DD219773A5 - Verfahren zur herstellung von antibiotischen verbindungen aus cephalosporinen - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporin-Derivaten der Formel I, in der die Gruppe COOA in 4-Stellung ein saures Radikal, ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, ein Aminosaeure-Salz oder ein Amin-Salz, beispielsweise Triethylamin oder die Ethanolamine, oder ein einfach hydrolysierbares oder leicht metabolisierbares und pharmazeutisch annehmbares Ester-Radikal ist;X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bezeichnet; n gleich 0 oder 1 ist;R1 und R2 jeweils unabhaengig Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bezeichnen, oderR1 und R2 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,B den Rest eines primaeren oder sekundaeren Amins darstellt,das darin besteht, 7-Amino-3-brommethyl-3-cephem-4-tert.-butyl-S-1-oxid-carboxylat durch eine Saeure der Formel II zu acylieren und zu der erhaltenen Verbindung die Saeure B-(CH2)n-COOH oder die Thiosaeure B-(CH2)n-COSH hinzuzufuegen und die erhaltene Verbindung, in der A gleich Wasserstoff ist, gegebenenfalls in eine Verbindung der Formel I umzuwandeln, in der A von Wasserstoff verschieden ist, durch Einwirkung einer Mineralbase oder organischen Base oder durch Veresterung. Formel I und II
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporin-Derivaten, Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel» insbesondere als Antibiotika in der Human- oder Veterinärmedizin» insbesondere zur Behandlung von allen bakteriellen Erkrankungen, die durch Gram-negative Bakterien hervorgerufen werden»
Es sind keine Angaben' darüber bekannt« welche Verbindungen bisher als Antibiotika zur Behandlung bakterieller Erkrankungen, insbesondere solcher» die durch Gram-negative Bakterien hervorgerufen wurden» angewandt wurden«
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten bekannt*
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit starker antibiotischer Wirksamkeit und geringer Toxizität, die insbesondere ein breites Spektrum bei Gram-negativen Bakterien aufweisen«
-31I1W-02C193
- la -
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde» neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren ,zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden antibiotisch wirksame Cephalospörin-,Derivate hergestellt. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
NH,
I2X - C -(CH2) n B (I) O
COOA
in der
, die Gruppe COOA in 4-Stellung ein saures Radikal« ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz« ein Aminosäure-Salz oder ein Amin-Salz« beispielsweise Triethylamin oder die Ethanolamine» oder ein einfach hydrolysierbäres oder leicht metabolisierbares und pharmazeutisch annehmbares Ester-Radikal ist;
* X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bezeichnet;
» η gleich 0 oder 1 ist}
R1 und R2 -jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe« vorzugsweise eine Methylgruppe« bezeichnen, oder
R1 und R2 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom« an das sie gebunden sind« einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-
Ring bilden,
' '. ' ' . B den Rest eines primären oder sekundären Amins darstellt,
ausgewah.lt unter den folgenden Gruppen:
Z-MH-R, wo Z eine Alkylengruppe in gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen 1st, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Schwefelatom und gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxyl-, Thiol-, Methylthio-, Amino·-, Acetamido-, Oarbamoyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder Imidazolyl-Gruppe, wobei Z auch eine Cyclopentyliden- oder eine Cyclohexyliden-Gruppe sein kann und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Z'-AIk-NH-R, wo Z1 eine 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen- oder 1^4-Phenylen-Gruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch 1 öder 2 Methoxy-Gruppen oder durch 1,2 oder 3 Methyl-Gruppen, oder Z1 eine 1,2-Cyclo· hexylen-, 1,3-Öyclohexylen- oder 1,^-Cyclohexylen-Gruppe darstellt,
Alk eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R wie oben definiert ist,
Z'-K-CO-Y-KH-R", wo Z1 wie oben definiert ist,
Y eine Alkylgruppe (C^)1n darstellt, in der m gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, eine verzweigte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder auch Y mit HH-R" einen
Ring -/ H-R" bildet und R· und R", gleich pder verschieden, die gleiche Bedeutung wie oben für R angegeben, besitzen,
Zw-HH-R, wo Z" eine 1,3-Cyclohexylen- oder 1,4-Cyclohexylen Gruppe darstellt und R wie vorstehend definiert ist,
ΓΙ
X^s -"^ (NH-C) «. Alk - NH - R, wo R ' ein Wasserstoff-
atom oder eine Methylgruppe bedeutet, ρ gleich 0 oder 1 ist und Alk und R wie vorstehend definiert(sind,
- eine 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl- oder 4-Piperidyl-Gruppe darstellt, gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert durch eine Gruppe -CO-AIk-NH0 oder nnV Vi „Λ aiv
wie vorstehend definiert ist.
Die Salze, die die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ergeben, bilden einen wesentlichen Bestandteil der Erfindung.
Infolge der Anwesenheit einer Oxim-Gruppe in der Formel existieren die Verbindungen der Formel I in den zwei isomeren Formen syn und anti. Die syn-Isomeren, deren therapeutische Aktivität höher ist, sind die bevorzugten Verbindungen. .
Es Versteht sich, daß die oben bezeichneten Verbindungen der Formel I existieren können:
- entweder in der unter Formel I bezeichneten Form,
- oder in der unter Formel I1 bezeichneten tautomeren
Form:
σΟΟΑ
CH2XC- (CH2)n—-B (!·) 0
in der A, X, R1, Rg, B und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen.
Entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, zuerst 7-Amino-3-brommethyl-3-cephem~4-tert.butyl-S-1~oxLd-carboxylat der Formel limit der Säure der Formel III zu acylieren, um die Verbindung der Formel IV zu erhalten, wie in der europäischen Patentanmeldung Kr. 60 745 beschrieben. Zu der Verbindung der Formel IV fügt man dann die Säure B-(CHg)n-COOH oder die Thiosäure B-(CHg)n-GOSH, deren Amin-Funktion vorher geschützt werden muß· Dies geschieht nach einer bekannten Methode durch eine Schutzgruppe wie beispielsweise Tert.-Butoxycarbonyl oder Trichlorethoxycarbonyl, B1 bedeutet dann die Gruppe B, in der die Amin-Funktion geschützt ist.
Die Zugäbe des Natrium- oder Kalium-Salzes der Säure B1^(GHg)n-COOH zu der Verbindung der Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, während die Zugabe des Natrium- oder Kalium-Salzes der Thiosäure B '.-(CHg)n-COSH in einem apolaren Lösungsmittel erfolgen kann, wie in Tetrahydrofuran. Man erhält die Verbindung der Formel V. Im Fall der Thiosäuren kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel V anstelle eines Alkali-Salzes die Thiosäure selbst verwenden. Man arbeitet dann in wasserfreiem Aceton und in Anwesenheit von Kaliumhydrogencarbonat und Natriumiodid« ,
Schließlich werden die Schutzgruppen an den Aminen und Tert.-Butylestern entfernt, um zur Verbindung der Formel I zu gelangen, und zwar nach einem bekannten Verfahren, insbesondere durch Hydrolyse im sauren Medium unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäure oder einer Mischung von Ameisensäure und Chlorwasserstoffsäure*
CH2Br
COOtBu
(II)
MH-Tr
\ ι im
.Π
(III)
- COOH
C -COOtBu
Ro
MH-Tr
—
CO-MH R
0" COOtBu
CH2Br
COOtBu
(IV)
(IV) + B'-(CH2)n- C - 2H
(V)
MH-Tr I
C — CO — MH
M R1
O — C —
COOtBu
(V)
(V)
Tr bedeutet Trityl, tBu Tert»-Butyl, X, R1, R2, n, B' und B besitzen die vorstehend genannten Bezeichnungen,
Die erfindungsgeraößeri Verbindungen der Formel I, in denen A von Wasserstoff verschieden ist, ergeben sich ausgehend von den Verbindungen der Formel I, in denen A Wasserstoff ist, nach bekannten Reaktionen von selbst«
So werden die Mineralsalze durch Einwirkung einer Mineralbase wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natriumbicarbonat in äquimolekularer Menge auf die Verbindungen der Formel I, in denen A Wasserstoff ist, erhalten· Die Reaktion der Salzbildung wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Ethanol durchgeführt und das gebildete Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert»
Die Salze der organischen Basen werden durch Einwirkung einer äquimolekularen Menge der organischen Base auf eine Lösung der Säure der Formel I (A « Wasserstoff) in einem Lösungsmittel oder einer Mischung geeigneter Lösungsmittel erhalten» Das Salz wird dann durch Fällung mit Ether isoliert·
Die Ester werden nach bekannten Veresterungsverfahren erhalten, beispielsweise wendet man vorteilhafterweise die Reaktion eines halogenieren Derivats mit einem Salz an, wie dem Natriumsalz der Säure· Man nimmt diese Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel vor» das befähigt ist, das Ausgangs-Säurederivat zu lösen, beispielsweise in Dimethylformamid· V
- 6a-
üie Isomeren der eyn- und anti-Form ergeben sich durch geeignete Wahl der Reaktionspartner·
erläutert.
,' ν" · .. - 7 - . . . . .;. :
einzuschränken.
Wie es bei dieser Familie von Verbindungen Üblich ist, τ/eisen die erfindungsgemäßen Produkte keinen deutlichen Schmelzpunkt auf, sondern nur Zersetzungspunkte, die eine Charakterisierung nicht gewährleisten*
Die Produkte werden daher durch ihr magnetisches Kernresonanz-Spektrum charakterisiert, aufgezeichnet bei,60 mHz oder bei 250 mHz, wobei als internesjEichmaß Hexamethyldisiloxan dient. Die Spektren werden in deuterjertem Dimethyl·1 sulfoxid aufgezeichnet, vorbehaltlich der in der Beschreibung der Spektren gekennzeichneten Ausnahmen* 50 mg Produkt in 0,5 ml Lösungsmittel bei 60 mHz und 10 mg in 0,5 ml bei 250 mHz» Die chemischen Verschiebungen werden bei + 0,01 ppm und die Kopplungskonstanten bei +0,5 Hz gemessen.
\ ' <' '
u . . - i .
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
- S : Singulett
- D : Doublett
- D de D: Doublett von Doublett -See.: breites Singulett \
- M : Multiplett ν- Q : Quadruplett
- AB : System AB
- J : stellt die Kopplungskonstante dar·
In jedem Pail wurden ausserdem Mikro-Elementaranalysen durchgeführt, die die Übereinstimmung mit den angegebenen Formeln bestätigten.
Die Infrarot-Spektren dienen ebenfalls zur Charakterisierung der erhaltenen Produkte» Sie werden zwischen 1000 cm" und 600 cm"*1 aufgenommen, ausgehend von einer Präparation, die
aua einer Kaliumbromid-Pastille beateht, die das Produkt in einer Konzentration von ungefähr 2 % enthält· Wenn das Spektrum in 1%iger Lösung in einem chlorierten Lösungsmittel aufgenommen wird, werden die Eigenschaften des Produkts sichtbar. Man ermittelt die Elongation-Schwingungsfrequenz der Carbonylgruppen des Moleküls (<fCO)·
7,, /gi (2-Amino-4-thiazolyl )-2- (2!-carbo3cy-2-propyl"O3cimino )-acetamido7-carbony1-(4-piperidinyl )-3-033methyl-3-aephem-4-carbosyl-aäure-S-iß-orld. Trifluoracetat» syn-Isomer, SR 41B62
a) 7-/2-(2~Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert ·-butoxycarbonyl-» 2-propyl-o3cimino )-0cetamido7^oarbonyl- (1 -t ert · »»butosar-
butyl-3-iß-oXia-carboxylat. syn-Iaomer
WH-Tr
. ; ' ο· · ο f
'-^=5=1—- C - C-MH ^
- COOtBu
fiv^-CH2 ~ ° ."'
CH3 CH3
tBu und Tr besitzen die vorstehend genannten Bedeutungen, Boc bezeichnet die Tert.-Butoxycarboriyl-Gruppe·
Zu einer lösung von 1,38 g 7«/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-propyl-oximino)-acetamido7-3- -brommethyl-3-cephem-4-tert«-butyl-S-iß-ox±d carboxylat, syn Isomer, in 20 ml waseerfreiem Dimethylformamid gibt
.. : . . . / . - 9 - . '··.' ' X : ; -' ·. .
man 1 g 1-Tert.-Butoxycaxl3onyl~4-piperidiriyl"-carbO3cylaäure und 1,5 g Kaliumhydrogencarbonat, .. ;
Nach 17 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur (20° - 25 0C) gießt man die Reaktionsmischung in 200 ml Biswasser. Nach kräftigem Rühren werden die Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen. Anschließend werden sie in 70 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird dann mit e-iner te% gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Lack wird über eine Kolonne von 50 g Siliciumdioxid chromatographiert* Man eluiert mit einer Dichlormethan-Ethyläcetat-Mischung 90/10 (Vol./Vol.). Nach Eindampfen der die Verbindung enthaltenden Fraktionen und Verreiben in Hexan erhält man 1,3 g der erwarteten Verbindung.
• 1805 cm""1 : G = O in 8 von ß~Lactam
. 1735 cm" : 0=0 von den tert.-Butylestern und dem Ester in
. 1695 cm"1 : C= 0 vom Amid in 7 und
C=O von der Tert.-Butoxycaxbonyl-Schutzgruppe des Piperidins.i
NMR-Spektrum bei 250 mHa
s
1 H bei 8,75 ppm (S, NH Tr) - 1 H bei 8,10 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) - 15 H bei 7,25 ppm (M, H aromatisch) - 1 H bei 6,73 ppm (S, H, Thiazol) -1H bei 5,81 ppm (M, Ηγ) - 1 H bei
5,25 ppm (D, J> 13 Hz, CH2 OCO) - 1 H bei 4794 ppm
(D, J 3 4 Hz, H6) - 1 H bei 4,55 ppm X(D, J = 13 Hz, CH2 OCO).-
1 H bei 3,90 ppm (D, J « 17 Hz, CHgSo) - 2 H bei 3,79 ppm
(D, J = 12 Hz, HCN Boc äquatorialT- 1 H bei 3,53 ppm (D, J = 17 Hz, Cfi^SO) - 2 H bei 2,75 ppm (M, HCN Boc axial) -
1 H bei 2,50 ppmlM, HCCO2) - 2 H bei 1,75 ppm (D, J V 12 Hz,
HCHCO2, äquatorial) - 9 H bei 1,46 ppm (S, CQ2, t Bu)-
10 -
2 H bei 1,40 ppm (M, HCGHOO2 axial) - 6 H bei 1,39 ppm
(S, (CH-J0 C) - 9 H beil,36 ppm (S, CO0 tBu) - 9 H bei 1,29
ppm (S, Boc N).
b) SR 41862
Man löst 0,8 g der oben erhaltenen Verbindung in 10 ml Trifluoressigsäure. Wach 45 Minuten bei 23 0C wird die Säure ohne Erhitzen unter Vakuum verdampft und der ölige Rückstand wird durch Zugabe von 50 ml Isopropylether kristallisiert· Die Kristalle werden filtriert, mit Isopropylether gewaschen und anschließend mit Hexan· Anschließend werden sie unter Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Man erhält 0,66 g des erwarteter* Produkts·
IR-Spektrum:
. 1795 pm"1 : C β 0 in 8 von ß-Lactam . 1735 cm"1 : C=O vom Ester in 3
. 1680 cm"1 : breites Band: C « 0 von den Säuren des Moleküls, vom Amid in 7» von den Ionen CF3CO2"",,
2 H bei 8,60 ppm (S.e., HH2 +) - 1 H bei 8,50 ppm (D, J =» 9 Hz, COUH) - 3 H bei 8,40 ppm (S.e.^ HH3 +) - 1 H bei"6,68 ppm( S, H Thiazol) - 1 H bei 6,0 ppm (D de D, J1 « 9 Hz , J2 = 4 Hz, H-) - 1 H bei 5.1.6 ppm (D, J = 13 Hz, CH0OCO) 1 H bei 4,9Y ppm (D, J= 4 Hz, Hg ) - T H bei 4,60 ppm (D, J = 13 Hz, CH2OCO) - IH bei 3,90 ppm (D, J = 17 Hz , CH2SO) - 1 H beT~5,55 ppm (D, J = 17 Hz, CH2SO) - 2 H bei "5755 ppm (M, CH2HH) - 2 H bei 2,90 ppm (mT^HJNH) - 1 H bei 2,66 ppm (M, Cl^O2) - 2 H bei 1,90 ppm (M, CH3CH) - 2 H bei' 1,70 ppm (M, CH2CH) - 6 H bei 1,44 ppm (2S,"lCH3)2O.
7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl }-2- ^-carboxy^-propyl-oximino )-
aoetaιnido/-3-thiomeτhyl-(3-amino~propionylj-3-ce
carboxylaäure-S-iß-oxid, Trifluoraoetat, ayn-Isomer, SR 41884
a) Tert. -Butoxyoarbonyl^-amino-thiopropionsäure
Man löst 1,8 g ^-Tert.-Butoxycarbonyl-ainino-propionsaure in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan· Der Dreihalskolben wird mit einem Calciumchlorid-Rphr ausgerüstet und in einem Bis-
' κ ' ·
Wasser-Bad gekühlt· Dann fügt man zunächst 1,4 ml Triethylamin und dann 1,3 ml Ameisensäureisobutylester hinzu· Nach 20 Minuten in der Kälte gibt man 1,5 ml Triethylamin hinzu und Mtet 15 Minuten lang einen schwachen Strom von Schwefelwasserstoff ein· Anschließend wird die Mischung unter
1 f
Kühlen 45 Minuten lang gerührt, bevor man sie bis zur Trockne eindampft· Dann werden 150 ml Sulfat-Puffer (pH 2) hinzugefügt und die Thiosäure zweimal mit 70 ml, Dichlormethan extrahiert· Die vereinigten organischen Phasen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft·
Das erhaltene ölige Produkt wird so, wie es ist, weiterverwendet·
b) 7-/2-(2-Tritfvlamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert •-butoxycarbonyl-2-propyl-O3cLmino)-acetamido?-3-thiomethyl-(3-tert «-butoxycarboxylamino-propionyl) 3-cephem-4-tert »-butyl-S-i ß-oisLd-
ayn Isomer
Zu einer Lösung von 0,46 g 7-^2«(2-Tritylaminö-4-thiazolyl2-2-(2-tert .-butoxycarbonyl-2-propyl-o3cimino>-acetamido7-3-brommethyl-3-cephem-4-tert·-butyl-S-1ß-oxid-carboxylat, syn-Isomer, in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,4 g der oben beschriebenen Thiosäure sowie 0,6 g Kaliumhydrogencarbonat·
- 12 -
Mach 4 3t-usiden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Löaungsip^ttel verdampft und der Rückstand in 100 ml Wasser
und ,J^mI Dichlormethan aufgenommen. Nach Dekantieren wird
wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der auf diese Weise erhaltene Lack wird über eine Siliciumdioxid-Kolonne (40 g) Chromatograph!ert, man elüiert mit einer Dichlormethan-Ethyl-acetat-Mischung 90-10 (Vol./Vol.).
IR-Sp ektrum :
cf
00
•I 1805 cm" : C = 0 in 8 von ß-Lactam . 1720 cm" : C = 0 von den Tert.-Butylestern
. 1690 cm"1 : C= 0 vom Amid in 7, vom Thioester in 3 und
von der tert.-Butoxycarbonyl-Sc'hutzgruppe
des Amins·
MMR-Spektrum bei 250 mHz (CD Cl3)
1 H bei 7,75 ppm (D, J = 9 Hz, COM) - 15 H.bei 7,27 ppm (M, H ar Trit) - 1 H bei 6,95 ppm (S.e., IH-- TrIt) 1 H bei 6,63 ppm (S, H thiazol) - 1 H bei 6,21 ppm (D de D, J1 » 9 Hz, J2 = 4 Hz, E,) -1H bei 4,85 ppm (S. e. MH - Boc) - 1 H bei 4,50 ppm (D, J =* 4 Hz , Hg) -
1 H bei 4,29 ppm (D , J = 13 Hz, CH2SCO) -VH bei "~* 3,75 ppm (D, J = 13 Hz, CH2SCO) - T"H bei 3,58 ppm
(A de AB, J= 17 Hz, CH2SOT - 2 H bei 3,36 ppm (M, CH2MH Boc) - 1 H bei 3,22 ppm (B de AB, J = 17 Hz, CH2SO) -
2 H bei 2,75 ppm (T, J « 6 Hz, CH9- CS) - 15 H~bei 1,52
, ' . .· . Ö .' ' ' \x ppm (S, Boc MH und (CH-OgC) - 18 H bei 1,39 ppm (2S, CO2 t Bu).
„ -13 -
G) SR 41884
Die Gesamtmenge der oben erhaltenen Verbindung wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst. lach 45 Minuten bei 23 0C wird die Säure ohne Erhitzen unter Vakuum verdampft und der ölige Rückstand durch Zugabe von 50 ml Isopropylether kristallisiert· Die Kristalle werden filtriert, mit Isopropylether und anschließend mit Hexan gewaschen. Dann werden sie unter Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.
Man erhält 0,37 g des erwarteten Produkts.
IR-Spektrum:
Q
Oo
. 1785 cm"1 : C » 0 in 8 von ß-Lactam
- 1680 cm breites Band ι C β ,0 von den Säuren des Mole·
, ι
küls, des Amids in 7, des Thioester s, der Ionen CP-COg*".
MR-Spektrum bei 250 mHz . ' -
1 H bei 8,40 ppm (D, J = 9 Hz, COM) « 3 H bei 7,80 ppm (S. e., JE+)'- 3 H bei 7,30 ppm (S. e., KKL+) - 1 H bei 6,78 ppm (S, H, Thiaaol) -1 H bei 5,95 ppm (D de D, J1 =9 Hz; J2 *> 4 Hz, H-).- 1 H bei 4,92 ppm (D, J=: 4 Hz, Hg) - 1 H bei 4,T8 ppm (D, J « 13 Hz, CHgSCO) 1 H bei 3,79 ppm (D, J =13 Hz, CH2SCO) - 2 iT&ei 3,66 ppm (S, CHgSO) - 2 H bei 3,0"^pm (M, CH2IJH2) - 2 H bei 2,92 ppm (17 CH2COS) - 6 H bei 1,44 ppm"ls(CILJC)
- 14 -
7-/S- (2-Amino-4-thiazolyl )-2° ^- oximino) -ac et ami do 7-3-thiomet3iyl-(3-aiBino-propionyl)' 3"cephem-4-caxbo3cylsäure-S-iß-oxLd. Trifluoraoetat. ayn-Isomer. SR 41884
a) 7-/ff-(2-Tritylandno-4-thiazolyl)-2-tert»-butoxycarbonyl-2-propyl-o^:imliio)-acetamido7-3-tbloinethyl- Λ {ß-t erto -butoaycarbonylamino-propionyl )-3-oephem-4-tert.-butyl-s-iß-oxid-carboxylat, syn-Iaomer
Zu 0,46 g 7-/2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert .-buto3qycarbo3iylajnino«2-propyl-o2cyimiiio)- acetamido7~3-broH]inetliyl-3-cephem-4-tert «-butyl-S-i -oxidcarboxylat, syn-Isomer in 10 ml wasserfreiem Aceton fügt man 0,4 g 3-tert«~butoxycärbonylamino~thiopropionsäure, 0,6 g Kaliunihydrogencarbonat und 0,25 g Natriumiodid.
Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungatemperatur verdampft man das Lösungsmittel bis zur Trockne· Man nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser auf und extrahiert mit 50 ml Dichlormethan· Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit 50 ml Bichlormethan. Man vereinigt die organischen Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft bis zur Trockne ein·
- 15 -
Anschließend ohromatographiert man das erhaltene Produkt über eine Siliciumdioxid-Kolonne, indem man mit einer Dichlormethan-Ethylacetat-Mischüng 90/10 (Vol./Vol.) eluiert^
Man erhält ein mit dem Produkt von Beispiel 2b) identisches Produkt (IR-Spektrum und KMR--Spektrum).
b) SR 41884
Man führt die Abspaltung der Schutzgruppen wie in Beispiel 2 c) beschrieben durch.
Man verfährt wie in Beispiel 1 und stellt die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Trifluoracetate her, beschrieben in der nachfolgenden Tabelle I.
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| R |
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GOOH
0 T
Mvn^*"""
COOH
(D
- 17 -
J)iese Verbindungen werden durch ihre Referenz-Nummer identifiziert· Bs werden für jede von ihnen die Werte von R,, iU» B un(* »sowie das W3.-Spektrum angegöben.
Die Säure B1- XCHg)n *" COOH» die 1^* der Verbindung IV reagiert, um die Verbindung der Formel V zu ergeben, ist eine Aminosäure der Serie L oder der Serie D oder ist racemisch; ihre entsprechende Bezeichnung erscheint in der Tabelle I, Kolonne B.
Es wird ebenfalls das Eluierungsmittel der, Chromatographie angegeben, das dazu dient, die Verbindung der Formel V zu isolieren, des letzten Zwischenprodukts vor der Abspaltung der Schutzgruppen an den Säure- und Amin-Punktionen des Moleküls· Dieses Zwischenprodukt V wird durch sein Infrarot-Spektrum charakterisiert, die in cm angegebenen Wellenlängen entsprechen in ihrer Größenordnung den Elongation-Schwingungsfrequenzen der Carbonyl-Gruppe in 8-Stellung des ß-Lactams, der tert.-Butylester und der Ester in 3-Stellung, des Amids in 7-Stellung und des Carbamate als Schutzgruppe für das Amin« Wenn nur 2 Wellenlängen angegeben sind> entspricht die < zweite einer breiten Bande, die die .Elongations-Schwingungsfrequenzen der Ester des Amids und des Carbamate als Schutzgruppe für das Amin mit einem Mal
~ 18 -
überdeckt· ';
Die Aufstellung der 3SHR-Spektren der in der Tabelle I beschriebenen Verbindungen wird in Fortsetzung dieser Tabelle angegeben.
Nr. SR
-C
Elvant der Chromatographie des Zwischenprodukts V vol/vol
IR $ co cm Zwischenprodukt V
-1
Nr.-NMN
41730
NH
CH3 CH3 CH2 Cl2 Ac O Et
1805 1725 1690
41731
-CH -
CH2 2 Ac O Et
92.5 7.5
1805 1720
41732
-CH - NH,
OH
Ac O Et 10
1805 1725
41733
-CH CH.
- NH,
Ac O Et 10
1805 1725
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| 42870 | M | -ZqX- CH2NHCOCH2NH2 | CH2 Cl2 80 Ac 0 Et 20 | 1805 1720 | 136 | |
| 42901 | M | CH3 CH3 | CH2 Cl2 100 Me OH 1 | 1805 1720 1680 | 137 |
NMR-Spekt ren: .
Die Spektren werden bei 60 MHz (signalisiert durch Ma") oder bei 250 MHz (signalisiert durch "b") aufgenommen; wenn zwei Diastereoisomere im Molekül existieren, sind die aufgespaltenen Signale durch ^ gekennzeichnet.
- 45 -
NMR Nr, 1 (b):
IH bei 8,44 ppm (D, 0=9 Hz, CONH ) - 3H bei 7,90 ppm (S.e., ftrijy'"- 3H bei 7,50 ppm N-H3) - IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazolj lfTbei 5,97 ppm (D von DT-O1= 9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 5,18 ppm (D, 0=13 Hz, CH2OOO) - IH bei 4,94 p"pm (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,64jDpm (57 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3,90 ppm fB*, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,58 ppm"(D, 0=17 Hz, CH3 SO) 2H bei 3,00 ppm"~(M, CHgNHg) - 2H bei 2,61 ppm (M, CH~CO2) 6H bei 1,44 ppm (S, CT^)2 C). '
NMR Nr.. 2 (b|; /
4H bei 8,45 ppm (M, SH3JCONH) - 3H bei 7,35 ppm (S.e., AH3) 5H bei 7,25 ppm (M, H"~a>omatfisch) - IH bei 6,82 ppm (S, PT Thiazol)— IH bei 6,0 ppm (D von D, 0^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,20 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,92 ppm"f"D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,81 ppm 'JJ5, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,31 ppm"Ts.e., CH NH3) - IH bei 3,50 ppm (d'7"0=17 Hz, CH2 SO^) - IH bei 3,30 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,1OHpPm (M, CH2C6H5) - 6H bei 1,44 ppm (2 S,"TCH3)2 C).
NMR Nr.. 3 (b);
5H bei 8,45 ppm (S.e., ÄHg·,. OH, CONH) - 3H bei 7,50 ppm (S.e., filH3) - 2H bei 6,95 ppm (D7 0=8 Hz, H meta OH) - IH bei 6,78 ppm'(S, H Thiazol) -'2 H bei 6,68 ppm (D, 0=8 Hz, H ortho OH) IH bei 6,0 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - 1 H bei 5,16 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,92~"ppm (D, 0=4 Hz, - IH bei 4,74 ppm (F7 0=13 Hz, CH2 OCO) - IH bei 4,19 ppm CHNH2 ) - IH bei 3,66 ppm (D, 0=17 Hz, CiHgSO) - IH bei 3,34 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) - 2 H bei 2,93 ppm (M, CH2 CH- NH2) - 6H bei 1,44 ppm (2 S, (CH3J2 C).
- 46 -
NMR Nr. 4 (b):
IH bei 8,50 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,40 ppm (S.β. ΝΉ3)-3H bei 7,60 ppm (S.e.', N-H3) - IH bei 6,79 ppm (S, H ThiazoTp-IH bei 6,00 ppm (0 von TTTd1=V Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,97 "ppm (D, 0*4 Hz, H6) - IH bei 4,80 ppm T5T 3=13 Hz, CHgOCO) <- IH bei 4,08 ppm ^H, CHJSIH2 ) - IH bei 3,92 ppm (D, 5=T7 Hz, CHgSO) - IH bei 3,58 ppm (D, 0»17 Hz, CHgSO) - 6H bei 1,44PPnT(S, (CH3J2C) 3H bei 1,34 ppm (D, O=TTJz, CH3CH ). '
NMR Nr. 5 (b);
IH bei 8,45 ppm (D, 0»9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,40 ppm (S.e., ^H3) - 3H bei 7,60 ppm (S.e., NYl3) - IH bei 6,78 ppm (S, H TRTazol) - IH bei 6*0 ppm (D votTd, 0^9 Hz, O2=4 Hzn H7) IH bei 5,25 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm"TD, 0=4 Hz, Hg)-IH bei 4,82 ρριη"Τ&\ 0=13 Hz, CHgOCO) - 2H bei 3,92 ppm (M, CH NH3 und CHgSO) - IH bei 3,56~ppm (D, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 2,11 ppm"1[H, CIH (CHj)2) - 6H bei 1,44 ppm T2"S'.t (CH3)2 C) - 6Ή bei 0,9 ppm (D, 0=7 Hz, (CHj)2 CH).
.
NMR Nr. 6 (b)t
IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,35 ppm (S.e., rsJH3) - 4H bei 7,40 ppm (S.e., CONHg, ^H3) - IH bei 6,92 ppm TsTe., CONH2) - IH bei 6,76 ppm (37 H TFiazol) .* IH bei 6,0 ppm (D von"B, 0^9 Hz, 02=4Hz, H7) - IH bei 5,25 ppm (D, 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 5,00 "ppm (D, 0=4 Hz, H&) - IH bei 4,82 ppm (TTT 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,00 ppm"TM, CH NH2)-IH bei 3,95 ppm (D, O=TT-Hz, CHgSO) - IH bei 3,56 ppm (D, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2,20 ppm (M, CHg-CONHg) - 2H bei 1,95 ppm (FTT CH2-CH) - 6H bei 1,44 ppm J5 S,
- 47 -
NMR Nr. 7 (b)t
· ' '·. · ' . · '
IH bei 8,50 ppm (D, 3=9 Hz. CONH) - 3H bei 8,40 ppm (S.e., ^H3) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 6,76 ppm (S, H TKTazol) - IH bei 6,0 ppm (D von~D, 0^9 Hz, O2= 4 Hz, H7) IH bei 5,25 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4*92 ppm"Tü, 0=4 Hz, H6) -7 IH bei 4,82 ppm JÜ, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,16 ppm~TM, CHNH2) - IH bei 3,95 ppm (D, 0=17 Hz; CHgSO) IH bei 3,81 ppm (A von AB, 0AQ=13 Hz, CHgOH) - IH οβ:Π3,69 ppm (B von AB, 0Aß=13 Hz, CHgOH) - IH beT 3,55 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 6H bei 1,44 ppm (<TS, (CH3J2 C).
NMR Nr. 8 (a)t
(
8H zwischen 5,5 und 8,5 ppm (Signal verbreitert, NH2, CO2H, TFA) - IH bei 8,40 ppm (D1 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6*782 ppm (S, H ThiazoX) - IH bei 6,0 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,15 ppm (A von AB, 0Aß=13 Hz, CHgOCO) - IH bei BTO ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,67 ppm (B von AB, 0=13 Hz, CH2OCO)-IH bei 3,81^pPm (A von AB, 0=17 Hz; CH|O) - IH bei 3*^2 ppm (B von AB, 0*17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2,3§ ppm (M, CH2NH2).- 2H bei 2,40 ppm (M, CTi2CO2) - 2H bei l»80 (M, CTI^CHCH) - 6H bei 1,43 ppm (S"T*(J)
NMR Nr. 9 (al;
8H zwischen 5,5 und 8,7 ppm (Signal breit, COgH, NH«, TFA) IH bei 8,40 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6,87 ppm~(S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von D, O1=S Hz, 02«4 Hz, H7) IH bei 5,15 ppm (A von AB, 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 5T& ppm (D1 0=4 Hz, H6) - IH bei 4.60 ppm (B von AB, 0=13 Hz, CHgOCO)-IH bei 3,85 ppm (A von AB. 0=17 Hz, CH230} . 1H bei 7
(B von AB, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 2,80 ppm (M, CH 2H bei 2,30 ppm (M, CHJCO) - 12 H bei 1,45 ppm (S.öT, und CH~" '
- 48 -
NMR Nr. 10 (a);
8H zwischen 5,5 und 8,0 ppm (Signal breit, NH2, CO3H1, TFA) IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6"Τ§7 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von D1 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) IH bei 5,15 ppm (A von AB, 3=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 5*75 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,65 ppm (B von AB, 0=13 Hz, CHgOCO) IH bei 3,85 ppm (A von AB, 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei "2T (B von AB, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 27^0 ppm (H, CH 2H bei 2,30 ppm (M, CTT^CO2) - 6H bei 1,45 ppm (S, 32 1OH bei 1,35 ppm (S.e77 CH2(CHg)5CH2).
NMR Nr, 11 (a);
2H bei 8,40 ppm (M, CONH, CH3CONH) - 8H bei 7,50 ppm (S.e., ίνΪΗ,, CO2H)-IH bei 6,90 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,05 ppm (ΙΓνοη D, Ό±=9 Hz, O2=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (A von AB, 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,*5S ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,90 ppm (Tfvon AB, 0=13 Hz, CHgOCO) -3H bei 4^30 ppm (M, CH2NHCOCH3,CHNH2) - ίΗ bei 4,00ppm (A von AB, 0AB=17 Hz, CT^SO) - IH bei 3,65 ppm (B von AB, 3Ag«17 Hz, CHgSO) - 2H beT 3,00 ppm (M, CHgS) - 3H bei 1,80 ppm (S, CH3C^NH) - 6H bei 1,45 ppm (S, (TSTj)2C)'.
NMR Nr. 12 (a);
8H zwischen 6,5 und 9 ppm (Signal breit, COgH-, TFA, NHg) IH bei 8,5 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6,90 ppm (ST*H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (O von D1 0^9 Hz, 0g»4 Hz, H7) IH bei 5,30 ppm (A von AB, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 57Ö ppm (D, 0=4 HZ, H6) - IH bei 4,80 ppm (B von AB, 0=13 Hz, CH2OCO) IH bei 3,92 p"pm (A von ABi 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,V7 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CHgSO) - 12 H beiT,45 ppm (S, CO2H, <CH3)2 C NH2). "—" '
- 49 -
NMR Nr.-13 (a):
' -. ' "'..'/
8H zwischen 6,5 und 9,5 ppm (Signal breit, CO2H, NH2, TFA) IH 8,5 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - IH bei 6,90 ppm (S,"ft Thiazol) IH bei 6,05 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,30 ppm (A von AB, 3=13 Hz, CHgOCO) - IU bei 5,05"ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,90 ppm (B von AB, 3=13 Hz1 CH2OCO) - 3H bei T78O ppm (M, CjHNH2 und CHgSO) - 3H bei l,50~ppm (M, CH2-CH) .* 6H bei 1,45 ppm (S, (CH^C) - 6H bei 0,85 ppm (D, O=T-Hz,
NMR Nr. 14 (a):
BH zwischen 7 und 9 ppm (Signal breit, NH3, CO2H, TFA) - IH bei 8,50 ppm (D, 3=9 Hz, CONH-) - IH bei 1-Γ79Ο ppm (S, H Thiazol) ~ IH bei 6,08 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=»4 Hz, H7) - IH bei 5,30 ppm (A von AB, 3AB= 13 Hz, CH2OCO) - IH bei"l>,05 ppm (D, 3»4 Hz, H6) IH bei 4,49 ppm (B von AB, 3Aß=13 Hz, CHgOCO 3H bei 3,90 ppm (M, CH3SO und CH CH3) IH bei 1,80 ppm (ΚΪ CH IH3) - 6 H bei 1,45 ppm (S, (CH3)2C) - 2H bei 1,30 ppm (M, :Ho CH,) - 6H bei 0,88 ppm (M,~CH_ CH0 und CH,r Λ
NMR Nr. 15 (b):
IH bei 8,5 ppm (D, 3=9 Hz, CONfH):- 3H bei 8,30 ppm (S.e., AH3) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 6,76 ppm (S, H THtazol) - IH bei 6,0 ppm (D vorTo, 3^=9 Hz, 32=4 Hz, H7) IH bei 5,24 ppm (D, 3=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,92 ppm"TD, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,84 ppm JO, 3=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,10 ppmTM, CH-NH2) - IH bei 3,97 ppm (M, C^OH), - IH bei 3,94 ppm (D, 3=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,55 ppm (D, 3=17 Hz, CH2SO) - 6 H bei 1,44 ppm (S, (CH3)2C) - 3H bei 1,14 ppm (D* 3=7 HzZCHn-CH). ~
-50 -
NMR Nr. 16 (b);
IH bei 8,5 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,40 ppm (S,e., SiH3) - IH bei 7,66 ppm (S, CONH2) - 3H bei 7,50 ppm (S.e., NTT^) - IH bei 7,22 ppm (S, CO Ring) - IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von~D, 3^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,29 ppm (D, 3=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,92 ppnfTD, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,79 ppm JB, 0=13 Hz CHgOCO) - IH bei 4,26 ppm"XM« CHNH2) - IH bei 3,92 ppm (D, 0=T7 Hz, CHgSO) IH bei 3,52 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 2,71 ρρπΓ(Μ, CH2CONH2) -6H bei 1,44 ppm (ST"(CH3)2C).
NMR Nr. 17 (b):
IH bei 8,50 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,45 ppm (S.e., R1H3) - 3H bei 7,45 ppm (S.e.» N-H3) - IH bei 6,78 ppm (S, H TKTazol) - IH bei 6,0 ppm (D νοπΓϋ, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7)-IH bei 5,24 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,98 ppnfjD, 0=4 Hz, Hg)-IH bei 4,82 ppm JU, 0*13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,13 ppm"TM, CHNH2) - IH bei 3,92 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) IH bei 3,10 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 2,50 ρρπΓ(Μ. CH2S) - 5H bei 2,0 ppm (M, CH3S~und CH2-CH2-S) - 6H bei 1.44 ppm (S, (CH3J2C). — —
NMR Nr. 18 (b);
4H bei 8,50 ppm (M, CONH, AH3):7 3H bei 7,80 ppm (S.e., ^H3) 3H bei 7,50 ppm (S.e., N*H3)~ IH bei 6,79 ppm (S, H ThiazoT) IH bei 6,0 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0^4 Hz1 H7) - IH bei 5,24 ppm (D, 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,97 ppm JB, 0«4 Hz, Hß) IH bei 4,82 ppm (d7"0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3,97 ppm ffi, CH^NH2 ) - IH bei 3,92 ppm (D,~"3=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,60 ppm (D, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2,75 ppm"fM, CHgNHg, - IH bei 1,75 ppm (M CH^CH) - HH bei 1,40 ppm (S.e."T"(CH3)2C, (CH2)3 CH2 NH2). "~ ~~
- 51 -
NMR Nr. 19:
IH bei 9 ppm (S, H2 Imidazol) - 3H bei 8,6 ppm (S.e., IH bei 8,5 ppm (o7"0=9-Hz, CONH) - IH bei 7,40 ppm (S, ^ Imidazol) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., N-H3) - IH bei 6,79 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6.0 ppm (D von 07*0^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,22 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,97 ppm (ET 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,90 ppm JB, 0=13 Hz, CHgOCO) * IH bei 4,40 ppm"TM, CHNH2) - IH bei 3,89 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) IH bei 3,52 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 3,20 ρρπΓ(Μ, CHg-CH ) - 6H bei 1,44 ppm (S, (CH^T2 C). ."""",
NMR Nr. 20 (b):
IH bei 8,50 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,40 ppm (S.e., Sh,) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., SjH3) - IH bei 6,77 ppm (S, H TKTazol) - IH bei 6,0 ppm (D von"~D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,76 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm"TO, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,81 ppm JB1 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,06 ppro"TM, CHNH2) - IH bei 3,95 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) IH bei 3,63 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) - 6H bei 1,44 ppm~(S, (CH3)2C) - 3H bei 1,36 ppm (D,~"0*=7 Hz, CH3CH).
NMR Nr. 21 (a);
8H zwischen 6,5 und 9 ppm (Signal verbreitert, NH2, CO2H-, TFA)-IH bei 8,35 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von O, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,15 ppm (A von AB, 0Aß= 13 Hz, CHgOCO) - IH bei"~5*,0 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,65 ppm (F"vort ΑΘ, 0AB=13 Hz, CH2OCO) - IH bex~3,95 ppm (A von AB, 0AB=17 Hz, CHgSO) - IH bef 3,65 ppm (B von AB> 0AB-17 Hz, CHgSO) - 2H beT*2,80 ppm (M, CH2NH2) 2H bei 2,35 ppm (M, CHgCTJy - 1OH bei 1,45 ppm (S.e.7"(CH3)2C + CH2(CH2CH2). c Γ^
- 52 -
NMR Nr. 22 (a):
ΘΗ zwischen 6 und 9 ppm (Signal breit, TFA, NH2, CO2H) '- IH bei 8,42 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - IH bei 6,85 "ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,05 ppm (D von D, 3χ=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,30 ppm (A von AB, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 5"7o*5 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,68 ppm I§ von AB, 3ΑΒ?13 Hz, CH2OCO) - IH-Hei 4,0 ppm (A von AB, 3AB=»17 Hz, CHgSO) ~ IH b"eT 3,65 ppm (B von AB, 3Aß=17 Hz, CH3SO) - 8H bef 1,75 ppm (M, H, Cyclopentan) - 6H bei 1,45 PpUT(S, (CH3J2C).
NMR Nr. 23 (a): j
8H zwischen 7 und 10 ppm (Signal breit, TFA, NH2, CO2H) IH bei 8,50 ppm (D, 3*9 Hz, CONH) - IH bei 6,9!TWm (S, H Thiazol) - IH bei 6,10 ppm (D von D, 3.^9 Hz, 3g=4 Hz, H7) IH bei 5,35 ppm (A von AB, 3=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 5,?Tppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,75 ppm (B von AB, 3»13 Hz, CHgOCO) IH bei 4,0 ppm (A von AB, 0ΑΒ=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,75 ppm (B von AB, 3AB=17 Hz, CHgSO) - 16H zwischen 1 und 2,3 ppm (M, (CH3J2C und CycloheTan).
NMR Nr. 24 fa):
9H zwischen 8 und 10 ppm (Signal breit, NH2, OH, CO2H, TFA) IH bei 8,55 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - 2H beT"7,10 ppm (D, 3=8 Hz, H meta OH) - IH bei 6,90 ppm (S, H Thiazol) - 2H bei 6,80 ppm (D, 3»8 Hz, H ortho, OH) - IH bei 6,10 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,80 ppm (A von AB, 3=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 570*5 ppm (D, 3=4 Hz, Hg). - IH bei 4,80 ppm (ITvon AB, 3= 13 Hz, CHgOCO) - IH bei T;30 ppm (M, CHNH2) 2H bei 3,70 ppm (M, CH2^O) - 2H bei 3,0 ppm (M, CH2-C6H4OH 6H bei 1,46 ppm (S, (ÜH*3)2C). . ' ' "T ·
- 53 -
NMR Nr. 25 (a)t ' <.
1OH zwischen 6,5 und 9,5 ppm (Signal breit, NH2, CO2H-, TFA) IH bei 8,40 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - IH bei 6,St ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,05 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) IH bei 5,30 ppm (A von AB, 3AB=13 Hz, CH2OCO) - IH bei BTo ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,85 ppm (B~von AB, 3AB=13 Hz, CH2OGO)-IH bei"^,20 ppm (M, CHNH2) - 2H bei 3,80 ppm (M,, CH^SO) .- 2H bei 2,95 ppm (M, CH2NH2) - 2H bei 2,20 ppm (M, CHjCH2NH2) - 6H bei 1,45 ppm (ST (CH3)2C).
NMR Nr«26 (b);
3H bei 8,60 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 8,44 ppm (D, 3=9 Hz, CpNH) - IH bei 6,78 ppm JT§, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von D, 3^9 Hz, ?2«4 Hz, H7) - IH bei 5.16 ppm (2D, 3=13 Hz, CH2OCO)*- IH bei 4,97 ppm"TD, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,66 ppm (2E, 3=13 Hz/CHgOCO)^- IH bei 3,92 ppm (D, 3=17 Hz, CH2SO) ^ IH bei 3,56 ppm"TD, 3=17 Hz, CH2SO) - 5H zwischen 2,5 unt 3,5 ppm (M, CH2N und CHCO2) - 4^ zwischen 1,5 upd 2,0 ppm (M, (CH2J2 CH2TI) - 6 H bei 1,44 ppm (S, (CH3J2C).
NMR Nf. 27 (b);
3H bei 8,50 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 8,44 ppm (D, 3=9 Hz, CONH)'- 3H bei 7,80 ppm Js.e., ^H3) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., AH3) - IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von 07^3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,^6 ppm (D, 3=13 Hz, GH2OCO)-IH bei 4,97-ppm (D, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,84 ppm (Ü7 3=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,08 ppm"7M· CHCO2) - IH bei 3,94 ppm (D,. 3=T7 Hz, CHgSO) - IH bei 3,56 ppm (D, 3=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2^80 ppnT(M, CH2NH3) - 4H bei 1,60 ppm (M, OT)2 GH2 NH2) - 6H bei 1,44 ppm (S, (CH3J2 C).
- 54 -
NMR Nr. 28 (b):
IH bei 8,37 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,90 (S.e., νΉ3) 3H bei 7,20 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 6,76 ppm (S, IH Thiazol) IH bei 6,0 ppm (D von 0,^=9 Hz, 3g=4 Hz, H7) - IH bei 5,16 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,97 ppm Ju, 3= 4 Hz, Hß) IH bei 4e66 ppm (D7~3=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3,92 ppm (B7 3-17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,58 ppm (D, 3=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,50 ppm (M, CH NHg) - 2H bei 2,56 ppm (M, ClTJCHNHg) 6H bei 1,44 ppm (S, (CH3JgC) .- 3H bei 1,16 ppm (Ü7 3=6 Hz, CH3-CH). ~-
NMR Nr. 29 (b):
IH bei 8,44 ppm (D, 3=9 Hz, CONIH) - 3H bei 7,95 ppm (S.e., JvJH3) - 3H bei 7,50 ppm (S.e., JsIH3) - IH bei 6j78 ppm (S, H fRTazol) - IH bei 6,0 ppm (D vonTo, 3^=9 Hz, 3g=4 Hz, H7) IH bei 5,20 ppm (2D,3=13 Hz, CHgQCO)* - IH bei 4,95 ppm (M, H6) - IH bei 4,62 ppm (2D, 3= 13""Rz, CHgOCO)W- IH bei 3,94 ppm (D, 3«17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,58™ppro (D, 3=17 Hz, CHgSO) IH bei 3,0 ppm (M,THOOg) - 2H «bei 2,75 ppm (M, CHgNHg) ~6H bei 1,44 ppm (M,''(CH3J2 C) - 3H bei 1,10 ppm (D, ^7 Hz1 CH3CH). '
NMR Nr. 30 (b):
4H bei 8,45 ppm (M, N-H3, CONH ) - 8H bei 7,35 ppm (M, AH3, !^aromatisch) - IH bei^6,78 ppm (S, H Thiazol) - IH bei~6",0 ppm (M, H7) - IH bei 5,05 ppm (20, 3=13 Hz, CHgOCO)* - IH bei 4,94 ppm~X2D. 3=4 Hz, Hg)W - IH bei 4,60 ppm JR1 CH NHg) IH bei 3,66 ppm (2D, 3=ΊΓ7 Hz, CHgSO)* - IH bei 3,40 ppm '(2D-, 3=17 Hz, CHgSO)^- 2H bei 3,0 ppm (M, CHgCOg) - 6H bei 1,44 ppm (S, OHJ/
- 55 -
NMR Nr. 31 (b):
IH bei 8,40 ppm (D, 0=9 Hz, CONH)- 3H bei 7*74 ppm (s.e., N-H3) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 6,81 ppm (S, H TTiTazol) - IH bei 6,0 ppm (D von"~D, 0^=9 Hz, O2= 4 Hz, H7) -IH bei 5,13 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,97 ppm"XD, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,63 ppm "Π?/ 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3,90 ppm"TD, 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,55 ppm (D, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,16 ppm"(M, CHNH2) - 2H bei 2,40 ppm (M, CH^CO) - IH bei 1,77 ppm (M, CHgCHNHg) - IH bei 1,61 ppm (M, CHJCHNH2) - 6H bei 1,44 ppm (2"§7 (CHj)2C) - IH bei 1,1 ppm
(Ü7 0«7 Hz, CH--CH).
^ύ \
NMR Nr. 32 (a):
7H zwischen 7 und 9 ppm (NH, NHg, COgH, TFA) - IH bei 8,50 ppm (D, 0*9 Hz, CONH)-IH bei""!,90 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6iO5 ppm (D von D1 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH1 bei 5,15 ppm (A von AB, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei *§^Ό ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,70 ppm (B von AB, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3795 ppm (Avon AB, 3AB=17 Hz, CHgSO) - IH Bei 3,65 ppm (B von AB, 0AB=17 Hz, CHgSO) - 2H be! 2,90 ppm (M, CHgNH) - 3H bei 2,45 ppm (D, 0=6"Hz, CH3NH) - 2H bei 2,4 ppm-JR, CHgCO) -2H bei 1,70 ppm (M* CH^CHgCTTg) - 6H bei 1,42 ppm (S, (cT73)gC).
NMR Nr. 33 fa):
7H zwischen 7 und 9,5 ppm (NHg, NH, COgH, TFA) - IH bei 8,46 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6,90 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,05 ppm (D von D, 0a=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,15 ppm (A von AB, 0Aß=13 Hz, CHgOCO) - IH beir5,0 ppm (D, 0=4 Hz, H6) -" IH bei 4,70 ppm (B von^AB, 0Aß= 13 Hz, CH2OCO) - IH bei 3790 ppm (A von AB, 0AB= 17 Hz, CHgSO) - IH bei"3,65 ppm (B von AB, 0AB=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2^75 ppm (M, CH£ NH CH3) - 5H bei 2,45 ppm (M,TH3NH und CHgCO) - 1OH bei 1^5 ppm (S.e.,
- 56 -
NMR Nr;. 34 (a);
8H zwischen 6 und 9 ppm (Signal verbreitert, NHg, TFA, OH, CO2H)- IH bei 8,47 ppm (D, 3=9 Hz CONH) - IH "bei 6,90 ppm ' (S, H Thiazol) - IH bei 6,15 ppm (D von D, 0^9 Hz, Og=4 Hz H7) -. IH bei 5,35 ppm (AB, 0AB=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 5,0 "ppm (D, 0=4Hz, Η,) - IH bei 4,85 ppm (B*^7on AB, 0AB=13 Hz, CH2OCO) - 4H beT"3,95 ppm (M, CHgSO und CTOH und CHNH2) 6iTbei 1,45 ppm (S, (CH^gC) - 3H bei 1,20 ppm (D, 0=7 Hz, CH3CHOH). '""""
NMR Nr. 35 (b):
IH bei 8,50 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,35 ppm (S.β., AH,) -. 2H bei 7,94 ppm (D, 0=8 Hz, H ortho CO) - 2H bei 7,55 ppm (D, 0=8 Hz,« H meta CO) - IH bei 6,84 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von D1 ^=9 Hz1 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,44 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,99 ppm JB, 0=4 Hz, H5) IH bei 4,86 ppm (DTO=IS Hz, CHgOCO)- 3H bei 4,1 ppm (FC CH2NH2, CH2SO) - IH bei 3,72 ppm (D1 0=17 Hz, CHgSO) - 6H bei ppm ~"
NMR Nr. 36 (a);
3H bei 9,30 ppm (S.e., AH3).- IH bei 8,55 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,05 ppm fS.e·-, ^H3) .* IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,05 ppm (D vorTb, 0α=9 Hz, 02»4 Hz, H7) IH bei 5,30 ppm (A von AB, 0Aß=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 5"7θ5 ppm (D, 0=4 Hz, Hg)-IH bei 4,70 ppm (!"Von AB, öAB=13 Hz, CH2OCO) - IH bei"3,95 ppm (A von AB, 3AB=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,65 ppm (B von AB, 3AB e17 Hz, CHgSO) - 2H beT"3,0 ppm (S.e., CH2NH2) --6H bei 1,45 ppm (S,"T0H3)gC-ON) - 6H bei 1,17 ppnffse (CH3)g COgCHg). — ; ..
- 57 -
NMR Nr. 37 (b);
8H zwischen 6 und 9 ppm (Signal breit, CO3H, TFA, NH3) - IH bei 8,50 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - IH bei 6,90 ppm (S7~H Thia-ZOl)-IH bei 6,0 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,15 ppm (D1 3=13 Hz1 CHgOCO) - IH bei 5,0 ppm (0,""3=4 Hz, Hß) IH bei 4,58 ppm (D> 0=lT"Hz, CHgOCO) - IH bei 3,9 ppm (D, "~ 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,54 ppm (D, 0=17 Hz, GHgSO) - 2H bei 2,6 ppm (MT-CHgNHg)- IH bei 2,25 ppm (T, 0=12 Hz7 CH COg) 4H bei 1,84 ppm (M, CHgCHCO) - 6H bei 1,45 ppm (S, (CH3J2C) 3H bei 1,25 ppm (M, CgCHgNHg und CHgCHCHgNHg) - 2H ber"0,95 ppm (M, CHgCHCHgNHg). —
NMR Nr. 38 (b):
IH bei 8,37 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,90 ppm (S.e., -AH3)V-; 3H bei 7,40 ppm (S.e., AH3-) - IH bei 6,79 ppm (S, H TTSTazol) - IH bei 6,0 ppm (D von~Dt 0χ=9 Hz, Og=4 Hz, H7) IH bei5,11 ppm (2D, 0=13 Hz, CHgOCO)*- IH bei 4,98 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,61 ppm (1Su*, 0=13 Hz, CHgOCO)* - IH bei 3,90 ppm"TD, 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,59 ppnT(D* 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,0 ppm"Ts.e., CHNHg) - IH bei; £«40 ppm (M, CRÜOg) -. IH bei 2,10 ppm (M, CHgCHNHg) - 3H bei 1,80 ppm (M, CHgCHNHg) - 6H bei 1,44 ppm (21ST (CH3JgC) - 4H zwischen 1 und 1^5" ppm (M, CHg-CHg-CH-COg).
NMR Nr. 39 (b):
IH bei 8,5 ppm (D, 0=9 He, CONH_) - 6H zwischen 7 und 8 ppm (Signal breit, NHg, TFA) - IH bei 6,81 ppm (S, H Thiazol) IH bei 6,0 ppm (Uvon D, 0α=9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,15 ppm (2D, 0=13 Hz, CHgOCO* - IH bei 5,0 ppm ftf,0=4 Hz, H5) IH bei 4,63 ppm (2D7"O=13 Hz, CHgOCO)5*- IH bei 3,89 ppm"To, 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,56 ppm D, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 2,77 ppm (RT CHgNHg) - IH bei 2,52 ppm (M, CHT"
- 58 -
IH bei 1,84 ppm (M, CHgCH) - IH bei 1,56 ppm (M, CHgCH) - 6H
bei 1,44 ppm (S, (CH3T^C) - 3H bei 1,06 ppm (0, O=T-Hz, CH3CH).
NMR Nr. 40 (a):
IH bei 8*45 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., t$H3, CO2H) .- IH bei 6,80 ppm S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (M, H7) - IH bei 5,20 ppm (A von AB, 3Aß=13 Hz, CHgOCO) -' IH bei 3>90 ppm (B von AB, 0Aß=13 Hz, CHgOCO) - IH biT 4,90 ppm (D, 3=4 HZi Hg) > 3H bei 3,80 ppm (M"7~CH2S0, CHNH2 ) - IH bei 2,00 ppm (M,TH (CH3)2) - 6H bei 1,45 ppm (S, (CH3)2C) - 6H bei 0,95 ppm (2 D, 0=7 Hz, (CH3)2CH). 7"
NMR Nr. 41 (a):
2H bei 8,50 ppm (S.e., ^Hg)-IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,30 ppm isTe.,'AH-) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (M, H^J- IH bei 5,15 ppm (A von AB, 0AB=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,36" ppm (D, 0«4 Hz, Hß) - IH bei 4,65 ppm (B von AB, 13 Hz, CH[20C0) - IH bei 3,9Ö "ppm (A von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,65 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CHgSO) 2H bei 3,0?Tppm (M, CHgNH) - 5H bei 2,50 ppm (M, CH3NH/TH^COg) 6H bei 1,42 ppm (S, (ÜH"3)2C). ~~ "~
NMR Nr. 42 (a);
7H bei 9,4 ppm (S.e., ^H3, JlH2, CO2U) - IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 6^85 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (M, H7) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei (A von AB, 3ΑΒ="Π Hz. CH2OCO) - IH bei 4,65 ppm (B~von AB, 0AQ=13 Hz, CH2OCO) - IH bei"3,85 ppm (A von AB, 0Aß=17 Hz, CH2SO)-IH bei 3,60 ppm (B von AB, 0Aß=17 Hz, CHgSO) - 4H beT"2,85 ppm (M, CH2NHCH2) - 2H bei 2,40 ppm (M, UR2 CO) - 2H bei 1.80 ppm
(M, CH2CH2CH2NH) ~ 6H bei 1,45 ppm (S, (CH3J2C) - 3H bei 1,10 ppm (T, 0^7 Hz, CH3 CH2NH)*
-59 -
NMR Nr. 43 (a):
2H bei 8,50 ppm (S.e., JvIH2) - IH bei 8,40 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,00 ppm X^.e., AH3) - IH bei 6,76 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (M, H^j" - IH bei 5,10 ppm (A von AB, 3AB=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 5,0"""ppm (D, 3=4 Hz, Hg) - IH bei 4,65 ppm (B yon AB, 3AB=13 Hz, CHgOCO) - IH bei "3>85 ppm (A von AB, 3ABe,17 Hz, CHgSO) ·»· IH be? 3,50 ppm , B von AB, 3Aß=17 Hz, CH2SO)-IH bei ΤΪ30 ppm (M, CHNH) - 5H bei 2,45 ppm (M, CH3NH""ünd CH2CO) - 2H bei 1,80 ppm (M, CH2CH3 CO) - 6H bei
1,45 ppm (S, (CH3J3C) - 3H bei 1,10 ppm (D, 3=7 Hz, CH3CH). , NMR Nr. 44 (a):
IH bei 8,40 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - 7H bei 7,80 ppm (S.e., Ah3, Sh2, CO2H) - !Η bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (m7~H7) - IH bei 5,00 ppm (M, Hg) - IH bei 5,00ppm (A von AB, 3AB=T3*Hz, CH2OCO) - IH bei 4,15 ppm (B von AB, 3Aß=13 Hz, CH2OCO) - IH bei~3,85 ppm (Avon AB, 3AB*17 Hz, CH3SOO - IH bef 3,55 ppm (B von AB, 0AB=17 Hz, CH3SO) - 2H bei 2,80 ppm (M, CH2NH) - 5H bei 2,40 ppm (M, CH3RTT, CH3CO2) - 12 H bei 1,45 1PPm (S.e·, (CH,)OC und CH0(CHTy-CH0NTTy.
NMR Nr. 45 (b):
IH bei 8,75 ppm (D, 3=9 Hz, CONH)-IH bei 8,60 ppm (S.e., .-AH2).'-: IH bei 8,40 ppm (S.e., ^H2) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., Ah^) - IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,91 ppm (D von D,-.pj-9 Hz, 32=4 Hz, H7), - IH bei 5,13 ppm (D, 3=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, Hg) - IH bei 4,61 ppm (137 3=13 Hz, CH2OCO) - 2H bei 4,55 ppm^JS, CH3 ON) - IH bei 3,84 ppm (A vorTAB, 3AB a17 Hz, CHgSO) - IH bet 3,55 ppm (B von AB, 3AB=17 Hz CHgSO) - 2H beT"3,20 ppm (M, CHgNH) -. 2H bei 2,90 ppm (M, CHgNH)"^ IH bei 2,64 ppm (M, CHCO2)"^ 2H bei 1,95 ppm (M, CPIjCH2NH) - 2H bei 1,66 ppm (M,
NMR Nr. 46 ('b).t
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz, CONHj - IH bei 8,60 ppm (S.e., töl-U) - IH bei 8,40 ppm (S.θ., N-H2) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., νΤΓΓ) - IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazol) -. IH bei 5,94 ppm (D von dT'Zi=^ Hz, O2=4 Hz, H7) - IH bei 5,13 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) IH bei 4,95 ppm (D,0="4" Hz, H6) - IH bei 4,61 ppm (D, 0=lT"Hz, CH2OCO) - IH bei 3,90 ppm (A~on AB, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3*755 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 3,"2"S ppm (M, CH2 NH) - 2H bei 2,90 ppm (M, CH2N-RT - IH bei 2,64 ppm (M, CH 4H bei 2,40 ppm (M, —
O ; :. ' ·. ' ' . '
-J --CO0H) - 6H zwischen 1,5 und 2 ppm (Cl-f,
CH
und CH2-CH2NH).
NMR Nr. 47 (b);
IH bei 8479 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,30 ppm (S.e., N-H3) - 2H bei 7,97 ppm (D, 0=8 Hz, H ortho CO) - 2H bei 7,55 ppm (D, 0=8 Hz, H meta CO) - 3H bei 7,30 ppm (S.e.,-'.AH-) - IH bei 6,84 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,92 ppm (D, von D, 3^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm JD", 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,84 ppm (D7~O=13 Hz, CH2OCO) - 2H bei 4,56 ppm""XS, CHgON) - IH bei 4,08 ppm (M,CH
ΝΤζ) - IH bei 4,00 ppm (A von Af; αΑΒ=17 ΗζΛ CH2S0) " 1H be^ 3,71 ppm (B von AB, 0Αβ= 17 Hz, CHpSO).
- 61 -
NMR Nr. 48 Jb.)·.: .
IH bei 8*75 ppm (D1 0-9 Hz, CONH)- 3H bei 8,30 ppm (S.e., Λη3) - 2H bei 7,95 ppm (D, 0=8 Hz, H- orthoCO) - 2H bei 7,55 ppm (D* 0=8 Hz, Ή meta CO)- 3H bei 7,30 ppm (S.e., JlH3) -IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, O1=9 Hz, D2MHz1 H7) - IH bei 4,44 ppm (D, 0=13 Hz* CHgOCO) -IH bei 4,98 ppm (07^0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,81 ppm (D, ^Ml3 Hz)-CH2OCO) - IH bei 4,10 ppm (S.e., CHgNHg) - IH bei 4,05 ppm (A von AB, 0AB=17 Hz, CH2SO)-IH beT~3,7i ppm (B von AB, 0AB=17 Hz, CH2SO) - 4H bei 2740 ppm
(M, CH9-C-CO0H) - 2H bei 1,85 ppm (M, CH9 X ) — OH2 -S^CH2 CQ2H
NMR Nr. 49 (b):
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz. CONH) - 3H bei 7,70 ppm (S.e., AH3) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., AH3) - IH bei 6,82 ppm (S, K fFIäzol) - IH bei 5,90 ppm (D von D, 3^9 Hz, O2= 4 Hz, H7) -IH bei 5,10 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm IfB*, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,56 ppm JB., 0=13 Hz, CHgOCO) - 2H bei 4,53 ppm"JS, CH2ON) - IH bei 3,84 ppm (A von"iß, 0AB*17 Hz* CH2SO) - IH beT~3,55 ppm (B von AB, 0Aß=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 2,76 ppm (M, CH2NH2) - 2H bei 2,40 ppm (M, Cl^COg) - 2H bei 1,72 ppm (M, CTTJCHgCHgNHg). T"
- 62 .-
NMR Nr. 50 (b)t
IH bei 8,75 ppm (D1 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,75 ppm (S.e·, fviH-) - 3H bei 7,25 ppm (S.e. , ^H3) - IH bei 6,77 ppm (S, H TfiTazol) - IH bei 5,94 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) IH bei 5,11 ppm (D, 3» 13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,95 ppm.JO-, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,63 ppm JU, 3=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3,89 ppm"TÄ von AB, 3=17 Hz, CHgSO) - IH bei~3,55 ppm (B von AB, 3=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2*778 ppm (M, CHgNHg) - 6H bei 2,40 ppm """* """"
(M, CH2-4—CO2H, CH2CO2) - 4H bei 1,85 ppm (M, CH *
NMR Nr. 51 (b);
IH bei 8,75 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,60 ppm (S.e., N-H3) - 3H bei 7*30 ppm (S.e., JvIH3) - IH bei 6,82 ppm (S, H THXazol) - IH bei 5,87 ppmJD von D1 0^9 Hz, 3g=4 Hz, H7) IH bei 5,61 ppm (D, 3=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,92 ppm χϋ, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,58 ppm Jd"» 3=13 Hz, CHgOCO) - 2H bei 4,57 ppmTs, CHgON) - IH bei 3,81 ppm (A von"Tß, 3=13 Hz, CH2SO) - IH heT"3,55 ppm (B von AB, 3=13 Hz, CHgSO) - 2H bei 2~7?5 ppm (M. CH2 NH2) - 2H bei 2,31 ppm (M, CH^COg) - 4H bei 1,50 ppm (M, CH^(CHg)2CH2N). ^ "~"
-63 -
NHR
Nr«-52 (b):
IH bei 8»75 ppm (D, 0=9 Hz1 CUN]J) - 3H bei 7,70. ppm (S,e., N-H3) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., Ί$Η3) - IH bei 6,78 ppm (S4 1H1 TTfTazol) - IH bei 5,92 ppm (D von D, P1 «9 Hz1 0^4Hz1 H7) IH bei 5,13 ppm (D1 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,95 ppm JB, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,58 ppm .'"JT"", 3=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 3*86 ppi!)"fA von AB1 3=17 Hz, CH2SO) - IH bei"~3,55 ppm (B von AB1 3=17 Hz, CH2SU) - 2H bei 2774 ppm (M, CHgNHg) - 6H bei 2,40 ppm """ /
(M, CH2 CO2 + CH2-
(M,
-CG2H)-.-: 2H bei 1,85 ppm
CH,
) - 4H bei 1,50 ppm (M,
"2 CO2H
NMR Nr. 53 (bV: '
IH bei 8,80 ppm (D, 3=9 Hz, CONHJ - 3H bei 8,40 ppm (S.e., f\!K-.) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., AH3)'- IH bei 6,78 ppm (S, H TFiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von" D, 3^9 Hz, 3g=4 Hz» H7) IH bei 5,25 ppm (Q, 3=13 Hz, €H20C0) - IH bei 4,95 ppm ^D", 3=4 Hz, H6 - IH bei 4,78 ppm (Ü7 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,08 ρpm"XM, CHNH2) - IH bei 3,95 ppm (A VOrTAB, 3=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,60 ppm (B von AB, 3=17 Hz, CHgSO) - 4H bei 274Ό ppm
(M.,. CH,
-£ CH,
CO2H) - 2H bei 1,80 ppm (M, CH
CH
3H bei 1,36 ppm (D, 3=7 Hz, CH-CH)
NMR
Nr. 54 (b):
" J ' '
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz1 CONHJ - 3H bei 7,87 ppm (Se.e., N>! ) - 3H bei 7,30 ppm (Se. , N-H3) - IH bei 6,78 ppm (S, H TTTiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, ^=9 Hz1 D,=4 Hz, H7) IH bei 5,19 ppm (2ü, 0=13 Hz, CH2OCO)* - IH bei 4,95 ppnT(D, 0=4 Hz, Hg)-IH bei 4,64 ppm (2D, 0=13 Hz, CH2OCO)1* - IH bei 3,92 ppnTJA von Ab, 0=17 Hz, O-USO) - IH bei "3755 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3*^0 ppm (M, CHCO2) - 2H bei 2,80 ppm (M, CH^NH) -.".4H bei 2,40 ppm
(H, CH,
CO0H) - 2H bei 1,80 ppm (M, CH
CH.
311 bei. 1,08 ppm (ü, 0--7.Hz, CH-CH).
' W ι
NMR Nr. 55 (b) ;
111 bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,80 ppm (S.e., N"H_.) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., N-H3) - IH bei 6,80 ppm (S.H TTTiazol) - IH bei 5,95 ppm (M, H7) - IH bei 5,20 ppm (D, 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,95 ppm (S.e., H5) - IH bei 4,63 ppm (D, 0=T3 Hz, CH2OCO) .- IH bei 3,90 ρριτΓΤλ von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,5$ ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 27^3 ppm (M1 CH2MH2) - 4H bei 2,40 ppm
O · ·. . ·; O
(M1 CH0 CU2H) - 2H bei 1,90 ppm (M,
CH
CO2H) -
CH
CH.
6H bei 1,14 ppm (S,
-i 65 -
NHR Nr. 56 (b):
IH bei 8,75 ppm (D, 3=9 Hz1 CONH) τ 3H bei 7,75 ppm (S.e.., JiH3) - 3H bei 7,35 ppm (S.e., AH3).- IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazole) - IH bei 5,95 ppm (D von D. .0^9 Hz, 32=4 Hz, H7) IH bei 5,15 ppm (20, 0=13 Hz, CHgOCO)*- IH bei 4,95 ppm JB, 0*4 Hz, H6) -. IH bei 4,60 ppm* (2D, 0=13 Hz, CH0OCO )*'- IH bei 3,90 ppm"XA von AB, 0=17 Hz, CH0SO) - IH bei 3756 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 27^4 ppm(M, CHgNHg) - IH bei 2,50 (M, CHCO2J^- 4H bei 2,40 ppm "~"
' .· O . . ;. ' .. ' ' · Ο" \ . : (M, CH9-J-—CO5H) - 3H bei 1,90 ppm (M, CH0—U-CO0H und CÜ2 0^CH
NH2) - IH bei 1,55 ppm (M, CHgCHgNHg) - 3 H bei 1,08 ppm (Ü, 0=7 Hz, CH3CH).
NMR Nr. 57 (b):
IH bei 8,80 ppm (D, H=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,40 ppm (S.e., N-H3) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., AH3) - IH bei 6,79 ppmi (S H_ TKIazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, O1= 9 Hz, O0J 4 Hz, H7) IH bei 5,28 ppm (ü, 0=13 Hz,CH2OCO) - IH bei 4,95 ppm (d7~ 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,75 ppm JO0 0=13 Hz, CH0OCO) - IH bei 3,95 ppirTfÄ von AB1 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei"3,61 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 4H bei 2740 ppm
(M, CH2-4 -CO2H) - 2H bei 2,10 ppm (M, CH3Ciclopentan) -
OH2 ~
.. '" """ " .0 . .
2H bei 1,90 (M, CH0-<^ ) - 6H bei 1,80 ppm (M, CH9 Cyclo-
pentene).
CH2
- 66 -
NMR Nr. 58 (b):
IH bei 8,75 ppm (D1 0=9 Hz, GONH) - 3H bei 2,70 ppm (S.θ., fsiH3) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., N-H3) - IH bei 6,84 ppm (S, JH TlTiazol) - IH bei 5,89 ppm (D von" D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) IH bei 5,13 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) -IH bei 4,95 ppm JS1 0=4 Hz, H6) - 3H bei 4,55 ppm TR, CH3ON und CH2OCO) - IH bei 3,82 ppm (A von AB, 0=17 Hz, CHgSO)"^" IH bei 3,55 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 276*0 ppm (M, CHgNHg) - IH bei 2,21 ppm (M, cFTcOg) - 4H bei 1,80 ppm (M, ÜRg Cyclohexan) IH bei 1,45 ppm (M, CHCHgNHg) - 2H bei 1,25 ppm (M, CHg Cyclohexan) - 2H bei 0,90 ppm (M, CH2 Cyclohexan). ·""""
NMR Nr. 59 (b); .
IH bei 8,67 ppm (D1 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 7>70 ppm (S.e., N-H3) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., N-H3) - IH bei 6,82 ppm (S, H TTTIazol) - IH bei 5,94 ppm (D von" D. 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,13 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm JB, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,56 ppm Ju, 0=13 Hz, CHgOCO).- IH bei 3,87 ppnTjA von AB, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei~3,55 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H. bei 2Τδ"θ ppm (M, CHgNH2) - 5H zwischen 2,0 und 'δΤδ ppm, 6 H zwischen 1,6 und"""!,O ppm, 3H zwischen 1,1 und 1,6 ppm, 2H bei 0,90 ppm (M,
CH2 CH2H H -L^ .
CH2 CH2
- 67 -
NMR Nr. 60 (b):
IH bei 8,60 ppm (2D, 0=9 Hz, CONH)**- 3H bei 7,70 ppm (S.e., N-H3) - 3H bei 7,30 ppm S.e., n"H3) - IH bei 6,82 ppm (2S, H TTiTazol)*- IH bei 5,95 ppm (D~von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,13 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm (W1 H6)* - 2H bei 4,60 ppm (M, CHgÜÜO + CHON)-IH bei 3,86 ppm J|d, 0=17 Hz, CH2SO)* - IH hBT"3,56 ppm (2D, 0=17 Hz, CHgSO)* 2H bei 2,75 ppm"TM, CHgNHg) - 2H bei 2,40 ppm (T, 0=7 Rz, CH2CO2) - 2H bei l,75"T>pm (M, CHgCHgCHgNHg) - 3H bei 1,39 ppm (DT 0=7 Hz, CH3CH). "~V
NMR Nr. 61 (b); .
IH bei 8,70 ppm (2D, 0=9 Hz, CONH) *.- 3H bei 7,70 ppm (S.e., isJH3) - 3H bei 7,30 ppm S.e., JsJH3) - IH bei 6,82 ppm (2S, H fTuazol)*rlH bei 5,95 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,12 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,94 ppm X^D^ H6)'*.--.2H bei 4,60 ppm (M, HCOTTT und CHgOCO) - IH bei 3,86 ppim (A von A8, 0=17 Hz, CH2SO) - IH beT""3»55 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CH2SO) - 2H bei 2"775 ppm (M, CHgNH2) - 2H bei 2,31 ppm (M, CH2To2) .- 4H bei 1,50 ppm (M1 CiRgCHgCHgCHgNHg) - 3H bei 1,45 ppm (D, 0=7 Hz, CHxCH). """"
NMR Nr. 62 (b);
2H bei 8,60 ppm (M, CONJH, ^H3) - IH bei 8,40 ppm (S«e., 3H bei 7,30 ppm (S.e.,JsIH3)~ IH bei 6,82 ppm (2S, H Thiazöl)* IH bei 5,95 ppm (D von dT^-9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 5,14 ppm (D, 0=13 Hz, CH2OCO) - IH bei 4,95 ppm (2"B\ H5)*- - 2H bei 4,60 ppm (M, CH-0N7~und CHgOCO) - IH bei 3,88 ppnT(2D, 0=17 Hz, CH2SO) - IH bei 3,55 ppm (D, 0=17 Hz, CH
- 68 -
2H bei 3,20 ppm Und 2H bei 2,95 ppm (M, CHgNH ) - IH bei 2,56
-4h2
ppm (M, CjHCO2) - 2H bei 1,95 ppm und 2H bei 1,70 ppm (M, )- 3H bei 1,45 ppm (D, 3=7^2, CHgCH).
CH2
CH2
NMR Nr. 63 (b);
IH bei 8,70 ppm (2D, 0=9 Hz, CONHJ* - 3H bei 8,20 ppm (S.e., N-H3) - 2H bei 7,95 ppm (D, D= Hz, H ortho C02)-2H bei 7,55 ppm (D, 0=8 Hz, Ή meta CO2)'- 3H bei 7,30 ppm (S.e., AH3) IH bei 6,82 ppm (2S, H Thia'zol)* - IH bei 5,95 ppm (D von D, ϋ1=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,44 ppm (D, 0=13 Hz, CHgOCO) IH bei 4,96 ppm (2Ü7 H5)*"- IH bei 4,84 ppm (D, 0=13 HzT CH2OCO) .-. IH bei 4,60~ppm (Q, 0=7 Hz, CHON) - 2H bei 4,10 ppm (FlT CH2NH2) - IH bei 3,90 ppm (D, 0=17 Hz, CHgSO) - IH bei 3,70 ^pm (D, 0=17 Hz, CH2SO) - 3H bei 1,45 ppm (D, 0=7 Hz, . CH3CH). """ .
NMR Nr. 64 (b);
IH bei 8,60 ppm (2D, 0=9 Hz, CONH)* - 3H bei 7,70 ppm (S.ee, AH3)..'-" IH bei 6,80 ppm (2S, H Thiazol)* - IH bei 5,95 ppm (D"~von D, 0-^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - 5H zwischen 4 und 6 ppm (S. e., ^H3 CO2H) - IH bei 5,13Π?ριη '(D1, 0=13 Hz, CHgOCO) - IH bei 4,95 ppm (2D, Hg)** - 2H bei 4,60 ppm (M, CHgOCtTund CHON) IH bei 3,86 ρρπΓ(Α von AB, 0=17 Hz, CH2 SpTT- IH bei 3,55 ppm (B von AB, 0=17 Hz, CHgSO) - 2H bei 2*7tl ppm (M, CHgNH2) -
- 69 - -
in. bei 2,21 ppm (M, Ch[CO2) - 4H bei 1,80 ppm (M,^*
CH2
CH
3H bei 1,45 ppm (Ü, 3=8 Hz, CH^CH) - 2H bei 1,25 ppm und 2H
_ J2 bei 0,90 ppm (M, <^
CH2 CH2
NMR
Ur.
65 (b):
IH bei 8,66 ppm (D, 3=9 Hz, CO NtH) - 3H bei 8,15 ppm (Se., CH2 N%3) - IH bei 8,05 ppm (S, H Ar 2') - IH bei 7,94 ppm (D, 0=7"Hz, H Ar 6') - IH bei 7,71 ppm (D, 3=7 Hz, H Ar 4") IH bei 7,55 ppm (T, 3=7 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 31=9 Hz, 3g=4 Hz, H7) IH bei 5,45 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppnT(D, 3=4 Hz, H6). - IH bei 4,87 ppm "('S, 3=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,05 ppmTl·?, CH2 ^H3 und CH2 SO) - IH bei 3*775 ppm (D, 3=17 Hz, CH2 SO) - "STT bei 1,48 ppm (S, CH3) - 3H bei 1,47 ppm .(S.'
NMR Nr. 66 (b) ;
IH bei 8,80 ppni (D, N3=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,05 ppm (Se., CH2 N^H3) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 3a=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,20 ppm (2Ü überlagert, 3=13 Hz, CH2 OCO) - lH bei 5,10 ppm (20, 3=4 Hz, H5) IH bei 4,56 ppm (2D~"überlagert, 3=13 Hz, CH3 O CO) - 4H bei 3,90 ppm (M, CH2 SO und CH2 N^3) - 3H bei"2,80 ppm (H, CH CO2, CIH CH2 Ν%ζ, und H Eqfin °C von CO2) - IH bei 2,00 ppm (M, H Ax in oc von CO2) - 6H bei 1,50 ppm (2S''(CH-J2'C) - 6H zwischen 1,20 und 1,80 ppm (M, 3 CH2, die vom CycTohexan verbleiben) - """""
- 70 -
NMR Nr. 67 (b);
3H bei 8,50 ppm (M, N%2 und CO NHJ - 2H bei 7,50 ppm (Se., NH2 Thiazol) - IH bei 6779 ppm (S, H Thiazol)— IH bei 5,99 ppm (D von D, 3j=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,16 ppm (2D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,95 "ppm (D, 3=4 Hz Ηβ) - IH bei 4,66 ppm (D, 3=13 Hz, O CO) - IH bei 3,92 ppm (D,~3=17 Hz, CH2 SO) -- IH bei 3,58 ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) - IH bei 3,36 ppm (M1 C]H γΡη2) - IH bei 3,25 ppm (M, CHgC-tN^g) - IH bei 2,95 ppm (M, CH2«eN^Hg) - 2H bei 2,60 ppm (2D überlagert CH2 CO2) - 3 H fei 1,70 ppm (M, H Piperidin) - 6H bei 1,48 ppm (2S" (CH3)2 C) - 3H bei 1,45 ppm (M4H_ Piperidin) -
NMR Nr. 68 (b); '
IH bei 8,60 ppm (Se., N%2 Piperidin) - IH bei 8,45 ppm (Se., NH® Piperidin) - IH bei 8745 ppm (D, 3=9 Hz, CO NH) - IH bei 7,5"0 ppm (Se., NH? Thiazol) - IH bei 6,70 ppm (S, H Thiazol) IH bei 5,97 ppm jB von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,10 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,97 ppm"TD, 3=4 Hz, H-) . IH bei 4,63 ppm (D*T"3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 3,90 ppm JU1 3=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,57~ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) - 2H bei 3,20 ppm (M, CH2 C< N^H2) - 2H bei 2,70 ppm (M7"CH2<>eN^H2)-2H bei 2,30 ppm (d7~3=7 Hz, CH2 CO2) - IH bei 2,05 ppm (M, CH CH2 CO2) - 3H bei 1,55 ppmHfM, CH2 Piperidin) - 6H bei 1,48 ppm (2S1 (CHj)2 C) - IH bei ΐΤΐθ ppm (M, CH2 Piperidin)
- 71 -
NMR Nr. 69 (b);
IH bei 10,9 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,45 ppm (D, 0=^9 Hz, CO NH) '- 4H bei 8,15 ppm (2 S1 CH2 N%L· und H Ar 2' ) .'-. IH bei 7,81 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 6') - IH beT""7,67 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 4·) - IH bei 7,50 ppm (T, 0=7 Hz, H Ar 51) '«· 2H bei 7,20 ppm (Se.γ NH2 Thiazol) - IH bei 6,78 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von O1 0χ=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) IH bei 4,84 ppm (07"0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,00 ppm T0V 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,75"Tpm (M, -G-?. CH2 Ν%3 und CH2 SO) - BT7 l5ei 1,47 ppm (2 S, (CH3)2 C)"- """"
NMR Nr. 70 (b):
\
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,50 ppm (Se., CH2-N^k3)- IH bei 8,05 ppm (S, H Ar 2') - IH bei 7,80 ppm (D, 0=7~Hz, H Ar 6') - IH bei 7,34 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 5') IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, O1=S Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz/ CH3 O CO) IH bei 5,05 ppm (D,"~0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,82 ppm (D, 0~13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,05 ppm (M, Ar CH2 N%3 und CH2 SO) - IH bei 3,80 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 3ΪΤ bei 2,37 ppi (S, CH3 Ar) - 6H bei 1,48 ppm (2S, (ÜH-)« C) - ~
..- 72 -
NMR Nr. 71 (b)t
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 9H bei 8,50 ppm (Se., CH2 N^3 - 2H bei 7,78 ppm (M, H Ar 2' , 6* ) - IH bei 7,50 ppm (D, 0=T"Hz, H Ar 5') - IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^=9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, H( IH bei 4,81 ppm (D*7"0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,05 ppm Jf Ar CH2 N9H3 und CH3 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) 3H be?! 2,36 ppm (§7 CH3 Ar) - 6H bei 1,47 ppm (2 S, (CH3T2" C)
NMR Nr. 72 (b);
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,95 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2', 61) -.2H1 bei 7,67 ppm (D, 0=8 Hz, HAr 3', 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von ü, 0^9 Hz, O2= 4Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 OCO) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,82 ρρπΠ[θ, 0=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,16 ppmT(M, Ar. CHg NHCH3) - IH bei 4,08 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, O= 17 Hz, CH2 SO) - 3H bei 2,4T"ppm (S, CH3 N) - 6H bei 1,48 ppm (2 S, (CWJ)2 C). : , —
- 73 -
NMR Nr. 73 (b):
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,95 ppm (D, 0=8Hz H Ar 2', 6') - 2H bei 7,67 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', 5') - IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazol} - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,43 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) IH bei 5,00 pf)! (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,82 ρρπΓΊ["θ» 0=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,18 ppm "(K, CH2 Ar) - IH bei 4,10 ppm (D, 0^l7 Hz, CH2 SO).- IH bei 3,76 ppnT(D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 2,90 ppm (M, CH3 CH2 NH) - 6H bei 1,47 ppm (2"""S*, (CH3J3 C) .- 3H bei 1,16 ppm (TT 0=7 Hz, CH3 CH2) - "~
NMR Nr. 74 (b); .
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,95 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 21, 6') - 2H bei 7,67 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', 51) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 01=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, H&) - IH bei 4,82 ppm (07 0=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,16 ppm JM1 Ar CH2 N Pr) IH bei 4,08 ppnT(D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,78""ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,20 "ppm (M, NH-CH (CH3)2) - 6H bei 1,48 ppm (2S, (CH3)2 C) - 6H bei 1,26 ppm (D, 0=7 Hz, (CH3)2 CH) > 1^
- 74 -
NMR Nr. 75 (b);
IH bei 8,62 ppm (D1 3=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,10 ppm (Se,, N%l3) - IH bei 7,60 ppm (D, 0-7 Hz, H Ar 61) - IH bei
2 N%l3
2 3
7,55 ρρηί (D, 0=7 Hz. H Ar 4') - IH bei 7,34 ppm (T, 0=7 Hz, H Ar 5") - IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von 0,O1=S Hz, 02=4 Hz1 H7) - IH bei 5,37 ppm (D, 0=13 Hz. CH2 OCO) - IH bei 5,00 ppm (DT 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,84 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,10 ρρπΓ(Μ, CHg N^H3 und CH2 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0=17 Hz, CH3 SO) ~ 3H bei 2,40 ppm (S, CH3 Ar) - 6H bei 1.47 ppm (2S, (CE3J2 C) -
NMR Nr. 76 (b): i
IH bei 8,62 ppm (D9 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,00 ppm (Se., CH2 N®H3) - IH bei 7,31 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 4') - IH bei 7,14 ppm (07-0=7 Hz, HAr 5") - IH bei 6,90 ppm (S, H Thiazol) IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,27 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00 ppm"TD, 0=4 Hz, H5) IH bei 4,92 ppm (d7""0=13 Hz, CH2 O Cp) - 3H bei 4,00 ppm,""fM, CH2 N%3 und CH2 SO) - IH bei T764 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) 6lFbei 2,18 ppm~(S, CH3 - Ar) - 6H bei 1,48 ppm (2 S,"T
- 75 -
NMK Nr. 77 (b);
IH bei 8,65 ppm (D1 0=9 Hz1 CO. NH) - 3H bei 7,90 ppm (Se., CH2 [\Ph3) — IH bei 7,00 ppm ($, H Ar) - IH bei 6,90 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6.00 ppm (D von D1 0^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,25 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 Q CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, H6) -IH bei 4,92 ppm JÜ, 0=13 Hz, CH3 O CO) - 3H bei 4,00 ppm^TM, Ar CH2 N^3 und CH2 SO) - IH bei""3»65 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) -"~3H bei 2,31 ?pm (S, CH3 Ar) - 3H bei 2,25 ppm (S, CH3-Ar) r'3H.bei 2,14 ppm (S, CH~~"Ar) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (ÜH3)2 G) -
' ' '' j ' .' '.'MNR Nr. 78 (b): -
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NJH) - 3H bei 8,00 ppm (Se., CH0 N^Ht) - IH bei 7,45 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 41) - 2H bei'* 6,92 ppm (M, H Thiazol und £ Ar 5') - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, O2= 4 Hz, H7) - IH bei 5,42 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 Ü CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,84 ppm (ü, 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 3,95"1?pm (M, CH3 N®H_ und CH2 SO) - 3H b£i 3.78 ppm (3, OCH3) - 3H bei "3773 ppm (S, 0""CH3) - IH bei 3,58 ppm (D, 0=17~Hz, CH3 SO) - 6H bei 1,47 ppm"T2 S, (CH3J2 C) "~
NMR Nr. 79 (b):
IH bei 8,62 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) '- 5H bei 8,00 ppm (M, CH3 N%l3 und H Ar 2', 6') - IH bei 7,20 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 5') lH"Tei 6,95 ppm (S, H Thiazol), - IH bei 6,00 ppm (D von D, 01=9 Hz, O2=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 O CO) IH bei 5,00 ppm (d7"0=4 Hz, H5) - IH bei 4,82 ppm (D, 0^"l3 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,00 ppm fR, CH3 N^H3 und CH3 SO) - 3H bei 378"8 ppm (S,. O CH3) - IH bei 3,72""ppm (D, 0=17iTz, CH3 SO) 3H bei 1,48 ppm jt, (CH3J2 C) - 3H bei 1,47 ppm (S, T^H3)2 C)
- 76 -
NMR Nr. 80 (b);
IH bei 8,66 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 3H bei 8,05 ppm (Se., CH2 N%l3) - 3H bei 7,50 ppm (M, H Ar) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiäzol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, Ό±=9 Hz, 0g=4 Hz, H7) .-· IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bli 5,00 ppm Jü, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,84 ppm 7%, 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,00 ppmTM, CH2 N®H3 und CH3 SO) - 3H bei 37$6 ppm (S, CH3O-Ar) - IH bei 37^5 ppm (D, 0=T7 Hz, CH2 SO) - 3H bei 1,48 ppm (S, (CH3J2 C) - 3H bei 1,47 ppm (S, T^Hj)2 C) -
NMR Nr. 81 (b):
IH bei 8,82 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se.,CH2 N®H3) - IH bei 8,13 ppm (Se., HAr 2') - IH bei 7,95 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 6') - IH bei 7,69 ppm (D, 0=7 Hz, H Ar 4') - IH bei 7,55 ppm (T, 0=7 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiäzol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, D±~9 Hz, Og=4 Hz, H7) IH bei 5,48 ppm (D, 0=13 Hz, CHg O CO) - IHI bei 5,00 ppüT(D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,86 ppm JTi, 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,05 ppm"XM, CH2 1A3 und CH2 SO) - IH bei 37% ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 3FT bei 2,40 ppm
I~
CH2
-F
CO
O) - 2H bei 1,90 ppm (M
CO
- 77 -
NMR Nr* 82 (b):
IH bei 8,82 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., CH2 N^3)"-. 2H bei 7,80 ppm (M, H Ar 2", 6*) - IH bei 7,45 ppm (D, 0=7~Hz, H Ar 5' ) - IH bei 6,92 ppm (S, H fhiazol) - IH bei 5,97 ppm (D von O, 0^9 Hz1 0g=4 Hz, H7) * IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, GH3 O CO) - IH bei 5,00 ppm (D,0=4 Hz, Hg)-IH bei 4,82 ppm (dT"0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,05 ppm JR, CH2 N%l3 und CH2 SO) - IH bei "5775 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) 4H"~bei 2,40 ppm"" —
(M, CH2 O) - 3H bei 2,34 ppm (S, CH3 Ar) -
CO
2H bei 1,90 ppm (M, NMR Nr. 83 Ib) ι
IH bei 8,97 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 8,79 ppm (Se., CH2 N^2) - 2H bei 8,00 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2',6') - 2H bei 7,58 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3·, 5'). - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,97 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5.00 ppnT(D, 0=4 Hz, Hg)'-- IH bei 4,84 ppm Ju1 0=13 Hz, CH2 O PO) - 2H bei 4.19 ppmTM. CH„ tfi»„ - OH,) - IH bei 4,08 Dom (D. 0=17 Hz.
4,19 ppmTM, CHg Ν*Ή2 - CH3) - IH bei 4,08 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH beT 3,75 ppm (D, 0=17. Hz, CH2 SO)' '- 3H bei 2,50 ppm (M, CH2 N^H2 - CH3) - 4H bei 2,40 ppm""
(M, CH2 O) - 2H bei 1,90 ppm (M, tZ-Lo) CO CO
-78 -
NMR Nr. 84 (b): . ι
IH bei 10,7 ppm (S* CO NH Ar) - IH bei 8,60 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,20 ppm (S, H Ar 2') - IH bei 7,80 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 6') - 3H bei 7,65 ppm (Se., CH2 N%i3) - IH bei' 7,60 ppm (D, 3=8 Hz1 H Ar 4') - IH bei 7,45 ppm"7*T# 3=8 Hz· H Ar 5f) - IH bei 6,92 ppm (Si, H1 Thiazol) - IH bei 6^00 ppm (D von D, O1=SfIz1 02=?4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm"TD, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,8^ ppm (57.0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,00 ppm"To, 0=17 Hz, CH3.SO)· IH bei 3,75 ppnT(D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,05 ppm (Qy 0=7 Hz, CH2 CH2 N^H3) - 2H bei~2>70 ppm (T, 0=7 Hz; CH2 CH2 ^) - 6H be!Tl,47 ppm (2 S„ (CH3Z)2 C) - '
NMR Nr. 85 (b);
/
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NHJ - 4H bei 8,20 ppm (Bi, CH2 N^H3 and jH Thiazol) in 3) - IH bei 6,95 ppm (S, Hl Thiazol) lH~b"ei 6,00 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, O2= 4 Hr, H7) - IH bei 5,38 ppm (D, 0=13 Hz, GH2 O CO)-IH bei 4,98 ppm"TD,0=4 Hz,, Hg) IH bei 4,78 ppm (pT"0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 3,98 ppm JB;, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,82""ppm (Q, 0=7 Hz, CH3 N^J3) IH bei 3,6§~ppm (Dv 0=17 Hz, CH2 SO) - 6H bei 1,4^ ppm (2 S, J2 C) - ~~
NMR Nr. 86 (b); '··',..
IH bei 10,75 ppm (S„ Ar NH CO) - IH bei 8^70 ppm (D* 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,07 ppm (Se., CH3 N^3) - 2H bei 7,94 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 21 6f) - 2H boi 7,70 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3' 51) - IH bei 6^95 ppm (S, H Thiazol) - IH>bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 0=13 Hz, GH2 O CO) - IH bei 4,98 ppm ΧΠ, 0=4 Hz, H-) -IH bei 4,80 ppm (Ü7 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm~"fD, 0=17 Hz, CH2 SO)
- 79 -
3H bei 3,80 ppm (M, CH2 SO und CH2 N^fI3) - 6H bei 1,48 ppm (2 S, (CH3I2 C) - 'T; —
NMR NrV 87 (b):
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz, CO NIH) - IH bei 8>50 ppm (Se·;., NH^ Piperidin) - IH bei 8,40 ppm (Se.» Nh| Piperidin) - 2H beT 7,40 ppm (Se., NH2 Thiazol) - IH bei""&,78 ppm (S, Hl Tniazol) - IH bei S,9*5 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) IH bei 5,16 ppm (2 O, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz, H6) . - IH bei 4,68 PpUT(D; 0=13 Hz, CH2 OCO) - ' IH bei 3,92 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,W ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,40~ppm (M1 CH N^„) - IH bei 3,25r ppm (M, CH2 -IA2) - IH bei 2,89 ppm (M, CH3 N^H2) - 2H bei 2,60 ppm T? D überlagert, 0=7 Hz, CHp COOj^- 4H bei 21,40 ppm
CO Cfcig—J
5H bei 1*85 ppm (M, 3H, von la Piperidin und "f"" ..O) -
'." ' .' ' ' - ' ' . " co . ;
3H bei 1,45 ppm (M,. 3H Piperidin) NMR Nr. 88 (b)i 5
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,60 ppm (Se ΝΦΗ2 Piperidin) - IH bei 8,45 ppm (Se., N^2 Piperidin) - 2H beT"7,25 ppm (Se., NH2 Thiazol) - IH bei £779 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppräT (D von D, 0.^=9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 5,16 ppm (D,, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppi, (D, 0=4 Hz7, H6) - IH bei ·4,69 ppm" (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 3,90 ppm~fD, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,60 £ψιη (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,24 ppm (M, CH2 in oc von N^H3 Piperidin) 2H~"bei 2,70 ppm (M, CH2 in tsc von~N^2 Piperidin) -
-80 -
CH2
6H bei 2,40 ppm (M, CH2— 0 und CH2 COO) - 6H zwischen
CO 1»5 und 2,2 ppm
(M, * .η , C^ CH2 CO2, 3Η Piperidin) - IH bei 1,20 ppm
CO (M, IH Piperidin)
NMR Nr. 89 (b):
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 8,30 ppm (2 Se., NH® Piperidin) - 21H bei 7,40 ppm (Se., NH2 Thiazol) - IH bei 6778 ppm (S, IH Thiazol) - IH bei 5,92 ppm (D von D, O1=S Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,14 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,96 ppm (D, 0=4 Hz/Hg) - IH bei 4,60 ppm~"(D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 3,89 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3758 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,lS~"ppm (M, HoCO2 Piperidin) - 2H bei 2,8T"ppm (M, Hoc N^H2 Piperidin) - 4H bei 2,40 ppm
(M, CH2 O) - 2H bei 2,28 ppm (D, 0=7 Hz, CH2 CO - 0)·
CO CHr—ι
4-= 5H bei 1,90 ppm (M, C-—[—O, CH CH2 COO, 2H /3 N^H2 Piperi-
' '' · , '· ' 'CO . din) - 2H bei 1,30 ppm (M, 2H (3 N^H2 Piperidin)
- 81 -
NMR Nr. 90 (b):
IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CO NHl) - IH bei 8,50 ppm (Se., NH® Piperidin)- IH bei 8,20 ppm (Se., Nh| Piperidin) - 2H bed 7,30 ppm (Se., NH2 Thiazol) - IH bei~"g,77 ppm (S, H Thiazpl) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 0^9 Hz, 3g=4 Hz, H7) - IH bei 5,11 ppm (D, 3=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,61 ppm (D, 3=13 Hz, CHg O CO) - IH bei 3,89 ρρπΠΓο, 3=17 Hz, CHg SO) - IH bei 3,58 ppm (D, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,21 ppm (M, CH2 in ot N®Hg Piperidin) .- 2H beT 2,81 ppm (M CH2 in cc ΝΦΗ Piperidin) - 2H bei 2,27 ppm (D, 3=7 Hz, CH2 CüS) - IH bei 1,95 ppm (M, CH CHg COO) -'2H.. bei 1,75 ppm JR, CH3 β N^2 Piperidin) - 6H bei 1,47 ppm (2 S, (CH3V2 C) - "2"E bei 1,40 ppm (M, CH3 β N+H2 Piperidin)
NMR Nr. 91 (b):
2H bei 8,70 ppm (Se., CHgN H2CH3) - IH bei 8,60 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - IH bei 8,iO ppmTSe., H Ar 2') - IH bei 7,96 ppm (D, 3=8 Hz, £ ar 6') - IH bei 7,75 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 41) IH bei 7,56 ppm (T, 3=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazol) :- IH bei 6,00 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32«4 Hz, H7) IH bei 5,45 ppm (D, 3=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,87 ppm JU, 3=13 Hz, CH3 O CO) - 2H bei 4,16 ppnfjM, Ar CH2IAi3CH3) - IH bei 4,05 ρρπΓ(Ο, 3=17 Hz, CH3 SO) -- IH bei 1775 ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) - 3H bei 2,50 ppm (M, CH3 N^l2 CH3) - 6H bei 1,45 ppm JZ S, (CH3J2 C)
- 82 -
NMR Nr. 92 (b)t |
2H bei 8,70 ppm (Se., CH2 N®H2 CH2CH3) - IH bei 8,60 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,10~"ppm (Se., HAr 2* ) - IH bei 7,96 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 6') - IH bei 7,75 ppm (D, 0=8 Hz, HAr 4') - IH bei 7,56 ppm (T, 0=8 Hz, HAr 5') - IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,02 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00 ppm JU, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,87 ppm fÜ, 0=13 Hz, CH2 O CO) · 2H bei 4,17 ppm JSe.. Ar, CH3 I#H2 Et) - IH bei 4,05""ppm (D1 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0*17 Hz, CHg SO) 2H bei 2,9T"ppm (M, CH3CH2 N^H3) - 6H bei 1,45 ppi"(2 S, (CH3)2 C) - 3H bei 1,15"ppm (T, 0=7 Hz, ^
NMR Nr. 93 (b);
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz, CO NHJ - 2H bei 8,70 ppm (Se., CH2 N®H2-i Pr) - IH bei 8,10 ppm (Se., HAr 2') - IH bei 7,95 ρρϊή (D, 0=8 Hz, H Ar 6*) - IH bei 7,75 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 4')"'- IH bei 7,58 ppm (T, 0=8 Hz, HAr 5') IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, Ü2=4 Hz1 H7) - IH bei 5,46 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 pp"m (D, 0=4 Hz, Hß) - IH bei 4,87 ppnT(D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,19 p"pm (M, Ar CH2 N®H2 i Pr) - IH bei 4,Ü5 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,79 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,31 ppm (M, (CH3)2-CH) - 6H bei 1,45 ppm (2§, (CH3J2 C) - 6H bei 1,22 ppm (D, 0=7 Hz, (CH3J2 CH ΝΦΗ2) -
- 83 -
NMR Nr. 94 (b):
IH bei 8,90 ppm (D, 0=9 Hz, CO HH) - 3H bei 8,10 ppm (Se., CH2 NMH3) - IH bei 7,66 ppm (D, 0=8 Hz, HAr 6V) - IH bei 7,55 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 41) - IH bei 7,45 ppm (T, 0=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D,~0='l3 Hz,
χ 2 7
2 O CO) - IH bei 5,00 ppm (Ό, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,86 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,07 ppm ^M, Ar CH2 N®H3 und 2 SO) - IH bei 3,67 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 3ΪΗ bei 2,40 " (S CH A) 4H bi 250
ppm" (S, CH, Ar) - 4H bei 2,50 ppm
— -
—CH
(M,
CH.
) - 2H bei 1,90 ppm (M,
CO
O) -
NMR Nr, 95 (b):
IH bei 8,90 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,05 ppm (Se.,
CH2 N^H3) - IH bei 7,40 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 4f) - IH bei 7,20 ppm (D,~0=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) IH bei 6,00 ppm (D von D, '0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) ^ IH bei 5,30 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm JD1 6=4 Hz, Hg) IH bei 4,95 ppm (D,~"0=13 Hz, CH3 O CO) - 3H bei 4,00 ppm (Kr ** und CH2SO) - IH bei 3 ,§3 ppm (D, 0=17 Hz, CH3 SO) -
CH,
4H bei 2,40 ppm
CH,
(M.
Γ'
CH,
) - 6H bei 2,20 ppm (S, CH3 Ar) -
CO
2H bei 1,90 ppm (M,
- 84 -
NMR
Nr. 96 (b):
IH bei 8,90 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 7,90 ppm (Se·, CH2 N^3) - IH bei 7,00 ppm (S, HAr) - IH bei 6,9 ppm S, H ThiazoTT - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4'Hz. H7) IH bei 5,30 ppm (D, 0=13.Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppnf(D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,94 ppm TO, 0=13 Hz, CHg O CO) - 3H bei 4,00 ppmTM, Ar CH2 N^H3 und CH2 SO) - IH bei"~3,62 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) *Ξ""4Η bei 2,5CTppm
(M, CH2 "Γ ... O) - 3H bei 2,32 ppm (S, CH3 Ar) -
CO 3H bei 2,2 ppm (S, CH3 Ar) - 3H bei 2,16 ppm (S, CH3Ar) -
CH; 2H bei 1,90 ppm (M
CHr-i CO
NMR Nr. 97 (b):
IH bei 10,30 ppm (S, Ar NH_ CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,30 ppm (Se., H Ar 2') - 3H bei 8,05 ppm (M, CH2 N^H3) - 2H bei 7,70 ppm (M, HAr 5', 6') - IH bei 6,95 ppm (S, JH Thiazoi) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,97 ppim (D, 0=4 Hz, Hß) - IH bei 4,80 ppm""(D, 0=13 Hz, CH2 O CO)-IH bei 4,03 ρρΐΓ (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,^5 ppm (M, CH2 N%l3) - IH bei 3,75 ppm (DT 0=17 Hz, CH2 SO) 6H bei 1,47 ppnT(2S, (CH3J2 C) - ""
- 85 -
NMR Nr. 98 jfb):
IH bei 9,90 ppm (5, Ar NH CO) - IH bei 8,66 ppm (D,' 3=9 Hz, CO NH) .- IH bei 8,28 ppm (S, H Ar 2')- 5H bei 7,70 ppm (M, HAr 5*. 6" und CH2 N^H3) ~ IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) IH bei 6,00 ppm (D von"T5; 0^9 Hz, 02=4 Hz1 H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 .0 CO) - IH bei 5,00 ppnffo. 3=4 Hz, Ηβ) IH bei 4,84 ppm (D,~0=13 Hz, CH2 0 CO) - IH bei 4,03 ppm Jü, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,68~ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) 2H bei 3,05*"ppm (M, - C- CH2 CH2 N^H3) - 2H bei 2775 ppm
;,·'..- ö ' ...' .' (T, 0=7 Hz, - C- CH2 CH2 N®H3) J. 6H bei 1,46 ppm (2 S, (CH3J2 C). ° ."".
NMR Nr. 99 (b);
IH bei 10,5 ppm (S, Ar NH CO) - IH bei 8,56 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,89 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2', 6') - 2H bei 7,70 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', 5") - 3H bei 7,70 ppm (Se., (CH2J2 IsR-I3)- IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH/bei 5,98 ppm (D von D1 0^9 Hz1 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,98 pipm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,79 ppm (D"7 0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 4,05 ppm Jb, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,75 ppm (D1 0=17 Hz, CH3 SO) - 2Hbei 3,06 ppm ppm (M, -C-CH2 CH2 N+H3) - 2H bei 2.70 ppm (M, -G-CH2
b - ^ ti -
)' - 6H bei 1,45 ppm (2S, (CH3J2 C)
- 86 -
NMR Nr. 100 (b)t
IH bei 12,75 ppm (Se., Thiazol HH CO) - IH bei 8,90 ppm (D1 0=9 Hz, CQ NH) - 4H bei 8,15 ppm (M, CH2 NH3 und H Thiazol in 3) - IH bei 6,96 ppm (S, H Thiazol) - lhfbei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 0=13 Hz1 CH2 O CO) - IH bei 4,98 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,81 ppm (BT 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,0 ppm "[TJ, 0=17 Hz, CHg SO) 2H bei 3,86 ρρπΓ(Μ, CH2 N^3) - IH bei 3,66 ppm (D, 0=l7 Hz, SO) -.4H bei 2,5 f)pm
(M, CH
f~
CH,
CO
O) -
2H bei 1,90 ppm (M,
0)
CO
NMR Nr. 101 (b);
IH bei 10,8 ppm (S, Ar NH CO) - IH bei 8,95 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,15 ppm (Se., CH2 JvßhL·) - 2H bei 7,90 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2', 61) - 2H bei 7,70 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', 51) - IH bei 6,97 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0±=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,36 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei' 5,00 ppm JU, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,82 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm"TD, 0=17 Hz, CH3 1 SO) - 3H bei ZT^O ppm (M, CH2 N^H3 und CH2 SO) -4H bei
CH,
2,40 ppm (M, CH,
•0) - 2H bei 1,90 ppm
(M,
CO
- 87
NMR Nr. Ϊ0£ (b)i
IH bei 8,45 ppm (D1 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,00 ppm (Se., CH2 N^3)' -: IH bei 6,79 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,98 ppm (D von~5", 01=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - dH bei 5,15 ppm (2 D, 0=13 1Hz1 CH2 O CO) - IH bei 4,97 fjprn (D1 0=4 Hz, H5); - IH bei 4,62 ppm (WJ 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,15 ppm~foe., 0=12 Hz, H Eq Piperidin) -~3H bei 3,84 ppm (M, CH3 N^H3 und CH2 SO) 2H bei 3,58 ppm (M, CH3 SO und H& Eq Piperidin) - IH bei 3,05 ppm (Te., 0=12 Hz, H2~Ax PiperidTn) - IH bei 2,81 ppm (Te., 0=12 Hz, H6 Ax PipeTTdin) - IH bei 2,60 ppm (M, CH CO2) 2H bei 1,üt ppm (M, H3 und H5 Piperidin) - 2H bei 1,50 ppm (H, H3 und H5 PiperidTn) - 6H bei 1,45 ppm (2 D,
NMR Nr. 103 (b);
IH bei 8,72 ppm (D 0=9 Hz t/ CO NH) - 3H bei 8,25 ppm (Se., CH2 N^H3) - 3H bei 7,75 ppm (M, HAr) - IH bei 6,97 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02«4 Hz, H7) IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00.ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,84 ppm (Π, 0=13 Hz, CH3 O CO) ~ 3H bei 4,05 ppm fto, CH2 ΝΦΗ3 und CH3 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 6Π bei 1,45 ppnT (2S, (CH3)2 C) -
NMR Nr. 104 (b);
2H bei 8,80 ppm (Se., CH2 N®H2 CH3) - IH bei 8,77 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 7,75~ppm (M, H Ar) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 3±<*9 Hz, Og=4 Hz, H7) .-. IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00 "ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,86 PPrST(D, 0=13 Hz, CH3 O CO) 2H bei 4,25 ppm J$it CH3 N®Hg CH3) - IH bei 4,10 ppm ^D, 0=17 Hz, CH2 SO) - lH"Tei 3,74 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) 3H bei 2,58~ppm (M, CH2 N^H3 - CH3) - 6H bei l,45"lppm (2 S, (CH3)2 C) ~~
- 88
HMR Nr,, 105 (b): V
IH bei 10,70 ppm (S, Ar NH Gp).- 2H bei 8,70 ppm (Se,, CH2 A2 CH ) - IH bei 8,68 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,16 PPnT(S, IH Ar 2") - IH bei 7,92 ppm (D, 3=8 Hz, JH Ar 6') - IH bei 7,66 ppm (D, 3=8 Hz H Ά rf 4*) -- IH bei 7,50 ppm (T, 0=8 Hz, H1Ar 5") - IH bei 6,95 ppm (ff, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, O1=Q Hz, 02=4 Hz,?Hy) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm JU, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,82 ppm (Ü7 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,02 ppm^fü, 0=17 Hz1 CH2 SO)-211 bei 3,90 ρρπΓ(Μ, CH2 N6Vi CH3) - IH bei 3,74 ppm (D, Ü=*17 ' Hz, CH2 SO) - 3H bei 2760 ppm (M, CHg 1^W3 CH3) - 6H bei 1,45 ppm (2~S, (CH3)2 C) """"
NMR Nr. 106 (b):
IH bei 10,80 ppm (S, Ar NH CO) - 3H bei 8,70 ppm (M, CH3 N®il2 CH3 und CO Ng) - 2H bei 7,92 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2", δ1)""- 2H bei 7,69V ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3'., 5') - IH bei 6,95 ppm (S, JH Thiazol) ~ IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,42 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00 pp"iP, (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,81 ppm~(D, 0=13 Hz,
O CO) - IH bei 4,05 ρρπί (D* 3=17 Hz1, CHg SO) - 2Η bei
.3,55. ppm'(M, CH2 N^2 CH3) IH bei SO) - 3H bei 2,62 ppm (M, CH3
75 ppm (D, 0=17 Hz, CH3) - 6H bei 1,45 ppm
(23. (CH,), C) -
- 89 -
NMR Nr. 107 (b);
IH bei 9,95 ppm (S, Ar NH CO) - IH bei 8,75 ppm (D, 3=9 Hz, CO NHi) - 3H bei 8,05 ppm (Se., CH2 N®H3) - IH bei 7,61 ppm (D, 3=8 Hz, HAr 6') - IH bei 7,52 ppnT(D, 3=8 Hz, H Ar 41) IH bei 7,31 ppm (T, 3=8 Hz, HAr 6') - IH bei 6,96 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7)..- IH bei 5,40 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm~"(D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,81 ppm -(U, 3=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 4,05 ppm JD, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,81 pp>m (M, CH3 N^H3)-IH bei 3,72 ppm (D, 3=17~Hzi CH3 SO) -.3H .bei 2,28 ppm""(S, Ar CH3) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (CH~)2 C) -
NMR Nr. 108 (b):
IH bei 9,75 ppm (S, Ar HH CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 3=9 Hz, CO Nu) - 3H bei 7,70 ppm (Se., CH3 CH3 N^H3) - IH bei 7,60 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 6') - IH bei 7,50 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 4') - IH bei 7,25 ppm (T, 3=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 3^=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,39 ppm (D, 3=13 Hz, CH3 O CO) - IH bei 5,00 ppm (D, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,82 ppm~(D, 3=13 Hz, CH3 O CO) IH bei 4,05 ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) - IH bei 3,72 ppm" (D, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,02 £pm (M, CH3 CH3 N^H3) - 2H bei 2,69 ppm (T7 3=7, CH3 CH3 N^H3) - 3H bei 2,29""ppm (S, Ar CH3) 6H bei 1,45 ppm (2S~(CH3J3 C) - ~
- 90 -
NMR Nr. 109 (b);
IH bei 12,7 ppm (Se., NH CO Thiazol) - IH bei 8,79 ppm (D, 0=9 Hz, CO MIH) - IH bei 8,08 ppm (S, IH Thiazol in 3) - 3H bei 7,75 ppm (Se., CH2 N^H3) - IH bei 6,98 ppm (S, H Thiazol) '-. IH bei 6,00 ppm (O von~D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) .- IH bei 5,37 ppm (D, a=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm fo, 3=4 Hz, HQ) IH bei 4,81 ppm (D,""0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,03 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,68 "ppm (D, 0=17 Hz, CHg SO) - 2H bei 3,06 ppm (M, CH2 CH2 N^H3) - 2H bei 2,77 ppm (T, 0=7 Hz, CH2 CH2 N®H3) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (CH3J2 C)
NMR Nr. 110 (b);
IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 5H bei 7,96 ppm (M, H Ar 2', 6' und CH2 N%3) - 2H bei 7,55 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', 5') - IH bei 6,95 "ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (U von D, 01=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,46 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,99 ppm (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,84 ppm fb, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,06 ppm fo, 0=17 Hz, CH3 SO) IH bei 3,74*~ppm (O, 0=17 Hz, CH3 SO) - 2H bei 3,55 pp"m (Se., CH2 N^H3) - 3H bei 3,25 ppm (SeT, N CH3) -6H bei 1,45 ppm (23, (CH3J2 C)
NMR Nr. Ill (b):
IH bei 10,5 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,95 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,89 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2', 61) - 2H bei 7,71 ppm (D, 0=8 Hz1 IH Ar 3', 5') - IH bei 6,96 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,98 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) IH bei 5,42 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppnT(D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,80 ppm (Ü, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm TD, 0=17 Hz, CH3 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO).- 2H bei 3,05 ppm (M. CH2 CH2 N^H3) - 2H bei 2.70 ppm
-. 91 -
(T1 0=7 Hz, CH2 CH2 lAi,3)"-- 4H bei 2,40 ppm
2 CH2
CH.
-O) - 2H bei 1,90 ppm (M1
CO
CO y
NMR Nr. 112 (b):
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 7,90 ppm (Se., CH2 NTH3) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5.95 ppm D von D~7 0a=9 Hz, O2=4 Hz, H7) - IH bei 5,17 ppm (2 D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,96 "ppm (D, 0=4 Hz, Hß) - IH bei 4,60 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,18 ppm*"XM, H2e Piperi-
din) 3H bei 3,90 ppm (M, CH2 H%z und CH3 SO) - 2lTbei 3,58 ppm (M, CH2 SO und Hße Piperidin} - IH "Bei 3,06 ppm (M, H2a Piperidin"^- IH beil»,75 ppm (M, H,.a Piperidin) - IH bei~"2,60 ppm (M, H4 Piperidin) - 4H bei 2,475 ppm
(M, CH
CH,
CO) - 4H bei 1,80 ppm und 2H bei 1,50 ppm
-CO und H3 und H5 Piperidin)
NMR Nr. 113 (b):
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,40 ppm (Se., CH 1Al3) - IH bei 8,13 ppm (S, H Ar 6') - IH bei 8,00 ppm (D, O=^ Hz, H Ar 2·) - IH bei 7,64 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3') IH bei 6,97 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, O1^g Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 Ό CO) IH bei 5,00 ppm (D"T"0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,86 ppm (D, 3="l3 Hz,
- 92 -
CH2 O CO) - 2H bei 4,19 ppm (M, CHg'N55H3)- .- IH bei 4,10 ppm (E7 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3f7iTpp,m (D, 0=17 Hz. CH2 SO) 6H bei 1,45 ppnT(2 S, (CH3J2 C) ~" .
NMR Nr. 114 (b);
IH bei 8,72 ppm (D, 0=9 Hz, CO NHJ- 3H bei 8,40 ppm (Se., CH2 1Al3) - 2H bei 8,11 ppm (M1 HAr 2', 6') - IH bei 7f86 ppm (M, HAr 3') - IH bei 6,99 ppm (S, IH Thiazol) - IH bei 6,01 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 5,46 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - iH bei 5,00 ppm fD", 0=4 Hz, Hg).- IH bei 4,89 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,18 ppnTfM* CHg N^H3) - IH bei 4,06 ppm (Ü7 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,7F"ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 6H bei 1,45 ppn» (2S, (CH3J2 C)-
NMR Nr. 115 (b);
IH bei 10,20 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,16 ppm (Se., H Ar 2') - IH bei 7,84 ppm (Ü, 0=8 Hz, H_ Ar 6') - 3H bei 7,66 ppm (Se., QHg N®H3)^- IH bei 7,60 ppm (D, 0=8 Hz, HAr 4") - IH bei 7,45 ρρπΓΤτ, 0=8 Hz HAr 5')'1H bei 6,97 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, D1=Q Hz, 0g=4 Hz1 H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO)- IH bei 5,00 ppm IfD", 0=4 Hz, Hg) -. IH bei 4,84 ppm ("57 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm"TD, 0«17 Hz, CH2 SO) IH bei 3,75 ppnT(D, 0=17 Hz, CHg SO) - 2H bei 2,81 ppm JR. CH2 - N^3) - 2H bei 2,40 ppm JT, 0=7 Hz, CHg COg) - 2H bei l7S*2 ppm (M, CH2 CHg COg) - 6H bei 1,45 ppm"T2 S, (CH3J2 C)
- 93 '-
NMR Nr. 116 (b);
IH bei 10,3 ppm (Se., Ar NH CO) ~ IH bei 8,70 ppm (D1 3=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,90 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 2', 6') - IH bei 7,67 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 3', 5')· - 3H bei 7,60 ppm (Se., CH2 N®H3) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D yon D, 3^9 Hz, 3g=4 Hz, H7) - lH bei 5,42 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,98 ppm JS, 3=4 Hzi Hß) - IH bei 4,79 ppm (ET- 3=13 Hz, CH2 O CO.) - IH bei 4,06 .ρρπί"Τθ, 3*17 Hz, CH2 SO) IH bei 3,75 ppüT(D, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 2,79 ppm "[H, CH2 N0Vl3) - 2H bei 2,42 ppm (MT-CH2 - CO NH Ar) '-. 2H'bei 1,84 ppm (M, CH2 CH2 N^H3) - 6H bei ..1,35 ppm (2 S, (CH3J2 C)
NMR Nr. 117 (b): ^
IH bei 10,30 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,75 ppm (D, 3=9 Hz' NIH CO) - 2H bei 7,84 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 2*, 6') - 2H bei 7,72 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 31, 5') - 3H bei 7,60 ppm (Se., CH2 N®H3) - IH bei 6,97 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 3=13 Hz CH2 O CO) - IH bei 4,90 ppm JU0 3=4 Hz, Hg) - IH bei 4,78 ppm (DT 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm"7"D, 3=17 Hz, CH2 SO) IH bei 3,75 ppm~*(D, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 2,75 ppm Jm", CH2 1A3) - 2H bei 2,36 ppm (M7~CH2 CONH Ar) - 4H bei 1,58 ppm (M, -CO CH2 (CHg)2 CH2N^H3) -~6"H bei.1,45 ppm (2 S, (CH3J2 C) —
NMR Nr. 118 (b);
IH bei 12,7 ppm (Se, NH CO Thiazol) - IH bei 8,65 ppm (D, 3=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se, CHg N^3) - IH bei 6,93 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von DT ^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,02 ppm (D, 3=4 Hz, Hß) - IH bei 4,75 ppnT(D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,02 ppi" (D, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei
- 94 -
3,90 ppm (M1 CH2 Gly) - IH bei 3,70 ppm (D, 3*17 Hz, CH? SO) 3H bei 2,50 ppm""(S, CH3 Thiazol) - 6H bei 1,45 ppm (2S,"~ (CH3J2 C)
NMR Nr. 119 (b): '
IH bei 8,45 ppm (D1 3=9 Hz, CO NH) - 3H bei 7,80 ppm (Se., CH-N^3) - IH bei 6,80 ppm (S, H/Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D vorfD, 3^9 Hz, 3g=4 Hz, H7) - IH bei 5,10 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,95 ppm (U-, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,58 ppm (DT 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 3,90 ppm JD, 3=17 Hz, CH2 SO)-IH bei 3,56 ppnT(D, 3=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3>00 ppm (?M, CH N^H3) - IH bei 2,25 ppm (M, UH CO2) - 4H bei 1,80 ppm und 4H bei 1,40 ppm (M, CH2 Cyclohexan) - 6H bei 1,44 ppm (2S,
NMR Nr. 120 (b);
IH bei 8,75 ppm (D, 3=9 Hz, CO NH) - 2H bei 7,80 ppm (Se., H Ar 2', 6*) - 3H bei 7,65 ppm (Se. f CH3N^3) - IH bei 7,57 ppm (D, 3=8 Hz H Ar 41) - IH bei 7,47 ppim (Τ7 3=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 7,00 ppm (S, H_ Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,9& ppm (D, 3=4 Hz, Hg)-IH bei 4,82 ppm (DT 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm Jd, 3»17 Hz, CHg SO)-IH bei 3,75 ppm""(D, 3=17 Hz, CHg SO) - 3H bei 3,00 ppm "" (M, CH CH2 N®H3) - 6H bei 1,50 "ppm '(2S-, (CH3J2 C) - 3H bei
CH3 1,20 ppm (D, 3=7 Hz, CH CH5
- 95 -
NMR Nr. 121 (b):
IH bei 10,0 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,85 ppm (D, 0-9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,05 ppm (Se., CH2 Ν%13) - IH bei 7,45 ppm (S, H Ar 6')' - IH bei 7,30 ppm (S, H Ar 41) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,43 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 p*pm (D1 0=4 Hz, H6) - IH "bei 4,78 ppnT(O, 0=13 Hz/ CH2 O CO)-IH bei 4,05 ppm Jü, 0=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,80 ppm (M, CH2 GIy) - IH bei 3,75 ppm (Df"3f=17 Hz, CH2 SO) - 6H bei 2,25 ppm" (2 3, CH, Ar) - 6H bei 1,50 ppm (2 S,"TCH_)O C)
NMR Nr. 122 (b)r ·
IH bei 10,45 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,50^ ppm (Se., N®H2, Piperidin) - IH bei 8,20 ppm (Se., N%l2, Piperidin) - 2H bet 7,84 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2', 6·) -"""2"H bei 7,70 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', .5') - IH bei 6,98 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,42 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,98~ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,78 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 p"pm (D, 0=17 Hz, CHg SO) - IH bei 377*5 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) -'2H'bei 3,3O~ppm (M, CH2 in 06 N^H2 Piperidin) - 2H bei 2,90 ppm (M, CH3 in « N®FT^ Piperidin) - IH bei 2,66 ppm (M, CH CO NH) - W bei 1*8(3 ppm (M, CH2 in^ N^2 Piperidin) .- 6H bei 1,45 ppm (2 S, (CH3)2 C) —-
- 96 -
NMR Nr. 123 (b);
IH bei 10,25 ppm (Se., Ar NiH CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 3=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,50 ppm (Se., N®H2, Piperidin) - IH bei 8,25 ppm (Se, N®H2, Piperidin) - IH bei~8,19 ppm (Se, H Ar 2") IH bei 7,86 "ppm (D, 3=8 Hz, HAr 61) - IH bei 7,60 ppm (D, 3=8 Hz, H_ Ar 4') - IH bei 7,42 ppm (T, 3=8 Hz, HAr 5') - IH bei 6,95 ppm (S, IH Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, '3^=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) IH bei 5,00 ppi (D, 3=4 Hz, Hß) ,- IH bei 4,81 ppm fo, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,05 ppm (D, 3=17 Hz, CHg SO) - IH bei 3,71 ppi (D, 3=17 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,30 ppm fVl, CH2 in <^lA2 Piperidin) - 2H bei~2,90 ppm (M, CH2 in 0*· N%2 Piperidin) ~ IH bei 2,66 ppm (M, CH CO NH) - 4H fei 1,80 ppm (M, CH2 in ^ tßUo Piperidin) - 6H bei 1,45 ppm (2 S, (CH,), C) - ""
NMR Nr. 124 (b): ,
IH bei 10,75 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,80 ppm (D, 3=9 Hz, CO NIH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., CH N^H3) - 2H bei 7,92 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 2', 6') - 2H bei 7,70 ppi (D, 3=8 Hz, H Ar 3' , 5') - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D1 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppi (D, 3=4 Hz, Hg·). - IH bei 4,80 ppm fü, 3=13 Hz, CH2 ü CO) - 2H bei 4,00 ppm ffci, H oCAla und CH2 SO) IH bei 3,75""ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) - 6H bei 1,50 ppm (CH3)2 C) - 3H bei 1,42 ppm (D,""3= 7 Hz, CH3 Ala) -
97 -
NMR Nr. 125 (b):
IH bei 10,80 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 9,00 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., CH- NnI3) - 2H bei 7,85 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 2', 6') - 2H bei 7,75"*ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3', .5') - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm fT), 0=4 Hz, Hg) <- IH bei 4,80 ppm (Ü7 0=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,00 ρρπΓ^Μ, H OC Ala und CH2 SO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0=17 Hz, CH3 SO) - 4H bei 2,40
CH,
ppm (M, CH„—XI -.CO) - 2H bei 1,80 ppm (M,
3H bei 1,43 ppm (D, 0=7 Hz, CH3 Ala) NMR Nr. 126 (b):
IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,00 ppm (Se,, N^H3 AIa) - 3H bei 7,90 ppm (Se. ,N^3 Thiazol) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0*=9 Hz, 02=»4 Hz, H7) - IH bei 5,20 ppm (M, CH2 OCO) - IH bei 4,95 ppm (O, 0=4 Ez, H6)^- IH bei 4,50 ppm (ET CH2 O CO) - IH bei 3,15 ppm (M, H2a PTperidin) - IH bei 2,80 ρρπΓ(Μ, HgB Piperidin)- IH bei <T76Q ppm (M, - CH CO2 Piperidin) - 2H"Ü>ei 1,80 ppm Lind 2H bei 1,50 ppm (2 M, H3 und H5 Piperidin) - 6H bei 1,45 ppm (2S1 (CH 3)2 C) " 3H beT l,20~ppm (2 D, CH3 CH)
-98 -
NMR Nr. 127 .(b);
IH bei 8,43 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 6H bei 7,50 ppm (Se., N^H3) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von~D, 01=9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,16 ppm (2D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,58 ppm (d7 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,20 ppm ^M, H3O Piperidin) IH bei 3,90 ppm""(D, 0=17 Hz, CH2fS0) ,- IH bei 3,64 ppm (M, H6e Piperidin); - IH bei 3,57 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH b"ei 3,07 ppm (M, H2a Piperidin) - 2H bei 2,96 ppi (M, CH2 N^3) - IH bei 2,75 ppm (M, H6a Piperidin) - 3H bei 2,65~ppm (M, CIH CO2 und CH3 CO N) - 2H°"bei 1,80 ppm und 2H bei 1,50 ppm (H3 und H5 Piperidin) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (CH3J2 C) -
NMR Nr. 128 (b):
IH bei 8,45 ppm (D, 0=9 Hz, CO NHJ - 6H bei 7,70 ppm (Se., H%z) - IH bei 6,80 ppm (S, IH Thiazol) - IH bei 5,98 ppm (D varCü, 01=9 Hz, 02=4Hz, H7) - IH bei 5,20 ppm (2 D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,96 ppi (D, 0=4 Hz, Hß) - IH bei 4,58 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,18 ppm (HgO Piperidin) IH bei 3,90 ppm"~(D, 0=17 Hz, pHg SO) - IH bed 3,75 ppm (M, Hße Piperidin) - IH bei 3,55 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH be?i 3,00 ppm (M, H2a Piperidin) - 4H bei 2,65 ppi (M, CH3 N^H3, H6a und ^Piperidin)*- 2H bei 2,40 ppm (T, CH3 CO ?T) 4H bei 1,70 ppm~(M, CH CH2 CH2 N^3, H3 und H5 Piperidin) 2H bei 1,50 ppm (M, H3 unH H5 PiperidiH) - 6H~bei 1,44 ppm (2S, (CH3)2 C) -
- 99 -
NMR'Nr. 129 (b): .
IH bei 8,50 ppm (Se., N H2 Piperidinium) - IH bei 8,45 ppm
(P, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,25 ppm (Se., N%2 Piperidinium)-3H bei 7,40 ppm (Se., J1An3 Thiazol) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6.00 ppm (D von D, 0^9 Hz, Og=4 Hz, H7) IH bei 5,16 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,15 ppm""(M, H2e Piperidin) - 2H bei 3,90 ppm (M, Hße Piperidin und CH3 SO) iH bei 3,55 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) -~2H bei 3,25 ppm (MT Hpe und Hfie Piperidinium) - IH Fei 3,15 ppm (M, H~a Piperidin) 3ΪΤ bei 2,85 ppm (M, Hga Piperidin und H2a und H6a"~Piperidinium) 2H bei 2,70 ppm (M, H4 Piperidin und H4 Piperidinium) - 6H bei 1,75 ppm und 2H bei i,50 ppm (2M, H3 und H5 Piperidinium H3 und H5 Piperidin) - 6H bei 1,44 ppm "{"2S, (CH3J2 C) -
NMR Nr. 130 (b):
IH bei 8,75 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH)' -.3H bei 8,20 ppm (Se., CH2 N%13) - IH bei 7,80 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 6') - 2H bei 7,45 ppm (M,""H Ar 3', 51) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (Dvon D, 0χ=9 Hz, 0^4 Hz, H7) - IH bei 5,42 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm fo, 0=4 Hz, H5) - ... IH bei 4,80 ppm"*(D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 4,00 pp"m (M, CH2 N^i3 und CH2 SO) - IH bei 3775 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) 3H~bei 2,45 PPJiT(S, CH3 Ar) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (CH3J2 C) -
- 100
NMR Nr. 131 (b): '
IH bei 8,85 ppm (D, 3=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., GH2. Ν^Ή3) - IH bei 7,80 ppm (D/ 0-8 Hz, H Ar 61) - 2H bei 7,45 ρρΐη (M1 HAr 31, 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) IH bei 6,00 ppm (Ü von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,45 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00 ppm t"D# 3=4 Hz, H5) · IH bei 4,80 ppm (D,"~O=13 Hz, CH2 O CO) ^ 3H bei 4,00 ppm (H, CH2 N^H3 und CH2 SO) - IH bei 3773 ppm (D, 0=17 Hz,.CH3 SO) 3H~bei 2,50 ppnf"(S, CH3 Ar) - 4H bei 2,40 ppm "~
CO
CH.
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) - 2H bei 1,80 ppm (M,
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CH.
CH,
-CO
NMR Nr. 132 (b);
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,10 ppm (Se., CH2 N^Vl3) '- IH bei 7,55 ppm (S, H Ar) - IH bei 7,45 ppm (S, H Ar),VlH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 Ü CO) - IH bei 5,00 ppm" (D1 0=4 Hz, H5) —IH bei 4,83 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 O CO) - 3H bei 3,70 ppm fM, CH2 N%, und CH„ SO) - IH bei 3,70 ppm ( D, 0=17 Hz, CH9 SOj"- 3H bei 2,40
ppm1 (S, CH3 Ar) - 3H bei 2,34 ppm (S, ppm (23, (ÜH3)2 C).-
CH_ Ar) - 6H bei 1,45
- 101 -
NMR Nr. 133 (b):
IH bei 12,5 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,78 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,30 ppm (Se., - CH - N®H,) - IH bei 8,20 ppm
(S, H Thiazol in 3) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, D1=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,42 ppm (2 D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 5,00~"ppm (D, 0=4 Hz, Hg) IH bei 4,90 ppm JO, 0=13 Hz, CH2 O CO)-IH bei 4,15 ρρπΓ (M, CH N^H3J-IH bei 4,00 ppm"TD, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei
3 3,76 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 6H bei 1,44 ppm (2 S, (CH3J2
C) - 3H bei 1,40 ppm (d7~0=7 Hz, CH3 CH) "~
NMR Nr. 134 (b);
IH bei 8,85 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,50 ppm (S, H Thiazol in 3) - 3H bei 7,90 ppm (Se., CH2 N^H3) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von Ö~7 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 5,4a ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,99~ppm (O, 0*4 Hz, Hg) - IH bei 4,84 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,00 ppm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,7lT*ppm (D, 0=17 Hz, CH2SO) - 4H bei 3,20 ppm^jM, CH3 CHg N^H3) - 6H bei 1,45 ρρπΓ(2 S, (CHj)2 .C) "~*
NMR Nr. 135
(b):
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,57 ppm (S, H Thiazol in 3) - 3H bei 8,50 ppm (Se., CH2 N^3) - IH bei 7,00 ppm (S, M Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von Ü7 0^9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 5,40 ppm (D, 0=13 Hz» CHg OCO) - IH bei 5,00 ppm jbt 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,90 ppm (d7~0=13 Hz, CH2 O CO) 2H bei 4,45 ppm ffl« CH2 N^H3) - IH bei 4,00 ppm (D, 3*17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,72"^pm (D, 0=17 Hz, CH2 SO) - 6H bei 1,45 ppm (2 S, (CH3)2 C) "~
- 102 -
NMR Nr. 136 (b):
IH bei 8,90 ppm (D, 3=9 Hz, CO HH) - IH bei 8,60 ppm (S, H Thiazol in 3) - IH bei 8,50 ppm (Se., CH0 N%1_) - IH bei 6,98 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von d7 0^9 Hz1 3g=4 Hz, H7) - IH bei 5,42 ppm (D, 3=13 Hz, CHg O CO) - IH bei 5,00 "ppm (D, 3«4 Hz, Hg) - IH bei 4,84 ppi (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,45 ppm (M, CH2 1A3) -IH bei 4,00 ppm (D~ 3=17 Hz, CH2 SO) - IH bei 3,72~"ppm (D, 3=17 Hz, CH3 SO) - r . . 0 . r ' ' . '- '...
4H bei 2,40 ppm (M,
L CH,
•CO) - 2H bei 1,86 ppm
-(M1
CH,
CO) -
NMR Nr. 137 (b):
IH bei 8,90 ppm (T, 3=8 Hz, C NH CH9) - IH bei 8,75 ppm (D,
3=9 Hz, CO NH)'.-.3H bei 8,00 ppm (Se,, CHg N^H3) - ,2H bei 7,88 ppm (D, 3=8 Hz, HAr 2', 6* ) - 2H bei 7,4*0* ppm (D, 3=8 Hz H Ar 3*, 51) - IH bei 6,96 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 31=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,44 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 O CO) - IH bei 4,98~"ppm (D, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,80 ppm (D*7 3=13 Hz, CH2 O CO) - 2H bei 4,40 ppm~TD, 3=8 Hz, Ar CH2 NH) - IH bei 4,0lTppm und IH bei 3,70 ppm (D, 3=17 Hz, CH2 3"=-»0) - 2 H bei 3,57 ppm (M, OC CH3 N^H3) - 2H bei 1,47 ppm (2 S, (CH3J2 C) —
- 103 -
Man verfährt wie in Beispiel 2 oder Beispiele 5 und erhält die erfindurigsgemäßen Verbindungen in Form der Trifluoracetate, die in der nachfolgenden Tabelle II beschrieben sind,
CH2S C-(CH2JnB t TFA
Diese Verbindungen werden durch eine Referenz-Nummer gekennzeichnet und man gibt für jede von ihnen die Werte von R1I R2, η und B sowie die NMR-Spektren an.
Man gibt ebenfalls das Eluant der Chromatographie an, das zur Isolierung der Verbindung V dient, des letzten Zwischenprodukts vor der Deblockierung der Säure- und Amin-Funktionen im Molekül. Dieses Zwischenprodukt V wird durch sein Infrarot-Spektrum gekennzeichnet, die angegebene Wellenlänge in cm entspricht in der Größenordnung den Frequenzen der Elongations-Schwingung des Carbonyls in 8-Stellung des Beta-Lactams, der Tert.-Butylester und der Thioester in 3-Stellung, des Amids in 7-Stellung und des Carbamate, das den Schutz für das Amin darstellt. Wenn nur zwei Wellenlängen angegeben werden, entspricht die zweite einem breiten Band, das auf einmal die Frequenzen der Elongationsschwingung der Ester, des Amids und des Schutz-Carbamats des Amins, sowie des Thioesters verdeckt. Es kommt bei einigen Produkten vor, daß die Schwingungsfrequenz des Thioesters die gleiche Wellenlänge besitzt, wie dfe Tert.-Butylester. Dies wird in der Tabelle durch + COS gekennzeichnet, gegenüber der entsprechenden Schwingungsfrequenz. ,
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| Nr. SR | η | . > *. | B . ..- | Eluant der Ch romatog raphie des Zwischen produkts V vol/vol | Λ -1 IRd co cm Zwischen produkt V | Nr. NMN | 4 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 5 |
| 41970 | 0 | CH3 CH3 | - (CH2>3 NH2 | CHg Cig 90 Ac O Et 10 | 1800 1720 1690 | 1 | |
| 41971 | tt | ·· | - (CHg)4 NH2 | CHg Cig 90 Ac O Et 10 | 1800 1715 1690 | 2 | |
| 41972 | ·* | It | - (01Vs NH2 | CHg Cig 92 Ac O Et 8 | 1800 1720 1690 | 3 | |
| 41973 | ti | It | CHg Cig 90 Ac O Et 10 | 1800 1725 1690 | |||
| 42074 | It | Il | ^--NH | CHg Cl? 90 Ac O Et 10 | 1800 1725 1690 |
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| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 42863 | 0 | χ CH3 ίϊΗ3 | VQy,NHCOCH2NHCH3 | CH2 Cl2 90 Ac 0 Et 10 | 1800 1720 1690 | 44 |
| 42868 | M | -^i-CH2NH2 | CH2 Cl2 100 Me OH 0,7 | 1802 1720 | 45 | |
| 42902 | Μ | ^/q\_ch2nhcoch2nh2 | CH2 Cl2 100 Me OH 1 | 1802 1720 1670 | 46 |
NMR-Spekt ren
ι
Die Spektren werden bei 60 MHz (signalisiert durch "a") oder bei 250 MHz (signalisiert durch "b") aufgenommen; wenn zwei Diastereöisotnere im Molekül existieren» sind die aufgespaltenen Signale durch its· gekennzeichnet.
- 112 -
8H zwischen 6 und 9 ppm (Signal breit, CHg, TFA, CO2)H) - IH bei 8,40 ppm (D8 3=»9 Hz1 CONH) IH bei 6,SS ppm (S, H Thiazol) IH bei 6,00 ppm (D von D, 0±~9 Hz, 3g=4 Hz, H7) - IH l?ei 4,97 ppm (D,. 0=4 Hz4 H&) - IH bei 4,20 ppm (AB, 3^=13 Hz, CHgSCO) 3H bei 3,70 ppm "(H, CH2 SCO und CH2SO) - 4H bei 2,75 ppF"(M, CH2NH2 und CH2COS) - 2"E bei lf77 ppm (M1 CHgCHgCHg) - 6H bei ppm (SeTCH3 )2C). """"·
BH zwischen 6,5 und 9 ppm (Signal breit, COgH, TFA, NH2) IH bei 8,40 ppm (D, 3»9 Hz, CONH)-IH bei 6,88 ppm (IT H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von D, 0^9 Hz, 32«4 Hz1 H7) IH bei 5,0 ppm (D, 3»4 Hz, H5) - IH bei 4,20 ppm (A vörTAB, 3=13 Hz, CH2SCO) - 3H bei 37§0 ppm (M, CHgSO und CHgSCO) -4H bsi 2»6F"ppm (M, CHgNH2 und CHgCOS) -~ϊθΗ bei Ϊ735 ppm (SeQ., (CH3)2C und
NMR11 Nr1O1 3 „( S1)Jf1 "·
8H zwischen 6,5 und 8,7 ppm (Signal breit (NH2* COgH-, TFA) IH bei 8,40 ppm (D, 0=9 Hz, CON£) - IH bei 6T&7 ppm (S, H : Thiazol) - lH.'bei 6,0 ppm (Q von D, 0^9 Hz, 32»4 Hz, H7) IH bei 5,0 ppm (D, 3^=4 Hz, H.) -. IH bei 4,20 ppm (A von" AB, 3=13 Hz, CHgSO) - 3H bei 3,7TTpPm (M, CHgSCO und CHgSO) - 4H bei 2,80 ppm (M, CHgNH2 und CHgCO) - 12~fi bei l,45~ppm (S.e., (CH3)2 C und CH2 lT -"
- 113 -
NMR Nr.' 4 (a):
7H zwischen 6,5 und 9,5 ppm (Signal breit, NH3, NhI. C02H[ TFA) IH bei 8,40 ppm (D, 3=9 Hz, GONH) - IH bei 6"ί§0 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,0 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) 7 IH bei 5,0 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,20 ppm (A vorTAB, °AB=13 Hz* CH2SC0) - 3H bei"*3,70 ppm (M1 CH2SCO und CHgSO) 5H bei 3,0 ppm (M, CH3N und CH1COS) ~4H bezT,90 ppm (FT7 CH2CH2N) - 6H bei 1,45 ppm (S,- (CH3J2C).
NMR Nr. 5 (b): - '
5H zwischen 7 und 9 ppm (Signal breit, NH31 TFA, HH), - IH bei 8,34 ppm (20, 3=9 Hz, CONH)* - IH bei~6,8 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,97 ppm (D von D/0^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,16 ppm (2D,~3=13 Hz, CH2SCO)*- IH bei 3,76 ppm^fo, 3=13 Hz, CHgSCO) - 2H bei 3,66 ppm (S, CH2SO) - IH bei 3,4 ppm, IH bei 3TI6 ppm und 2H bei 2,95 ppm XH, CH2N) - IH bei 2,80 ppm (M, CHCOS) - 4H zwischen 1,5 und 2,1 ppm~(M, CHgCHgCHgN) - 6H bei 1,44 ppm (S, (CH3J2C
NHR Nr. 6 '('a): '
3H bei 8,50 ppm (S.e., CON]H, N-H3) - 3H bei 7,80 ppm (S.e., ^H3J-IH bei 6,85 ppm (S1 H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von" D, 0^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 5,00 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,15 ppm (A von AB1 3 AB=13 Hz, CHgSCO) - IH bei 3780 ppm (B von AB, 3AQ=13 Hz, CH2SCO) - 2H beT 3,70 ppm (S.e CH2SO) - 7H bei 2,50 ppm (M, CH3NH", CH2NH, CH2 C S) - 2H bei T ppm (M, CH2CH2CH2NH) - 6H"Tei 1,45 ppm ^2S1? (CH3)2C).
- 114 -
NMR Nr. 7 (a):
IH bei 8,35 ppm (D, 3=9 Hz, CON^) - 8H zwischen 6,5 und 10 ppm (CO H, NH2, TFA) - IH bei 6,82 ppm (S, H Thiazol) — IH bei 6,00 ρρπΓχο von D, 31=9 Hz, 3g=4 Hz, H7) - IH bei 5,00 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,15 ppm (A von AB, 3Aß=13 Hz, CH2SCO) - 3H"Tei 3,66 ppm (M, CH2SO und B von AB, CHgSCO) 4HTbei 2,65 ppm (M, CHgCO und CHjNH2) - 6H bei l,42~ppm(S, (CH-J0C).- IpH bei l,2f ppm (S.eT, (CH0) CH0 NH0).
NMR Nr. 8 (b):
IH bei 8,34 ppm (D, 3=9 Hz, CONH) - 3H bei 7,80 .ppm (S.e., N"H ) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., ^H3) - IH bei 6,78 ppm (S, H TTiTazol) - IH bei 5,94 ppm (D vor? D, 3^9 Hz, 3g=4 Hz, H7) -' IH bei 4,94 ppm (D, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,14 ppm (D, 3^13 Hz, CH2 SCO) - IH bei 3,69 ppm (Ü7 3=13 Hz, CH0SO) - 2H bei 3,63 ppm (S, CH2SO) - 2H bei 2,60 ppm (M, CHgNHJ) - IH bei 2,4^ ppm (M1 CHCOS'P- 4H bei 1,84 ppm (M, ,CHgCHCÜS) - 6H bei Ii44 ppm (2St (CH3J2C) - 2H bei 1,40 ppm uncT2H bei 1,0 ppm (M, CH2CH
CH2 NH2JT η :
NMR Nr. 9 (b
1:
IH bei 8,36 ppm (D, 3=9 Hz, NHCO) - 3H bei 8,30 ppm (S.e., N-H3) - 2H bei 7,94 ppm (D, 3=8 Hz, H ortho CO) -; 2H bei 7,55 ppm (D, 3=8 Hz, H meta CO) - 3H bei 7,40 ppm (S.e., ^H3)- IH bei 6,76 ppm (S, hfThiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D~7 31?9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, H5) - IH bei 4,40 ppm (D, 3="13 Hz, CH2SCO) - 2H bei 4,10 ppm"jM, CH3 NH2) IH bei 3,90 ppm (D, 3=13~Hz, CHgSCO) - 2H bei 3,74 ppm~(S, CH2SO) - 6H bei 1,42 ppm (2S,
- 115
NMR Nr. 10 (a):
IH bei 8,30 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - 8H zwischen 6,5 und 9 ppm (S.e.,JiH3, CO2H) - IH bei 6,80 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppnfjM. H7) - IH bei 4,90 ppm (D, 3=4 Hz, Hg) - IH bei 4,25 ppm (A von AB, 0Aß=13 Hz, CH2SCO) - IH bei"~3,9Q ppm (B von AB1 3AB=13 Hz, CHgSCO) - 2H "b"ei 3,65 ppm (S.e., 1OH zwischen 1 und 2*73 ppm
(M, (CH JAA ) - 6H bei 1,43 ppm (S, (CH )_C).
^H^ NH 2 _1 2
NMR Nr. 11
IH bei 8,79 ppm (D, 0=9 Hz, CONH) - IH bei 8,60 ppm und IH bei 8,40 ppm (S.e., N-H2) .- 3H bei 7,30 ppm (S.e., N^H3) - IH bei 6,84 ppm (S, H ThTazol) - IH bei 5,84 ppm (D von"~D, 0^9 Hz, D2=4 Hz, H7) - IH bei 4,90 ppm (D, 0=4 Hz,, H5) - 2H bei 4-,55 ppm (S, CEJON) - IH bei 4,15 ppm (Q, 0=13 HzT CHgSCO) - IH bei 3,74 "ppm (D, 0=13 Hz, CH2SCO) - 2H bei 3,54"™ppm (S, CHgSO) 2H bei 3,20 ppm und 3H bei 3790 ppm (M, CHgNH und CH COS)*^ 2H bei 1,95 ppm und 2H bei 1,65 ppm (M, CHI CH3 NH).
NMR
Ur.
12 (b);
2H bei 8,60 ppm (M, CONIH, &H2) - IH bei 8,40 ppm (S.e., N-H2) 3H bei 7,30 ppm (S.e., Λη3)"*^ IH bei 6,81 ppm (2S, H Thiazol^ IH bei 5,92 ppm (D von 073^9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 4,92 ppm (2D überlagert, H6)* - IH bei 4,60 ppm (§7 0=7 Hz, CH ON)-IH bei 4,16 ppm (D, 3="l3 Hz, CH2SCO) - IH bei 3,75 ppm (D, 0=13 Hz, CH2SCO) - 2H bei 3,65"?pm (S, CHgSO) - 2H bei 3,25 ppm und 3HTei 2,95 ppm (H, CH COS und ~~~ .
^^js^ CH
— NH) - 2H bei 1,95 ppm und 2H bei 1,70 ppm (M, ^ S
- 116 -
3H bei 1,45 ppm (D, 3=7 Hz, CH3CH).
κ . - '
NMR Nr. ,13 (b); H,
2H bei 8,70 ppm (H, CONH und ^H2) - IH bei 8,40 ppm (M, $H2) 3H bei 7,40 ppm (S.e., N-H)- lft bei 6,79 ppm (S, H ThiazoT) IH bei 5,90 ppm (D von 0"7""O1=Q Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,94 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,16 ppm (D1 3=13 Hz, CH2 SCO) IH bei 3,74 "ppm JT), 3=13 Hz, CH3 SCO).--2H bei 3,70 ppm (S, CH2SO) - 2H bei 3,25 ppm (M, CH^NH) - 3H bei 2,90 ppm (M1 und CH COS) -, 4H bei 2,40~~ppm
O O
(M, CHJ "COgH) - 6H bei 1,80 ppm (M1 CH„ 1 -CO H und
Jl CH2 CH2
SCO
CH2
ν. ' '. ^ ·..;·' NMR Nr. 14 (b):
IH bei 8,65 ppm (D, 3=9 Hz/ CONHI) - 3H bei 8,20 ppm (Se.e. , N-H3) - 2H bei 7,92 ppm (D, 3=8 Hz, H ortho CO) - 2H bei 7,56 ppm (D, 3=8 HzJ. IH meta CO) - 3H bei 7,30 ppm (Se.e., ^H) IH bei 6,82 ppm (S, JH Thiazol) - IH bei 5,88 ppm (D vonTb, / pa=9 Hz, 32=4 Hz, H7)- IH bei 4,92 ppm (D, 3=4 Hz, Hß).- 2H bei 4,55 ppm (S, CW^ON) - IH bei 4^37 ppm (D, 3=13 HzT CH2SCO)' - 2H bei 47Ϊ3 ppm (M, CH2NH2) - IH bei 4,42 ppm (D, 3^13 Hz, CH2SCO) - 2H bei 3,74 "ppm (S,, CHgSO). ,
- 117 -
NMR Nr. 15 (b);
IH bei 8,60 ppm (20, 3=9 Hz, CONH)** - 3H bei 8,20 ppm (S.e., AH3-) - 2H bei 7,92 ppm (D, 3=8 Hz, H ortho CO) - 2H bei 7,56 ppm (D, 3=8 Hz, H meta CO) - 3H bei 7,30 ppm (S.e. , JsJH3) IH bei 6,82 ppm (2S, H Thiazolj*- IH bei 5,92 ppm (D von D, 3^9 Hz1 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (2D, überlagert, H5)*- IH bei 4,60 ppm (qT"3=7 Hz, CHON) - IH bei 4,40 ppm (D, 3^13 Hz, CH2SCO) - 2H bei 4,13 ppm (M, CH2NH2) - IH bei 3,90 ppm (D, 3^13 Hz, CH2S CO) - 2H bei 3,75*~p"pm (S, CH2 SO) - 3H bei 1,45 ppm (D, 3=T Hz, CH3 CH).
NMR Nr. 16 (b):
IH bei 8,61 ppm (D, 3=9 Hz, CONjH) - 5H bei 8,40 ppm (S.e., N1H3, CO2H) - 2H bei 7,95 ppm (D, 3=8 Hz, H! ortho CO) - 2H bei 77§1 ppm (D, 3+8 Hz, H meta CO) - 3H bei 7,30 ppm (S.e., N-H3)-IH bei 6,76 ppm (S, H_ Thiazol) - IH bei 5,92 ppm (D von D, 31=9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,93 ppm (D, 3=4 Hz, H6)'- IH bei 4,42 ppm (D, 3=T3 Hz, CH2SCO) - 2H bei 4,10 ppm ^S.e., CH, NH2) - IH bei 3,92 ppm (D, "3=*13 Hz, CH?SCO) - 2H bei 3,74 ppm" (S, CH2 SO) - 4H bei 2,35 ppm "^
O . , ' ^-CH2 .0
(M, CHa j- CO?H) - 2H bei 1,85 ppm (M, CH9 >T )..
- 118 -
NMR Nr. 17 (b); '
IH bei 8,62 ppm (D1 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., CH2 N®H3) - IH bei 8,00 ppm (Se., HAr 2') - IH bei 7,90 ppm (D, 0=8~Hz, H Ar 6') - IH bei 7,72 ppm (D, 0=8 Hz, HAr 4') - IH bei 7,55 ppm (T, 0=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,93 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, 02=4 Hz, H7)'-' IH bei 4,93 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4#43 ppm (D, 0^Ϊ3 Hz, CH SCO) - 2H bei 4,10' ppm (q7~0=7 Hz, CH2 N^H3) - IH bei 3,94 ppi (D, 0=13 Hz, CH? SCO) - 2H bei 3,75 "ppm (Se., CH2 SO) - ( 6H bei 1,45 ppm (2S7 (CH 3)2 c) " "~ "
NMR Nr. 18 (ja);
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., CH2 NRH3) - IH bei 8,00 ppm (Se., H Ar 2') - IH bei 7,90 ppm (D, 0=8""Hz, H Ar 6') - IH bei 7,72 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar.. 4') IH bei 7,55 ppm (T, 0=8 Hz, H Ar 51) - IH bei 6,92 ppm (S, H Thiazolj - IH bei 5,94 ppm (D von D/ D±=9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 4,96 ppm (D, 0=4 Hz, Hß) - IH bei 4,44 ppm (D, Ο="Ϊ3 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 4,10 ppm (q7 0=7 Hz, CH2 N^3) - IH bei 3,94 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 3,77 pp»m (Se., CH2 SO) -
η Ci-W
CH,
CH.
2H bei 1,90 ppm (M,
CO
CO
-O
- 119 -
NMR Nr. 19 (b)t
2H bei 8,80 ppm (Se., N^2 GH3) - IH bei 8,60 ppm (D1 0=9 Hz, CO HH) - 2H bei 7,95 ppm Jo, 3=8 Hz1 HAr 2', 6') - 2H bei 7,60 ppm (D, 0=8 Hz, Ar 3', 5') - IH bei 6,94 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, ^=9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,42 ppm (D, 0~13 Hz, CH2 SCO) -2H bei 4,16 ppm"~(T, 0=7 Hz, CH3 N%2 CH3) -IH bei 3,9~2 ppm (D, 0=13 Hz, CH? SCO) - 2H bei 3~75 ppm (Se., CH SO)
3H bei 2,55 ppm (T, 0=7 Hz, CH2 N®H
L· CH3) - 6H bei 1,45
C) -
NMR Nr. 20 (b):
IH bei 8,84 ppm (D, 0=9 Hz« CO NH) - 2H bei 8,80 ppm (Se., N^2 - CH3) - 2H bei 7,95 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar, 2', 6') - 2H beT-7,60 ppm (D, 0«8 Hz, HAr 3*, 51) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) ± IH bei 5,94 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,45 ppm (D, 0=lT"Hz, CH2 S CO) - 2H bei 4,16 ppm JT, 0=7 Hz, CH2 N^H2 CH3) - IH beT 3,92 ppm (D, 0*13 Hz, CHg S CO) - 2H Bei 3,75 ppm (Se., CH2 SO) - 3H bei 2,55 ppm (77 0=7 Hz, CH2 N%*2 - CH3) -
4H bei 2,40 ppm (M,
i.0) -
2H bei 1,90 ppm (M,
O)
CO
- 120
s β ι
NMR Nr. 21 Cb)-;
IH bei 8,66 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,10 ppm (Se GH2 Ν^Ή3) - 2H bei 7,55 ppm (M, H Ar 4' , 61) - IH bei 7,37 ppm (t7"3=8 Hz, H.Ar 51) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) IH bei 5,96 ppm (D von D, 0χ=9 Hz,. 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,96 ppm (D, 0=4 Hz, H5) - IH bei 4,39 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 S CO) 2H bei 4,07 ppm "pt, Ar CH2 I1A3) - IH bei 3,90 ppm (D~~ 0=13 Hz,CH2 S CO) - 2H bei 3,78* ppm (S, CH2 SO) - 3H bei 2,26 ppm (S, eT?3 Ar) - 6H bei 1,45 ppm (2 S, TUH3) C)
NMR Nr. 22 (b);
IH bei 8,89 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,10 ppm (Se., » CH2N^H3) - 2H bei 7,55 ppm (M, HAr4', 6') - IH bei 7,37 ppm (Τ7~0=8 Hz, H Ar 5') ,- IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) IH bei 5,95 ppm (D von D, D^g Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 5,0 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,40 ppm (D, O=Ts": Hz, CH2 S CO) 2H bei 4,05 ppm· JR*, Ar CH2 N^l3) - IH bei 3,90 ppm (Ü7 0=13 Hz, CH2 S CO) - 2H bei 37^9 ppm (S,1CHg SO) - 4H bei 2,40 ppm
CH
•CO) - 3H bei 2,25 ppm (S, CH3 Ar) -/
CH,
2H bei 1,90 ppm (M,
CO
O)
-. 121 -
NMR Nr. 23 (b);
IH bei 8,64 ppm (D, 0=9 Hz1 CO NhI) - 3H bei 8,14 ppm (Se., CH? nSIh,) - IH bei 7,95 ppm (S, H Ar 2') - IH bei 7,60 ppm (D," O=F-Hz, H Ar 61) - IH bei 7,39 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 5* ) IH bei 6,95 ppm (S, Ή Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 01=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,96 ppm (D, 0=4 Hz, H&) - IH bei 4,37 ppm (D, 0="Ϊ3 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 4,08 ρρηΓ^Μ, CH2 N^H3) - IH bei 3,94 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 3,74~ ppm (Se., CH2 SO) - 3H bei 2,37 ppm (sT~Ar CH3) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (CH3)2 C) -
NMR Nr. 24 (b):
IH bei 8,80 ppm (2D, 0=9 Hz CO NH) - 3H bei 8,20 ppm (Se., CH2 N%3) τ IH bei 7,94 ppm (S, H Ar 2')— IH bei 7,80 ppm (D, O=8""Hz, H Ar 6') - IH bei 7,39 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 5') IH bei 6,95 ppm (2S, IS Thiazol) - IH bei 5,94 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (2D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,70 ppm (M, CH~ CH ON)- IH bei 4,37 ppm (20, 0=13" Hz, CH2 SCO) - .2H bei 4,08 ppm (M, CH3 N^H3) - IH bei 3,94 ppm (D, 0=Ϊ3 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 3,73 ppm'(Se.( CH2 SO) - 3H bei 2,36 ppm (S" Ar CH3) - 3H bei 1,42 ppm (D, 0=> Hz, CH3 CH ON)
NMR Nr. 25 (b):
(
IH bei 8,66 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,17 ppm (Se.,
p (
CH2 N®H3) - 2H bei 7,80 ppm (M, HAr 2', 6') - IH bei 7,50 ppm (O/"0=8 Hz, H Ar 51) - IH bei 6,95 ρρπκ(3, Η Thiazol) IH bei 5,95 ppm (D von D, 3χ=9 Hz1 0g=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 (D 04 H H) - IH bei 4,40 ppm (D, O=T? Hz, CH3 S CO) -
ppm (D, 0=4 Hz, 5 2H bei 4,06 ppm 1Ή, CH2 N3 CH2 S CO) - 2H bei 3,74 ppm (S, CH2 SO) - 3H bei 2,46 ppm (S, T^) - 6H bei 1,46 ppm (2 S, (cTT,)o C)
3 l3) - IH bei 3,90 ppm (D, 0="l3 Hz,
- 122 -
NMR Nr. 26 (b);
IH bei 8,80 ppm (2D1 3=9 Hz1 CO NhI) - 3H_ bei 8,20 ppm (Se., CH2 N^3) -' 2H bei 7,80 ppm (M, HAr 2' , 6') - IH bei 7,46 ppm (D,"3= 8 Hz1 HI Ar 5')— IH bei 6,95 ppm (2S:, 1H, Thiazol) IH bei 5,94 ppm (D,von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (2D, 3=4 Hz, Hß) - IH bei 4,66 ppm (M, CH~ CH- ON) - IH bei 4,40 ppm (2D, U=13 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 4,06 ppm (M, CH2 N^l3) - IH bei 3,90 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 SCO) - 2H bei 3,76 ppm (Se., CH2 SO) - 3H bei 2,40 ppm (S,""Ar CH3) - 3H bei 1,44 ppm (D, 3=7 Hz, CH, CH ON) ..:""
NMR N r. 27 (b);
"' ι<Μ""ΉΙΙί r r ' '
IH bei 8,66 ppm (D, 3=9 Hz, CO NlH). - 3H bei 7,80 ppm (Se.,
2 3 IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,98 ppm (D von U1 -O1=?.' Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,18 ppm (D, 3=13 Hz, CH3 S CO) - IH bei 3,78 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 SO) - 2H bei 3,69" ppm (Se., CH2 SO) - 2H bei 2,95 ppm (M, CH~ N^Vl3) - 6H bei 1,45 ppm (2S, (^H3J0-C-O-) 6H bei 1,22 ppm (S,""(CH3)2 C COS) - " "".*"
NMR Nr. 28 (b);
IH bei 10,80 ppm (S, Ar N_H CO) - IH bei 8,66 ppm (D, 3=9 Hz, CO NH) - 3H bei 8,05 ppm (Se. ,CH2 N^l3) - 2H bei 7,89 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 2' , 61) - 2H bei 7,74"ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 3" 5') .-. IH bei 6,96 ppm (S, (H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, Hß) IH bei 4,42 ppm (D, 3=l3 Hz, CH3 S CO) - IH bei 3,88 ppm~"(D, 3=13 Hz, CH2 S CO) - 4H-bei 3,8Ü ppm (M, CH3 SO und CH3 N^ )-6H bei l,45~"ppm (2S, (CH^)2'C) "" ""
- 123 -
NMR Nr. 29 (b): ,
IH bei 10,83 ppm (S, Ar Nil CO) - IH bei 8,89 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH_) - 3H bei 8,10 ppm (Se., CH2 N®!l3) - 2H bei 7,90 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar-2* , .6').'- 2H bei 7,7T"ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 31 , 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,94 ppm (D von D1 0χ=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm ,( D, 0=4 Hz, H6)- IH bei 4,45 ppm (D, 0=lT~Hz, CH^ S CO) - IH bei 3,87 Fipm (D40=13 Hz, CHg S CO) - 4H bei~3,8O ppm (M, CH3 SO und CH2 N%)3) - 4H bei~5,40 ppm ~~
'~ CH^-ϊ
(M. CH2 -p „OV - 2H bei 1,90 ppm (M,
CH \<
CO CO
NMR Nr. 30 (b):
''
IH bei 8,50 ppm (Se., N^H2 Piperidin) - IH bei 8,20 ppm (Se., N^H2 Piperidin) - IH bei $,36 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - IH bei 6,7§ ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 0^9 Hz1-02=4 Hz, H7) - IH bei 4,92 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,16 ppm (D, 0=13 Hz, CH2S CO) - IH bei 3,72 ppm""(D, 0=13 Hz, CH2S CO) - 2H bei "3,14 ppm (S, CH2 SO) - 2H bei 3,17 ppm und 2H""bei 2,80 ppm (M, CH2in oc N^2)" - 2H bei 2,55 ppm (D, 0=7 Hz CH2SO S) - IH Bei 2,00 ppm (M, CH CHg CO S) - 2H bei 1,75 ppm und 2H bei 1,30 ppm (M, CH2in pN®Hg) - 6H bei 1,45 ppm (23, (CH3)2 C) - ~ .
- 124 -
NMR Nr. 31 (b);
;
IH bei 8,34 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 7,92 ppm (Se., CH0 N^,) - 3H.bei 7,30 ppm (Se.,_N%l Thiazol) - IH bei 6,76 ppm (S,~*jH Thiazol) - IH bei 5,95 ppm fD,von D1 0.^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,92 ppm (D, 0=4 Hz,. Hlg) - IH bei 4,26 ppm (DE, 0="l2 Hz; Hg Eq Piperidin) - IH bei ,3,15 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 SCO) -~2H bei 3,84 ppm (M, CH3 N^H3) - IH bei 3,72 ppm (DT 0=13 Hz, CH2 SCO) - 3H bei 3,to ppm (M, CH2 SO + Hg Eq Piperidin) - IH "Bei 3,05 ppm (TE, 0=12 Hz, H2 Ax Piperidin) - IH bei 2,87 ppm (TE, CH_ COS) - IH bei 2774 ppm (TE, 0=12 Hz,Hg Ax Piperidin) - 2H bei 1,86 ppm (M, H in 3 und 5 PiperidinJ - 2H bei 1,45 ppm (M, Ή in 3 und 5 Piperidin) - 6 H bei 1,45 ppm (2S, (CH3J2 C) -
NMR Nr. 32 (b):
IH bei 8,66 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 3H bei 7,90 ppm (Se., CH2 N®H3): - 3H bei 7,30 ppm (Se.,/- N^H3ThIaZoI)-IH bei 6,78 ppi1 (S, H Thiazol) - IH bei 5,90 ppm (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7)'- IH bei 4,94 ppm (D, 0=4 Hz, Hg) - IH bei 4,26 ppm (De., 3=12 Hz, Hg Eq Piperidin) - IH bei"~4,16 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 S CO) ~2H bei 3,82 ppm (M, CH2 GIy)-IH bei
3.74 ppm (B7 0=13 Hz, GH2 SO) - 3H bei 3,6~ppm (Se., CH2 SO und Hg Eq Piperidin) - if? bei 3,05 ppm (Te., 0=13 Hz, h7""Ax PiperTdin) - IH bei 2,87 ppm (Te. V-0=12 Hz1 Ö-C CH) - Uf bei
2.75 ppm (Te., 0=12 Hz, Hg Ax Piperidin) - 4 H bei 2,44 ppm
(H, CH2 j——-C.O) -
—-CH ' * ' .. . . .·" ;' .
2 α
4H bei 1,90 ppm (M, ^ 1~^"-° Mnd H3 Efl et H5 Eq Piperidin)
CO 2H bei 1,50 ppm (M, H3 Ax und H5 Ax Piperidin)
- 125 -
NMR Nr. 33 (b):
IH bei 10,70 ppm (S, Ar NH CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CONH1) - IH bei 8,30 ppm (S, H Ar 21) - 3H bei 8,10 ppm (Se., CH2 N^H3) - IH bei 7,75 ppm (D, 3=8 Hz1 H Ar 61) - IH bei 7,60 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 4') - IH bei 7,50 ppm (T, 0=8 Hz, •ri'Af 5') - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 0^9 Hz,. dg-4 Hz, H7) - 1'H bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz,/ H6) - IH bei 4,45 ppm (D, 0=1*3* Hz, CH3 S CO) - IH bei 3,90 ppm TU, 0=13 Hz, CH2 S CO) - 4Hbei 3,75~ppm (M, CH3 SO . und CH2 GIy) - 6H bei Γ745 ppm (2 S^ (CH3J2 C)
NMR Nr. 34 (b):
IH be|. 10,65 ppm (Se., Ar NH CO) - IH bei 8,80 ppm (D, 3=9 Hz1 NH CO) - IH bei 8,25 ppm (Se., IH Ar 2') .- 3H bei 8,05 .ppm (Se,, CH2 N%*3) - IH bei 7,75 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 61) - IH bei 7,58 ppm". (D, 0=8 Hz, H AM1) - IH bei 7,50 ppm (T, 0=8 Hz, H Ar 5') - IH bei 6,95 F>pm (3, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm , (D von D, 0^9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz1 H6) - IH bei 4,45 ppm (D, O=TS Hz, CK2 S CO) - IH bei 3,90 ppm (D, Oal3 Hz, CH3 S CO) - 4H bei*~3,75 ppm (M, CH2 SO und
CH2 GIy) - 4H bei "2*740 ppm
• CH,
(M, CH2
CO
CH,
- 2H bei 1,90 ppm (M,
O)
CO
- 126 -
NMR Nr. 35 (b);
IH bei 8,40 ppm (D, 3=9 Hz1 CO NH) - 6H bei 7,60 ppm (Se., N^H3) - IH bei 6,80 ppm (S, IH Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D vorTo, 3^9 Hz, 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,30 ppm (M, H2e Piperidin) - IH bei 4,16 ppm fS, 3=13 Hz, GH2 S CO) - lhTbei 3,75 ppm (D, 3=13 Hz, CH2 S , CO) - 2H bei 3*760 ppm (S, CH3 SO) - IH bei 3,55 ppm (M,""H6e Piperidin) - 4H bei 2,90 ρρπΓ(Μ, CH2 N®H3 und H3S und H^sT Piperidin)-- 3H bei 2,60 ppm (M, CH2" CH2 N^H3 und H4 PTperidin) - 2H bei 1,80 ppm und 2H bei TTSO ppm (2 M, H3 und H5 Piperidin) - 6H bei 1,45 ppm (2 S, (CHj)2 C) — - —
NMR Nr. 36 (b);
IH bei 8,70 ppm (D, 3=9 Hz, CONH)- 3H bei 8,20 ppm (Se., CH2 N®H3) - IH bei 7,75 ppm (D, 3=8 Hz,. H Ar 6") - 2H bei 7,43 ppi (M1 H Ar 31, 5') - IH bei 6,98'ppm (Se., H Thiazol) IH bei 6,00 ppm (D von D1 3^9 Hz, J2=A Hz, H7) - IH bei 4,97 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,34 ppm (D, 3=T5 Hz, CH3 S CO) 2H bei 4,00 ppm JH, CH3 N%3) - IH bei 3,90 ppm (D, 3^13 Hz, \ CH2 S CO) - 2H bei 3,77 ppm (Se., CH2 SO) - IH bei 2,34 ppm (37 CH3 Ar) - 6H bei 1,46 ppm (2 S,"XCH3)2 C)
NMR Nr. 37 (b) ;
IH bei 8,80 ppm (D, 3=9 Hz, CO NIH) - 3H bei 8,15 ppm (Se., CH2 N^H3) - IH bei 7,72 ppm (D, 3=8 Hz, H Ar 6') - 2H bei 7,40 ppm (MT"!! Ar 3', 51) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von O1 0^9 Hz1 32=4 Hz, H7) - IH bei 4,93 ppm (D, 3=4 Hz, H6) - IH bei 4,34 ppm (D,~3=13 Hz, CHg S CO) 2H bei 4,00 ppm (M, CH3 N^3) - IH bei 3,90 ppm "^D", 3=13 Hz, CH2 S CO) - 2H bei 3,7§ ppm (Se., CHgSO) -. 2H bsi 2,34 ppm (S"7 CHx Ar) -
- 127 -
4H bei 2,30 ppm (M, 2H bei 1,80 ppm (M,
CH,
-CO) -
'CO
NMR Nr. 38 Cb):
IH bei 8,60 ppm (D, 0=9 Hz, CO N!H) - 7H bei 7,70 ppm (M, l·! Ar und CH0 N^H,) - IH bei 6,93 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,98 ppm (D von D, 0^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,96 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,38 ppm (0,^ϋ=13 Hz, CH2 S CO) IH bei 3,94 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 S CO) - 2H bei ΤΓ75 ppm (Se., CH2 SO) - 3H bei 3,00 ppm~(M, C1H CH? N^Hx) - 6H be^i 1,47
3 3 ppm (2 ^T (CH3)2 C) - 3H bei 1,19 ppm (dT~0=7 Hz, CH3 CH)
NMR Nr. 39 (b):
IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz1 CO NH) - 7H bei 7,80 ppm (M, H Ar und N®H CH3) - IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (Ü von D, 0^9 Hz, Og=4 Hz, H7) - IH bei 4,97 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,40 ppm (D,~0*=13 Hz, CH2 5 CO) IH bei 3,93 ppm (D, 0=13 Hz, CH2 S CO) - 2H bei 3775 ppm (Se., CH2 SO) -'3H.bei 3,00 ppm~(M, CH CH2 ^ . "* . · O .· . ~
4H bei 2,40 ppm (M,
i —
CH.
2H bei 1,85 ppm (M,
co
3H bei 1,25 ppm (D, 0=7 Hz, CH3 CH) -
- 128 .-
NMR Nr. 40 (b): ^
IH bei 1?,6 ppm (Se., Ar NH CO)-IH bei 8,75 ppm (D, a=9 Hz, CO NH) - IH bei 8,00 ppm (S, H Thiazol in 3) - 3H bei 7,75 ppm (Se., CH2 N%)3) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,98 ppm (D \fon 0T'^1=9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz8 H6) - IH bei 4,40 ppm (d7"3-13 Hz, CH2 S CO) - IH bei 3,78 ppm"TD, 3=13 Hz, CH2 S CO) - 2H bei 3,75ppm (Se., CH2 SO) ,- 2H bei 3,50 ppm (FiT CH2 N^3) - 2H bei 2,80 ppm, (M,~C"H2 CH2 N®H3) - 6H bei 1,45 ppm~T2 S, (CH3J2 C) ,
NMR Nr. 41 (b);
IH bei 12,8 ppm (Se., NH CO CH2) - IH bei 8,80 ppm (D, 0=9 Hz, GO NH) - 3H bei 8,25 ppm (Se., CH2 N^H3) '- IH bei 8,16 ppm (S, H Thiazol in 3) - IH bei 7,00 ppm (S,"TT Thiazol) - IH bei 5,96 ppm (D von D, 0χ=9 Hz, O2=4 Hz, H7) - IH bei 4,97 ppm (D, 0=4 Hz, H6) -. IH bei 4,40 ppm (D,~0= 13 Hz, CH2 S CO) - 3H bei 3,90 ppnfjM, CH2 N^H3 und CH2 S CO) - 2H bei~*3,75 ppm (Se., CH2 SO) - 6H bei l7?4 ppm (2 S,~XCH3)2 C) -
NMR Nr. 42 (b):
IH bei 10,6 ppm (S, Ar NH CO) - IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO Nj-I) - 2H bei 7,90 ppm (M, H Ar 2' , 6') - 5H bei 7,60 ppm -(M, CH2 N^H3 und H Ar 3' , 5' ) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) - IH Bei 6,00 ppm (D von D1 0^=9 Hz, 02=4 Hz, H7) IH bei 4,95 ppm (D, 0=4 Hz, H5)^-IH bei 4,42 ppm (D1 3=13~Τίζ, CH2 S CO) - IH bei 3,90 ppm"TD, 0=13 Hz, CHg -S. CO). - 2H bei 3,75"pprn (Se., CH2 SO) - 2H bei 3,05 ppm (M, cTTg N@ta ) - 2H bei 2,72 ppm (M,TH2 CH2 N^h3) - 6H bei 1,45 ppm (2 S, (CH3J2 C)
NMR Nr. 43 (b);
IH bei 10,5 ppm (S, Ar NIH CO) - IH bei 8,85 ppm (D1 0=9 Hz, CO NIH) - 2H- bei 7,90 ppm und 2H bei 7,75 ppm (M, H Ar) - 3H bei 7,70 ppm (Se., CHg N^H3J-IH bei 6,95 ppm (S, H Thiazol)-IH bei 5,45 ppm (D von D,~5*1=9 Hz, 02=4 Hz, H7) - IH bei 4,97 ppm (D, 0=4 Hz, H6) - IH bei 4,40 ppm (D, 0=13 Hz, CH3 S CO) IH bei 3,86 ppm T&, 0=13 Hz, CH2 S CQ) - 2H bei 3,75~ppm (Se., CH2 SO) .-. 2H bei 3,02 ppm (M, cSgJ^H3) - 2H bei 2,72 ppm (W1
CH
(M, CH
- 4H bei 2,40 ppm"
•CO) - 2H bei 1,85 ppm (M,
GH,
•CO)
NMR Nr. 44 (b)t
IH bei 10,9 ppm (S, Ar NH CO) - 2H bei 8,80 ppm (Se., CH3 N^H2 CH3) - IH bei 8,70 ppm (D, 0=9 Hz, CO NH) - 2H bei~7,90 ppm"(D, 0=8 Hz, H Ar 2', 6') - 2H bei 7,70 ppm (D, 0=8 Hz, HL Ar 3·, 5V) - IH bei 6,98 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 6,00 ppm (D von D, 01=9 Hz, O2=4 Hz, H7) - IH bei 4,97 ppm (Ö, 0=4 Hz, ,- IH bei 4;42 ppm (D, O=TS Hz, CH3 S CO) - 3H bei 3,90 ppm
W, CH.
CH
3H beT~2,55 ppm (M,
(nut \ r* \ on,)o o;
3 und CH2 S CO) - 2H Eei 3,75 ppm (Se., CH3 SO)
- 6H bei 1,46 ppm
- 128V-
NMR Nr. 45 (b):
IH bei 8,75 ppm (D1 0=9 Hz/ CO NHJ - IH bei 8,55 ppm'.(D1 H Thiazol in 3) - 3H bei 8,50 ppm (Se., CH? 1A3) - IH bei 7,00 ppm (S, H Thiazol) -IH bei 5,95 ppm (D von 07^=9 Hz, 0g4 Hz H7) - IH bei 4,96 ppm (D, 0=4 Hz, H5) - 2H bei 4,46 ppm (M, CH2 N®H3) - IH bei 4,30 ppm (D, 0=Ϊ3 Hz, CH2 S CO) - IH bei 3"79"O ppm (D, 0=13 Hz, CH2 S CO) - 2H bei 37^3 ppm (Se., CH2 SO) - 6H bei 1,44 ppm (2 S, (CH3J2 C) ν .....; ~~
NMR Nr. 46 (b);
IH bei 8,87 ppm (T, 0=8 Hz, NH CH2. Ar·) - IH bei 8,64 ppm (D, 0=9 Hz, NH .CO) - 3H bei 8,00 ppm (Se., H3 N^CH2) - 2H bei 7,84 ppm (D, 0=8 Hz, IH Ar 21 , 6' ) - 2H KeI 7,42 ppm (D, 0=8 Hz, H Ar 3f, 5") - IH bei 6,94 ppm (S, H Thiazol) - IH bei 5,95 ppm (D von D, 0^9 Hz, 0g=4 Hz, H7) - IH bei 4,95 ppm (D von D, 0=4 Hz, H6) - 3H bei 4,40 p"pm (M, Ar CH2 NH und CH2 S CO) - IH bei"3*88 ppm (D, 0=13 .Hz, CH3 S Cüf - 2H bei 3774 ppm (Se., CH2 S—>0) - 2H bei 3,58 ppm"*(M, OC CH3 ^ 6H bei 1,47 ppm "fz S, (CH3J3 C). ' —
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich ihrer phärmakologischen Eigenschaften, und spezieller, ihrer bakteriostatischen Wirkung untersucht. Diese wurde in vitro durch die Methode der Verdünnungen bestimmt, wobei die Unter suchung Gram-negative Stämme betraf.
Die Resultate, ausgedrückt in Inhibitor-Minimal-Konzentratxonen (CMI -yug/ml), sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle III) aufgeführt.
CMI (/ug/ml) bei verschiedenen Stämmen
| Escherichia | Gitrobacter | S t ä m | m e | Klebsiella | Erfterobacter | Pseudomonas | |
| Nr. SR | coli solTrl 90 | 49 | Proteus | Serratia | RO 30 | RO 154 | RL 112 |
| 2 | 3 | vuiqaris RL 99 bis | RL 72 | 6 | 7 | 8 | |
| 1 | 0,25 | 4 | 5 | 0,25 | 0,25 | 4 | |
| 41 730 | 2 | 2 | $ 0,12 | 1 | 1 | 1 | 8 \ |
| 41 733 | 1 | 1 | 0,5 | 8 | 0.5 | 8 | 8 |
| 41 806 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 4 | 0,25 | 2 | 4 |
| 41 854 | 0,25 | 1 | $ 0,12 | 0,5 | 0,25 | 2 | 8 |
| 41 855 | 0,5 | 2 | ^ 0,12 | 0,5 | 0,25 | 4 | 16 |
| 41 856 | 2 | < 0,12 | 2 | 0.5 | 8 | 8 | |
| 41 858 | 1 | 2 | 0,5 | 4 | 0,5 | 8 | 16 |
| 41 859 | 2 | ,· 1 | 0,25 | 4 | 0,5 | 8 | 16 |
| 41 860 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,25 | 1 | 4 . |
| 41 862 | 1 | 4 | 0,5 | 0,5 | 8 | 8 | |
| 41 885 | 2 | 4 | 0,5 | 4 | 0,5 | 8 | 8 |
| 41 887 | 2 | 2 | 0,25 | 4 | 1 | 8 | 8 |
| 41 888 | " . 1 | 8 | |||||
| CO | CO | CM | co | co | -* | * | in | OO | V | r | CD | Ή | st | CM | CO | . t | ω | ω | in | |
| in | O | CM | CM | |||||||||||||||||
| CM | V* | in | O | |||||||||||||||||
| s | CO | O | co | co | CM | CM | CM | CM | CM | O | O | co | CM | VO Ti | co | |||||
| in | in | UY | ir» | in | U | rl | in | |||||||||||||
| in | in | in | in | CM | CM | in | O | CM | CM | CM | in | in | O | in | in | O | ||||
| iO | 41 | O | O | O | O | O | O | CM | O | O | O | CM | O | in | O | v' | O | O | ||
| CM | O | CM | \ | O | in | |||||||||||||||
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| in | <* | O | co | O | O | CM | O | ° | O | O | CM | CM | ||||||||
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| O | O | in | O | O | O | O | P | O | O | Ti | K) | O | O | O | ||||||
| O | in | in | Vf | V | O | f~s | in | |||||||||||||
| in | in | O | CM | in | in | CM | O | CM | in | in | ||||||||||
| in | in | in | CM | m | O | CM | in | CM | Ή | CM | in | O | in | CM | O | |||||
| K) | O | O | O | O | O | O | in | ,O | O | O | O | O | in | O | O | |||||
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| in | CM | in | uv | O | O | CM | CM | CM | CM | O | in | O | ||||||||
| Λ | Ti | O | VO | O | H | O | O | CM | O | O | O | Ti | O | |||||||
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| co | cn | fN | CM | CM | O | CM | CM | CM | fs | Ti | Ti | Ti | CM | |||||||
| co | co | cn | cn | O | O | CM | O | O | O | O | CM | Ti | Ti | M | ||||||
| H | Ti | Ti | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | * | |||||||||
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| CM | CV | V/ | CM | CV | Vt | O | CV | CV rl | CV Hi | CV | CM | ||||||||||||||
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| O | O | O | O | O | O | CM | in | O | in | vi | |||||||||||||||
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| x-i | CV | CV | x-i | rl | xrl | CM | O | Hi | Vr | in | CV | x-i | V/ | ||||||||||||
| K) | O | -H | x-i | O | x-i | O | O | vi | in | 'Vf | O | in CV | O | O | O | in | O | in CV | |||||||
| V/ | Hi | O | O | V/ | CsJ | V, | O | O | in | V | Vi | V/ | O | V/ | vi | ||||||||||
| in | V/ | in | CV | CV | CV | CV | O | m | in | O | |||||||||||||||
| CV | O | H | CM | CV | H1 | N | cn | O | in | V/ | in | CV | CM | V^ | |||||||||||
| CM | O | x-i | x-i | O | O | O | HI | x-t | O | ο | O | O | O | O | |||||||||||
| CM | CM | CM | N* | v/ | CM | CM | x-i | CM | ro | ro | |||||||||||||||
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| CV | CV | CV | CV | CM | CV | K) | K) | ro | |||||||||||||||||
| CV | CV | CM | CV | CV | CV | CM | CM | ||||||||||||||||||
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--4-35- -
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 42 815 | 0il25 | - ". .. | 0,25 | 8 | 8 | ||
| 42 817 | 0,125 | 0,25 | 4 | -. 4 | |||
| 42 818 | 0,125 | 0,125 | ., : 4 | 4 | |||
| 42 848 | 0,125 | 0,125 | 2 | ·.'. 4 | |||
| 42 849 | 0,125 | 0,125 | 2 | 4 | |||
| 42 850 | 0,5 | 0,25 | 2 | 8 | |||
| 42 851 | 0,5 | 0,25 | • i- , | 8 | |||
| 42 852 | 0,25 | 0,125 | 1 | 8 | |||
| 42 857 | 0,5 | : ι '" | 8 | 8 |
Die in der Tabelle III aufgeführten Resultate zeigen die gute Wirkung der erfindungsgeraäßen Produkte auf Gram-negative Bakterien.
- 136 -
Um die Stabilität dieser Produkte gegenüber den Beta-Lactama· sen einzuschätzen, bestimmt ,man ihre CMI an Isogenetischen Stämmen, die Beta-Lactamasen produzieren oder nicht.
Die Resultate sind in der Tabelle IV ip ylig/ml ausgedrückt. {. Tabelle IV
CMI Qug/ml) bei Stämmen, die Beta-Lactamasen produzieren oder nicht (bezeichnet durch^)
| St | 255/L.7 * | amme | SL 1326 S * | Proteus | vulgaris | |
| Produkte | Escherichia coli | 3 | 5 | , , - | ||
| Nr. SR | $0,12 | Serratia | $0,12 | GN 76/ Cl | GN76/ C4/3 | |
| 255 | «0,12 | lequefaciens | $0,12 | 6 | 7 | |
| 1 | 2 | SO,12 | SL/ 326 A | ^0,12 | 0.25 | 0,25 |
| 41 730 , | 0,25 | 0.12 | 4 | <;0,12 | 0,25 | 0,25 |
| 41 854 | «0,12 | £0,12 | 0,5 | ^0,12 | <0,12 | $0,12 |
| 41 855 | *0.12 | 0,25 | 0,25 | <0.12 | ^0,12 | ΐ,Ό,12 |
| 41 862 | $0,12 | 0,5 | 0.25 | $0,12 | ^0,12 | £θ,12 |
| 41 967 | 60.12 | 0,25 | ^0,12 | -.«0,12 | 0,5 | 0,5 |
| 41 973 | 0,25 | £0,12 | 0.25 | 0,06 | 0.5 | 0,5 |
| 41 975 | 0,5 | 0,06 | 0,25 | ^0,06 | «0,12 | <0,12 |
| 42 022 | 0,25 | 0,12 | 0,25 | £0,06 | 0,25 | 0,25 |
| 42,024 | 0,25 | £0,12 | ^0,12 | <0,12 | 0,12 | 0,12 |
| 42 027 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | ^0,12 | 0,25 | 0,25 |
| 42 028 | 0,12 | 0,25 | 0,25 | 0,12 | <0,12 | ;^0,12 |
| 42 042 | 60.12 | 0,06 | 0,12 | S 0,06 | 0,5 | ' 0,5 |
| 42 073 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0.12 | 0,5 | 0,5 |
| 42 074 | 0,5 | 0,25 | 40,06 , | «0,06 | ||
| 42 117 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | ||
| 42 118 | 0.5 | 0,12 | ||||
| 0,25 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 42 119 | 0,25 | 1 0,12 | 0,25 | 4 0,06 | 0,12 | 0,12 |
| 42 320 | 0,0625 | 0,0625 | 0,125 | $0,0312 | 40,0312 | 0,125 |
| 42 395 | 0,0625 | 0,0625 | 0,125 | «£0,0312 | £0,0312 | £0,0312 |
| 42 456 | 0,0625 | £0,0312 | 0,25 | /0,0625 | $0,0312 | 0,125 |
| 42 457 | 0,125 | £0,0312 | 0,0625 | 0,0625 | $0,0312 | 0,0625 |
| 42 466 | 0,125 | 0,125 | 1 | ^0,0312 | $0,0312 | 0,0625 |
| 42 467 | 0,0625 | £0,0312 | 0,125 | 0,125 | £0,0312 | 0,0625 |
| 42 474 | 0,0625 | 0 »0625 | 0,125 | Λ 0,0312 | 0,0625 | 0,0625 |
| 42 531 | 0,125 | 0,0625 | 0,125 | 0,125 | 0,0625 | 0,0625 |
| 42 533 | 0,125 | 0,0625 | 0,125 | £0,0312 | 0,0625 | 0,125 |
| 42 535 | 0,125 | 40,0312 | 0,0625 | 0,125 | 0,0625 | 0,125 |
| 42 546 | 0,0625 | £0,0312 | 0,25 | <0,0312 | £0,0312 | 0,125 |
| 42 547 | 0,125 | 40,0312 | 2 | 0,125 | 0,0625/ | 0.25 |
| 42 548 | 0,625 | ^0,0312 | 0,125 | S 0,0312 | 0,0625 | 0,0625 |
| 42 549 | 0,125 | 0,0625 | 0,125 | 4.0,0312 | ^0,0312 | 0,0625 |
| 42 664 | 0,25 | 0,0625 | 0,25 | 0,0625 | 0,125 | 0,25 |
| 42 673 | 0,25 | 0.25 | 0,25 | 0,0625 | 0,25 | 0,25 |
Gemäß den Resultaten der Tabelle IV besitzen die erfindungsgemäßen Produkte eine gleiche oder vergleichbare Wirkung bei den Stämmen, die Beta-Lactamasen produzieren und bei denen, die sie nicht produzieren, was durch die gute Stabilität gegenüber den Beta-Lactamasen dokumentiert wird.
- 138 -
Die therapeutische Wirksamkeit der Produkte wird am Modell der Sepsis bei der Maus bestimmt. Die Sepsis wird durch Intraperitoneale Inokulation von 0,5 ml einer geeigneten Verdünnung-einer Suspension des Stammes Escherichia coli Sol 90 hervorgerufen«
Die Produkte werden in Lösung in einem Phosphat-Puffer pH 7,0 mit einem Volumen von 0,2 ml auf subkutanem Weg an Gruppen zu 10 Mäusen verabreicht, 1 bis 5 Stunden nach Inokulation des Mikroorganismus. Nach Ablauf von 4 Tagen der Beobachtung, in deren Verlauf die Mortalität festgestellt wird, werden die wirksamen Dösen 50 % (DE 50) nach der Methode von Muench und Reed berechnet. '
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle V dargestellt.
am Modell der Sepsis bei der Maus
| Stamm | e | Klebsiella | |
| Produkte | Escherichia coil | RO 30 | |
| Nr. SIi | SOL 90 | 0,79 | |
| 41 730 | 1,4 | 0,19 | |
| 41 854 | 0,23 | 0,17 | |
| 41 855 | 0,16 | 0,10 | |
| 41 862 | 0,13 | 0,4 | |
| 41 973 | 0,22 | ND | |
| 42 042 | 0,05 | ND | |
| 42 073 | 0,33 | ND | |
| 42 117 | 0,11 | ND | |
| 42 119 | 0.16 |
ND = nicht bestimmt
- 139 -
Gemäß den Resultaten der Tabelle V zeigen die erfindungsgemäßen Produkte eine gute therapeutische Wirksamkeit IN VIVO.
Außerdem haben die bis heute an den Tieren durchgeführten Versuche eine hinreichend geringe Toxizität der erfindjjngsgemäßen Produkte ergeben, wodurch deren Verwendung in deK, Therapeutik ermöglicht wird.
Die erfindungsgemäßen Produkte körinen daher als Antibiotika in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden. Sie weisen ein breites Spektrum bei Gram-negativen Bakterien auf und können bei allen bakteriellen Erkrankungen mit derartigen sensiblen Keimen verwendet werden.
Die Produkte können auf dem allgemeinen Weg verabreicht werden (parenteral, oral oder auf topischem Weg).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden ausgehend von den Verbindungen der Formel I in einer löslichen Form, erhalten durch Salzbildung an einer sauren Funktion des Moleküls oder an einer Amin-Funktion der B-Kette, realisiert*
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und beispielsweise in Form von Injektionspräparaten, Tabletten, Gelen, Granulaten, Salben, Cremes oder Suppositorien vorliegen. Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, insbesondere je nach Typ und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und nach Art der Verabreichung. Beim Erwachsenen liegt sie meistens auf dem Injektionsweg zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag.
- 140 -
Als Beispiel'für eine pharmazeutische Zusammensetzung können Injektionslösungen des Natriumsalzes yon SR 41 973 hergesteilt werden, t
Zu einer Lösung von 3 g SR 41 973-Dihydrochlorid in 25 ml Wasser fügt man tropfenweise eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Wenn der pH Wert 3 erreicht hat, wird die Lösung filtriert. Der pH-Wert wird dann durch Zugabe einiger Tropfen anjgesättigter Natriumbicarbonat-Lösung auf 3,6 eingestellt. Die Lösung wird auf + 4°C gekühlt und das SR 41 973 beginnt zu kristallisieren. Man gibt langsam und tropfenweise 75 ml Aceton hinzu. Nach 1/2 Stunde Rühren bei + 4 C werden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit 20 ml einer Mischung (1/1) von Wasser und Aceton und schließlich zweimal mit 20 ml Aceton gewaschen. Das Produkt wird im Trockenapparat über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,9 g der Verbindung SR 41 973.
1,25 g des auf diese Weise erhaltenen SR 41 973 werden in 15 ml Wasser bei + 40C in Suspension gebracht. Dann wird eine Lösung von 0,168 g Natriumbicarbonat in 3 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die auf die Weise erhaltene durchsichtige und klare Lösung wird dann eingefroren und lyophilisiert, um nach steriler Filtration das zur Injektion fortige Natriumsalz vdn 41973 zu erhalten.
Claims (3)
- • die Gruppe COOA in 4-Steilung ein saueres Radikal, ein Alkali» oder Erdalkalimetallsalz, ein Aminosäure-Salz oder ein Amin-Salz, beispielsweise !Triethylamin oder die Ethanolamine, oder ein einfach hydrolysierbares oder leicht metabplisierbares und pharmazeutisch annehmbares Ester-Radikal ist;• X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bezeich- net;· .' · -. :.'.. .-.• η gleich O oder 1 ist;- R- und Ro jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bezeichnen, oder. R1 und R2 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden;• B den' Rest eines primären oder sekundären Amins darstellt, ausgewählt unter den folgenden Gruppen;- Z-HH-R, wo Z eine Alkylengruppe in gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Schwefelatom und,. gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxyl-, Shiol-, Methylthio-, Amino-, Acetamido-, Carbamoyl-, ,. ihenyl-, Hydroxyphenyl- oder Imidazolyl-Gruppe, wobei Z auch eine Cyclopentyliden- oder eine Cyclohiocylideh-Gruppe sein kann und R ein Wasserstoffaiom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, :, Λ- Z'-AIk-MH-R, wo Z1 eine 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen- oder 1,4-Phenylen-Gruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch 1 oder Methoxy«Gruppen oder durch 1,2 oder 3 Methyl-Gruppen, oder Z' eine i,2_0yclohexylen-, 1,3-Cyclohexylen- oder 1,4-Cyclohexylen-Gruppe darstellt, Alk eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R wie oben definiert ist,- Z1-1-CO-Y-HH-R", wo Z* wie oben definiert ist,Y eine Alkylgruppe (ÖH«) darstellt, in der ώ gleich 0, 1, 2," 3 oder 4 ist, eine verzweigte Alkyl~ gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder auch Y mit MH-R" einen Ring -/"~~"Vr" bildet undRf und R", gleich oder verschieden, die gleiche Bedeutung wie oben für R angegeben, besitzen,<~r Z"-NH-R, wo Z" eine 1,3-Cyclohexylen- oder 1,4-Cyclohexylen-Gruppe darstellt und R wie vorstehend .definiert ist,.aJ^" (NH-C)-AIk-ISH-R, wo R- ein Wasserstoff-• η P ' -3V V .. Ό' ''. : . ' .:..-. . :atom oder eine Methylgruppe bedeutet, ρ gleich 0 oder 1 ist und Alk und R wie vorstehend definiert sind,- eine 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl- oder 4-Piperidyl-Gruppe darstellt, gegebenenfalls am Stiokatoffatom substituiert durch eine Gruppe -CO-AIk-HH2 oder -CO-/ ''HH, wo Alk wie vorstehend definiert ist,sowie den Salzen der genannten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht:1) T-Amino^-brommethyl-3-cephem-4-tept.-butyl-S-i-oacid-carboxylat der !Formel IICH2Br (II)COOtBumit der Säure der Formel IIIHH-TrI—' iC - COOH (III) N: R : ' O - C1- COOtBuzu acylieren, in der Tr die Trityl-Gruppe, tBu die tert Butyl-Gruppe bedeuten und R1 und R« wie oben definiertsind, um die Verbindung der Formel IVMH-TrQ - σο i R1iV-,-BH- COOtBuf. ./Sv•Η. ^—CH2BrGOOtBu(IV)zu erhalten,2) zu dieser genannten Verbindung der Formel IV eine Säure B-(CHg)n-COOH oder eine Thiosäure B-(CH2)n-C03H hinzuzufügen! worin B den Rest eines wie oben definierten primären oder sekundären Amine darstellt, wobei die Amin-Punktion der genannten Säure zuvor ' -geschützt"'wurde, um die Verbindung der !Formel VHH-Tr1 —ιί
ό- CO- DH1H - οCOOtBuCH2XC -COOtBu(V)zu bilden, in der Tr, R1, R2 und η . wie vorstehend definiert sind und B1 die Gruppe B darstellt, in der die Amin-Punktion geschützt ist,3) die,Schutzgruppen an den Amin - und Caboxy-Funktionen zu entfernen^ um die Verbindung der Formel I zu erhalten, in der A Wasserstoff ist,- .. '-' ' "' .-; / —^- . ' /· . . . '.. ;-. . ; :4) die genannte erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine Verbindung der Formell umzuwandeln, in der A von Wasserstoff verschieden ist, durch Einwirkung,;. einer Mineralbase oder organischen Base auf die genannte Verbindung oder durch deren Veresterung,5) die genannte Verbindung der Formel I gegebenenfallsin eines ihrer Salze durch Reaktion mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umzuwandeln. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zugabe der Säure B-(CHg)n - COOK unter Verwendung des Natrium- oder Kaliumsalzes der genannten Säure erfolgt, wobei das Zusammenfügen in einem aprotlachen polaren Lösungsmittel durchgefflhrt wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zugabe der Thiosäure B^-(CHg)n - COSH unter Verwendung am Natrium- oder Kaliurasalzea der genannten Säure erfolgt, wobei das Zusammenfügen in einem apolaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
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