DD243501A5 - Verfahren zur herstellung von 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythramycin a - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A durch die elektrochemische Reduktion von 7,16-Dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12-0-desoasaminyl-4,5-dihydroxy-6- ae thyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo /11.2.1/ hexadeca-1(2)-en-8-on in einer elektrolytischen Zelle mit einem synthetischen Diaphragma, in einem waesserig-sauren Katholyt im Stickstoffstrom, mit einer Quecksilberkathode und mit einer Bleianode und 1 N Natriumacetat als Anolyt bei einer konstanten Stromdichte von 1-2 A/dm2 und anschliessende Isolierung des Produktes. Das Produkt ist ein halbsynthetisches makrolides Antibiotikum aus der Erythromycin-A-Reihe.
Description
in einer elektrolytischen Zelle mit einem synthetischen Diaphragma, in einem wäßrig-sauren Katholyt, in einem Stickstoffstrom, unter Zugabe eines geeigneten Elektrolytes, wie Tetraalkylammoniumsalzen, vorzugsweise Tetrabutylammoniumjodid, mit einer Quecksilberkathode und einer Bleianode, und mit einem geeigneten Anolyt, wie 1 N Natriumacetat, bei einer konstanten Stromdichte wie 1-2 A/dm2elektrolytisch reduziert und das erhaltene Produkt der Formel (1) isoliert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A, welches ein halbsynthetisches makrolides Antibiotikum aus der Erythromycin A Reihe ist und die Formel
(D
GH
aufweist.
Das Erythromycin A ist ein makrolides Antibiotikum mit einer sehr breiten klinischen Anwendbarkeit (US-PS 2653899). Seine Struktur ist durch einen 14gliedrigen Makrolaktonring mit einer Ketogruppe in Position C-9 und zwei Zuckern, die L-Cladinose und das D-Desosamin, welche glykosidisch an den Aglikonteil des Molekels, das Erythronolid A, gebunden sind, charakterisiert. Zwecks Modifizierung seiner biologischen und/oder pharmakologischen Eigenschaften wurden durch chemische Transformierung daraus zahfreiche Derivat, unter anderem auch das Erythromycin A Oxim (Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics/Washington D.C/, 500-514, GB-PS 1100504, US-PS 3417077 und US-PS 3925352) gewonnen. Es ist bekannt, daß man durch Beckmann-Umlagerung von Erythromycin A Oxim oder dessen-Mono- bzw. Dihydrochloriden mittels Sulfochloriden in Anwesenheit von Säureakzeptoren, in einem Gemisch aus Aceton und Wasser oder eines anderen inerten Lösungsmittels, und die darauffolgende Isolierung des Produktes durch die pH-Gradientenextraktion mittels halogenierten Kohlenwasserstoffen oder einem anderen nicht polaren Lösungsmittel, das 7,16-Dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12-0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo/11.2.1/hexadeca-1(2)-en-8-on (US-PS 4328334 und EP-AA-32038.7) erhält.
Es ist ebenso bekannt, daß man durch katalytische Hydrierung des oben angeführten Iminoäthers mittels Edelmetallen oder deren Oxiden in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Eisessig, oder durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie z.B. NaBH4, in Methanol das 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A, ein neues halbsynthetisches Antibiotikum aus der Erythromycin A Reihe, mit einem 15gliedrigen Azalaktonring (US-PS 4328334) erhält. Dieses Produkt ist ein sehr bedeutendes Zwischenprodukt für die Synthese von N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A, eines wirksamen antibakteriellen Mittels bei der Behandlung von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen (BE-PS 892357), welches auch bei preliminären in vivo Testierungen eine bedeutende Aktivität aufwies (EP-A-O 101186 A1).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A.
. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 1 i-Aza-10-deoxo-IO-dihydroerythromycin A auf elektrochemischem Wege herzustellen.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung von 1 i-Aza-10-deoxo-IO-dihydroerythromycin A durch die elektrochemische Reduktion von 7,16-Dioxa-2-aza-10-O-cladinosyl-12-0-desosaminyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo/11.2.1 /hexadeca-1 (2)-en-8-on der Fomel
CH
(2)
insbesondere die elektrochemische Reduktion von TJo-Dioxa^-aza-IO-O-cladinosyl-^-O-desosamiriyl-^S-dihydroxy-e-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo/H.2.1/hexadeca-1(2)-en-8-on in das 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A. Es wurde nun gefunden, daß man die elektrochemische Reduktion von 7,16-Dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12-0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo/ii.2.1 /hexadeca-1(2)-en-8-on leicht und in einer guten Ausbeute in einer elektrolytischen Zelle mit einer Quecksilberkatode und einer Bleianode, bei Raum- oder erhöhter Temperatur, unter Verwendung eines synthetischen Diaphragmas, bei einer konstanten Stromdichte von 1-2 A/dm2, in einem wäßrig-saurem Katholyt, in Stickstoffatmosphäre, unter Zugabe eines geeigneten Elektrolytes, wie z. B. von Tetraalkylammoniumsalzen, vorzugsweise von Tetrabutylammoniumjodid, und eines geeigneten Anolytes, wie z. B. 1 N Natriumacetat, ausführen kann. Das gewonnene Produkt der Formel (1) wird durch Verdampfung des Lösungsmittels und durch die übliche Methode der pH-Gradientenextraktion (pH-Werte von 5,0,6,5 und 7,5) mittels halogenierter Kohlenwasserstoffe oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, oder alternativ durch die Ausfällung des Produktes aus dem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, wie z. B niedere Alkohole oder Ketone und Wasser, und allmähliche Alkalisierung des Rea.ktionsgemisches mit anorganischen Basen, wie z. B. 10%iger Natronlauge, auf einen pH-Wert von 8,5 bis 11,0, vorzugsweise pH 10,2, isoliert. Wegen der Möglichkeit der Regulierung des erforderlichen elektrochemischen Potentials während des eigentlichen Reduktionsprozesses werden durch das elektrochemische Verfahren im Vergleich zu der katalytischem bzw. chemischen Reduktion leichter optimale Bedingungen für die Gewinnung von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A in hohen Ausbeuten bei gleichzeitiger ausreichender Qualität für die weitere Verwendung bei der Synthese von N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A, geschaffen.
Das Verfahren wird durch folgende Beispiele illustriert:
11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A (Methode A)
In 50ml einer 0,05 N Lösung von Tetrabutylammoniumjodid in 20%iger (Vol./Vol.) Essigsäure werden 0,5g (0,000684 Mol) 7,1 e-Dioxa^-aza-IO-O-cladinosyl-^-O-desosaminyl^S-dihydroxy-e-ethyl-S^AH, 13,15-hexamethylbicyclo/H. 2.1 /hexadeca-1(2)-en-8-on gelöst und in einer 100ml Zelle unter Durchströmung von Stickstoff durch den Katholyt bei einer konstanten Stromdichte von 1,5 A/dm2 mit einer Quecksilberkathode auf dem Boden der Zelle und mit einer zentral angeordneter Bleianode (derAnolyt ist eine 1 N Natriumacetatlösung) bei Raumtemperatur elektrolytisch reduziert.
Der Katholyt und der Anolyt sind durch ein synthetisches Diaphragma getrennt. Ein zusätzliches Rühren des Katholyts wird mittels eines magnetischen Rührers erreicht. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie (Benzol:Chloroform:Ammoniak40:55:5, NH3 Atmosphäre) kontrolliert.
Nach der beendeten Reaktion wird der Katholyt eingedampft, der Niederschlag in Wasser suspendiert, 5ml Chloroform zugegeben (in pH-Wert von 4,6) und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 10%iger NaOH auf 5,0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Extraktion der wäßrigen · Lösung mit Chloroform wird bei einem pH-Wert von 6,5 (3 χ 5ml) und einem pH-Wert von 7,5 (3 χ 10 ml) wiederholt, die vereinigten organischen Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Bei einem pH-Wert von 7,5 werden 0,41 g (81,55%) des 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A, Smp. 121-125°C, erhalten. 13C NMR (CDCI3):57,3 (t,C-10) und 56,7 (d,C-12).
0,5g(0,000684Mol)7,16-Dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12-0-desosaininyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo/11.2.1/hexadeca-1(2)-en-8-on werden elektrolytisch gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren reduziert.
Nach der beendeten Reaktion wird der Katholyt eingedampft, der Niederschlag in Wasser (12ml) suspendiert, 5ml Chloroform zugesetzt (pH-Wert von 4,5) und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer 10%igen NaOH-Lösung auf 5,0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit 5 ml Chloroform extrahiert. Zur wäßrigen Lösung wird ein Aceton-Wasser-Gemisch 1:1 (12ml) zugesetzt und dann wird durch allmähliches Analysieren des Reaktionsgemisches mit 10%iger NaOH-Lösung der pH-Wert auf 10,2 eingestellt. Die Reaktionssuspension wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, den Filterniederschlag mit einem Aceton-Wasser-Gemisch 1:3 (5ml) gewaschen und in einem Ventilationstrockner (500C) getrocknet, wobei 0,38g (73,5%) des 11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerytromycins A mit denselben physikalisch-chemischen Konstanten, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten werden.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A der Formel
CD
gekennzeichnet dadurch, daß man 7,16-Dioxa-2-aza-10-O-cladinosyl-12-0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-äthyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo/11.2.1/hexadeca-1(2)-en-8-on der Formel
(2)
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