Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowyoh pochodnyoh diaminowyoh o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze kt ? oznaoza grupe alkllenowa o 1-5 ato- maoh wegla, która moze byc podstawiona grupa hydroksylowa, B oznaoza wiazanie ohemlozne pojedynoze lub podwójnet R w grupie o wzorze k oznaoza grupe aryIowa lub heteroarylowa, ewentualnie podstawiona atomem ohlorowoa, grupa alkoksyIowa o 1-4 atomach wegla lub aoy- loaminoway R oznaoza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla oraz ioh soli* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie byly dotad opisane* Dzialanie blo- loglozne nowyoh zwiazków mozna korzystnie porównac z dzialaniem ogólnie stosowanych srod¬ ków przeoiw arytmii, takloh jak guanidyna i prokainoamid* Faktem Jest, ze w niektóryoh przypadkach dzialanie nowych zwiazków jest kilkakrotnie wyzsze niz dzialanie wymienionyoh, znanyoh srodków przeoiw arytmil, a loh toksycznosc jest mniejsza od jednej dziesiatej daw¬ ki terapeutyozneJ• Aminy 1 sole o ogólnym wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sle w postaoi kompozycji farmaceutycznych stanowlaoych mieszanine skladników ozyn- nyoh z konwencjonalnie stosowanymi dodatkami, takimi jak nosniki, substancje poslizgowe i rozoienozalnlki* Kompozyoje farmaoeutyozne stosuje sle w postaoi preparatów pozajelito- wyoh, doJelitowyoh 1 doustnych* Dzialanie przeoiw arytmil zwiazków o ogólnym wzorze 1 porównano w tesole zapobiegania arytmil akonltyna prowadzonym na szozuraoh w sposób opisany ponizej* Szozury ploi meskiej 1 zenskiej szozepu Wistar o wadze 200-250 g narkotyzowano dojelit owo uretanem w dawce 1f25 fi/kg 1 badano EKG zarejestrowane na urzadzeniu Hellige metoda Xl prowadzenia konczy¬ nowego* Arytmie wzbudzano dozylna lnfuzja 30/tg/kg azotanu akonityny, po ozym badano EKG na urzadzeniu kontrolnym w sposób olagly w czasie 30 minut* Badane substancje podawano zwierzetom 2 minuty przed otrzymaniem akonityny przez infuzjf dozylnie mierzac dawka do— 1^5 7902 1*5 790 zylna u myszy LD /10* Ooeniano pozytywnie to przypadki, w któryoh w ciagu 30 minut po in- 50 fuzji akonityny nie pojawila sie pojedyncza faza arytmii* W badaniach kontrolnyoh zwierze¬ tom podano najpierw dozylnie 0,9% roztwór chlorku sodu /0,1 ml/100 g/, /n=20/, przy ozyra dzialanie wzbudzajaoe arytmle przez azotan akonityny pojawilo ale po 2,88 - 0,32 minuty* V przypadkach zwiazków majacych dzialanie przeoiw arytmil o wartosoi ED i £D ob- # 1§5 150 liczenia prowadzono w tesoie arytmii na szczurach metoda Zetler a 1 Strubelt a /Arzneira.- Foraoh*Drug*Res* 1980, 30, 19*7/« Wartosci ostrej toksycznosci przy podawaniu dozylnym ba- danyoh zwiazków okreslano metoda Lltohfleld a i Wlloozon a z zastosowaniem bialych myszy obydwu plci /J* of Pharmaool* 19*9, 96, 99/* Wyniki badan biologicznych, otrzymane dla nie¬ których nowych pochodnych diaminowyoh, podsumowano w tablicy 2* Przedstawiono równiez war¬ tosol prooentowe wyników pozytywnych, tj* przecietnego ozasu wystapienia arytmii podczas wzbudzonej arytmii wystepujaoej w czasie 30 minut, oraz wartosci toksycznosci* Wyniki badan otrzymane w róznych testach arytmii wskazuja, ze niezaleznie od znacznego dzialania przeoiw arytmii zwiazku te moga byó równiez skuteczne fizjologicznie dla zatrzymywania arytmii ser- oa* Dzialanie przeoiw arytmii przewyzszalo dzialanie substancji znanych: guanidyny i proka- inoamidu kilkakrotnie, przy czym podczas dzialania negatywnego lnotropowego oraz negatywne¬ go ohronotropowego tyoh zwiazków in vitro na wyizolowanym przedsionku wymienione dzialanie nie powodowalo obnizenia czestotliwosci skurczu serca w przeciwienstwie do obnizenia aktyw¬ nosci wystfpujaoego w przypadku guanidyny* Ponadto, korzystne dzialanie nowych zwiazków po¬ lega równiez na tym, ze w najwyzszych stosowanych dawkach nie powoduja arytmii komorowej, nie wywoluja rzadkoskurozu sercowego 1 prawie nie wplywaja na cisnienie krwi badanych zwie¬ rzat* Z tego wzgledu, nowe zwiazki mozna korzystnie stosowaó do zapobiegania lub wstrzymy¬ wania arytmii przy stosowaniu dojelitowym i pozajelitowym* Poohodne dlaraInowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez laozyó z innymi lekami sercowymi, regulujacymi ols¬ nienie krwi, kojacymi, odprezajacymi ltp. 2 Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 obejmuja zwiazki, które zawieraja jako podstawnik R aromatyczne pierscienie podstawione atomem chloru, bromu, jodu lub fluoru. Pierscienie aro¬ matyczne moga zawierac jedna lub wiecej grupe alkoksylowa o 1-* atomach wegla w kazdym po- 2 lozeniu* Symbol R moze równiez oznaczac grupe heteroarylowa, która moze mlec 5 lub 6 czlo¬ nów i moze zawierac w kazdym polozeniu, jako heteroatom, jeden lub wieoej atomów azotu, tle- nu l/lub siarki* Podstawnik R moze byc równiez podstawiony grupa aoyloamlnowa* Alifatyozne grupy aoylowe o 2-5 atomaoh wegla moga byc proste lub rozgalezione 1 ewentualnie moga rów¬ niez zawierac dodatkowe podstawniki* W ogólnym wzorze 1 symbol A oznacza grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla, która moze byc podstawiona grupa hydroksylowa* Grupa alkilenowa moze byc rozgaleziona* Grupa lub grupy hydroksylowe moga wystepowac przy kazdym atomie wegla* Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli wedlug wynalazku polega na tym, ze amine o ogólnym wzorze 2, w którym A 1 B mala wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R IR maja wyzej podane znaczenie i o- 2 3 trzymana zasade Sohiffa o wzorze ogólnym 5, w którym A, B, R IR maja wyzej podane zna- ozenie poddaje sie redukcji 1 otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w przypadku gdy B ozna- oza podwójne wiazanie, ewentualnie redukuje sie i/lub ewentualnie z otrzymanego zwiazku wy¬ twarza sie sól, albo z soli wydziela sLe wolna zasade, albo jedna sól przeprowadza w Inna* Stosowana jako substancja wyjsciowa acyloamina o ogólnym wzorze 2 moze zawierac piers¬ cien pirolinowy lub pirolidynowy* Jezeli produkt konoowy powinien stanowic produkt zawiera¬ jacy grupe pirolidynowa wówczas albo stosuje sie jako substancje wyjsciowa zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 zawierajacy grupe pirolidynowa albo wysyca sie w diacyloaminie poddawanej aoy- lowaniu podwójne wiazanie pierscienia pirolinowego* Podczas wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1 w pierwszym etapie wytwarza sie zasade Schiffa o ogólnym wzorze 5* Wedlug wynalaz¬ ku kondensacje prowadzi sie korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie1^5 790 3 benzenie, toluenie, ksylenie lub tetrahydrofuranie* Kondensacje mozna równiez prowadzic bez uzyoia rozpuszczalnika* Wytworzona zasade Sohiffa wydziela sie z mieszaniny reakoyjnej lub mozna poddac reduk¬ cji bez wydzielania* Y zaleznosci od srodka redukujacego mozna otrzymac diaminy o ogólnym 2 3 wzorze 6 lub 7 w którym A, R i R maja wyzej podane znaczenie wchodzacymi w zakres ogólne¬ go wzoru 1* Redukcji mozna poddac przejsciowa zasade Schiffa o ogólnym wzorze 8 lub 9, w któ- 2 3 rych A, R i R maja wyzej podane znaczenie, wchodzace w zakres ogólnego wzoru 5* Podczas wytwarzania dlaminy o ogólnym wzorze 6 uwodornieniu poddaje sie zasade Sohiffa o ogólnym wzo¬ rze 8 w obecnosci katalizatora* Jako katalizator korzystnie stosuje sie pallad* Jako rozpu¬ szczalnik mozna stosowac alkohol* Korzystnie jako katalizator stosuje sie 5-10% pallad na weglu drzewnym i reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycz¬ nym* Alternatywnie, podczas wytwarzania dlaminy o ogólnym wzorze 6, jako substancje wyjsolo¬ wa stosuje sie zasade Sohiffa o ogólnym wzorze 9* V tym przypadku redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu* Korzystnie stosuje sie borowodorek sodu lub potasu i redukoje prowadzi sie w obecnosci alkanolu* V oelu otrzymania dlaminy o ogólnym wzorze 7, jako substanoje wyjsciowa, korzystnie stosuje sie zasade Sohiffa o ogólnym wzorze 8* Reduk¬ cje prowadzi sie kompleksowym wodorkiem metalu* Do redukcji mozna stosowac rózne znane kom¬ pleksowe wodorki, leoz korzystnie stosuje sie borowodorek sodu lub potasu* Redukoje prowa¬ dzi sie korzystnie w alkanolu* Mieszanine reakoyjna poddaje sie obróbce róznymi metodami, np* rozpuszozalnik odparowuje sie, a zwiazek kompleksowy rozklada za pomoca wody, nastepoie zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna ekstrahowac za pomoca rozpuszczalnika nlemieszajacego sie z woda, takiego Jak eter, benzen, octan etylu lub chloroform* V oelu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1 zawierajaoego piersoien plrolidynowy, jako substanoje wyjsciowa, mozna stosowac amine o ogólnym wzorze 2 zawierajaca piersoien plroli¬ dynowy* Mozna równiez wytwarzac produkt zawierajacy pierscien plrolidynowy i nasyoac podwójne wiazanie pierscienia piroiinowego pochodnej ftalimidowej. Redukoje, korzystnie prowadzi sie na drodze katalitycznego uwodornienia w obecnosci katalizatora stanowiacego platyne, pallad, nikiel Raneya itd* Uwodornianie korzystnie prowadzi sie w obecnosci katalizatora zawieraja¬ cego 5-10% palladu na weglu drzewnym* pod olsnieniem atmosferycznym do czasu, az mieszanina reakcyjna przestanie pobierac gazowy wodór* Jako rozpuszozalnik korzystnie stosuje sie alko¬ hol* Produkt wydziela sie po odparowaniu rozpuszczalnika* Kondensacje prowadzi sie w apro¬ tyoznym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie przy rów¬ noczesnym usuwaniu wody* Jako aprotyczny rozpuszozalnik stosuje sie benzen lub toluen* Mieszanine reakoyjna poddaje sie obróbce przez odparowanie rozpuszczalnika i rozpuszcze¬ nie pozostalosci w absolutnym etanolu, zakwaszenie mieszaniny do wartosci pH = 3 przez doda¬ nie alkoholu etylowego nasyconego gazowym chlorowodorem albo przez rozpuszczenie pozostalo¬ sci w bezwodnym aoetonie i zakwaszenie mieszaniny reakoyjnej przez wprowadzenie gazowego HC1* Produkt krystalizuje sie, korzystnie z mieszaniny alkohol-eter 1 w ten sposób uzyskuje sie czysty produkt* Zwiazki o ogólnym wzorze 2 stosowane w powyzszych syntezach sa nowe* Mozna je otrzymac na drodze reakcji 2f2,6,6-tetrametylo-2,6-dibromoplperydyn-4-onu lub jego soli HBr /Ann.Chem* 322 /1902/77 z odpowiednim diaminoalkanem w roztworze wodnym i ewentualnie uwodornienie produktu* Wyjsciowe zwiazki okso o ogólnym wzorze 3 /aldehydy i ketony/ mozna otrzymac znanymi metodami* Wynalazek dotyozy równiez wytwarzania soli zwiazków o ogólnym wzorze 1* Sole wytwarza sie z kwasów organicznych lub nieorganicznych lub ich poohodnyoh, takioh jak kwas ohlorowoowodorowy np* chlorowodorowy, siarkowy, oatowy, fumarowy, paratolu¬ enosulfonowy lub jonów kwasowych lub z innych soli albo sól przeprowadza sie w wolna zasade* Zwiazki o ogólnym wzorze 1 albo ich sole wytworzone sposobem wedlug wynalazku formuje sie w kompozycje farmaceutyczne znanymi metodami* Jako dodatki stosuje sie rozpuszczalniki, rozcienczalniki, nosniki, substancje poslizgowe* adhezyjne i inne dodatki* Zwiazki wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku albo zawierajace je kompozycje mozna stosowac lacznie z innymi dodatkami blooogioznie czynnymi*4 145 790 BardzLej azozególowo przedmiot wynalazku ilustruja ponizsze przyklady* Przyklad X* Wytwarzanie 1-/N-/2,2,5,5-tetrametylo-3-pirolino-3-karbonylo7/-3- -/N*-/2-pirolometylq7/-propylenodianiiny /Tablica 1 nr 14/ 6,76 g N-/3-amlnopropylo/-2y2,5,5-tetrametylo-3-plrolino-3-k0^boksyamidu i 2,85 & 2-pi- rokarbaldehydu rozpuszoza sie w benzenie i roztwór utrzymuje sie we wrzeniu w ozasle 8 go¬ dzin, ohlodzl do temperatury pokojowej i odsacza krysztaly zwiazku tytulowego, przemywa je heksanem 1 suszy* Wydajnosc 7,9 g /87^/, o temperaturze topnienia 115-117°C.Analiza dla wzoru 0 yH^N^O /302,43/ wyliczono: C 67,52 H 8,67 N 18,53* znaleziono: 0 67,38 H 8,4l N 18,37* dane NMR: 1H-NMR /DMSO-dg/, (T m 1, l4 /s,6H/, 2CH /j 1,26 /s,6H,2CHy'| 1,45-2,05 /m,2H,CH2/| 2,70-3,65 /m,to,2CH2/| 6,00-6,45 /m,3H,3 pirol CH=/l 2,60 /s,1H pirolina CH=/j 8,05 /e,1H, NsCH/ ppm* 7,25 g produktu rozpuszoza sie w 100 ml etanolu 1 redukuje 2,5 g borowodorku sodu we wrzeniu mieszaniny w ozasle 1 godziny* Roztwór zateza sle, a pozostalosc rozolenoza 30 ml wody, ekstrahuje chloroformem, suszy i zateza. Oleista pozostalosc rozpuszoza sie w etano¬ lu zawierajacym kwas chlorowodorowy po czym mieszanine krystalizuje sie z eteru* Otrzymuje sif 6,3 g /69jt/ dlchlorowodorku* Dane produktu znajduja sie w tablicy 1* Przyklad II* Wytwarzanie 1-/N-/2,2,5,5-tetrametylo-3-plrollno-3-ke^bonylo//-2- -hydroksy-3-/N*-/2-tienylometylo//-propylenodiaminy /tablioa 1 nr 15/ 4,82 g 1-/N-/2,2,5,5-tetrametylo-3-pirolina-3-karbonyloy/-2-hydroksy-3-diamLnopropanu miesza sif z 3,36 g 2-tiofenokarbaldehydu 1 utrzymuje mieszanine w ozasle 4 godzin w tempe- o raturze 100-110 C* Schlodzony czerwony olej zawiesza sie w eterze* Odsacza sie wytracony zwiazek tytulowy* Wydajnosc: 6,0 g /89£/, temperatura topnienia 154-157°c.Analiza dla wzoru C17H25N3°2S /335,49/ wyllozono: C 60,81 H 7,51 N 12,53 S 9,56£ znaleziono: C 60,59 H 7,38 N 12,35 S 9,43*. dane NMR: 'iMTMR /CDC1 /| cf = 1,24 /af6Ht2CHy^| 1,42 /s,6H,2CHyi 3,35-4,25 /m,5H,CH2CHCH2/| 6,10 /s,1H,pirolina CH=/| 6,95-7,45 /m,3H,tienyl CH=/j 8,34 /s,1H,N=CH/ ppm. 5,8 g otrzymanego produktu poddaje sie redukcji w sposób opisany w przykladzie I* Dl- ohlorowodorek wyzszego produktu otrzymuje sie przez wprowadzenie gazowego HC1 do 150 ml je¬ go suohego acetonowego roztworu do pH=3. Wytracony dichlorówodorek odsacza sie 1 rekrysta- llzuje z alkoholu etylowego rozcienczajac eterem* Wydajnosc 4,5 g* Dane produktu znajduja sie w tablicy 1• Przyklad XII* Wytwarzanie 1-N-/2,2,5,5-tetrametylo-3-pirolidyno-3-karbonylo/- -3-N#-/2-tienylometylo/-propylenodlaminy /tablica 1 nr 20/ a/ 4,55 g N-/3-aminopropylo/-2,2,5,5-tetrametylopirolidyno-3-karboksamidu rozpuszoza sie w 150 ml benzenu 1 do tego roztworu dodaje sie 2,24 g 2-tiofenokarbaldehydu. Mieszanine ogrzewa sie w ozasle 6 godzin, nastepnie zateza a pozostalosc rozpuszoza w 100 ml etanolu i redukuje 2 g borowodorku sodowego we wrzoniu* Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozosta¬ losc miesza sie z woda, ekstrahuje chloroformem i zateza. Oleista pozostalosc zakwasza sie do wartosoi pU = 3 etanolem nasyconym gazowym HC1. Mieszanine krystalizuje sie z eterem.Wydajnosc: 4,5 g /57*/. b/ Roztwór 2,25 g N-/3-aminopropylo/-2,2,5,5-tetrametylo-3-pirolino-3-karboksamidu i 1,2 g tiofenokarbaldehydu w 150 ml benzenu utrzymuje sie we wrzeniu w ozasle 6 godzin w kol¬ bie zaopatrzonej w chlodnice i oddzielacz wody* Nastepnie roztwór benzenowy chlodzi sie i uwodarnia wobeo 2 g /$%/ palladu na weglu jako katalizatora, pod olsnieniem atmosferycznym, az do poohlonleoia 2 moli wodoru. Roztwór saczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozos¬ talosc rozpuszoza w aoetonie i zakwasza do wartosoi pH = 3 przez wprowadzenie gazowego HC1.Mieszanine a nastepnie produkt rekrystalizuje sie z ukladu alkoholu i eter. Wydajnosc 2,35 g /59T&/, temperatura topnienia i dane analityczne jak równiez H-NMR sa identyczne dla produ¬ któw wytworzonych sposobem a/ i b/.145 790 5 Tabela 1 R1~C0NIi-A-R Nj |"T I 1 2 rT i*l [T] r1 2 rs^ wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 ? 1 3 2 2 -CHa-CH2- -ch2-chJ -CI^-ClJ •^2-^a R 4 wzór 11 ' wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 L |r rio r* 60 68 70 [ST— ea 0 255-257 1213-224 239-2*1 227-228 228-229 pnr;— 7 C18-H26- CU^O 20?H803S /680,28/ C20H30N4" -C2,2HC1 /431,43/ 20 31 3 0O4H knJ 21 35 3] -V2C7H "°3S 1 /735,92/ C16H25N3 -0S.2C? W /651,87/ Analiza wylioz ono/znaleziono y 9 16 u n 56,00 6,22 6,18 5,21 9,43 56,67 6,12 6,36 5,36 9,63 55,68 7,48 12,99 16,44 - 55,57 7,38 12,74 16,70 - 57,85 6,71 5,95 - 9,09 57,92 6,63 6,01 - 9,25 57,12 6,71 5,71 - 8,71 57,20 7,04 5,*7 - 8,55 55,28 6,34 6,45 - 14,76 55,39 6,29 6,41 - 14,88 'lun* 1 1 /ppm/ I 13 1,*5 /•/, 1,56 /•/, I /12H,4CH /, 2,70- 3960/a9W92G^/9492J /•.2HaAQH2, 6,50 /S*1H.CH*7,64-7,80 /¦,12H,A.rGH=/ /DMSO- I 1,50 /•,^I,2CH3/, 1,58 /e,6H,2CH3/ 2,0!jl /•f3H OCH^, 3,04, 1 3,75 /¦,4H,2CH2/,4,ld /a,2H,NCH2/ 6,34 /S, 1H,Ofa/, 7,40 /S,4H, XrCHa/D20 1,35 /•/, 1, /•/ /I2d 4CH3/ 2,10 /e/ÓH^CHJ 2,90-3,60/*/ 4H2CH21 3,60/.,6H/ 20CH2 3,92 /•,2H,NCU2/ 6,70-7,6« /D,11H,ArGHs/ D20 1,45 /¦/, 1,54 /¦/, 12H, 4CH3/f 2,15 /•, 6H,2Ciy\ 2,90-3,60 /¦^H^CHg/, 3,60 /., 3H,OCH3/ 3,66 /m9«E9 200113/, 3,96 /«,2H, NCHg/, 6,25 /•,«, Ofa/9 6,60-7,60 /¦, 10H,arOH=/ /t20/ 1,50 /•/, 1,62 /•/ /1CH3 401^, 2t30 /•, 6H,2CH3/ 2,60-3,70 /¦94Hf2GH8/ 4,38 /•, 2H,NCH/, 6,42 /s,1H, CHa/, 7,00-7,70 /¦, 11H,ArCH=/ /DKSO-d6/6 145 790 1 nr 7 8 9 10 2 1 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 I 3 LcVch2- LcH2-CH2.-CH2-CH2- -CH2-CH2-| -CH2-CH2J -CH2- I ^ I wzór 16 wzór 17 wzór 12 wzór 14 wzór 18 I |5 68 73 68 73 70 I r 6 U14-216 1217-231 18U-185 212-213 170 1 r 7 ci7*27*3 - 0S,2HC1 ( 394tA3) C19H29N2 -0.2HC1 /388,4o/ C21H32\ - C?.2HC1 ( 445,44) C22H35N3H -o^hci A78,^5/ C16H28" -N^O, 3HC1 A25,83/ [ 8 9 10 11 12 | 13 I |51,77 7,41 10,65 17,98 8,13 51,69 7,60 10,54 18,03 8,24 58,76 8,05 10,82 18,26 - 58,56 8,17 11,02 18,10 56,62 7,69 12,58 15,92 - 56,76 7,60 12,41 16,08 - 55,23 7,79 8,78 14,82 - 55,^3 7,86 8,90 14,96 - 50,77 7,34 13,16 24,98 - 50,64 7,56 13,06 24,79 - I 1,62 /s,6H,2CH /i 1,68 /s,6H,2CH3/l 1,79 /d,3H,CH3/, 2,95-3,75 /8,^H, 2CH2/, 4,45-5,05 /m,1H,CH=/,6,75- 7,65 /m,3H, LrCH=/, /D20/ 1,54 /s,6H,2CH3/ 1,6 /s,6H,2CH3/, 1,25-1,7 /m,2H, GH3/, 2,85-3,55 /m,411,2012/,4,20 /s,2H,4CH2/,6,22 /s,1H,CH=/, l9kz\ /s,5HfArCH /DgC/ 1,56 /s,8H,2CH3/| 1 /s,6H,2CH3/, 1 1,45-2 /m,2H,CH2i 2,16 /s,3H,OCH3/J 2,80-3,55 /m,4H, 2CH2/, 420 /s, 2H,NCH2/, 6,26 /s,1H,CH/, 7,44 /s,4H,JLrCH=//H/ 1,50 /s,12H,4 I CU3//1, 2,10 /m, 2H,CH2/, 2,5 3,5CJ /m,4H,20CH2/,/s, 3H,0CH3/, 3,76 /6H,20CH3/, 4,7 /s,2 NCH2/, 6,20 /s,1H,C/ 6,20 /s,2H,ArCH=/ /D20/ 1,6 /s,6H,2CH3/, 1,70 /s,6H,2CH3/ 1,80-2,30 /m,2H, CH2/, 3,10-3,70 4H,2CH2/, 4,20 /s,2H,NCH2/,6,38 /a,1H,CH= , 7,80-9,05 /m,4H, 4CH=/, /D20/145790 7 Li 11 12 13 14 15 2 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 I * -CH2-CH2- -CH2- -CH -CH - 2 2 ~CH2 -CH2-CH2- -CH2 -cvcv "CH2 wzór 22 ** wzór 19 wzór 20 wzór 15 wzór 21 wzór 15 ! 5.*M 62 65 69 64 6 r\ 78-180 220-222 230-231 197-198 208-211 7 C18H28N4- -O.H20 2C7H8°3S /678,82/ C17H27V 02.2CH1 /378,34/ C17H27N3- -0S.2HC1 /394,4l/ 17 26 4 -0.2HC1 /377,37/ °17H27N3- -02S.2HC1 /410,41/ 8 9 10 11 12 56,62 6,83 8,25 - 9,45 56,85 6,58 8,46 - 9,33 53,97 7,73 11,11 18,79 - 54,04 7,60 10,97 18,35 - 51,77 7,41 10,66 17,96 8,13 51,88 7,36 10,99 17,77 8,30 54,11 8,01 14,86 18,79 - 53,98 7,97 15,06 19,16 - ^9,75 7,12 10,24 17,28 7,81 49,78 7,00 10,49 17,11 7,95 13~T 1 1,55 /s,6H,2CH37J 1,60 /a9etLt2QRj\ 1,50-2,10 /m,2H, CH2/f 2,30 /s,6hJ 2CH /, 2,80-3,501 /s,4H,2CH2/,4,20 /s,2II,NCH2/,6,22 /a,1H,CH=/, 7,OoJ 86,0 /m,12H, ArCH=/ /D20/ 1,60 /a,6H,2CH3/J 1,6 /8,6H/,2CH3/J 1,65-2,30 /m,2H, CH2/, 2,90 3,60 /n,2H,2CH2/, 4,3 /a,2H,NCH2/, 6,3^ /IW ,CH=/, 6,40- 7,70 /m,3H,3CH=/ /D20/ | 1,60 /s,6H,2CH3/J 1,66 /a,6H,2CH3/J 1,70-2,30 /m,2H, CH2/, 2,80-3,50 /m,4H,2CH2/,4,46 /s,2H,NCH2/,6,30 /1H,CH=/, 6,90- 7,70 /m,3H,3CH=/ /D20/ 1,55 /a,6H,2CH3/, 1,04 /a,6H,2CH3/J 1,40-2,25 /m,2H, cu2/, 2,55-3,45 / f4H,2CH2/,4,10 /a,2H,NCH2/,5,95-^ /m,2H,2CH=,pirol/j 6,90 6,90 /m,1H, CH=,pirol/,6,52 /s,1H,CH=,pirol/ /DMSO-D^/ 1,62 /a^^Ciy, 1,68 /a,6H,2CH/, I 2,65-3,55 /m,4H, I 2CH2/, 3,75-4,35 /1H,CH/, 4,54 /a, 2H,NCH2/f 6p36 / ,1H,CH=/,6,95- 7,75 /m,3H,CH=/, /p2°/ l8 145 790 -1- 16 17 I 18 19 |20 21 2 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 26 3 wzór 23 pwzór 24 -CH2-CH2- -CH2-CH- -CH2-CH2- -CH2- -CH -CHo- 2 2 -CH2-CH2- -CH2- 4 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 25 wzór 25 r 62 54 49 57 6l" "76 |ó 260 250 140-143 148-150 250 7 |C17*27*3" -0S2HC1 /394,43/ C18H29N3- -0S.2HC1 /408,44/ C18H29V -0S.2HC1 /408,44/ C17H29N3" -OS.2HC1 /396,klt/ C26H28F3- N 02HC1 /450,39/ C2H3oV -N 0.2HC1 ^458,41/ | 8 9 10 11 12 51,77 7,41 10,65 17,98 6,13 51,33 7,96 10,88 17,84 8,02 52,93 7,65 10,29 17,36 7,85 52,91 7,45 10,44 17,18 8,04 52,93 7,65 10,29 17,36 7,85 52,78 7,80 10,24 17,65 7,97 51,51 7,88 10,60 17,89 8,09 51,67 7,99 10,49 17,98 8,15 52,63 6,63 9,21 15,54 - 52,59 6,47 9,24 15,43 52,40 7,04 9,17 15,47 - 52,30 6,96 9,28 15,55 13 1,25-1,45 /m,3H, I CHV, 1,62 /s,6H/J 1,70 /s,6H,2 CHyj 3,05-3,80 /m,3H, CH2Clj/t 4,55 /s, 2H,NCH2/, 6,45 / ,CH=/, 6,95- 7,75 /m,3H,3CH=/ I /D20/ 1,42 /s,6H,2CH /,| 1,60 /s,6H,2CH /, 1,70 /s,2CH3/, 3,56 /s,2H,CH2/, 4,50 /s,2H,CH2/, 6f50 /a,1H,CH=/, I 6,95-7,55 /m,3H, CH=/, /D20/ I 1,62 /s,2CI*/,1,70| /s,2CH3/, 1-1,80 /m, 2CH2/, /16IV, 2,90-3,50 / ,4h, 2CH2/, 4,45 /s, 2H,NCH2/, 6,34 /s,1H,CH=/,7,00- 7,60 /m,3H,3CH=/ /D2°/ I 1,30-1,74 /m,12H,| 4CH3/, 1,75-3,6 / ,m,9H,3CH2, ch2cii/, 4,4o /s, 2H,NCH2/, 7,04- 7,70 /m,3U,3CH=/ /DMS0-d6/ 1,58 /s,6H,2CH3/, 1,60 /s,6H,2CH /, 1,70-2,20 /m,2H, CH2/, 2,85-3,48 /m,4H,2CH2/, 4,30 /S,2H,CH2/, 6,30 /s,1H,CH=/, 7,55- 7,85 /m,4H,±rCH=/ /D2°/ 1,05-2,50 /m,12H,I 4ch3/, 1,55-2,25 /m,4H,CH2,CH2/, 2,55-5,35 /m,5H, CH, 7,35-7,80 /m, 4H,ArCH=/ /D20/145 790 9 1 122 r 23 I 2 wzór 10 wzór ze \- 3 -CVCV -CH2-CH2- -CH2 4 wzór 27 wzór 27 l 5 r96 48 6 I230-234 160-162 7 |c H N - 17 27 3 -0S.2HC1 /394,4l/ C17U29V -0S.2HC1 /390,43/ 8 9 1011 12 51,77 7,41 10,65 17,98 6,13 51,65 7,26 10,58 18,06 8,24 51,55 7,88 10,60 17,89 8,08 51,34 7,68 10,53 17,64 8,28 13 J 1,62 /s,6H,2CH3/^ 1,68 /s,6H,2CH /, 1,74-2,25 /m,2H, CH2/, 2,90-3,60 /n,5H,2CH2/, 4,28 /s,2H,CH2/, 6,30 /a,1H,CH,CH=/, 7,10-7,70 /n,3H, 3CH/ /D20/ 1,20-1,65 /m,12H,| 4ch3/, 1,70-2,10 /m,2a9ca2/9 2,ioJ 2,40 /m,2H,CII2/, 2,85-3,85 /m,5H, 2CH2,C1, 4,24 /a, 2H,CH2/, 7,10- 7,65 /m,3H,3CH=/ /D20/ l Tabela 2 Dzialanie przeoiw arytmii i ostra toksycznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1a I Zwiazek I z tablioy I nr I 1 I 1/13 1/19 1/5 1/18 1/7 1 1/21 1 1/22 1/23 prokainamia Dawka dozylna 2 6,5 *,3 *,o 2,8 4,0 4,0 *,o 4,0 8,0 I n 3. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 1 Wyniki pozytywne 4 100 100 ! 70 90 90 90 100 70 30 I Czas wystapie¬ nia arytmii min — S • £ • 5 30 30 15,9 ± 0,3 10,0 27,5 7,3 30 5,2 i 0,8 j 9,5 - 1,2 ED 125 /mg/kg do¬ zylnie/ 6 3,6 /3,1-4,2/ 2,7 | /2,3-3,2/ ! *,5 /3,4-5,7/ ! 2,3 ! /1,8-3,0/ 2,2 /1,7~2,8/ 2'1 /l,8-2,4/ j 3,4 I /2,8-4,1/ 6,9 /5,5-8,9/ I 11,0 /9,6-12,2/ | ED 150 /mg/kg do¬ zylnie/ 7 5,3 A,6-6,1/ 4,2 /3,6-5,0/ ! 7,6 i /6,4-8,7/ 4,7 /3,6-6,2/ 3,6 /3,1-4,2/ 2,9 /2,6-3,4/ 5,5 /4,6-6,6/ | 13,2 /10,4-16,8/ 14,0 /13,0-15,1/ 1 LD 50 /mg/kg do¬ zylnie/ 8 1 65 /6O-68/ 43 1 /36-52/ | 49 A4-55/ 1 28 /23-35/ 1 26 /19-35/ I 39 I /31-50/ 1 28 /24-33/ 19 /15-24/ 1 141 /132-151/ J145 790 1 guanidyna 2 9,5 3 10 4 70 5 10,0 - 0,4 6 7,8 /6,7-8,6/ 7 10,8 /9,6-12,1/ 8 1 95 1 /78-118/ Tabela 3 Substancje wyjsciowe o wzorze 28 Nr 1 I 1 1 2 3 4 1 5 6 7 R2 1 2 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 i wzór 35 Temperatura topnienia °C I 3 I 112-114 1 115-116 I 133-134 99-100 98-99 142-144 81-82 Wzór empi¬ ryczny /ciezar cza- steozkowy/ 4 Cl2HnN04 /233,24/ Ich no 12 11 5 /249,23/ I C H NO,. 12 11 6 /249,23/ C12H11N°5 /249,23/ C16H17NQ6 /319,33/ /319,33/ C M NO 16 17 5 /303,33/ Analiza obliczono/znaleziono/ C H N S I 5 I 61,80 4,75 6,01 " 62,04 4,99 6,20 I 57,83 4,45 5,62 57,63 4,52 5,88 I 57,83 4,45 5,62 57,59 4,32 5,68 57,83 4,45 5,62 58,02 4,53 5,84 60,19 5,37 4,39 60,25 5,49 4,61 60,19 3,37 4,39 60,33 5,45 4,37 63,36 5,65 4,62 63,52 5,77 4,59 1H-NMR /ppm/ 6 I 2,70 /s,4H,2CH2/, 3,90 I /a,2H,CH2/, 7,30 /s,5H, ArCH=/ /CDCiy ] 2,82 /s,4H,2CH2/, 5,60 /d,lH,CH/, 6,70 /d,1H, CH/f 7,30-7,60 /m,5H, ArCH=/ /DMS0-d6/ I 2,80 /a,4H,2CH /, 3,84 I /s,2H,CH2/, 6,70-7,40 /m,5H,ArCH=/ /ODCly^ 2,78 /s,4H,2CH2/, 4,92 | /s,2H,CH2/, 6,60-7,50 /m,5H,ArCH=/ /CDC^/ | 2,80 /s,4H,2CH2/, 3,30 I /d,2H,=CH2/, 3,82 /s,3H, OCH /, ,95 /s,2H,C0H2/, 5,05-5,30 /m,2H,CH2/, 5,50-6,35 /m,1H,CH=/, 6,50-7,00 /m,3H,ArCH=/ /CD013/ 1,85 /d,3H,CH3/, 280 /s,J 4H,2CH2/, 3,85 /s,3H, 0CH3/, 4,95 /s,2H,0CH2/, 5,82-8,55 /m,2H,0H=CH/, 6,85 /s,3H,ArCH=/ I /CDC13/ I 2,25 /s,3H,CH3/, 2,80 /s,4H,2CH2/, 3,38 /d,2H, =CH2/, 4,94 /s,2H,0CH2/, 5,02-5,35 /mf2H,CH2/, 5,50-6,42 /m,1H,CH=/, I 6,50-7,02 /m,3H,ArCH=/ /CDC13/ I1'*5 790 11 1 1 1 8 9 1 1° 11 M2 13 \7k\ 15] 1 *~" ¦" wzór 36 wzór 37 1 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 4l wzór 42 1 wzór k3 1 1 * ^ 1 97-98 159-161 128-130 111-112 85-86 85-86 115-116 1 1 * C12H11*V /265f30/ C^H^O^S 7255,23/ cioVV /239,26/ C1HH1HCW05 /311,72/ C H Cl NO 12 9 2 5 /3l8f12/ C H GIKO 13 12U,U,V2 7297,70/ C15H17*°3 /259,32/ C17H19N°6 /333,35/ 5 I 54,33 4,18 5,28 12,09 54,43 4t33 5,19 12,11 1 48,00 3,13 6,22 14,24 47,81 2,93 6,05 14,11 1 50,21 3,79 5,85 13,40 50,33 4,00 5,79 13,22 53,94 4,54 4,49 53,74 4,39 4,26 45,31 2,85 4,40 45,28 3,09 4,37 52,45 4,06 4,71 52,69 3,93 4,70 69,48 6,61 5,40 69,72 6,84 5,43 61,25 5,74 4,20 61,11 5,53 4,31 7 2,84 /a,4H,2CH2/, 3,94 1 /a,2H,SCH2/, 7,04-7,55 /m,5H,ArCH=/ /DNSO-d6/ 2,92 /»#4H,2CH2/, 7,20- -7,52 /«,1H,CH=/, 8,00- -8,35 /n,2H,2CH=/ /DCO-d6/ 2,80 /•,4H,2CH2/, 4,34 1 /•,2H,CH2/, 6,90-7,52 /¦, | 3H,3GHa/ /DMS0-d6/ 1,70 /s,6H,2CHy, 2,80 /n,4H,CH2CH2/f 6,80-7,40 /m,4H,ArCH»/ 2,84 /n^CI^CRy, 5,14 /n,2H,0CH2/, 6,80-7,40 /m,3H,ArC&V 2,28 /n,3H,CHy, 2,82 /n, 4H,CH2CH2/, 4,96 /n,2H, OCHg/, 6,41-7,30 /«,3H, ArCH=/ 1,70 /d,3H,ciy, 2,30 /•, 6H,2CHy, 2,74 /s,4H, ch2cu2/, 4,26 /t,iH,CH/, 6,44 /n,3H,ArCH=/ 1,70-1,90 /«,6H,C-CH3, I =c-ch3/, 2,74 /s,4h, CH2CH2/, 3,84 /•,3H,OCH3/ 4,57 A,1H,CH/, 5,50-7,20 /m,5H,CH=CH, ArCH=/ Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych poohodnyoh diaminowyoh o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna- oza grupf o wzorze 4, L oznaoza grupf allcilenowa o 1-5 atomaoh wfgla, która moze byc podsta- wiona grupa hydroksylowa, B oznaoza wiazanie ohemiozne pojedyncze lub podwójne, R w grupie o wzorze 4 oznaoza grupf aryIowa lub heteroarylowa, ewentualnie podstawiona atomem ohlorow- 0% oa, grupf alkoksyIowa o 1-4 atomaoh wegla lub aoyloaminowa, R oznaoza atom wodoru lub gru¬ pf alkilowa o 1-4 atomaoh wegla oraz loh soli, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze 2, w którym A i B maja wyzej podane znaozenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o o- 2 3 gólnym wzorze 3, w którym R IR maja wyzoj podane znaozenie i otrzymana zasade Sohiffa o ogólnym wzorze 5 poddaje sie rodukoji i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w przypad¬ ku gdy B oznaoza podwójne wiazanie rodukujo sie i/lub z otrzymanego zwiazku wytwarza sie sól albo z soli wydziela wolna zasade albo Jodna sól przeprowadza w inna*12 1^5 790 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze w przypadku wytworzenia dla- 2 3 miny o ogólnym wzorze 6, w którym A, R IR maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie uwo¬ dornieniu zasade Schlffa o ogólnym wzorze 8, korzystnie w obeonoso1 palladu. 3* Sposób wedlug zastrz* 1, znam lenny t y m, ze w przypadku wytworzenia dla- 2 3 miny o wzorze ogólnym 6, w którym A, R IR maja wyzej podane znaczenie, poddaje sle re¬ dukcji kompleksowym wodorkiem, zasade Schlffa o ogólnym wzorze 9, w którym A, R IR ma¬ ja wyzej podane znaczenie* k* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia dla- 2 3 miny o ogólnym wzorze 7, w którym A, R IR maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reak¬ cji redukcji kompleksowym wodorkiem metalu, korzystnie borowodorkiem sodu lub potasu, za- 2 3 sady Sohiffa o ogólnym wzorze 8, w którym A, R IR maja wyzej podane znaczenie. 5, Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, 2 3 w którym A, B, R IR maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem organioz- nym lub nieorganicznym lub jego pochodna* 6* Sposób wedlug zastrz* 5, znamienny tym, ze jako kwas nieorganiczny sto¬ suje sie kwas, taki Jak ohlorowoowodorowy, siarkowy, p-toluenosulfonowy a jako organiczny kwas alkanokarboksyIowy, taki jak octowy, fumarowy, albo ich pochodne odpowiednie do wy¬ twarzania soli* CH3^J B-HFD C0-NH-A-4-R 2 0=C — R 3 3 R* WZÓR 1 WZÓR 3 2 CO-NH-A-NHo -NH-CH-R "\ P3 CH3 H CH3 WZÓR 2 WZÓR U1*5 790 CH I-I rH"C0NH-A-N=C-R2 CH3HN-TCH3 ^3 CH3 CH3 WZÓR 5 H2C—CH CO-NH-A-NH-CH-R2 CH3^N^CH3 13 CH3 H CH3 WZÓR 6 CH=C- CO-NH-A-NH-CH-R2 CH3 M CH3 CH3SN^CH3 ^3 WZÓR 7 ru CH=C——CO-NH-A-N = C-R2 ^-^3 ^3 CH3H CH3 WZÓR 8iks 790 CH2-CH— C0-NH-A-N=C-R2 ' Hx R CHo CHo WZÓR 9 Me r=SMe .— XNX - NH-CH2-(0)- CI Me |_j Me L ^=^ WZtfR 10 WZCiR 11 —NH-CH2H^- NHCOCH3 WZCfa 12 OCH3 -NH-CH2V(3)- OCH3 WZÓR 13 OCH3 -NH-CH2-O)_0CH3 OCH3 WZÓR U1**5 790 M NH-CH2 WZdR 15 -NH-CH^O\ CH3 WZÓR 16 -NH-CH2-Q) WZdR 17 i-cHrO -NH-CH2-\^J/ —NH-CH2-\l JN WZdR 18 WZdR 191^5 790 -NH-CH- 9 WZdR 20 — NH-CH2- IM' H WZÓR 21 CH2-CH-CH2- 0H WZÓR 22 — CH2-CH — CH3 WZÓR 2 3 CH3 — ch2-c - _NH_CH2_^Q^_CF._ CH3 WZdR 2U WZdR 25 Me /—r^ Me Me |_| Me WZdR 26145 790 — NH-CH2 WZtfR 27 u N00C-R2 /—, \ CHh2- WZdR 28 WZdR 29 CMH~ H0^n^CH2- OH V^ WZdR 30 WZ0R 31 WZdR 32145 790 0CH3 CH2 = CH-CH2^(3~0—CH2 — WZtfR 33 CH3-CH=CH—(O)—0-CH2" 0CH3 WZÓR 34 H3C^Q-°-CH2- CH2-CH = CH2 WZCfR 35 @-S-CH2 Ck.WZÓR 36 WZÓR 37145 790 O- ^ CH2- WZdR 38 CH3 CH3 WZCfR 39 Cl ^0-CH2 Cl WZtfR 40 c,^Q-o- \ CH3 WZÓR 41 CHo —145 790 PH3 CH3 CH3 WZCJR 42 CH3 CH3- HC=HCHO^0-CH — 0CH3 WZ0R 43 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL