PL146774B1 - Method obtaining 11-aza-10-desketo-10-dihydroerythromycin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 11-aza-lO-dezketo-lC-dihydroerytro- mycyny A o wzorze 1, stanowiecej pclsyntetyczny antybiotyk makrolidowy.Erytromycyna A jest antybiotykiem ma kroiidowym o bardzo szerokich mozliwosciach sto¬ sowania klinicznego /porównaj opis patentowy St. Zjedn. Am, US-PS nr 2653899/, Oego struk¬ tura charakteryzuje sie 14-czlonowym pierscieniem makrolaktonowym z grupe ketonowe w polo¬ zeniu C-9 i z dwoma cukrami, a mianowicie' z L-kladynoze /czyli 2,6-dwudezoksy-3-0-nietylo- -3-C-metylo-L-ryboheksoze/ i D-dezozamine /czyli 3,4,6-trójdezoksy-3-/dwumetyloamino/-D- -ksyloheksoze/, glikozydowo zwiezanymi z aglikonowe czescie czesteczki, tj. z erytronoli- dem A. W celu modyfikacji Jego biologicznych i/lub farmakokinetycznych wlasciwosci uzyska¬ no z niego na drodze przeksztalcen chemicznych liczne pochodne, a m.in. równiez oksym erytromycyny A /porównaj Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics /Wa¬ szyngton D.C./, 500-514; brytyjski opis patentowy GB-PS nr*1100504, opisy patentowe St.Zjedn. Am. US-PS nr nr 3417077 i 3925352//.Wiadomo, ze z oksymu erytromycyny A lub z jego mono- lub dwuchlorowodorków droge przegrupowania Beckmanna za pomoce sulfochlorków o obecnosci akceptorów kwasu w srodowis¬ ku mieszaniny acetonu i wody lub innego rozpuszczalnika obojetnego, i droge nastepnego wyodrebnienia produktu przez ekstrakcje pH-gradientowe za pomoce chlorowcowanych weglo¬ wodorów lub innego rozpuszczalnika niepolarnego, otrzymuje sie 7,16-dioksa-2-aza-10-0- -kladynozylo-12-0-dezoz8minylo-4,5-dwuhydroksy-6-etylo,3,5,9,ll,13,15-szesciometylodwu- cyklo/ll#2,l/heksadecen-l/2/-on-8 /porównaj opis patentowy ST. Zjedn. Am. US-PS nr 4328334 i EPAA-32038.7/.Wiadomo równiez, ze droge katalitycznego uwodorniania omówionego wyzej iminoeteru za pomoce metali szlachetnych lub ich tlenków w srodowisku obojetnych rozpuszczalników, takich Jak kwas octowy lodowaty, albo droge redukcji za pomoce kompleksowych wodorków2 146 774 metali, takich jak NaBH., iv srodowisku metanolu, otrzymuja sie 11-aza-lO-dezketo-lO-di- hydroerytromycyne A, stanowiace nowoczesny antybiotyk pólsyntetyczny z szeregu erytro¬ mycyny A 1 wykazujece 15-czlonowy pierscien azalaktonowy /porównaj opis patsntowy St.Zjedn. Am. US-PS nr 4328334/. Produkt ten jest bardzo waznym produktem posrednim dla syntezy N-metylo-11-aza-lO-dezketo-lO-dihydroerytromycyny A, etanowiecej skuteczny sro¬ dek przeciwbakte ryj ny w przypadku zwalczania Gram-dodatnich i Gram-ujemnych mikro- 'K organizmów /porównaj belgijski opis patentowy BE-PS nr 392357/ i wykazujecej takze we wstepnych próbach in vivo silne dzialanie /europejskie zgloszenie patentowe EPA nr 0101186 Al/. Niedogodnosciami omówionych sposobów wytwarzania se m. in. koniecznosc stosowania kosztownych katalizatorów z metali szlachetnych lub trudnych w manipulowa¬ niu kompleksowych wodorków metali.Celem wynalazku jest opracowanie nowego, latwego i wydajnego sposobu wytwarzania 11-aza-lO-dezketo-lO-dihydroerytromycyny A o wzorze lf eliminujecego niedogodnosci zna¬ nych sposób.Osiega sie ten cel za pomoce sposobu, który polega wedlug wynalazku na tym, ze 7,16-dioksa-2-aza-10-0-kladynozylo-12-0-dezozaminyio-4,5-dwuhydroksy-6-etylo-3,5,9,ll, 13,15-szesciometylodwucyklo/il,2,l/heksadecen-l/2/-on-8 o wzorze 2 poddaje sie elektro¬ litycznej redukcji w elektrolizerze z przepone syntetyczne, w katolicie wodno-kwasowym, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, w strumieniu azotu, wobec dodatku odpowied¬ niego elektrolitu, takiego jak sole czteroalkiloamoniowe, korzystnie jodek czterobutylo- amoniowy, za pomoce katody rteciowej i anody olowiowej, i za pomoce odpowiedniego anoli- tu, takiego jak IN octan sodowy, przy stalej gestosci predu, takiej jak 1-2 A/dm , a otrzymany produkt o wzorze 1 wyodrebnia sie. Tak wytworzony produkt o wzorze 1 wyodreb¬ nia sie droge odparowania rozpuszczalnika i droge znanej metody ekstrakcji pH-gradien- towej /przy wartosciach pH: 5,0, 6,5 i 7,5/ za pomoce chlorowcowanych weglowodorów lub innego odpowiedniego rozpuszczalnika, albo alternatywnie droge strecanla produktu z mieszaniny rozpuszczalnika organicznego i wody, np. z mieszaniny nizszych alkoholi lub ketonów i wody, oraz stopniowego alkalizowania mieszaniny reakcyjnej zasadami nieor¬ ganicznymi, takimi jak 10% lug sodowy, do odczynu o wartosci pH = 8,5-11,0, korzystnie do wartosci pH * 10,2.W porównaniu z redukcje katalityczne lub chemiczne dzieki sposobowi elektroche¬ micznemu, umozliwiajecemu regulowanie potrzebnego potencjalu elektrochemicznego podczas wlasciwego procesu redukcji, latwiej stwarza sie optymalne warunki dla otrzymywania 11-aza-lO-dezketo-lO-dihydroerytromycyny A z wysoke wydaj noscie i równoczesnie z jakos- cie, wystarczajaca, do dalszego stosowania w syntezie N-metylo-ll-aza-10-dezketo-10-di- hydroerytromycyny A. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 11-aza-lO-dezketo-lO-dihydroerytromycyna A /metoda A/. W 50 ml 0,05 N roztworu jodku czterobutyloamoniowego w 209£ /bbjetosc/objetosc/ kwasie octowym rozpuszcza sie 0,5 g /O,000684 mola/ 7,16-dioksa-2-aza-10-0-kladynozylo-12-0- -dezozaminylo-4,5-dwuhydroksy-6-e tylo-3,5,9,ll, 13,15-szesciometylodwucyklo/il, 2,1/hek- sadecen-l/2/-onu-8 i w 100 ml elektrolizerze, wobec przeplywu azotu przez katolit, pod- daje sie elektrolitycznej redukcji przy stalej gestosci predu 1,5 A/dm za pomoce kato¬ dy rteciowej na dnie elektrolizera i za pomoce srodkowo umieszczonej anody olowiowej /anolit jest IN roztworem octenu sodowego/ w temperaturze pokojowej. Katolit i anolit se oddzielone przepone syntetyczne. Dodatkowe mieszanie katolitu osiega sie za pomoce mieszadla magnetycznego. Przebieg reakcji sledzi sie za pomoce chromatografii cienko- warstowej /benzen:chloroform:amoniak=40:55:5, w atmosferze amoniaku/* Po zakonczeniu reakcji katolit odparowuje sie, z osadu sporzedza sie zawiesine w wodzie, dodaje sie 5 ml chloroformu /wartosc pH=4,6/ i za pomoce 10% NaOH doprowadza sie odczyn miesza¬ niny reakcyjnej do wartosci pH=5,0. Warstwy rozdziela sie, a warstwe wodne jeszcze dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 5 ml chloroformu. Ekstrakcje roztworu wodnego chloroformem powtarza sie przy odczynach o wartosci pH«6,5 /trzykrotnie porcjami po 5 ml/ i o wartosci pH«7,5 /trzykrotnie porcjami po 10 ml/, poleczone eks_txakiiy—orge-146 774 3 nlczne suszy ale nad K^COg 1 odparowuje do sucha* Przy odczynie o wartosci pH»7,5 otrzy¬ muje sie 0,41 g /81,55% wydajnosci teoretycznej/ ll-aza-10-dezketo-lO-dihydroerytromy- cyny A o temperaturze topnienia 121-125°C i o widmie C MR3 /CDCl3/: 57,3 /t,C-10/ i 56,7 /d,C-12/.Przyklad II, 11-aza-lO-dezketo-lO-dihydroerytromycyna A /metoda B/. 0,5 g /0,000684 mola/ 7#16-dioksa-2-aza-10-0-kladynozylo-12-0-dezoza»inylo-4#5-dwuhydrokey-6- -etylo-3,5,9,ll,13,15-szesciometylodwucyklo/il,2,l/heksadecen-l/2/-onu-8 poddaje sie elektrolitycznej redukcji sposobem omówionym w przykladzie I. Po zakonczeniu reakcji katolit odparowuje sie, z osadu sporzadza sie zawiesine w 12 ml wody, dodaje sie 5 ml chloroformu /odczyn o wartosci pH»4,5/ i za pomoce 10% roztworu NaOH doprowadza sie od¬ czyn mieszaniny reakcyjnej do wartosci pH»5,0. Warstwy rozdziela sie, a warstwe wodne Jeszcze dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 5 ml chloroformu. Do roztworu wodnego do¬ daje sie 12 ml mieszaniny aceton-woda 1:1, po czym droge stopniowego alkalizowania mie¬ szaniny reakcyjnej za pomoce 10S& roztworu NaOH doprowadza sie odczyn do wartosci pH=l0,2.Zawiesine reakcyjne miesza sie w ciegu 2 godzin w temperaturze pokojowej, seczy, osad na seczku przemywa sie za pomoce 5 ml mieszaniny aceton-woda 1:3 i suszy w temperaturze 50 C w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza, przy czym otrzymuje sie 0,38 g /73,5^ wydajnosci teoretycznej/ 11-aza-lO-dezketo-lO-dihydroerytromycyny A o tekich samych wlasciwosciach fizykochemicznych, jak podane w przykladzie I* Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania ll-aza-10-dezketo-10-dihydroerytromycyny A o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze 7,16-dioksa-2-aza-10-0-kladynozylo-12-0-dezozaminylo-4,5-dwu- hydroksy-6-etylo-3,5,9,ll,13,15-szesciometylodwucyklo/il,2,l/heksadecen-l/2/-on-8 o wzorze 2 poddaje sie elektrolitycznej redukcji w elektrolizerze z przepone syntetycz¬ ne, w katolicie wodno-kwasowym, w strumieniu azotu, wobec dodatku odpowiedniego elektro¬ litu, takiego jak sole czteroalkiloamoniowe, korzystnie jodek czterobutyloamoniowy, za pomoce katody rteciowej i anody olowiowej, i za pomoce odpowiedniego anolitu, takiego jak IN octan sodowy, przy stalej gestosci predu, takiej jak 1-2 A/dm , a otrzymany pro¬ dukt o wzorze 1 wyodrebnia sie.146 774 tó ¦ 1°YCH/H0 N(CH3)2 H5C2 0+1 rt CH3 3 OH b KC ~0CH3 sA CHafofCH HO^ § io CH CH 9 /O- £"5 CH?\XyCH.H3C0 CH OH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania ll-aza-10-dezketo-10-dihydroerytromycyny A o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze 7,16-dioksa-2-aza-10-0-kladynozylo-12-0-dezozaminylo-4,5-dwu- hydroksy-6-etylo-3,5,9,ll,13,15-szesciometylodwucyklo/il,2,l/heksadecen-l/2/-on-8 o wzorze 2 poddaje sie elektrolitycznej redukcji w elektrolizerze z przepone syntetycz¬ ne, w katolicie wodno-kwasowym, w strumieniu azotu, wobec dodatku odpowiedniego elektro¬ litu, takiego jak sole czteroalkiloamoniowe, korzystnie jodek czterobutyloamoniowy, za pomoce katody rteciowej i anody olowiowej, i za pomoce odpowiedniego anolitu, takiego jak IN octan sodowy, przy stalej gestosci predu, takiej jak 1. -2 A/dm , a otrzymany pro¬ dukt o wzorze 1 wyodrebnia sie.146 774 tó ¦ 1°YCH/H0 N(CH3)2 H5C2 0+1 rt CH3 3 OH b KC ~0CH3 sA CHafofCH HO^ § io CH CH 9 /O- £"5 CH?\XyCH. H3C0 CH OH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL