PL145081B1 - Method of obtaining novel /2-/1-aminopyridilo/amino phenyl/aryl-methanones - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych ^~2-/~/aminopirydynylo/amino_Jfe- nylo_7-arylornetanonów sluzacych jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania pewnych pirydo/l,4_7 benzodlazepln* które wykazuje aktywnosc jako srodki przeciw depresji* Niektóre z tych Zaic¬ zków wyjsciowych oraz ich pochodnych, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku równiez wyka¬ zuje aktywnosc jako srodki przeciw depresji* W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 907646 ujawniono sposób wytwarzania pewnych dlbenzodiazepin podstawionych na weglu rodnikami fenylowymi, na pojedynczym mostkowym ato¬ mie rodnikami alkilowymi lub aminoalkilowymi. Ujawniony sposób wytwarzania polega na cyklo- dehydratacjl ortoaminodifenylamin* Nie ujawniono w opisie arylometanonów 1 pirydozwiezków* W japonskim opisie patentowym nr 73/43520/CA. 80. 133501n/ ujawniono wytwarzanie dl¬ benzodiazepin przykladowo z 2-aminobenzoferionów i ornityny. ^~2-2""/aminopirydynylo/amino_7fenylo_73rylometanowy uzyteczne jako srodki przeciw de¬ presji lub tez jako zwiezki posrednie w procesie wytwarzania pewnych pirydo ^f"l#4_7benzo- dlazepln ujawniono w zgloszeniu patentowym St.Zjedn* Am* nr 305080* Ujawniony sposób wytwa¬ rzania zaklada wychodzenie z haloaminopirydyny zamiast halonitropirydyny, jak to ma miejsce w przedstawionym tu sposobie.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiezki wytwarza sie poprzez nowe /~2-/~/nitropirydyny- lo/amino_7fenylo 7"Orylornetanony o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe 1 12 1 -alk -Qt Q oznacza atom wodoru, lub grupe -NR R 9 alk oznacza prosty lub rozgaleziony lanT 1 2 cuch weglowodorowy zawierajecy 1-8 atomów wegla, B oznacza grupe kerbonyIowe, R i R ozna- czaje nizsze grupy alkilowe oraz ich sole oddycyjne 7. kwasami* W sposocle wedlug wynalazku zwiezki o wzorze 1 redukuje sie do ^-/"/aminopirydynolo/amino^fenylo^arylometanonów o wzorze 2* w którym Ar, B 1 R maje wyzej podane znaczenle. Zwiezki o wzorze 2, wykazuje ak¬ tywnosc jako srodkiprzeciw depresji. Zwiezki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopusz- 145 0812 145 081 czalne sole addycyjne z kwasami wykazuje aktywnosc jako srodki przeciw depresji, za wyjet- kiem przypadku, kiedy R oznacza atom wodoru* Zwiezkl te sluze jako zwiezkl posrednie w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze 2* JjjfM Osresleal* "nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o prostym 1 rozgale¬ zionym lancucha, zawierajece 1-8 atomów wegla, na przyklad rodniki takie jak metylowy, e- tylowy,, propylowy,izopropylowy, n-butyIowy, izobutylowy, trzeciorzedowy butylowy^amylowy, izoamylowy, £-heksylowy, n-heptylowy i o-oktylowy oraz pochodne* Okreslenie "alk " oznacza prosty lub rozgaleziony leczecy lancuch weglowodorowy za¬ wierajecy 1-8 atomów wegla, na przyklad metylen /-CH2-/, etylen /-CHp-CHp/, propylen /-CH2CH2CH2-/, etyliden /-CH/CH3/-/, 1,2-propyliden /-CH^CH^ACh^/ albo /-CH2-CH/CH3/-/, izopropyllden /-C/CH3/2-/ albo 1,3-butylen /CH/CH3/-CH2CH2/ 1 podobne* Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom i fluor* Przez "sole addycjne z kwasami" rozumie sie sole utworzone ze zwiezkami o wzorze 1 lub 2, które mozna otrzymywac w sposobie wedlug wynalazku, albo w toku reakcji albo w celu ulatwienia wyodrebnienia albo oczyszczenia dowolnego zwiezku, albo w toku wytwarzania dowolnego preparatu farmaceutycznego, któny wykorzystuje dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami* Przykladami soli addycyjnych z silnymi kwasami se sole tworzone z kwa¬ sem solnym, siarkowym, fosforowym, i im podobnymi* Przykladami soli addycyjnych ze slabymi kwasami se sole tworzone z kwasem fumarowym, maleinowym, szczawiowym 1 im podobnymi* Far¬ maceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami se sole tworzone z kwasami, któ¬ re nadaje sie do podawania ludziom* Sole zwiezków o wzorze 112 mozna przeksztalcic w wolne zasade przez podzial miedzy rozpuszczalnik taki, jak chlorek metylenu a wodny roztwór zasady takiej,jak wodorotlenek sodowy 1 odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem warstwy rozpuszczalnika* W celu ustalenia aktywnosci jako srodków przeciw depresji zwiezków o wzorze 1,2 i 5, zastosowano sposób, jaki opisali F*L* Engelhardt i In*, 0. Med Chem* 11, /2/:325 /1968/* Badany zwiezek podawano w dawce 20 mg/kg pieciu doroslym myszom /szczep ICR-OUB/ dootrzew¬ nowe na 30 minut przed podaniem ptotycznej dawki /32 mg/kg, dootrzewnowo/, tetrabenazyny /w postaci soli, jako metanosulfonian/* W trzydziesci minut pózniej u kazdego zwierzecia oceniano wystepowanie lub brak calkowitego zamkniecia powiek /ptoza/* Dla kazdego badane¬ go zwiezku mozna ustalic ED Q /dawke skuteczne dla 50% przypadków/ dla blokowania wywoly¬ wanej przez tetrabenazyne ptozy u myszy, wykorzystujec metode, jake podali Lichtfield i in*, 0* Pharmacol* Ex. Therap 96:99-113 /1949/.Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych ^~2-/_7aminopirydynylo/amino_7 fenylo_7erylometanonów o wzorze 2 poprzez nowe posrednie ^~2-/"~/nitropirydynylo/amino_7 fenylo_7arylometenon-y oraz ich analogi o wzorze 1* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych ^~2-^~/aminopirydynylo/amino_7fonylo_7- -arylometanonów o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe -alk Q, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajecy 1-8 atomów wegla, Q oznacza 12 1 2 atom wodoru, grupe -NR R , R IR oznaczaje nizsze grupy alkilowe, B oznacza grupe kar- bonylowe, Ar oznacza grupe fenylowe lub fenylowe podstawione 1-3 atomami chlorowca, któ¬ re moge byc takie same lub rózne oraz ich soli addycyjnych z kwasami, polega na tym, ze zwiezek o wzorze 4, w którym B oznacza grupe kar bonyIowe, R oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowe, a Ar ma wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji z halonitropirydyne o wzorze 3, w którym halo oznacza atom chlorowca, otrzymany zwiezek o wzorze 1, w którym Ar 1 B maje wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczyn- 1 1 niklem o wzorze Q-alk -chlorowiec, w którym Q i alk maje wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanych zwlezkach o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -alk -Q, atom wodoru lub grupe metylowe alk , Ar, B 1 Q maje wyzej podane znaczenia redukuje sie grupe nitrowe i otrzymuje sie zwiezek o wzorze 2* Cleg reakcji w postaci równan przedstawiajecych wytwarzanie zwiezków o wzorze 2 spo¬ sobem wedlug wynalazku podano na schemacie przedstawionym na rysunku*145 081 3 Wytwarzanie /~2-^"/amlnopirydynylo/amino_7fer,ylo_7- arylornetano nów oraz Ich analogów ogólnie biorac przebiega tak, ze mieszanine halonltropirydyny 1 amlnobenzofenonu albo ana¬ logu /R « H lub CH^/ ogrzewa sie razem w temperaturach 110 do 160°C przez okres czasu po¬ zwalajacy na przeprowadzenie reakcji, zwykle 1/2 do 4 godzin. Metanony wyodrebnia sie przez ochlodzenie stopu i dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika, dokonanie podzialu pomiedzy rozpuszczalnik a wodny roztwór zasady, po czym przemywanie i suszenie warstwy rozpuszczal¬ nika, a na koniec rekrystallzowanie w odpowiednim rozpuszczalniku pozostalosci po odparo¬ waniu. Zwlezkl o wzorze 1, w którym jako grupa -alk1-*} wystepuje rodnik metylowy sa na tym etapie gotowe. Natomiast zwlezkl o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, poddaje sie dalej reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk -chlorowiec, w którym Q oznacza atom wodoru 12 12 lub grupe o wzorze -NR R , a R i R' oznaczaje nizsze grupy alkilowe, korzystnie przez o- grzewanie w mieszaninie z wodnym roztworem zasady metalu alkalicznego takim jak wodorotle¬ nek sodowy, z rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie chlorkiem metylenu oraz kataliza¬ torem przejsc fazowych korzystnie chlorkiem trikapryliloamoniowym,przez okres czasu dosta¬ teczny dla dobrego przebiegu reakcji, jak na to wskazuje dane spektroskopii masowej. Su¬ rowy produkt mozna otrzymac przez ostrozne regulowanie wartosci pH od silnie zasadowego do slabo zasadowego 1 nastepnie ekstrahowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem takim jak chlorek metylenu 1 wreszcie odparowanie rozpuszczalnika.Wytwarzanie ^2-^/aminopirydynylo/amino_7renylo_7arylometanonów oraz ich analogów polega na redukcji nltrozwiezków jednym z wielu znanych sposobów, jak na przyklad: a/ palladem na weglu 1 wodorem, b/ zelazem w proszku i kwasem octowym, c/ cynkiem w proszku 1 zasade.Te posrednie produkty se trudne do wyodrebnienia z mieszaniny reakcyjnej i lepiej je9t wy¬ korzystywac je bezposrednio do cyklizacji do pirydo^~l,4_7benzediazepiny bez wyodrebniania 1 dlatego tez jest to korzystne rozwiazanie.Wytwarzanie nowych /~2-^~/nitropirydynylo/amino_7fenylo_7arylometanonów oraz otrzymy¬ wanych z nich £~2 -^"/aminopirydynylo/aminoB_7^enylo_7arylometanonów zilustrowano w poda¬ nych ponizej przykladach.Przyklad l.a/ Wytwarzanie 3-chlorofenylo-^~2-^~/3-nitro-2-pirydynylo/amino_7 fenyló_7metanonu. °o mieszanego stopu 10,0 q /O,043 moJa/ 2-amino-3-chlorobenzofenoni« w atmosferze gazowego azotu dodaje sie w temperaturze 115-120° C w dwu porcjach w odstepach co 20 minut 6.3 g/0t040 mola/ 2-chloro-3-nitropirydyny. Mieszanine reakcyjnaogrzewa sie wtemperaturze 125° C przez U godziny, a nastepnie wlewa sie do 250 ml goracego 3N kwasu solnego przy energicznymmieszaniu. ,, 1 n , Mieszanin* ochladza sie. dekantuje sie czesc wodna, a pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie kolejno piec razy porcjami po 30 ml 3N kwasu solnego, raz 30 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, raz nasyco¬ nym wodnym roztworem chlorku sodu. Przemyty roztwór w chlorku metylenu suszy sie na siar¬ czanem sodowy. 1 zateza sle pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego i otrzymuje sie 4.23 g /wydajnosc 28*/ ciemnozóltego stalego produk- tu o temperaturze topnienia 124 - 125 C.Analiza elementarna) obliczono dla C^H-AOjCl, C 61.11 H 3.42 N 11.88 alezlono: c 60»88 H 3»40 N 11,?5 b/ Wytwarzanie ^-2f/3-amlno-2-pirydynylo/-amino_7fenylo_7/3-chlorofenylo/metanonu.Roztwór 7.6 g /0.0215 mola/ 3-chlorofenylof2-^/3-nitro-2-pirydynylo/-an,lno_7fenyloJ7- -metanonu w 200 .1 mieszaniny octan etylu - etanol /95,5/ wytrzasa sie wraz z 1 g wodo¬ rotlenku palladu /20* na weglu/ w naczynku Parra pod cisnieniem 265 kPa wodoru przez 1.7.5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjne saczy sie przez cellt. Placek fil¬ tracyjny przemywa sie przez trzykrotne zawieszenie w chlorku metylenu i odsaczanie. Eks¬ trakty w chlorku metylenu laczy sie z przesaczem mieszaniny octan etylu - etanol i calosc zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 4 g pozostalosci. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w alkoholu metylowym l roztwór zakwasza sie 6N kwasem solnym. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej mieszanine alkallzuje sie 10% roztwore. wodorotlenku sodowego i -etanol usu*a sie pod zmniejszonym cisnieniem. Z kolei dodaje sie 50 ml wody c4 145 081 i mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenu. Poleczone ekstrakty chlorku me¬ tylenu przemywa sie wode, nastepnie przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem sodowym 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem.."Pozostalosc rekry- stalizuje sie dwukrotnie z alkoholu izopropylowego /z dodatkiem wegla drzewnego/, otrzy¬ mujac 1,09 g /wydajnosc 15,7%/ ceglasto-czerwonego stalego produktu o temperaturze topnie¬ nia 120-121°C /po przejsciu fazowym w temperaturze 108-110°C/.Analiza elementarnas obliczono dlat ci8Hl4N30Clt C 55»77 H 4*36 N 12,98 znalezionot C 67,06 H 4,35 N 13,10 Przyklad II. a/ Wytwarzanie £~2.£~ /3-nltro-2-plrydynylo/amino_7fenylo_/feny- lometanonu. Mieszanine 56,0 g /O,28 mola/ 2-aminobenzofenonu i 49,6 g /O,31 mola/ 2-chlo- ro-3-nltroplrydyny ogrzewa sie na lazni olejowej z mieszaniem w temperaturze 150 C, przez dalsze 45 minut /az do zaniku wydzielania sie gazowego chlorowodoru/. Produkt dzieli sie pomiedzy 130 ml chlorku metylenu 1 250 ml wodnego roztworu wodoroweglanu. Wodne warstwe ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Wszystkie roztwory chlorku metylenu leczy sie, suszy nad siarczanem sodowym 1 odsecza. Chlorek metylenu usuwa sie w obrotowej wyparce prózniowej, otrzymujec ciemno brezowy lepki olej. Produkt oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowe, eluujec chlorkiem metylenu na zelu rzemlonkowym. Po od¬ parowaniu chlorku metylenu otrzymuje sie pomaranczowy olej, który powoli krystalizuje.Krysztaly te rozciera sie w 105 ml mieszaniny w stosunku 1:1 III rz. alkohol butylowy /eter naftowy/ /30-60°C/. Po odwirowaniu i wysuszeniu otrzymuje sie 50,5 g /wydajnosc 58%/ krystalicznego, zóltego stalego produktu o temperaturze topnienia B5°C.Analiza elementarna: obliczono dla: C18H13N3°3: * C 67'71 H 4»10 N ^t16 znaleziono C 67,34 H 4,70 N 13,12 b/ Wytwarzanie /2-£~ /3-/dimetyloamino/-propylo_//-3-nitro-2-pirydynylo/amino—7fony- lo_7fenylometanonu. Mieszanine 2 g /O,006 mola/ /~2-/""/3-nitro-2-pirydynylo/-amino_7fany- lo_/fenylometanonu, 3 g /O,19 mola/ chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 10 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 5 kropli chlorku trikaprylilometyloaminowego /katalizatora przejscia fazowego/ i 15 ml chlorku metylenu miesza sie i utrzymuje w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnice zwrotne przez 18 godzin. Po tym okresie analiza widma ma¬ sowego z jonizacje chemiczne wykazala tylko slady wyjsciowego me tanonu, z dobrym przeksz¬ talceniem do zwiezku tytulowego. Mieszanine reakcyjne czesciowo zobojetnia sie 10% kwasem solnym. Rozcienczone, ale nadal jeszcze zasadowe mieszanine reakcyjne ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu i warstwe chlorku metylenu odparowuje sie, otrzymujec 1,1 g brezowej pozos¬ talosci, skladajecej sie glównie z tytulowego zwiezku. c/ Wytwarzanie ^~2-/~/3-/dimetyloamino/-propylo_/-3-amino-2-pirydynylo/amino /amino/ fenylo_7-f°nylometanonu. Surowy /~2-/~/ 3-diametyloamino/propylo_//3-nitro-2-pirydynolo/ -8mino_7-fenylo_/fenylometanon rozpuszcza sie w metanolu 1 uwodornia w obecnosci 5% palla¬ du na weglu jako katalizatora, pod cisnieniem 297 kPa wodoru przez 3 godziny. Mieszanine te odsecza sie i odparowuje do uzyskania brezowej pozostalosci. Okreslenie widma NMR dla 13 C wykazuje w obszarze C = X sygnal dla C = 0, nie zas C = N-. Badania metode spektro¬ skopii masowej z jonizacje chemiczne wykazuje, ze sygnal C » 0 nie pochodzil od materia¬ lu wyjsciowego.Przyklad III a/ Wytwarzanie /4-chlorofenylo/^"2-^"/3-nitro-2-pirydynylo/aml- no/fenylo/metanonu. W atmosferze azotu 50,0 g /O,216 mola/ 2-amino-4%-chlorobenzofenonu dodaje sie w czterech porcjach w odstepach co 15 minut do mieszanego -stopu /temperatura * 105-110°C/ 35,9 g /o,227 mola/ 2-chloro-3-nltroplrydyny. Temperature reakcji podnosi sie do 120°C na 3 godziny 1 nastepnie do 150°C na 2 godziny. Przy stalym mieszaniu mieszani¬ ne ochladza sie do 115°C i dodaje sie 100 ml gorecego toluenu. Ochlodzone do temperatury145 081 5 pokojowej mieszanine odsecza sie* Przesacz przemywa sie 75 ml 5% roztworu wodorotlenku 8odowego, 50 ml wody 1 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem godowym 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu - eter Izopropylowy, otrzymujac 43 g stalego produktu /wydajnosc 56,4%/* Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu - eter Izopropylowy otrzymuje sie 18,26 g jasno- -zóltego stalego produktu o temperaturze topnienia 138-140°C*Z przesaczu otrzymuje sie Je¬ szcze 9,6 g materialu* Analiza elementarna! obliczono dla C18H12N303Cl! C 61»11 H 3*42 N H#88 znalezlonot C 61,09 H 3,37 N 11,81 b/ Wytwarzanie ^2-^~/3-amlno-2-pirydynylo/-amino_7fenylo_7/4-chlorofenylo/metanonu* W atmosferze azotu 29 g /O,187 mola/ trójchlorku tytanu dodaje sie porcjami /pod wycle- glem, z zachowaniem ostroznosci/ do 200 g lodu 1 otrzymany roztwór rozciencza sie wode do objetosci 250 ml* Roztwór ten dodaje sie jednorazowo w temperaturze 30°C do mieszanego roztworu 11,0 g /O,0312 mola/ /4-chlorofenylo-^~2-/~/3-nitro-2-pirydynylo/-amino_7fenylo7 metanonu* 300 ml mieszaniny octan etylu - metanol /ltl/, 100 ml mieszaniny kwas octowy - - woda /ljl/i jeszcze 20 ml roztworu trójchlorku tytanu* Mieszanine reakcyjne miesza sie przez 20 minut* rozciencza 1 1 wody 1 odsecza sie* Placek filtracyjny przemywa sie wode, a nastepnie dzieli sie pomiedzy 200 ml chlorku metylenu a 75 ml 10% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego* Warstwe chlorku metylenu przemywa sie 75 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc /7g/ rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/eter Izopropylowy, otrzymujac 6,0 g zlotego stalego produktu o temperaturze topnienia 145-146°C* Analiza elementarna: obliczono dla c18H14N30Cl c 66,77 H 4,36 N 12,98 znaleziono C "66,63 H 4,32 N 12,98 Przyklad IV* a/ Wytwarzanie /2-chlorofenylo/-/~2-/""/3-nitro-2-pirydynylo/ /amino7fenylo7metanonu» W atmosferze azotu 44,4 g /O,192 mola/ 2-amino-2%-chlorobenzofe- nonu dodaje sie w czterech porcjach w odstepach do 15 minut do mieszanego stopu /tempe¬ ratura 130-135°C/ 33,5 g /O,211 mola/ 2-chloro-3-nitropirydyny* Ogrzewanie kontynuuje sie przez 30 minut w temperaturze 130-135°C i przez 45 minut w temperaturze 145°C. Mie¬ szanine reakcyjne ochladza sie do 110°C i dodaje sie 200 ml gorecego toluenu* Oo ochlo¬ dzonej do temperatury pokojowej mieszaniny dodaje sie 100 ml XD% wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego 1 mieszanie kontynuuje sie przez 15 minut* Warste toluenu oddziela sie i przemywa trzy razy porcjami po 75 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu 1 roztwór miesza sie przez 30 minut ze 100 g fluorosllu* Mieszanine nastepnie odsecza sie, przemy¬ wajac placek filtracyjny z fluorosilu wiele razy chlorkiem metylenu* Poleczone przesacze traktuje sie w taki sam sposób dodatkowe porcje 100 g fluorosilu* Chlorek metylenu od¬ dziela sie przez odseczenie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc krystalizu¬ je sie z mieszaniny octan etylu-cykloheksan, otrzymujec 26,0 g jasno-zóltego stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 119°C* Z przesaczu uzyskuje sie jeszcze drugi rzut krysz¬ talów /7,0 g/ 1 rekrystalizuje ale je z eteru izopropylowego, otrzymujec produkt o tempe¬ raturze topnienia 118-119°C* Ogólna wydajnosc wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna! obliczono dla cieHl2N303Clt C 61*11 H 3*42 N 11#88 znaleziono C 61,47 H 3,43 N 11,79 b/ Redukcje wytworzonego ^-chlorofenyloZ-^^-^/S-nitro^-pirydynylo/amino^7feny- anonu przeprowadza sie sposobem opisanym w etapie b/ przykladu III* Przyklad V*a/ Wytwarzanie /3-fluorofenylo^"/2-^"/3-nltro-2-pirydynylo/aml- no7fenylo7inetanonu* W atmosferze azotu 45,0 g /0,209 mola/ 2-amino-3%-fluorobenzofenonu dodaje ale w czterech porcjach w odstepach co 15 minut do mieszanego stopu /temperatura6 145 081 120-125°C/ 38,2 g /O,241 mola/ 2-chloro-3-nitropirydyny• Mieszanine reakcyjne ogrzewa sie w temperaturze 120-125°C przez 1 godzine, a nastepnie w temperaturze 145-150°C przez 45 mi¬ nut. Mieszanine ochladza sie do 130°C 1 dodaje sie 100 ml toluenu* Ochlodzone do temperatu¬ ry pokojowej mieszanine rozciencza sie 100 ml octanu etylu 1 ekstrahuje 100 ml 10% roztwo¬ ru wodorotlenku potasowego* Warstwe organiczne ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml 3N kwasu solnego. 100 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu - eter izopropylowy otrzymujec 35,5 g /50%/ stalego produktu* Ten staly pro¬ dukt rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metalenu i roztwór miesza sie przez 2 godziny z 50 g fluorosilu* Mieszanine odsecza sie 1 przesecz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem*Czesc z pozostalosci w ilosci 5 g rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu - eter izopropylo¬ wy* otrzymujac 4,1 g zólto-pomaranczowego stalego produktu o temperaturze topnienia 93- -101°C.Analiza elementarna: obliczono dla ci6H12N3°3Fj C 6A'10 H 3»58 N 12*46 znaleziono C 64*13 H 3,52 N 12*43 b/ Wytwarzanie /"2-/"/3-amino-2-pirydynylo/-amino_7-fenylo__7-3-fluorofenylo/metanonu* W atmosferze azotu 30 g trójchlorku tytanu dodaje sie porcjami z zachowaniem ostroznosci i przy stalym mieszaniu do 200 ml lodu* Otrzymany roztwór dodaje sie jednorazowo do miesza¬ nego roztworu 10,0 g /O,0297 mola/ /3-fluorofenylo/ ^~2- ^~/3-nitro-2-pirydynylo/amino7fe- nylo7metanonu w 150 ml mieszaniny kwas octowy - etanol /1:1/ i 150 ml mieszaniny kwas octo¬ wy - woda /1:1/* Po 30 minutach mieszania mieszanine reakcyjne wylewa sie do 1 1 wody.Mie¬ szanine odsecza sie i otrzymany placek filtracyjny zawiesza sie w 100 ml wody* Mieszanine ponownie odsecza sie i placek* filtracyjny /10.0 g/ czesciowo rozpuszcza sie w 100 ml gore- cego metanolu* Roztwór ellielizuje sie 25 ml stezonego wodorotlenku amonowego* miesza jesz¬ cze przez 15 minut i rozciencza 500 ml wody* Mieszanine trzy razy ekstrahuje sie porcjami po 75 ml chlorku metylenu* Poleczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc /6,9 g/ re¬ krystalizuje sie dwa razy. traktujec raz weglem drzewnym, z mieszaniny octan etylu - eter izopropylowy i otrzymuje sie 4,5 g /wydajnosc 49%/ clemno-zlotego stalego produktu o tem¬ peraturze topnienia 135-137°C* Analiza elementarna: obliczono do ^e^^0'^ C 70*35 H 4»59 N 13»67 znaleziono C 70,29 H 4,56 N 13,68 Przyklad VI. Wytwarzanie /3-fluorofenylo^~2-^""metylo/3-nitro-2-pirydynylo/a- mln£7fenylo7metanonu* W atmosferze azotu roztwór 3,4 g /O,010 mola/ /3-fluorofenylo//~2- ^""/3-nltro-2-plrydynylo/amlno7fenylo7inetanonu w 20 ni suchego dimetyloformamidu dodaje sie kroplami do mieszanej zawiesiny 0,6 g /0,013 mola/ wodorku sodu /50% w oleju/ w 20 ml dimetyloformamidu* Mieszanine reakcyjne miesza sie w temperaturze pokojowej przez 30minut, a nastepnie w temperaturze 55-60°C przez 3 godziny* Z kolei mieszanine ochladza sie do 10°C i dodaje sie 2,0 g /O,020 mola/ jodku r-tylu. Mieszanine reakcyjne miesza sie w po¬ kojowej temperaturze przez 16 godzin w zamknietej kolbie, po czym wylewa sie do 200 ml wody z lodem* Mieszanine alkellzuje sie do pH 14% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego 1 trzy razy ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylu* Poleczone ekstrakty octanu etylu przemywa sie 4 porcjami po 75 ml wody 1 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodowym 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze 1 roztwór miesza sie przez 1 godzine z 15 g fluorosilu* Mieszanine odsecza sie, przemywajec fluorosll kilka razy eterem* Poleczone przesecza zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 pozostalosc rekrystalizuje sie dwa razy z mieszaniny eter Izopropylowy - oc¬ tan etylu* otrzymujec 1,5 g /wydajnosc 43%/ clemno-zlotego stalego produktu o temperatu¬ rze topnienia 117-119°C* Analiza elementarna: obliczono dla ci9Hi6N3°3F: C 64*95 H 4»02 N H»06 znaleziono C 64,98 H 3,96 N 11,84145 081 7 Redukcje wytworzonego zwlezku przeprowadza sie sposobem opisanym w przykladzie V* Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych ^2-/~/aminopirydynylo/aminofenylo7-&rylometanonów o wzorze 2» w którym R oznacza atom wodoru lub grupe -alk -Q, w którym Q oznacza .tom wodoru, grupe 12 12 1 -NF R , a R IR oznaczaje nizsze grupy alkilowe, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajecy 1-8 atomów wegla, B oznacza grupe kerbonylowe. Ar ozna¬ cza grupe fenylowe lub fenylowe podstawione 1-3 atomami chlorowców, które se takie same lub rózne oraz ich soli oddycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze zwiezek o wzo¬ rze 4, w którym B oznacza grupe karbonylowe, R oznacza atom wodoru, lub grupe metylowe. Ar ma znaczenie okreslone wyzej, poddaje sie reakcji z halonitroplrydyne o wzorze 3, w którym halo oznacza atom chlorowca, otrzymany zwiezek o wzorzo 1, w którym B i Ar maje wyzej okre¬ slone znaczenia, a R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk - -chlorowiec, w którym Q i alk maje wyzej okreslone znaczenia, po czym otrzymane zwiezkl o wzorze 1, w którym R oznacza grupe - alk -Qf atom wodoru lub grupe metylowe, a B, Ar, alk 1 Q maje wyzej podane znaczenia, poddaje sie redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej.145 061 Ar NHR O2N halo ogrzewanie Ar B R gdy R=H reakcja z Q alk1 - halo/ SCHEMAT l(i)145 081 SCHEMAT 1(2)145 081 02N halo ^ WZÓR 3 Ar ^c NHR WZÓR 4 WZÓR 2 alk1-*} WZÓR 5 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad lOOegz.Cena 400 zl PL PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych ^2-/~/aminopirydynylo/aminofenylo7-&rylometanonów o wzorze 2» w którym R oznacza atom wodoru lub grupe -alk -Q, w którym Q oznacza .tom wodoru, grupe 12 12

1 -NF R , a R IR oznaczaje nizsze grupy alkilowe, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajecy 1. -8 atomów wegla, B oznacza grupe kerbonylowe. Ar ozna¬ cza grupe fenylowe lub fenylowe podstawione 1. -3 atomami chlorowców, które se takie same lub rózne oraz ich soli oddycyjnych z kwasami, znamienny t y m, ze zwiezek o wzo¬ rze 4, w którym B oznacza grupe karbonylowe, R oznacza atom wodoru, lub grupe metylowe. Ar ma znaczenie okreslone wyzej, poddaje sie reakcji z halonitroplrydyne o wzorze 3, w którym halo oznacza atom chlorowca, otrzymany zwiezek o wzorzo 1, w którym B i Ar maje wyzej okre¬ slone znaczenia, a R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk - -chlorowiec, w którym Q i alk maje wyzej okreslone znaczenia, po czym otrzymane zwiezkl o wzorze 1, w którym R oznacza grupe - alk -Qf atom wodoru lub grupe metylowe, a B, Ar, alk 1 Q maje wyzej podane znaczenia, poddaje sie redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej.145 061 Ar NHR O2N halo ogrzewanie Ar B R gdy R=H reakcja z Q alk1 - halo/ SCHEMAT l(i)145 081 SCHEMAT 1(2)145 081 02N halo ^ WZÓR 3 Ar ^c NHR WZÓR 4 WZÓR 2 alk1-*} WZÓR 5 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad lOOegz. Cena 400 zl PL PL