte, CH20C0) - 1H przy 3,90 ppm (A z AB, J» 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,65 ppm (B z AB, J. 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 3,00 ppm (M, CHgNH) - 5H przy 2,50 ppm (M, CH^NH, CHgCO^) - 6H przy 1,42 ppm (S, /CHy^C).NMR nr 42 - (a); 7H przy 9,4 ppm (S.e., NH2, CO^H) - 1H przy 8,45 ppm (D, J - 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,85 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (M, Hy) - 1H przy 5f00 (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy (A z AB, JAB* 13 Hz, O^OCO) - 1H przy 4,65 ppm (B z AB, JAB - 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 3,85 ppm (A z AB, JAB» 17 Hz, CHgSO) - 1H przy 3,60 ppm (B z AB, JAB 0 17 Hz, CH2S0) - 4H przy 2,85 ppm (M, CH2NHCH2) - 2H przy 2,40 ppm (M, CH^COO) z 2H przy 1,80 ppm (M, CHgCT^CI^NH) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH3/2C) - 3H przy 1,10 ppm (T, J. 7 Hz, CHjCHgNH).NMR nr 45 - (a): 2H przy 8,50 ppm (S.e., NHg) - 1H przy 8,40 ppm (D, J - 9 Hz CONH) - 3H przy 7,00 ppm (S.e., NH,) - 1H przy 6,76 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,95 ppm (M, H,) - 1H przy 5,10 ppm (A z AB, J^B* 13 Hz, CH2OCO) - 1H przy 5,0 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,65 ppm (B z AB, JAB » 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,85 ppm (A z AB, JAB - 17 Hz, CF^SO) - 1H przy 3,50 ppm, B z AB, JAB* 17 Hz» C*^0) - 1H PrzV 5*50 PPm przy 1,80 ppm (M, CH2CH2C00) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH^/2C) - 3H przy 1,10 ppm (D, J» 7 Kz, CH3CH).NMR nr 44 - (a): 1H przy 8,40 ppm (D, J. 9 Hz, CONH) - 7H przy 7,80 ppm (S.e., NH^, fo^, COgH) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazo).u) - 1H przy 6,000 ppm (M, tu) - 1H przy 5,00 ppm (M, Hg) - 1H przy 5,00 ppm (A z AB, J^. 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,65 ppm (B z AB, JAB« 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 3,85 ppm (A z AB, JAB» 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,55 ppm (B z AB, JAB» 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,80 ppm (M, CHgNH) - 5H przy 2,40 ppm (M, CH3NH, CH2C02) - 12H przy 1,45 ppm (S.e., /CHj/gC i CH2/2NH).NMR nr 45 - (b): 1H przy 8,76 ppm (D, J. 9 Hz, CONH) - 1H przy 8,60 ppm (S.e., N^) - 1H przy 8,40 ppm (S.e., feg) - 3H przy 7,30 ppm (S.e., NH,) - 1H przy 6,78 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,91 ppm (D z D, J-, - 9 Hz, J2 . 4 Hz, \^) - 1H przy 5,13 ppm (D, J- 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,95 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,61 ppm (D, J- 13 Hz, CHgOCO) - 2H przy 4,55 ppm (S, CH2 ON) - 1H przy 3,84 ppm (A z AB, JAB « 17 Hz, CH2SO) - 1H przy 3,55 ppm (B z AB, J^ • 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 3,20 ppm (M, CH2NH) - 2H przy 2,90 ppm (M, CHgNH) - 1H przy 2,64 ppm (M, CHCO^) - 2H przy 1,95 ppm (M, CHgCHgNH) - 2H przy 1,66 ppm (M, CH2CH2NH).NMR przy 46 - (b): 1H przy 8,75 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 1H przy 8,60 ppm (S.e., fa2) - 1H przy 8,40 ppm (S.e., NHg) - 3H przy 7,30 ppm (S.e., NH^).- 1H przy 6,78 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 5,94 ppm (D z D, JA m 9 Hz, J2 « 4 Hz, R^) - 1H przy 5,13 ppm (D, J. 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 4,95 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,61 ppm (D, J. 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,90 ppm (A z AB, J- 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,55 ppm (B z AB, J. 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 3,20 ppm (M, CH2 NH) - 2H przy 2,90 ppm (M, CH2NH) - 1H przy 2,64 ppm (M, CH CC^) - 4H przy 2,40 ppm (M wzór 58) - 6H przy 1f5 a 2 ppm wzór 59 i CH2-CH2NH).26 144 003 j s n^ HZ, UH2uuu; - *h przy *,?<: ppm (A z AB, JAB« 17 Hz, CH2S0) przy ,00 \U9 J a U HL 17 Hz, CHpSOJ — tu ^* *./ s, 1 • pk*" 2H przy 1,85 ppm (M, wzór 59).NMR nr 49 - (b): 1H przy 8,75 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,TO ppm (S.e., NH^) - 3H przy 7,30 ppm (S.e., NH,) - 1H przy 6,82 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,90 ppm (D z D, ^ ¦ 9 Hz, J2 » 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,10 ppm (D, J« 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,95 ppm (D, J» 4 Hz, H5) - 1H przy 4,56 pj (D, J« 13 Hz, CF^OCO) - 2H przy 4,53 ppm (S, CH~20N) - 1H przy 3,84 ppm (A z AB, J^ = 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,55 (B z AB, JAB = 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,75 ppm (M, CH2NH2) - 2H przy 2,40 ppm (M, CH2C02) - 2H przy 1,72 ppm (M, CH2CH2 CH2 NH2).NMR nr 50 - (b): 1H przy 8,75 ppm (D, Js 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,75 ppm (S.e., NH^) - 3H przy 7,25 ppm (S.e., NH3) i 1H przy 6,77 ppm (S, 'H tiazolu) -1H przy 5,94 ppm (D z D, ^ » 9 Hz, J2 , 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,11 ppm (D, J= 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,95 ppm (D, J * 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,63 ppm (D, J* 13 Hz, CHgOCO) - 1H przy 3,39 ppm (A z AB, J- 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,55 ppm (B z AB, J» 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,78 ppm (li, CH2NH2) - 6H przy 2,40 ppm (M, wzór 58, CHgCO^ - - 4H przy 1,85 ppm (M, wzór 59).NMR nr 51 - (b): 1H przy 8,75 ppm (D, J = 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,60 ppm (S.e., fe^) - 3H przy 7,30 ppm (S.e., NH^) - 1H przy 6,82 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 5,87 ppm (D z D, J-, « 9 Hz, J2 » 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,61 ppm (D, Js 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 4,92 ppm (D, J » 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,58 ppm (D, J = 13 Hz, CH20C0) - 2H przy 4,57 ppm (S, CR^ON) - 1H przy 3,81 ppm (A z AB, Js 13 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,55 ppm (B z AB, J = 13 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,75 ppm (M, CH2 NH2) - 2H przy 2,31 ppm (M, CH2C02) - 4H przy 1,50 ppm (M, CHg/CHg/gCl^N).NMR nr 52 - (b): 7,70 ppm (S.e., NH^) - 3H przy 7,30 ppm (S.e., (B z AB, J» 17 Hz, C^SO; - 2H przy 1,85 ppm (H, wze NMR nr 53 - (b): pm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3fl przy 8,40 ppm (S.e., NH^) - 3H przy 7,40 ppm (S.e., t7° /c u + l—~n^ - Au — c ftC '" - " T 9 Hz, J2 . 4 Hz, Hy)144 003 27 WIR nr 54 - (b): 1H przy 8f75 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,87 ppm (S.e., JlHj) - 3H przy 7,30 ppm (S.e.9 NH3) - 1H przy 6,78 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, I, - 9 Hz, J2 . 4 Hz, H^) - 1H przy 5,19 ppm (2D, J. 13 Hz, CH20C0)* - 1H przy 4,95 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,64 ppm (2D, J- 13 Hz, CT^OCO)* - 1H przy 3,92 ppm (A z AB, J« 17 Hzf O^SO) - 1H przy 3,55 ppm (B z AB, J- 17 Hz, CH2S0) - 1H przy 3,0 ppm (M, CHCO^) ~ 2H przy 2,80 ppm (M, CH2NH2) 4H przy 2,40 ppm (M, wzór 58) - 2H przy 1,80 ppm (M, wzór 59) -¦ 3H przy 1,08 ppm (D, J.Hz, CH3CH). 1H przy 5,13 ppm (D, J «= 13 Hz, CH20C0) - 1fl (M, CHpON i CHkOCO) - 1H przy 3»82 ppm (A z ad} u » u n^, uj^w; - in p*~zy ^,^p ppm \n z ad, J« 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,60 ppm (M, CH2NH2) - 1H przy 2,21 ppm (M, OH COg) - 4H przy 1,80 ppm (M, CHg cykloheksan) - 1H przy 1,45 ppm (M, CHO^WHg) - 2H przy 1,25 ppm (M, O^ cy- kloehksan) - 2H przy 0,90 ppm (M, CH2 cykloheksan), WIR nr 59 - (b); 1H przy 8,67 ppm (D, J» 9 Hz, CONH) - 3H przy 7,70 ppm CS.e., NH,) - 3H przy 7,30 ppm (S.e,f NH3) - 1H przy 6,82 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,94 ppm (D z D, J^ . 9 Hz, Jg « 4 Hz, H?) - 1H przy 5,13 ppm (D, K* 13 te, CH20C0) - 1H przy 4,95 ppm (D, J» 4 Ffc, Hg) - 1H przy 4,56 ppm (D, J« 13 Hz, CH20C0) - 1H przy 3,87 ppm (A z AB, J« 17 Hz, O^SO) - 2H przy 3,55 ppm (B z AB, J« 17 Hz, CHgSO) - 2H przy 2,60 ppm (M, CH2NH2) - 5H miedzy 2,0 a 2,5 ppm, 6H miedzy 1,6 a 2,0 ppm, 3H miedzy 1,1 a 1,6 ppm, 2H przy 0,90 ppm (M, wzór ftl i wzór 62).NHRnr 60 - (b); 1H C^SOr - 2H.4)rzy 2,75 ppm (M, C ppm (M, CHgO^CHgNHg) - 3H przy28 144 003 J- 17 Hz, CH2S0) - 2H przy 2,75 P ppm (Mf CHgCHgCHg^Nl^) - 3H przy mn nr 62 - (tO: NMR nr 67 - (b): 3H przy 8,50 ppm (M, N ® Hg i CO NH) - 2H przy 7,50 ppm (S.e., NHg tiazolu) - 1H przy 6,79 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 5,99 ppm (D z D, J^ • 9 Hz, J2 « 4 Hz, lU) - 1H przy 5,16 ppm (2D, J. 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,95 ppm (D, J» 4 Hz Hg) - 1H przy 4,66 ppm (D, J- 13 Hz, 0 CO) - 1H przy 3,92 ppm (D, J- 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,58 ppm (D, J« 17 Hz, CI^SO) -\kk 003 29 - 1H przy 3,36 ppm (M, CH N0^) - 1H przy 3,25 ppm (M, CH2cCNeH2) - 1H przy 2,95 ppm (M, CH2oCN e H2) - 2H przy 2,60 ppm (2D nalozone CH2 C02) - 3H przy 1t70 ppm (M, H piperydy- ny) - 6H przy 1,48 ppm (2S, /CH,/2 C) - 3H przy 1,45 ppm (M, H piperydyny).NMR nr 68 - (b): (Se., NH2® piperydyny) - 1H tf l{9?n1n^ _ 1M T\r*vv fi 7n nr - 1H przy 4,10 ppm (D, J 2,90 ppm (M, CH^ CH2 NH) CH3 CH2),30 J\kl\ 003144 003 31 CH.N ®H3) - 1H przy 8,13 ppm Zt H6) - 1H przy 4,86 1H przy 3,75 ppm (D, 8,79 ppm (Se.f CHg N®I^) - 2H przy 8,00 ppm ), .J. 8 Hz, H Ar 3% 5') - 1H przy 6,95 ppm Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5f45 ppm (D, J* - 1H32 144 003 3,40 ppm (Mf CH N®^) - 1H przy 3,25 ppm (M, CH2 N + H2) - 1H przy 2,89 ppm (M, CH2 N + H2) - 2H przy 2,60 ppm (2d nalozone, J. 7 Hz, CH2 C00) - 4H przy 2,40 ppm (M, wzór 64) - 5H pray M, 3H z piperydyny i wzór 65) - 3K przy 1,45 ppm (M, 3H piperydyny). 1H przy 8,60 ppm (Se., N ^ H2 piperydyny) - 1H przy przy 7.25 ppm (Se,, NHo tiazolu) - 1H przy 6.79 ppm przy DfUU ppm \u9 J « h nz, ng; - iti przy * (Se., Ar, CHg N * H2 Et) - 1H przy 4,05 ppn 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 2,95 ppm (M, CHjCT przy 1,15 ppm (T, J - 7 Hz, CH^CHgN + H2).144 003 33 (Se.f CH2 N ©H2-i PT) - 1H przy H Ar 6M - 1H nrzv 7.75 rmm (n. .1 - 2H ~ 9 t ? FFlH \ "9 v » ¦ ' /CH3/2 C) - 6« przy NMR nr 94 - (b)t (D, Js 8 Hz, HArZ , b )-^H przy 7,70 ppi (Se.f /CH3/^ Ll®H3) - 1H przy 6,95 ppm (S, J2 c 4 Hz, H«) - 1H przy 5,40 ppm (D, J= 13 1H przy 8,56 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 2H przy 7,89 ppm rzy 7,70 ppm (D, J= 8 Hz, H Ar 3', 5') - 3H przy 7,60 ppm ? 95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,98 ppm (D z D, «L - 9 Hz, n (D, J« 13 Hz, CH2 0 CÓ) - 1H przy 4,98 ppm (D, J- 4 Hz, !34 144 003 - 1H przy 4,79 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, J« 17 Hzf CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,06 ppm (Mf 0-CH2 CH2 N * H3) - 2H przy 2,70 ppm (M, -C0-CH2 CH2 N + H^) - 6K przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2C).NMR nr 100 - (b): 1H przy 12,75 ppm (Se., tiazolu NH CO) - 1H przy 8,90 ppm (D, Ja 9 Hz, CO NH) - 4H przy 8,15 ppm (M, CH2 NH» i H tiazolu w pozycji 3) - 1H przy 6,96 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J1 - 9 Hz, J2 * 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,40 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,98 ppm (D, J* 4 Hz, Hg) - 1 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,86 ppm (M, CH2 N + H3) - 1H przy 3,66 ppm (D, J. 17 Hz, CH2 SO) - 4H przy 2,5 ppm (M, wzór 65) - 2H przy 1,90 ppm (M, wzór 65).NUR nr 101 - (b): 1H przy 10,8 ppm (S, Ar NH CO) - 1H przy 8,95 ppm (D9 J- 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,15 ppm (Se., CH2 N ©H3) - 2H przy 7,90 ppm (D, J. B Hz, H Ar 2'6') - 2H przy 7,70 ppm (D, J * 8 Hz, H Ar 3', 5') - 1H przy 6,97 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, Jj » 9 Hz, J2 = 4 Kz, Hy) - 1H przy 5,36 ppm (D, J = 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J« 4 Hz, H6) - 1H przy 4,82 ppm (D, J» 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 3H przy 3,80 ppm (M, CH2 N ©H3 i CH2 SO) - 4H przy 2,/O ppm (M, wzór 64) - 2H przy 1,90 ppm (M, wzór 65).NMR nr 102 - (b): 1H przy 8,45 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,0 ppm (Se., EHg N ®H3) - 1H przy 6,79 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,98 ppm (D z D, ^ ¦ 9 Hz, J2 » 4 Hz, Ky) - 1H przy 5,15 ppm (2 D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,97 ppm (D, J«.4 Hz, H6) - 1H przy 4,62 ppm (D, J* 13 Hz, CF.2 0 CO) - 1.H przy 4,15 ppm (Se., J «= 12 Hz, Hg Bq piperydyny) - 3H przy 3,84 ppm (M, CH2 N + H3 i CH2 SO) - 2H przy 3,58 ppm (M, CH2 SO i Hg Bq piperydyny) - 1K przy 3,05 ppm (Re., Ja 12 Hz, Ax piperydyny\ - 1H przy 2,31 ppm (Te., Ja 12 Hz, Hg Ax piperydyny) - 1H przy 2,60 ppm (M, CH C02) - 2H przy 1,84 ppm (M, H3 i H^ piperydyny) - 2H przy 1,50 ppm (M, H3 i H^ pi¬ perydyny) - 6H przy 1,45 ppm (2 D, /CH3/2 C).NMR nr 103 - (b); 1H przy 8,72 ppm ( D, J. 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,25 ppm (Se., CHg N©H3) - 3H przy 7,75 ppm (M, H Ar) - 1H przy 6,97 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J1 « 9 Hz, J2 » 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,45 ppm (D, J* 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J. 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,84 ppm (D, J* 13 Hz, CH2 0 CO) - 3H przy 4,05 ppm (M, CH2 N®H3 i CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /a?3/2 C).NMR nr 104 - (b): 2H przy 8,80 ppm (Se.f CH2 N ®H2 CH3) - 1H przy 8,77 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 3H przy 7,75 ppm (M, H Ar) - 1H przy 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, Jj . 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,45 ppm (D, J = 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,86 ppm (D, J* 13 Hz, CH2 0 CO) - 2H przy 4,25 ppm (M, CH2 N ® ^ CH3) - 1H przy 4,10 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,74 ppm (D, J» 17 Hz, CH2S0) - 3H przy 2,58 ppm (M, CHg N®f^ - CH3) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH3/2 C).NMR nr 105 - (b)t 1H przy 10,70 ppm (S, Ar NH CO) - 2H przy 8,70 ppm (Se., CH2, N + H2 CH3) - 1H przy 8,68 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 1H przy 8,16 ppm (S, H Ar 2') - 1H przy 7,92 ppm (D, J* 8 Hz, H Ar 6') - 1H przy 7,66 ppm (D, J - 8 Hz, H Ar 4') - 1H órzy 7,50 ppm (T, J • 8 Hz, H Ar 5*) - 1H przy 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ « 9 Hz, J2 • 4 Hz, *U) - 1H przy 5,45 ppm (D, J» 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 5,00 (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,82 ppm fD, J« 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 4,02 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,90 ppm (M, CH2 N®H CH3) - 1H przy 3,74 ppm (D, J- 17 Hz, CH2 SO) - 3H przy 2,60 ppm (M, CHg N ® % CH3) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH3/2 C).144 oo3 35 NMR nr 106 - (b)r 1H przy 10,80 ppm (S, Ar NH CO) - 3H przy 8,70 ppm (M, CH2 N®H2 CH i CO NH) - 2H przy 7,92 ppm (D, J« 8 Ife, H Ar 2', 6') - 2H przy 7,69 ppm (D, J« 8 Hz, H Ar 3', 5') - 1H przy 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J, - 9 Hz, J2 . 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,42 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, Ja 4 Hz, Hg) -1H przy 4,81 ppm (D, J« 13 Hz, Cl^ O CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, Ja 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,95 ppm (M, CHg N®H2 CH^) - 1H przy 3,75 ppm (D, Ja 17 Hz, CHg SO) - 3H przy 2f62 ppm (M, CH2 N®H2 CHj) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH3/2 C).NMR nr 107 - (b): 1H przy 9,95 ppm (S, Ar NH CO) - 1H przy 8,75 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,05 ppm (Se., CHg N®H3) - 1H przy 7,61 ppm (D, J« 8 Hz, H Ar 6') - 1H przy 7,52 ppm (D, J- 8 Hz, H Ar 4') - 1H przy 7,31 ppm (T, Ja 8 Hz, H Ar 6') - 1H przy 6,96 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J1 a 9 Hz, J2 a 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,40 ppm (D, Ja 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, Ja 4 Hz, Hg) - 1K przy 4,81 ppm (D, J* 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, J» 17 Hz, C^ SO) - 2H przy 3,81 ppm (M, CHg N®H3) - 1H przy 3,72 ppm (D, J- 17 Hz, CH2 SO) - 3H przy 2,28 ppm (S, Ar CH3) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2 C).NMR nr 108 - (b); 1H przy 9,75 ppm (S, A NH CO) - 1H przy 8,TO ppm (D, Ja 9 Hz, CO NH) - 3H przy 7,70 ppm (Se., CHg CHg N©H3) - 1H przy 7,60 ppm (D, J * 8 Hz, H Ar 6') - 1H przy 7,50 ppm (D, Ja 8 Hz, H Ar 4') - 1H przy 7,25 ppm (T, Ja 8 Hz, H Ar 5') - 1H przy 6,95 ppm (S, G tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ « 9 Hz, J2 a 4 Hz, ^Hy) - 1H przy 5,39 ppm (D, J. 13 Hz, CHg O CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J - 4 Kz, t^) - 1H przy 4f82 ppm (D, Ja 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 4.05 ppm (D, Ja 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,72 ppm (D, J» 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,02 ppm (M, CHg CH2 N ® H3) - 2H przy 2,69 ppm (T, J 7, CH2 CH2 N ©H3) - 3H przy 2,29 ppm (S, Ar CH3) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2 C) NMR nr 109 - (b): . 1H przy 12,7 ppm (Se., NH CO tiazolu) - 1H przy 8,79 ppm (D, Ja 9 Hz, CO NH) - 1H przy 8,08 ppm, (S, H tiazolu) - w pozycji 3) - 3H przy 7,75 ppm (Se., CH2 N®H3) - 1H przy 6,98 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,09 ppm (D z D, J1 a 9 Hz, J2 . 4 Hz, YLj) - 1H przy 5,37 ppm (D, J« 13 Hz, CHg O CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J= 4 Hz, H6) - 1H przy 4,81 ppm (D, Ja 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 4,03 ppm (D, Ja 17 Hz, O^ SO) - 1H przy 3,68 ppm (D, J» 17 Hz, CHg SO) - 2H przy 3.06 ppm (M, CH2 CH2 N ®H3) - 2H przy 2,77 ppm (T, i 7 Hz, CH2 CH2 N®H3) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH^/2 C).NMR nr 110 -^(b): 1H przy 8,70 ppm (D, Ja 9 Hz, CO NH) - 5H przy 7,96 ppm (M, H Ar 2', 6'- CH2 N®H3) - 2H przy 7,55 ppm (D, J a 8 Hz, H Ar 3', 6'), - 1H przy 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J1 » 9 Hz, J2 s 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,46 ppm (D, Ja 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 4,99 ppm (D, Ja 4 Hz, H6) - 1H przy 4,84 ppm (D, Ja 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,06 ppm (D, Ja 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,74 ppm (D, J» 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,55 ppm (Se., CH2 N®H3) - 3H przy 3,25 ppm (Se., N CH3) - 6H pzyr 1,45 ppm (2S /CH3/2 C).NMR nr 111 - (b): 1H przy 10,5 ppm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 8,95 ppm (D, J » 9 Hz, CO NH) - 2H przy 7,89 ppm (D, Ja 8 Hz, H Ar 2', 6') - 2H przy 7,71 ppm (D, Ja 8 Hz, H Ar 3', 5') - 1H przy 6,96 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,98 ppm (D z D, J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,42 ppm (D, Ja 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, Ja A Hz, H6) - 1H przy 4,80 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, Ja 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J- 17 Hz, CH2 SO) i 2H przy 3,05 ppm (M, CH2 CH2 N ©H3) - 2H przy 2,70 ppm (T, J * 7 Hz, CHg CH^ N + H3) - 4H przy 2,40 ppm (M, wzór 64) - 2H przy 1,90 ppm (M, wzór 65).36 144 003 NMR nr 112 - (b): 1H przy 8t80 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 3H przy 7,90 ppm (Se.f CHg N ©H3) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, ^ • 9 Hz, J2 » 4 Hzf Hy) - 1H przy 5,17 ppm (2D, J« 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 4,96 ppm (D, J- 4 Hz, H6) - 1H przy 4,60 ppm (D, J- 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,18 ppm (M, H2e piperydyny) - 3H pzyr 3,90 ppm (M, CH2 N®Hj 1 CH2 SO) - 2H przy 3,58 ppm (M, CH2 SO i Hge piperydyny) - 1H przy 3,06 ppm (M, I^a piperydyny) - 1H przy 2,75 ppm (M, Hga piperydyny) - 1H przy 2,60 ppm (M, H^ piperydyny) - 4H przy 2,40 ppm (M, wzór 64) - 4H przy 1,80 ppm i 2H przy 1,50 ppm (wzór 65 i H3 i H5 piperydyny)., NMR nr 115 - (b): 1H przy 8,75 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,40 ppm (Se,, CH N®H3) - 1H przy 8,13 ppm (S, H Ar 6') - 1H przy 8,00 ppm (D, J» 8 Hz, H Ar 2') - 1H przy 7,64 ppm (D, J. 8 Hz, H Ar 3*) - 1H przy 6t97 ppm (S, H, tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, Jj - 9 Hz, J2 - 4 Hz, Hf) - 1H przy 5,45 ppm (B, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J. 4 Hz, H6) - 1H przy 4,86 ppm (D, J. 13 Hz, CH2 0 CO) - 2H przy 4,19 ppm (M, CH2 /N ® Hj/ - 1H przy 4,10 ppm (D, J. 17 Hz, CHg SO) - 1H przy 3,86 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2 C) NMR nr 114 - (b): 1H przy 8,72 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,40 ppm (Se., CH2 N ®Hj) - 2H przy 8,11 ppm (M, H Ar 2*6') - 1H przy 7,86 ppm (M, H Ar 3') - 1H przy 6,99 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,01 ppm (Di D, JL, • 9 Hz, J2 « 4 Hz Hy) - 1H przy 5,46 ppm (D, J- 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J- 4 Hz, H6) - 1H przy 4,89 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 2H przy 4,18 ppm (M, CH2 K®H3) - 1H przy 4,06 ppm (D, J» 17 Hz, CHg SO) - 1H przy 3,78 ppm (D, J» 17 Hz, CH2 SO) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2C) - NMR nr 115 - (b): 1H przy 10,20 ppm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 8,70 ppm (D, J» 9 Hz, CO NH) - 1H przy 8,16 ppm (Se., H Ar 2r) - 1H przy 7,84 ppm (D, J. 8 Hz, H Ar 6') - 3H przy 7,66 ppm (Se., CH2 N" + H?) - 1H przy 7,60 ppm (D, J * 8 Hz, H Ar 4') - 1H przy 7,45 ppm (T, J« 8 Hz, H Ar 5') - 1H przy 6,97 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, ^ » 9 Hz, J2 « 4 Hz, H^) - 1H przy 5,45 ppm (D, J- 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J. 4 Hz, H6) - 1H przy 4,84 ppm (D, J. 13 Hz, (Wg 0 CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J. 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 2,81 ppm (M, CK2 - N ®H3) - 2H przy 2,40 ppm (T, J. 7 Hz, CH2 CO^) - 2K przy 1,82 ppm (M, O^ CH2 COg) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH3/2 C).NMR nr 116 - (b); 1H przy 10,3 ppm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 8f10 ppm (D, J» 9 Hz, CO NH) - 2H przy 7,90 ppm (D, J. 6 Hz, H, Ar 2*, 6') - 1H przy 7,67 ppm (D, J.-6 Hz, H Ar 3', 5') - 3H przy 7,60 ppm (Se., CH2 N®K3) - 1H przy 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J, - 9 Hz, J2 . 4 Hz, Hy) - 1H przy 4,52 ppm (D, J. 13 Hz CH2 0 CO) - 1H przy 4,98 ppm (D, J« 4 Hz, H6) - 1H przy 4,79 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,06 ppm (D, J- 17 Hz, C^ SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J» 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 2,79 ppm (M, CH2 N ®Hj) - 2H przy 2,42 ppm (Mf CHg - CO - NH Ar) - 2H przy 1,84 ppm (M, CHg CH2 N ©H3) - 6H przy 1,48 ppm (2 S, /CH3/2C).NMR nr 117 - (b)t 1H przy 10,30 ppm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 8,75 ppm (D, J. 9 Hz, NH 00) - 2H przy 7,84 ppm (D, J. 8 Hz. H, Ar 2% 6*) - 2H przy 7,72 ppm (D, J- 8 lte, H Ar 3*, 5#) - 3H przy 7,60 ppm (Se., CHg N &H3) - 1H przy 6,97 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, 3, - 9 HZ, J2 • 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,* ppm (D, J» 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 4,90 ppm (D, J. 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,78 ppm (D, J. 13 Hz, C^ 0 CO) - 1H przy 4,05 ppm (D, J- 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J. 17 Hz, CHg SO) - 2H przy 2,75 ppm (M, OU N®Hj) - 2H przy 2,36 ppm (Mt CH2 CONH Ar) - 4H przy 1,58 ppm (M, -CO NCH2 /CH2/2 CH2N®H3) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH3/2C).144 003 37 NMR nr 11B - (b): CO tiazolu) - 1H przy 3,65 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,20 przy 6,93 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, Jj - 9 Hz, J« 9 Hz, CO NH) - 1H przy 8,50 ppm CO) przy 4,05 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 50) - 1H przy 3,71 ppm (D, J- 17 Hz, CH2 SO) - 2H przy 3,30 ppm (M, CH2 w pozycji d N ® Hg piperydyny) - 2H przy 2,90 ppm (M, CH2 w pozycji d N ® Hg pipery- dyny) - 1H przy 2,66 ppm (M, CH CO NH) - 4H przy 1,80 ppm (M, CH2 w pozycji R N * ^ piperydy¬ ny) - 6H przy^1,45 ppm (2 S,/CHj/gC). '38 144 003 NMR nr 124 - (b): 1H przy 10,75 ppm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 8,80 ppm (D, J- 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,20 ppm (Se., CH N + H?) - 2H przy 7,92 ppm (D, J» 8 Hz, H Ar 2') - 2H przy 7,70 ppm (D, J • 8 Hz, H Ar 3'5*) - 1H przy 7,00 ppm (S H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ - 9 Hz, J2 « 4 Hz, H-) - 1H przy 5,45 ppm (D, J- 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J« 4 tte, Hg) - 1H przy 3,75 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 6H przy 1,50 ppm (2S, /CH^/g C) - 3H przy 1,42 ppm (D, J. 7 Hz, CH3 Ala).NMR nr 125 - (b): 1H przy 10,80 p.pm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 9,00 ppm (D, J - 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,20 ppm (Se., CH - N * H3) - 2H przy 7,85 ppm (D, J» 8 Hz, H Ar 2 % 6') - 2H przy 7,75 ppm (D, J« 8 Hz, H Ar 3', 5') - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazolu) - *JH przy 6,00 ppm (D z D, J-j - 9 Hz, J2 m 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,45 ppm (D, J- 13 Hz, a\2 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,80 ppm (D, J» 13 Hz, CH2 O CO) - 2H przy 4,00 ppm (M, HoC Ala i CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (D, J« 17 Hz, CH2 SO) - 4H przy 2,4o ppm (M, wzór 64) - 2H przy 1,80 ppm (M, wzór 65) - 3H przy 1,43 ppm (D, J. 7 Hz, CH3 Ala).NMR nr 126 - (b); 1H przy 8,45 ppm (D, Js 9 Hz, CO NH) - 4H przy 8,00 ppm (Se., N®H3 Ala) - 3H przy 7,90 ppm (Se., N ®H* tiazolu) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, Jj * 9 Ife, J2« 4 liz, Hy) - 1H pzyr 5,20 ppm (M, CH2 O CO) - 1H przy 4,95 ppm (D, J- 4 Hz, H6) - 1H przy 4,50 ppm (D, CH2 0 CO) - 1H przy 3,15 ppm (M, Hga piperydyny) - 1H przy 2,80 ppm (M, Hga piperydyny) - 1H przy 2,60 ppm (M - Ol C02 piperydyny) - 2H przy 1,80 ppm i 2H przy 1,50 ppm (2 M, H3 i l^ piperydyny) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH3/2 C) - 3H przy 1,20 ppm (2 D, CHj CH).NMR nr 127 - (b): 1H przy 8,43 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 6H przy 7,50 ppm (Se., N®H3) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ » 9 Hz, J2 . 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,16 ppm (2S, J» 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,95 ppm (D, J» 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,58 ppm (D, J» 13 Hz, CH2 O CO) - 1H przy 4,20 ppm (M, H2e piperydyny) - 1H przy 3,90 ppm (D, J» 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,64 ppm (M, Hge piperydyny) - 1H przy 3,57 ppm fp, J. 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,07 ppm (M, Hga piperydyny) - 2H przy 2,96 ppm (M, CHg N®H3) - 1H przy 2,75 ppm (M, Hga pi¬ perydyny) - 3H przy 2,65 ppm (M, CH C02 CO N) - 2H przy 1,80 ppm i 2H przy 1,50 ppm (H^ i Hj piperydyny) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2 C).NMR nr 128 - (b); 1H przy 8,45 ppm (P, J» 9 Hz, CO NH) - 6H przy 7,70 ppm (Se., N^H3) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,96 ppm (D z Df J-j • 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,20 ppm (2 t, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,96 ppm (D, J« 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,58 ppm (D, J* 13 Hz, CHg 0 CO) - 1H przy 4,18 ppm (Hge piperydyny) - 1H przy 3,90 ppm (D, J. 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,75 ppm (M, Hge piperydyny) - 1H przy 3,55 ppm (D, J. 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,00 ppm (M, Hga piperydyny) - 4H przy 2,65 ppm (M, CHg N ®H3, Hga piperydyny) - 2H przy 2,40 ppm (T, CHg CO N) - 4H przy 1,70 ppm (M, CH CH2 CHg N ®H3, H3 i H^ piperydyny) - 2H przy 1,50 ppm (Mf H3 i He piperydyny) - 6H przy 1,44 ppm {2 S, /CH3/2 C).NMR nr 129 - (b): 1H przy 8,50 ppm (Se.9 N®Hg piperydynowy) - 1H przy 8,45 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 1H przy 8,25 ppm (Se., N®H2 piperydyniowy) - 3H przy 7,'O ppm (Se., N®H3 tiazolu) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ « 9 Hz, J2 - 4 Hz, H-) - 1H przy 5,16 ppm (D, J. 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,15 ppm (M, I^e piperydyny) - 2H przy 3,90 ppm (Mf Hge pi¬ perydyny i CH2 SO) - 1H przy 3,55 ppm (D, J- 17 Hz, CHg SO) - 2H przy 3,25 ppm (M, H2e i Hge piperydyniowy) - 1H przy 3,15 ppm (M, Hga piperydyny) - 3H przy 2,85 ppm (M, Hga piperydyny i H2a piperydyniowy) - 6H przy 1,75 ppm i 2H przy 1,50 ppm (2M, H3 i H? piperydyniowy H, i He piperydyny) - 6H przy 1,44 ppm (2S, /CH3/2 C).144 003 39 CO) ppm (D, J= 17 Hz, CH2 S0) - 3H przy 2,50 ppm (S, CH^ Ar) - 4H przy 2,40 ppm (M, wzór 64) - ; przy 1,80 ppm (M, wzór 65).NMR nr 132 - (b): 1H przy 8,80 ppm (D, J* 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,10 ppm (Se., CHg N® Hj) - 1H przy 7,5! (S, H Ar) - 1H przy 7,45 ppm (Sf H ar) - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 i (D z D, Jj m 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,40 ppm (D, J» 13 Hz, CHg 0 CO) - TH przy ! ppm (D, J» 4 Hz, H6) - 1H przy 4,83 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO) - 3H przy 3,70 ppm (M, N©H3 i CHg SO) - 1H przy 3,70 ppm (D, J = 17 Hz, CH2 SO) - 3H przy 2,40 ppm (S, CH^ Ar - 3H przy 2,34 ppm (S, CH^ Ar) - 6H przy 1,45 ppm (2 S, /CH^/g C).NMR nr 133 - (b); 1H przy 7,55 ppm ppm 5,00 C^ Ar) 1H przy 12,5 ppm (Se., Ar NH CO) - 1H przy 8,78 ppm (D, J« 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,30 ppm (Se,, -CH/CH/-N ©H^) - 1H przy 8,20 ppm (S, H tiazolu w pozycji 3) - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J^ = 9 Hz, J2 « 4 Hz, Hy) - 1H przy 5,42 ppm (2 D, J» 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 5,00 ppm (D, J. 4 Hz, H6) - 1H przy 4,90 ppm (D, J« 13 Hz, CH2 0 CO] - 1K przy 4,15 ppm (M, CH/ch/n ®H3) - 1H przy 4,00 ppm (D, J. 17 Hz, CH2 SO) - 1H przy 3,76 ppm (D, J* 17 Hz, CH2 SO) - 6H przy 1,44 ppm (2 S /CH,/2 C) - 3H przy 1,40 ppm (D, J» 7 Hz, - 1H przy 4,00 ppm (D, J« 17 Hz 2,40 ppm (Mr-wzór 64) - 2H przy iazolu) - w pozycji 3) - 1H x . _ ,- D (D. przy40 144 003 ' NMR nr 137 - (b): 1H przy 8,90 ppm (Tf J- 8 Hz, CONH CH2) - 1H przy 8,75 ppm (D, J- 9 Hz, NH) - 3H przy 8,00 ppm (Se., CH2 N®H5) - 2H przy 7,88 ppm (D, J« 8 Hz, H Ar 2*, 6') - 2H przy 7,40 ppm (D, J. 8 Hz, H Ar 3*, 5') - 1H przy 6,96 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, J,. - 9 Hz, J2 - 4 Hz, H?) - 1H przy 5,44 ppm (D, J. 13 Hz, CH2 0 CO) - 1H przy 4,98 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,80 ppm (D, J- 13 Hz, CH2 0 CO) - 2H przy 4,40 ppm (D, J« 8 Hz, Ar CH2 NH) - 1H przy 4,06 ppm i 1H przy 3,70 ppm (D, J« 17 Hz, CH2S~^C)-2H przy 3,57 ppm (M, OC CH2 N®H3) - 2H przy 1,47 ppm (2 S, /CHj/2C)# y • ' ^ Rdstepujac jak podano w przykladzie II lub III, otrzymano zwiazki o wzorze 10b w*po¬ staci trifluorooctanów, opisane w tablicy 5 ponizej.Otrzymane zwiazki okreslono ich numerem kodowym. Dla kazdego z nich podano wartosci R|, f^, n i B oraz widmo NMR.Ebdano równiez eluent do chromatografii, sluzacy do wydzielania zwiazku o wzorze 5: ostatniego produktu przejsciowego przed odblokowaniemfunkcji kwasowych i aminowych z czasteczki.Wymieniony produkt przejsciowy o wzorze 5 scharakteryzowano jego widmem w podczerwieni; dlu¬ gosci fal podane w cm* odpowiadaja kolejno czestosciom drgan rozciagajacych karbonylu w po¬ zycji 8/} -laktamu, estrów t-butylowych i tioestru w pozycji 3, amidu w pozycji 7 i karbaminia¬ ny zabezpieczajacego amine. Jesli podane sa tylko 2 dlugosci fali, to druga z nich odpowiada szerokiemu pasmu pokrywajacemu równoczesnie czestosci drgan rozciagajacych estrów, amidu i kar- baminianu zabezpieczajacego amine oraz tioestru.Zdarza sie, ze dla niektórych produktów czestosc drgan tioestru wystepuje przy tej sa¬ mej dlugosci fali co czestosc drgan estrów t-butylowych. Taki przypadek zaznaczono w tablicy znakiem +C0S przed odpowiednia czestoscia drgan.Tablica 5 i nr SR -C "2 i Eluent do chro¬ matografii pól¬ produktów o wzorze 5 obj./obj.! IC -1 • nr {9CO cm ' | NMR j pólpro- i i duktów o i } wzorze 5 |" :z::i: 41 970 0 } wzór 11 -/CH2/3 N^ CHg Cl2 octan etylu 90 10 l 1800 1720 i i : 1 i i 41 971 0 i wzór 11 i i -/CH2/4 NH2 ch2 a2 octan etylu 90 10 i 1800 I i 1715 i 2 | 1690 | 41 972 41 973 { 42 074 0 ! wzór 11 i i i —„' „_—_—— 0 { wzór 11 i i i 0 | wzór 11 -/CH2/5 wzór 22 wzór 19 NH^ octan etylu 8 i 1b90 i CH2 Q2 octan etylu CH2 d2 octan etylu ~® I cHg a2 " { octan etylu 92 8 90 10 90 10 j 1800 • 1720 1690 I } 1800 S 1725 4 JL 16» j_ - i 1800 i ! 1725 i 5 { 1690 | ! 42 076 wzór 11 -/CH2/3 NH CH, CH2 Cl2 octan etylu 90 10 ! 1800 i | 1725 ' J 1690 | 42 077 42 118 wzór 11 wzór 11 -/CH2/? wzór 20 Nl^ CH2 Cl2 ii octan etylu CH2 CI2 octan etylu 95 5 95 5 1800 1720 1690 • 1803 ! 1720 | 1690144 003 41 c.d. tablicy 5 i: -2—y -r- :p:~7: 42 119 42 187 42 199 42 21.8 i 0 j wzór 11 j -p-CgH^-CHgNHg i i i -J- wzór 11 I wzór 18 i -CHg- J wzór 22 4 o -CH i CH, | wzór 22 i i i -L- CH2 Cl2 octan etylu 92,5 7,5 1805 1720 CH2 Cl2 octan etylu "ch2 a2 octan etylu 95 5 30 10 1805 1725 —t 1800 1725 1690 10 '"11 a.CHg octan etylu 92,5 7,5 1805 1725 1690 12 .-I 42 219 /.o <5o« I 42 22o 42 221 0 O wzór 12 i wzór 22 i i -CHg | -p-Cg^-CHgl*^ I 42 222 ! ( 42 222 42 531 42*532." 42 533 42 534 i i i -i- I I I I J- I I I —l- 0 i I -CH I CH3 wzór 12 I -P-C6HA-CH2NH2 CH2 Cl2 octan etylu CHg Cl2 octan etylu CH2 CL2 octan etylu 92,5 _7,5 _ 95 *" 95 5 42 535 I 42 536 42 659 42 660 "42~66l" 42 662 ~42 663 i i i i i r i 1805 1725 1690 1800 1720 1800 1720 13 14 CU CHg octan etylu —r~ wzór 11 i -m-CgH^CHgNHg CH3 wzór 12 i i i i i i i wzór 12 J -o-CgH^CHgNH^ CHg Cl2 CHjOH ch2 d2 CH^ OH -P-C^H4-Cl^NHCH3 } CHg Cl2 95 5 100 0,5 j 100 100 wzór 11 i -p-CgK^CH2NHCH5 i i i ._, j wzór 27 i CH,0H 0,5 1805 1720 "l8ÓÓ 1720 *1800~ 1720 1800 1720 1690 15 16 17 18 19 CHg Cl2 ch,6h 100 l I 0,5 | 1800 1720 1690 20 o^ ca2 octan etylu 95 5 wzór 12 J wzór 27 CH^ Clg octan etylu 95 i i i i i -r- 1800 1720 21 wzór 11 ! wzór 25 wzór 66 I wzór 25 42 664 t- i i i • wzór 11 wzór 66 i i i i i T I I | wzór 26 i i i__— .. ¦ 4 CH^ Cl2 CH3OH ( c^ a2 CH50H 100 —-li 100 0,5 wzór 26 --1- 1 1 1 i CHo Cip octan etylu 95 5 1800 1720 1802 1720 7ao2 1720 1802 1720 CH2 ^2 octan etylu wzór 11 i ^ S-C-CHpNHo iv | CH2 a2 I I I 95 5 100 CH30!l 0,4 1 1802 1720 "l802 1720 1680 22 ni 1 j 23 24 25 26 27 0 • wzór 11 I -i p-CgH^-KHCOCHgNH^ j 0% a2 octan etylu 95 I 1802 1720 2842 144 003 c.d. tablioy 5 I 1 42 665 42 672 I 42 673 I 42 674 I 42 685 42 666 I 42 847 I 42 850 I 42 851 42 853 I 42 854 I 42 856 I I 42 856 I I 42 859 I 42 860 I 42 863 I I 42 868 I I 42 902 I 1 2 1 ° 1 1 I ° I ° I ° I ° I ° 0 0 0 0 0 0 0 0 I 0 I 0 I 0 I I 3 I wzór 12 I wzór 11 I wzór 11 I wzór 12 I wzór 11 wzór 12 wzór 11 wzór 11 wzór 12 wzór 11 wzór 12 wzór 11 wzór 11 wzór 11 I wzór 12 I wzór 11 I wzór 11 I wzór 11 I ] 4 I -p-C6H4-NHC0CH2NH2 [ wzór 22 wzór 36 wzór 36 I -m-CgH^-NHCOCt^N^ -m-C6H^-NHCOCH2NH2 wzór 50 wzór 53 wzór 53 -m-C6H4-CH-CH2NH2 -m-C^H^-CH-C^^ ch3 wzór 35 wzór 33 -p-C^-NHCOCt^ I CH2NH2 -P-C6H4-NHC0CH2 I CH2NH2 -p-C6HZl-NHC0CH2 I NHCH3 wzór 56 I -p-C6HZl-CH2NHC0CH2 I NH2 j" "3 I CH2 Cl2 95 I octan etylu 5 I CH2 Cl2 90 I octan etylu 10 I CH2 Cl2 100 CH30H 1 I CH2 Cl2 100 CH30H a I CH2 Cl2 95 octan etylu 5 I CH2 Cl2 95 octan etylu 5 I CH2 Cl2 100 CHjOH 1 CH2 Cl2 100 CH30H 0,7 CH2 Cl2 100 j .CH30H 0,7 CH2 Cl2 95 octan etylu 5 CH2 Cl2 100 CH30H 0,4 | CH2 Cl2 85 octan etylu 15 CH2 Cl2 100 I CH30H 1 CH2 Cl2 70 I octan etylu 30 CH2 Cl2 70 I octan etylu 30 CH2 Cl2 90 I octan etylu 10 I CH2 Cl2 100 I CH30H 0,7 CH2 Cl2 100 I CH30H 1 I i—5— I 1802 1720 I 1802 CH3CI3 1720 L * 1680 I 1802 CH-Cl- 1715 L L 1690 I 1802 CH-Cl? 1715 L L 1690 I 1805 1725 I 1695 I 1805 1725 [ 1695 I 1800 CH2C12 1710 I 1805 1720 1805 1720 1802 1720 1802 1720 1803 1720 1685 | 1802 1725 1690 1802 1720 1690 1802 I 1720 1800 I 1720 1690 1802 I 1720 1802 I 1720 1670 ] 7_~1 1 29 1 1 30 1 31 I 32 I 33 I 3h I I 35 I I 36 I I 37 I 38 I 39 I 40 41 I 42 43 I 44 45 I 46 Widma NMR: Widma rejestrowane przy 60 MHz, sygnaly z (a) lub przy 250 MHz, sygnaly z (b); gdy istnieja dwa diastereoizomery w czasteczce, sygnaly podwojone oznaczono za pomoca u.144 003 43 NMR nr 1 - (a): 8H miedzy 6 a 9 ppm (szeroki sygnal, OU$ TFA, CO^H.) - 1H przy 8,*0 ppm (D, J. 9 Hz, CONH)- 1H przy 6,86 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,00 ppm (D z D, ^ - 9 Hz, J2 • 4 Hz, LU) - 1H przy 4,97 ppm (D, J« 4 Hz, H^) - 1H przy 4,20 ppm (AB, JAB« 13 Hz, O^ SCO) - 3H przy 3,70 ppm (M, £H~ SCO i CHgSO) - 4H przy 2,75 ppm (M, CHgNHg i CFUCOS) - 2H przy 1,77 ppm (M, CHgCHgCHg) - 6H przy 1,45 ppm (S, /CH^C).NMR nr 2 - (b): 8H miedzy 6,5 - 1H przy 6, NMR nr 3 - (a): 8H predzy 6,5 a 8,7 ppm (szeroki sygnal /m^, CO^H, TFA) - 1H przy 8,40 ppm (D, J. 9 Hz, CONJJ) - 1H przy 6,87 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 6,0 ppm (D z D, ^ • 9 Hz, J2 . 4 te, H^) - 3H przy 3,70 ppm (M, CHgSCO i CH2S0) - 4H przy 2,80 ppm (M, CF^fflfc i CHgCO) - 12H przy 1,45 ppm (s*e,, /oaJ2 ci o5"/a^/3"5^).NMR nr 4 - (a): 7H miedzy 6,5 a 9,5 ppm (szeroki sygnal, m^t NH, (X£ H, TFA) - 1H przy 8,40 ppm (D, J- 9 Hz, CONH) - 1H przy 6,90- ppm (S, H tiazolu) - TTTprzy 6,0 ppm (D z D, Jj » 9 Hz, ^ « 4 te, H~) - 1H przy 5,0 ppm (D, J- 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,20 ppm (A z AB, JAB . 13 Hz, OUSCO) - 3H przy 3,70 ppm (M, O^SCO i CH2S0) - 5H i 3,0 ppm (M, CHgN i CHCOS) - 4H przy 1,90 ppm (M, CHgCHgN) - 6H przy 1,45~ppm (S, 7cH5/2C).NMR nr 5 - (b); 5H miedzy 7 a 9 ppm (szeroki sygnal, NHg, TFA, NH) - 1H przy 8,34 ppm (2D, J» 9'Hz, CONH)* - 1H przy 6,8 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,97 ppm (D, ^ « 9 Hz, J2 « 4 Hz, H~) " 1H Pr2y 4,95 ppm (D, J« 4 Hz, H^) - 1H przy 4,16 ppm (2D, J. 13 Hz, CHgSCO)* - 1H przy 3f76 ppm (D, J* 13 Hz, OUSCO) - 2H przy 3,66 ppm (S, CH2S0) - 1H przy 3,4 ppm, 1H przy 3,16 ppm i 2H przy 2,95 ppm (M, CH2N) - 1H przy 2,80 ppm (M, CHCOS) - 4H miedzy 1,5 a 2,1 ppm (M, CH2CH2CH2N) - Drzv 1,44 ppm"(S,/CR,/2C). ~44 144 003 • NMR nr 9 - (b): 1H przy 8,36 ppm (D, J. 9 Hz, NHCO) - 3H przy 8,30 ppm (S.e, NH,) - 2H przy 7,94 ppm (D, J» 8 Hz, H ortho CO) - 2H przy 7,55 ppm (D, J« 8 Hz, H meta CO) - 3H przy 7,40 ppm (S.e,, NH,) - 1H przy 6,76 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, ^ « 9 Hz, J2 . 4 Hz, H?) - 1H przy 4,95 ppm (D, J » 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,'O ppm (D, J« 13 Hz, CH2SC0) - 2H przy"~5~,10 ppm (M, CHpNHg) - 1H przy 3,90 p"pin" (D, J« 13 Hz, CH^SCO) - 2H przy 3,75~ppm (S, CH^SO) - 6H przy 1,42 ppm (2S, /OU^C), NMR nr 10 - (a); 1H przy 8,30 ppm (D, J« 9 Hz, CONH) - 8H miedzy 6,5 a 9 ppm (S.e., fo^, CO^H) - 1H przy 6,80 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (M, Hy) - 1H przy 4,90 ppm (D, J» 4 Hz, h^) - 1H przy 4,25 ppm (A z AB, J^ « 13 Hz, CH2SCO) - 1H przy 3,90 ppm (B z AB, JAB - 13 Hz, CH2SC0) - 2H przy 3,65 ppm (S»e., CTUSO) - 10H~~miedzy 1 a 2,3 ppm (M, wzór 67) - 6H przy 1,43 ppm (S, /CH,/0C). 9 Hz, NMR nr 15 - (b): 1H przy 8,60 ppm (2D, J« 9 Hz, CONH,)* - 3H przy 8,20 ppm (S,e., Rh,) - 2H przy 7,92 ppm (D, J. 8 Hz, H orto CO) - 2H przy 7,56 ppm (D, J« 8 Hz, H meta CO) - 3H przy 7,30 ppm (S»e., NH») - 1H przy 6,82 ppm (2S, H. tiazolu)* - 1H przy 5,92 ppm (D z D, ^ . 9 Hz, J2 - 4 Hz, Hj) - 1H przy 4,95 ppm (2D, nalozone, H6)* - 1H przy 4,60 ppm (Q, J» 7 Hzf CHON) - 1H przy 4,40 ppm (D, J« 13 Hz, CHgSCO) - 2H przy 4,13 ppm (M, O^NH2) - 1H przy 3,90 ppm (D, J. 13 Hz, CH^ SCO) - 2H przy 3f75 ppm (S, CH2S0) - 3H przy 1,45 ppm (D,. J- 7 Hz, CH, CH).144 003- 43 CS.t., fag, COgH) - 2H przy 7,95 ppm - 1H przy 6.75 ppm (S. H tiazolu) - 1H ------ -j 'fc - i ' przy 4fA0 ppm (D. J- 13 Hz, OUS CO) - 2H przy 4,05 ppm I (D, J- 13. Bz, CHj S CO) - 2H przy 3,79 ppm (S, CH^ SO) - * przy 2,25 ppm (S, CH^ Ar) - 2H przy 1,90 ppm (M, wzór 65)» 1H PPm46 144 003 N^Hj) - 1H przy 7,95 ppm ,08 S0) ppm 5') J. 13 H2f O^ SCO) - 2H przy 4,08 (M, CTJ^ N ^Hj) - 1H przy 3,94 ppm (D, J. 13 Hz, CH^ SCO) - 2H przy 3,73 ppm (Se.f CH^ SO) - 3H przy 2,36 ppm (Sf Ar CH,) - 3H pr2y 1,42 ppm (D, J. 7 Hz, OJ* CH OM). 1H przy 8,66 ppm (Df J.» 9 liz, CO NH) - 3H przy 8,17 ppm (Se., CHg N ©HU) - 2H przy 7,80 ppm (M, H Ar 2*, 6') - 1H przy 7,50 ppm (D, J. 8 Hz, H Ar 5#) - 1H przy 6,"55"ppm (S, H tiazolu) - 1'H przy 5,95 ppm (D z D, Jj « 9 Hz, J2 » * Hz, JJ^) - 1H przy 4,95 ppm (D, J« 4 Hz, H^) - 1H przy 4,40 ppm (D, J- 13 Hz, CH^ S CO) - 2H przy 4,06 ppm (M, CW^ N©H3)- 1H przy 3,90 ppm (D, J- 13 Hz, CM^ S CO) - 2H przy 3,74 ppm (S, CH^ SO) - 3H przy 2,46 ppm (S, Ar CH,) - 6H przy 1,46 ppm (2S, /CH^/2 C).NMR nr 26 - (b): 1H przy 8,8D ppm (2D, H« 9 Hz, CO NH) - 3H przy 8,20 ppm (Se,, CH2 N®H,) - 2H przy 7,80 ppm (M, H Ar 2% 6#) - 1H przy 7,46 ppm Jd, J. 8 Hz, H Ar 5#) - 1H przy 6,95 ppm (2S, H tiazolu) - 1H przy 5,94 ppm (D z D, J-, . 9 Hz, J2 » 4 Hz, H^) - 1H przy 4,95 ppm (2D, J- 4 Kz, H^) - 1H przy 4,66 upm (M, CHj CH - ON) - 1H przy 4,k ppm (2D, J. 13 Hz, O^ SCO) - 2H przy 4,06 «— (M, ClUN^Hj) - 1H przy 3,90 ppo (D, J- 13 Hz, CH^ SCO) - 2H przy 3,76 ppm (se.f CH^ SO) [przy 2,40 ppm (S, Ar CH^) - 3H przy 1,44 ppm (D, J~T~7 Hz, O^ CK ON). nr 27 - (b): ppm - 3H przy 9 ._ w NMR nr 27 - (b): NMR nr 27 - (b): 1H przy 8,66 ppm (D, J« 9 te, CO NH) - 3H przy 7,83 ppm (Se., CHg N ®H,) - 1H przy 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,98 ppm (D z D, ^ • 9 Hz, J2 . 4 Hz, Hy) -1 H przy 4,95 ppm (D, J» 4 Hz, Hg) - 1H przy 4,18 ppm (D, J- 13 Hz, CH^S CO) - 1H przy^^fc ppm (D, J« 13 te, CH^ SO) - 2H przy 3,69 ppm (Se., CH^ SO) - 2H przy 2,95 ppm (M, O^ N©H3) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH,/2-C-0/-6H przy 1,22 ppm (S, /CH,/2C COS).NMR nr 28 - (b): 1H przy 10,8(1 ppm (S, Ar NH CO) - 1H przy 8,66 ppm (D, J. 9 Hz^ CO NH) - 3H przy 8,05 ppm H Ar 2\ 6') - 2H przy 7,74 ppm (D, J. 8 Hz, Hz,144 003 47 NMR nr 30 - (b): 1H przy 8,50 ppm (Se., N ®H2 piperydyny) - 1 przy 8f36 ppm (D, J. 9 Hzf CO NH) - 1H przy JA m 9 Hz, J2 « 4 Hz, H^) - 1H przy 4f92 ppm CH^ S C0)v- 1H przy 3,"72"ppm (r T- -i* w»- r 3,17 ppm i 2H przy 2,80 ppm (M, - 1H przy 2,00 ppm (M, CH O^CC 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH3/2Q. 9 liz, CO NH) - 3H przy 7,92 ppm (Se., CHg N®!^) - 3H przy 7,30 ppm u ™~™ A.7ft «rvn ^ w Ha,ni,i) . m przy 5,95 ppm (D z D, J^ « 9 Hz, 1H przy 4,26 ppm (DE, J« 12 Hz, llJ*1 ~.. ~. ,„ _. .. Iz, Hy) - 1H przy 4,9Z ppm ui. ^, **,/.- ... ~~j 3,"72"ppm (D, J» 13 Hz. OU S CO) - 2H przy 3,14 ppm (S, Ok S0) - 2H przy 3,17 ppm i 2H przy 2,80 ppm (M, CT^w of N©H^) - 2H przy 2,55 ppm (D, J« 7 Hz, CH2C0 S) ~ ^ ^ ^^ sj _ 2H przy 1?5 ppn i 2H przy -i f 30 p^ (Mf 0^v£ l$l^) - S, /CH3/2C), TH przy nu,o? ppm y^*, nr i»I w-^ (Se,, H Ar 2') - 3H przy 8,05 ppm-- - 1H przy 7,58 ppm (D, J- 8 Hz, H Ar 4') - 1H przy 7,50 6,95 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, «L| » (D, J» 4 Hz, J^) - 1H przy 4,45 ppm (D, J» 13 Hz, CH^ CH2 S CO) - 4H przy 3,75 ppm (M, CH^ S0 i CH2 Cly) - M 1790 ppm (Mn wzró 65)• (Se., N ©j^) - 1H przy 6,80 ppm (S, Iz, Hy) - 1H przy 4,95 ppm (D, J- 4 Hz, 1H Hge piperydyny) - 4H przy 2,90 ppm (M, O^ N © H^ i Hge piperydyny) - 3H przy 2,60 ppm (M, CH^ CH2 N ®H3 i HA piperydyny) - 2H przy 1,00 ppm i 2H przy 1,50 ppm (2M, H, i He piperydyny) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH,/2 C).48 144 003 1H (P, J« 13 Hz, CH^ S CO) --2H przy przy 1,46 ppm (2S9 /CHj/gC).HHR nr 37 - (b): 1H przy 8,80 ppm (D, J« 9 Hz, a 8 Hz, HAr6#)- 2H przy F**J ¦#"•' F**" V^» MW nr 39 - (bit 1H przy 8f8D ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 7H przy 7,83 ppm (M, HAri N^H^C^) - 1H PP» (S, ^ tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, J^ • 9 Hz, J2 . 4 Hz, JU) - 1H przy 4,97 ppm (D, J. 4 Hz, H^) - 1H przy 4,40 ppm (D, J. 13 Hz, CH^ S CO) - 1H przy 3,93 rom (D, J. 13 Hrf CHg. S CO) - 2H przy 3,75 ppm (Se., Of^ SO) - 3H przy 3,00 ppm .(M, CH, O^N ©H^ - 4H przy 2,40 ppm (M, wzór 64) - 2H przy 1,85 ppm (M, wzór 65) - 3H przy 1,25 ppm (D, J.. 7 Hz, CH^ CH).NHR nr 40 - (b): 1H przy 12,6 ppm (Se*, Ar NH CO) - 1H przy B,75 ppm (D, J- B Ite, CO IW) - 1H przy 8,00 ppm (S, H tiazolu w pozycji 3)- 3H przy 7,75 ppm (Se., CHg N ® Hj) - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazo¬ lu) • 1H przy 5,98 ppm (D z D, J- 9 Hz, J2 « 4 Hz, hj) - 1H przy 4,95 ppm (D, J« 4 Hz, H^) - 1H przy 4,40 ppm (D, Ji 13 Hz, Cl^ S CO) - 1H przy 3,78 ppm (D, J. 13 Hz, O^ S CO) - 2H przy 3x75 ppm (Se., O^ SO) - 2H przy 3,50 ppm (M, CH^ N®H3) - 2H przy 2,80 ppm (M, CH^ CHg N ®Hj) - 6H przy 1,45 ppm (2S, /CH^C).NHR nr 41 - (b): 1H przy 12,8^opm (Se., NH CO N^) - 1H przy 8,80 ppm (D, J. 9 Hz, CO m) - 3H przy 8,25 ppm (Se., CH^ N0Hj) - 1H przy 8,16 ppm (S, H tiazolu) - w pozycji 3) - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,96 ppm (D z D, Jj » 9 Hz, J2 . 4. Hz, H~) - 1H przy 4,97 ppm (D, J» 4 Hz, 1^) - 1H przy 4,40 ppm (D, J. 13 Hz, CH^S CO) - 3H przy 3,90 ppm (M, OI^N©^ i CH^.S CO) - 2H przy 3,75 ppm (Se., CH^ S0) - 6H przy 1,44 ppm (2S, /CH^C).WRnr 42 - (\)i WRnr 42 - ftOt 1H przy 10,6 ppm (S, Ar NH CO) - 1H przy 8,70 ppm (D, J. 9 Hz, CO NH) - 2H przy 7,90 ppm (H, H Ar 2', 6') - 5H przy 7,60 ppm (M, CH^ N ®H3 i H Ar 3% 5#) - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazolu) - IN przy 6,00 ppm (D z D, J^ • 9 Hz, J2 - 4 Hz, R-) - 1H przy 4,95 ppm (D, J- 4 H^) - 1H przy 4,42 ppm (D, J- 13 Hz, CHgS CO) - 1H przy 3,90 ppm (D, J- 13 Hzf OTg^S CO) - 2H przy 3,75 ppm (Se., O^SO) - 2H przy 3*05 ppm (M, O^N^Hj) - 2H przy 2,72 ppm (M, O^ CHg N ©Hj) - 6H przy 1,45 ppm (2D, /CH,/2C).Hm nr 43 - (bis Hz, 2H144 003 49 N©H3) - 2H przy 2,72 ppm (M, CH^ ppm (M, O^ N®!^ - CHg) - 1MR nr 45- (b): / 1H przy 8,75 ppm (Df J. §Hz, CO NH) - 1H przy 8,55 ppm (D, H tiazolu) w pozycji 3) - 3H przy 8f50 ppm (Se., CHgN ®lu) - 1H przy 7,00 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, J, . 9 Hz, H^) - 1H przy 4,95 ppm (D, J - 4 Hz, _H^) - 2H przy 4,46 ppm (M, OJ^ N® Hj) - 1H przy 4,30 ppm (D, J- 13 Hz, O^ S CO) - 1H przy 3,90 ppm (D, J. 13 Hz, CHg S CO) - 2H przy 3,73 ppm (Se., CH^SO) - 6H'przy 1,44 ppm (2S, /CH^C).NMR nr 46 - (b): 1H przy 8,87 ppm (T, J« 8 Hz, NH CH2 Ar) - 1H przy 8,64 ppm (D, J- 9 Hz, NH CO) - 3H przy 8,00 ppm (Se,, H3 N ®.CHg) - 2H przy 7,84 ppm (D, J..8 Hz, H Ar, 2#, 6*) - 2H przy 7,42 ppm (D, J« 8 Hz, H Ar 3% 5') - 1H przy 6,94 ppm (S, H tiazolu) - 1H przy 5,95 ppm (D z D, JA • 9 Hz, J2 - 4 Hz, H7) - 1H przy 4,95 ppm (D z D, J. 4 Hz, Hg) - 3H przy 4,40 ppm (M, Ar CH2 NH i CH^ S CO) - 1H przy 3,88 ppm (D, J* 13 Hz, CHg_ S CO) - 2H przy 3,74 ppm (Se., CH^S —? 0)- 2H przy 3,58 ppm (M, 0C CHg N©H3) - 6H przy 1,47 ppm (2St /CH^C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym grupa COOA w pozycji 4 oznacza grupe karboksylowa, X oznacza etom tlenu lub siarki, n jest rów*, ne zero lub 1, R. i f^, jednakowe lub rózne niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, lub tez R| i R2, razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, tworza pierscien cyklobutylowy badz cyklopentylowy, B oznacza reszte aminy pier- wszorzedowej lub drugorzedowej taka jak: reszta o wzorze Z-NH-R, w którym Z oznacza grupe alkilenowa prosta lub rozgaleziona o 2-7 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem" siarki i ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, tiolowa, metylotio, aminowa, acetamidowa, karba- mylowa, fenylowa, hydroksyfenylowa lub imidazolilowa, Z moze równiez oznaczac grupe cyklopen- tylidenowa lub cykloheksylidenowa, .R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla; badz reszta o wzorze Z*-Alk-NH-R, w którym Z* oznacza grupe 1,2-fenylenowa, 1-3-fenylenowa lub 1,4-fenyleno\*a ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub 1-2 grupami metoksylowymi lub 1-3 grupami metylowymi, lub tez Z* oznacza grupe 1,2-cykloheksylenowa, 1,3-cykloheksylenowa badz 1,4-cykloheksylenowa, Alk oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 1-3 atomach wegla zas R ma znaczenie podane powyzej; badz reszta o wzorze Z'-NR'-CO-Y»NH-R##, w którym Z* ma znaczenie podane powyzej, Y oznacza grupe alkilowa (O^/^ w której m Jest równe 0-4, lub grupe alkilowa rozgaleziona o 2- lub 3 atomach wegla, badz tez Y tworzy z grupa NB-R## pierscien o wzorze 6, zas R*i R", Jednakowe lub rózne, maja takie samo znaczenie jak podano powyzej dla R; badz reszta o wzorze Z#*-NH-R, w którym z" oznacza grupe 1,3-cykloheksylenowa lub 1,4*cykloheksy- lenowa a R ma znaczenie podane powyzej; badz reszta o wzorze 7, w którym R, oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, p jest równe zero lub 1 a Alk i R maja znaczenie podane powyzej; badz reszta bedaca grupa 2-piperydylowa, 3-piperydylowa lub 4-piperydylowa ewentualnie podstawiona przy atomie azotu grupa -CO-Alk-Nt^ lub grupa o wzorze 8, w którym Alk ma znaczenie podane poprzednio; oraz'soli wymienionych zwiazków z kationami i/lub kwasami farmaceutycznie" dopuszczalnymi,50 144 003 znamienny tym, ze acyluje sie 1-S-tlenek 7-araino-3-bromometylo-3-ceferaokattoksy- lanu-4 t-butylu o wzorze 2 kwasem o wzorze 3$ w którym TT oznacza grupe tritylowa, tBu oznacza grupe t-butylowa a R. i FU maja znaczenie podane powyzej, w wyniku którego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, nastepnie zwiazek o wzorze 4 zadaje sie kwasem o wzorze B-/CH2/n-C00H lub tiokwasem o wzorze B-/C^/n-C0SH, w którym B oznacza reszte aminy pierwszorzedoweJ lub drugorz edowej taka Jak zdefiniowana powyzej, w których grupa aminowa zostala uprzednio zabezpieczona, otrzymujac zwiazek o wzorze 5 w którym Tr, FL, Rg i n maja znaczenia podane poprzednio a b' oznacza grupe w której grupa aminowa zostala zabezpieczona, nastepnie usuwa sie grupy zabezpieczajace grupy aminowe i karboksylowe i uzyskuje zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, i ewen¬ tualnie, przeksztalca sie ten zwiazek w zwiazek o wzorze 1 w którym A oznacza kation dzialaniem zasady nieorganicznej lub organicznej, oraz, ewentualnie, przeksztalca zwiazek o wzorze 1 w jedna z jego soli przez reakcje z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dodawanie kwasu o wzorze B-/CH2/n-C00H prowadzi sie za pomoca soli sodowej lub potasowej tego kwasu a reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym. 3« Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dodawanie tiokwasu o wzo¬ rze B^-/CH2/n-C0SH prowadzi sie za pomoca soli sodowej lub potasowej tego kwasu a reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku niepolarnym.Scj- •NH - 0-C-COOH R* NH2 L=J-C-C-NH iI5yi-CHiXrC-(CHi)nB COOA ° Wtarl 0 I N R< 0-C- i RJ COOH QJ—^Y~ CH2X-C-(CH2)„-B COOA 0 .Wtór ta 0 r W- i NH-Tr ^J-C-COOH N R1 Ó-C-C00tBu 0J-fVl"CHlBr * B'-(CHz)n-C-XH — COOtBu Ó WtOr 4 0 Wiar S H*N, , , CH2Br COOtBu Wiar 2 NH-Tr ^C-CO-NH ty R1 0-C-COOtBu R2 jsJH-Tr ^-C-CO-NH . ... 7 • ft R1 0J-fM-CH2X-C- (CH*)„-B'«- H — »«- i Ó-C-COOtBu COOtBu % R Schtmat 1<\kk 005 R3 N -O-R" JCMNH-Cjp-Alk-NH-R -C0-Qn b 0 NH-Tr n tir 9 ? N CH, 0^V-CH,-0-COBoc Ó-C-COOtBu C00H 0 CHj Wzór 9 NH2 _ 0 fc R^ P^CHe-O-C-CCH^B.TFA Ó-C-COOH COOH O NH," O ^=J-C-C-NH j—fS.N R< jjJ-ld/CHz-S-C-fCH^B.TFA 6-C-COOH COOH O I R*144 003 X "O -CH-NH, CH, CH, CH*-@ Wtór it Wtór 11 tri*-o -CH-NHa -CH-NH, CHa CH Wiór14 Wwór iS -CH-NHa CH, © d XJ Mfidr f< Nftdrff Wtór IB - PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1984247843A 1983-05-27 1984-05-25 Process for preparing derivatives of cephalosporins PL144003B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8308862A FR2546520B1 (fr) 1983-05-27 1983-05-27 Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL247843A1 PL247843A1 (en) 1985-03-26
PL144003B1 true PL144003B1 (en) 1988-04-30

Family

ID=9289271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984247843A PL144003B1 (en) 1983-05-27 1984-05-25 Process for preparing derivatives of cephalosporins

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4656166A (pl)
EP (1) EP0127543B1 (pl)
JP (1) JPS59227886A (pl)
KR (1) KR910004302B1 (pl)
AT (1) ATE46339T1 (pl)
AU (1) AU570973B2 (pl)
CA (1) CA1247596A (pl)
CS (1) CS241546B2 (pl)
DD (1) DD219773A5 (pl)
DE (1) DE3479733D1 (pl)
DK (1) DK255684A (pl)
ES (1) ES532805A0 (pl)
FI (1) FI842042A7 (pl)
FR (1) FR2546520B1 (pl)
GR (1) GR82042B (pl)
HU (1) HU191658B (pl)
IL (1) IL71933A (pl)
MA (1) MA20126A1 (pl)
NO (1) NO163408C (pl)
NZ (1) NZ208275A (pl)
OA (1) OA07777A (pl)
PH (1) PH20389A (pl)
PL (1) PL144003B1 (pl)
PT (1) PT78635B (pl)
SU (1) SU1282817A3 (pl)
YU (1) YU90684A (pl)
ZA (1) ZA843995B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
JPS61207822A (ja) * 1985-03-12 1986-09-16 Toyota Motor Corp 吸気管長可変式吸気装置の吸気制御弁の制御方法
US4783443A (en) * 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2607135B1 (fr) * 1986-11-20 1989-04-28 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5189157A (en) * 1987-06-16 1993-02-23 Hoffmann La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
DE10134478B4 (de) * 2001-07-16 2007-10-31 Priaton Gmbh Verfahren zur Darstellung von thiazolsubstituierten β-Lactamen
FR2842523A1 (fr) * 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338438A (en) * 1970-06-16 1982-07-06 Merck & Co., Inc. Cephalosporin antibiotics
BE768844A (en) * 1971-06-22 1971-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-(2-acyloxy-acetamido)-3-cephem-4-carboxylic acid derivs - - antibacterials
GB1425933A (en) * 1972-03-13 1976-02-25 Astra Laekemedel Ab Cephalosporins
OA05033A (fr) * 1974-07-01 1980-12-31 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation.
FR2342733A1 (fr) * 1976-01-14 1977-09-30 Roussel Uclaf Derives de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2760484C2 (pl) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
FR2485540A1 (fr) * 1980-06-30 1981-12-31 Sanofi Sa Nouveaux derives antibiotiques des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2506307A1 (fr) * 1981-05-22 1982-11-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetique et leur procede de preparation
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines

Also Published As

Publication number Publication date
OA07777A (fr) 1985-08-30
EP0127543B1 (fr) 1989-09-13
YU90684A (en) 1986-12-31
ATE46339T1 (de) 1989-09-15
ES8502706A1 (es) 1985-01-16
EP0127543A2 (fr) 1984-12-05
ES532805A0 (es) 1985-01-16
FI842042A7 (fi) 1984-11-28
HU191658B (en) 1987-03-30
PT78635A (fr) 1984-06-01
IL71933A (en) 1987-11-30
AU2858284A (en) 1984-11-29
AU570973B2 (en) 1988-03-31
CA1247596A (en) 1988-12-28
FI842042A0 (fi) 1984-05-22
GR82042B (pl) 1984-12-12
IL71933A0 (en) 1984-09-30
DK255684A (da) 1984-11-28
KR910004302B1 (ko) 1991-06-25
DE3479733D1 (en) 1989-10-19
SU1282817A3 (ru) 1987-01-07
ZA843995B (en) 1984-12-24
CS241546B2 (en) 1986-03-13
PH20389A (en) 1986-12-10
FR2546520A1 (fr) 1984-11-30
HUT34500A (en) 1985-03-28
KR840009114A (ko) 1984-12-24
EP0127543A3 (en) 1985-11-27
NO163408B (no) 1990-02-12
FR2546520B1 (fr) 1985-08-30
US4656166A (en) 1987-04-07
DK255684D0 (da) 1984-05-24
PL247843A1 (en) 1985-03-26
DD219773A5 (de) 1985-03-13
NZ208275A (en) 1986-11-12
NO163408C (no) 1990-05-23
CS399784A2 (en) 1985-07-16
PT78635B (fr) 1986-06-18
MA20126A1 (fr) 1984-12-31
JPS59227886A (ja) 1984-12-21
NO842091L (no) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL144003B1 (en) Process for preparing derivatives of cephalosporins
NZ192762A (en) Penicillin derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions
GB1587941A (en) Cephalospirin derivatives and method for production thereof
JPH0255437B2 (pl)
FI86430C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat.
NL8301053A (nl) Cefalosporinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; antibacteriele samenstellingen; werkwijze voor het bestrijden van bacteriele infecties.
US4785090A (en) Cephalosporin derivatives
HU190878B (en) Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL136101B1 (en) Process for preparing novel derivatives of /pyridiniothiomethyl/cephalosporins
CS249512B2 (en) Method of cephalosporine&#39;s derivatives preparatio
LU82477A1 (fr) Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines,et leur preparation
FI64599B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyror och natriumsalter daerav
US4245107A (en) Cephalosporin derivatives and process for preparing the same
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
BG60500B2 (bg) Естери на цефалоспорина
PL132054B1 (en) Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group
NL8005992A (nl) 1-oxadethiacefalosporinederivaten, en bereidingswijze daarvoor.
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
FI68839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar-6-(d-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarboxiamido)-alfa-(3,4-dihydroxifenyl)acetamido)penicillansyra
Numata et al. NEW CEPHALOSPORINS WITH 7-ACYL GROUPS DERIVED FROM β-KETOACIDS II. FURTHER MODIFICATIONS OF 7-(3-OXOBUTYRYLAMINO)-CEPHALOSPORINS
GB1589881A (en) Cephalosporin compounds
CA1108135A (en) Antibacterial agents
GB2045746A (en) 6-(azacycloalky-or azabicycloalkyl-methylimino)penicillanic acid esters
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins