Przedmiotem wynalazku jeet sposób wytwarzania nowych 12-aminopirydazyno £"4#, 5#: 3,4_7 pirolo /2,l-§7 izochinolin o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolero¬ wanych soli addycyjnych z kwasami.We wzorze ogólnym 1 R. i R„, które se jednakowe albo rózne, oznaczaje atom wodoru, grupe cykloalkilowe o 3-7 atomach wegla, grupe fenylowe, która jest ewentualnie pojedyn¬ czo lub dwukrotnie podstawiona atomem chlorowca albo grupe metoksylowe, dalej oznaczaje grupe propargilowe, proste lub rozgalezione, grupe alkilowe o 1-5 atomach wegla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowe, alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe aminowe, NH-alkilowe o 1-2 atomach wegla, grupe N,N-dialkiloamino- we o 1-2 atomach wegla, cykloalkilowe o 5 lub 6 atomach wegla, przez grupe fenylowe, przy czym grupa fenylowa ze swej strony jest ewentualnie dalej podstawiona przez atom chlorowca, grupe alkilowe o 1-2 atomach wegla, grupe alkoksylowe o 1-2 atomach wegla, dalej Ri i R2 oznaczaje wyzej wymienione grupe alkilowe ewentualnie podstawione przez grupe furylowe, tienylowe, przez zawierajecy azot heterocykliczny 5- albo 6-czlonowy pierscien, który ewentualnie jako dalszy heteroatom zawiera atom tlenu, przy czym pier¬ scien ten jest ewentualnie podstawiony grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, albo R^ i R2 razem z atomem azotu oznaczaje 5- lub 6-czlonowy pierscien, który ewentualnie jako dalszy heteroatom zawiera atom tlenu lub azotu, przy czym pierscien jest ewentualnie podstawiony przez grupe fenylo- /C^-C^-alkilowe, a pierscien fenylowy ze swej strony jest podstawiony grupe metoksylowei albo jezeli R^ oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe aminowe, grupe di-ZC^-CgZ-alkiloaminowe, grupe izopropylidenoiminowe o wzorze 7 albo heterocykliczny 5- albo 6-czlonowy pierscien zawierajecy atom azotu i ewentualnie dalszy etom azotu, R3, R^ ± R5t które se jednakowe albo rózne, oznaczaje atom wodoru albo grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, R? i r8, które se jednakowe albo rózne, oznaczaje grupe hydroksylowe, lub alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, a Rg i Rg, oznaczaje atom wodoru* Wyrózniaje sie takie zwiezki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, w których R. i R^, które se jednakowe albo rózne, oznaczaje atom wodoru albo2 147 961 prosta lub rozgalezione grupe alkilowe o 1-5 atomach wegla, albo R^ oznacza atom wodoru, a R2 9ruP? aminowe, metyloaminowe, dimetyloaminowe, izopropylidenoiminowe, dimetyloaminoalki- lowe o 1-4 atomach wegla, metoksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, cyklopropylowe, cyklopentylo- we, cykloheksylowe, cykloheksylometylowe, fenylowe, p-chlorowcofenylowe, fenyloetylowe, przy czym pierscien fenylowy jest ewentualnie pojedynczo lub dwukrotnie podstawiony grupe metoksy- lowa, albo oznacza grupe pirazolilowe, albo R1 i R2 razem z atomem azotu oznaczaje pierscien morfolinowy lub pierscien piperazynowy, a R7 i Re oznaczaje grupe metoksylowe.Sposób wytwarzania nowych zwiezków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze 3,4-dihy- dro-12-metylomerkaptopirydazyno-/~4#, 5#: 3,4_7 pirolo- ^2,1-a/ izochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym grupy R3, R4, Rgf r&# Ryt rq i Rg ma^a wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji ze zwiezkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R^ i R2 maje wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie przy tym w ten sposób, ze zwiezek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w wysokowrzecym obojetnym rozpuszczalniku, przykladowo dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzle, chlorobenzenie, heksametylotriamidzie kwasu fosforowego i to ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne ze skladnikiem aminowym o wzorze ogólnym 3 az do zakonczenia reakcji* Czas reakcji zalezy od zastosowanych skladników wyjsciowych i wynosi oko- *lo 1-15 godzin.W przypadku reaktywnych aroin jako rozpuszczalnik stosuje sie ewentualnie takze alkohole albo tetrahydrofuran; reakcje prowadzi sie ewentualnie takze w autoklawie.Jezeli uzyte do reakcji aminy se ciekle i dostatecznie wysokowrzece, reakcje prowadzi sie ewentualnie takze w nadmiarze aminy bez dodatkowego rozpuszczalnika, na przyklad w przypadku aniliny, morfoliny lub fenyloetyloaminy, ewentualnie w atmosferze azotu.W niektórych przypadkach stosuje sie ewentualnie takze skladnik reakcji, który przy reakcji sluzy zarówno jako rozpuszczalnik, jak tez przez rozszczepienie podczas reakcji dostarcza potrzebne amine, np. dimetyloformamid.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiezki o wzorze ogólnym 1 se zasadami i mozna je w zwykly sposób przeprowadzic w dowolne fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami se przykladowo kwas solny, kwas bromowodo- rowy, jodowotlorowy, fluorowodorowy, kwas siarkowy, fosforowyf azotowy, octowy, propionowy, maslowy, kapronowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, metenosulfonowy i podobne.Wyzej opisanym sposobem wytworzono nastepujece produkty koncowe o wzorze la, w którym podstawnik - N R^ R2 0 wzorze 3, zostal okreslony w rubryce 1 ponizszej tabeli. i wzór 3a 1 1 , NH-CH2CH2-N/CH3/2 • NH-NH2 | N/CH3/2 • NH2 , NHCH3 .' NHC2H5 ; N/C2V2 , wzór 8 , i wzór 9 i 1 NH-CH2-CH/CH3/2 ¦ i NH-CH -C H , 2 6 5 J NH-CH/CH3/2 j 1 NH-CH -CH-CH-CH„ ¦ 2 2 2 3 i postac , soli 1 2 , HCl • baza , HCl 1 zasada l HCl HCl HCl HCl HCl i HCl ' HCl i HCl , HCl • i temperatura , topnienia • 3 , 271-272 • 254-257 , 264 • 271 i 260-265 273 276 258 267 j 250 ¦ 257 , 238 , 257 ¦ i nr zwiezku i i 4 • i 1 i ¦ 2 i i 3"6 i i 4 i i 5»7 , 8 ' 9 i 10 J 11 i 46 ' 47 , 12 , 13 •147 961 1 1 l NH-N/CH3/2 , NH-CH2-CH2 wzór i wzór 1 wzór i wzór 10 11 12 13 1_i -OCH3 i NH-CH2-C£CH wzór i wzór 1 wzór 14 15 16 NH-CH -CH - i 2 2 -CH3 -' NH-CH -CH^CH^ J 2 ' 2 i wzór 17 1 NH-CH -CH « i 2 2 i wzór 18 1 NH-CH -CH- 1 2 2 , wzór 1 wzór wzór 19 20 21 -CH2 ¦N/CH3/2 •CH„-CH -CH., 2 2 3 1 NH-CH2-CH2-CH2- , NH-CH -CH- i 2 2 1 wzór 22 , NH-CH -CH - 2 2 | NH-N = •0CH3 ¦ •CH/CH3/2 , •OH :C/CH3/2 1 NH-CeHc i i wzór 1 wzór i wzór 1 wzór , wzór 1 wzór , wzór 23 24 25 26 27 28 29 1 HC1 , HC1 1 HC1 , HCl 1 HCl , HCl i HCl 1 HCl l HCl 1 HCl , HCl 1 HCl l HCl 1 HCl l HCl 1 HCl , HCl HCl HCl HCl ( HCl , HCl HCl 1 zasada , HCl ' zasada ( HCl ¦ HCl i HCl ' HCl , HCl » HCl 1 i 256 ', 1 , 298 1 \ : i : 1 256- l 248 1 277« 3 -257 252 257 -299 265 262 247 -258 -251 -278 , 258 1 260 , 250- 1 245- -263 -252 -247 i 273-274 259- 253 264 243- 269- 259 -261 -246 , -270 ' 275-276 ' 259 173-175 , 287--288 ' 301-302 , 235- 239- 240- 257- 256- 250 -238 ' -241 i -242 ' -258 , • 258 » 4 i 14 i 15 ' 16 i 17 1 18 i 19 i 20 1 21 r 22 1 23 i 24 1 25 26 27 i 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 U w_a g_a numeracja zwiazków uwzgledniona jest w odpowiednich przykladach* Nowe 12-araino-pirydazyno ^4#, 5#: 3,47 pirolo Z2fl-a7 izochinoliny o wzorze ogólnym 1, posiadaja zarówno jako zasady, jak równiez w postaci ich soli cenne terapeutycz¬ ne wlasciwosci, które pokazano w próbach na zwierzetach* Na przyklad zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja silne wiazanie do receptorów muskarynowych. zwlaszcza do podtypów M-l* Mozna to wykazac w próbach wedlug S. M. Watson #a i wsp., Live Science, tom 32, str. 3001 - 3011 /1983/ i R. Hammer #a i wsp.. Nature, tom 203, str. 90 - 92 /1980/.W takiej próbie inkubowany homogenizat hipokampu /szczury/ z trytopinezerpina i homogenizat serca /szczury/ oraz homogenizat jelita kretego /szczury/ inkubowany z tryto-N-4 147 961 metylo-skopolaraine i dodany do badanej substancji wypleraje radioligandy.Wypieranie daje miare powinowactwa substancji do nuskarynocholinergicznych receptorów* Powinowactwo wyrazono w wartosciach K- /pozorna stala dysocjacji/ w nmol/l« Tablica 2 Wartosc K± /nmol/1/ i Hipokamp Arekolin Karbachol i Muskaryna i A /zwiezek 27/ 1 B /zwiezek 21/ , C /zwiezek 32/ 1 0 /zwiezek 3-6/ 1 E /zwiezek 23/ 12.000 16.400 10.900 1.056 531 4.160 434 235 i i i i i i i i i i i i i serce 2.300 1.040 1.640 ' 497 12.400 2.190 , 267 i jelito krete i 1.690 i 1.280 ¦ 1.000 ' 15.500 7.740 i 100.000 ' 3.860 , 1.090 i Powyzsze wyniki pokazuje, ze zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maje znacznie wieksze powinowactwo do receptorów M 1 /w hipokampie/ niz znane zwiezki i znacznie nizsze powinowactwo do receptorów M 2 /w obszarze obwodowym jak serce i jelito krete/.Z wyników tych mozna wywnioskowac, ze zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaje sie do zwalczania mózgowych zaklócen przemiany materii.Wyniki te wykazuje wyraznie selektywne dzialanie nowych zwiezków i ichfw porów¬ naniu ze znanymi zwiezkami, wieksze skutecznosc. Skutecznosc taka nowych zwiezków nie byla do przewidzenia na podstawie stanu techniki, poniewaz naleze one do klasy zwiezków, która znacznie rózni sie od znanych zwiezków o porównywalnym dzialaniu.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac w ten sposób, ze zwiezek o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza niske grupe alkilowe o 1 - 4 atomach wegla, a grupy R3# R4» R5* R5» R7» Rs * R9 mflJ? wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny. Tak otrzymany 3,4,11,12-tetrahydropirydazyno Z"4#» 5#* 3,4/ pirolo ^2,1-a/izo- chinolinon 12 o wzorze ogólnym 5, w którym grupy R3, R4, R5, Rg, R?f RQ i Rg maje wyzej poda¬ ne znaczenie, przeksztalca sie za pomoce pentasiarczku fosforu w odpowiedni tion o wzorze ogólnym 6, w którym grupy R~, R., R , Rg, R , R i Rg maje wyzej podane znaczenie i nastepnie zwiezek tionowy przeprowadza sie za pomoce ukladu dimetyloacetamid/jodek metylu w odpowiedni zwiezek metylomerkaptanowy o wzorze ogólnym 2, w którym grupy R0, R_, Re, Rc, R_, RQ i Rn maje J 4 o o / o y wyzej podane znaczenie.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac wedlug danych zgloszenia patentowego RFN P 34 01 018*1 przez katalizowane zasadowo przegrupowanie znanych z literatury l-/3-furylo/-3,4-dihydroizochinolin.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe 12-aminopirydazyno £A4', 5#: 3,4/ pirolo ^,l-a7 izochinoliny o wzorze ogólnym 1, zarówno jako zasady jak tez w postaci soli, posiadaje w doswiadczeniu na zwierzetach cenne wlasciwosci lecznicze. Wykazuje one silne wiezanie recep¬ torów muskarynowych, przedstawia to doswiadczenie, w którym inkubuje sie jednorodne mase z róznych obszarów mózgu szczura z tryt-N-metyloskopolamine i przez dodanie badanej substancji wypierane se radioligandy. Wyparcie jest miare powinowactwa substancji do muskarynowo-choli- nergicznego receptora /M. Watson i wspólpracownicy, Live Science, tom 32, strona 3001-3011 /1983/ i R. Hammer oraz wspólpracownicy. Nature, tom 283, strona 90-92 /1980/.Zwiezki o wzorze ogólnym 1 okazaly sie dobrze skuteczne równiez w próbie dzialania tonizujecego serce na wyizolowanym przedsionku serca swinki morskiej. W doswiadczeniu tym stosuje sie samoistnie bijece wyodrebnione przedsionki serca, ilosciowo mierzone pozytywne147 961 5 inotropowe dzialanie jest miare wplywu na kurczliwosc. 3ako EC5q okresla sie take ilosc substancji czynnej w mg/kg, jaka powoduje 50% wzrost kurczliwosci /R.Reichl, W.Traunecker, A. Engelhardt: Proceedings of the 12* meeting of the European Society for the study of Drug Toxicity. Uppsala Oune 1970 Excerpta Medica Int. Congr. Series Nr 220 - Wyizolowany przedsio¬ nek serca/* Na podstawie tego stwierdzenia zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami powinny znalezc zastosowanie jako substancje czynne srodków leczniczych przeciw niewydolnosci serca i mózgowym zaburzeniom przemiany materii* Zwiezki te mozna poda¬ wac zarówno jelitowo jak tez pozajelitowo. Jako dawke do stosowania doustnego proponuje sie 5 - 500. zwlaszcza 20 - 250 mg substancji czynnej na dawke, a dla stosowania dozylnego 0,5 - 150, zwlaszcza 5 - 50 mg na dawke.Odpowiednimi postaciami stosowania se przykladowo tabletki, kapsulki, czopki. roztwory, soki, emulsje, aerozole albo proszki zawiesinowe. Odpowiednie tabletki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substan¬ cjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglanem wapnia, fosforanem wapnia lub cukrem mlekowym, ze srodkami kruszecymi, jak skrobie kukurydziana lub kwasem alginowym, ze srodkami wiezacymi Jak skrobie lub zelatyne, ze srodkami smarujacymi jak steary¬ nianem magnezu lub talkiem i/albo ze srodkami dla uzyskania przedluzonego dzialania, jak karboksypollmetylenem, karboksymetyloceluloze, octeno-ftalanem celulozy albo polioctanem winy¬ lu. Tabletki skladaje sie ewentualnie takze z kilku warstw* Drazetki wytwarza sie odpowiednio przez powleczenie jeder, otrzymanych analogicz¬ nie do tabletek, stosowanymi zwykle do powlok drazetkowych srodkami, na przyklad kolidonem albo szelakiem, gume arabske, talkiem, ditlenkiem tytanu lub cukrem. Dla uzyskania przedluzo¬ nego dzialania albo dla unikniecia niezgodnosci jedro moze takze skladac sie z kilku warstw.Tak samo otoczka drazetkowa noze skladac sie z kilku warstw dla uzyskania przedluzonego dzia¬ lania, przy czym stosuje sie substancje pomocnicze wymienione wyzej dla tabletek.Soki wytworzonych wedlug wynalazku substancji czynnych wzglednie kombinacji substancji czynnych moge zawierac dodatkowo jeszcze srodek slodzecy. Jak sacharyne, cyklami- nlan, gliceryne albo cukier, jak równiez srodek poprawiajecy smak, np. substancje zapachowe, jak waniline albo ekstrakt pomaranczowy. Soki moge zawierac poza tym substancje ulatwiajace zawieszanie albo zageszczacze, jak sól sodowe karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajece, przykladowo produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo srodki konser- wujece, jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie w zwykly sposób, np. przy dodaniu srodków konserwujacych, jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego i napelnia nimi buteleczki do wstrzykiwania lub ampulki.Kapsulki zawierajece jedne albo kilka substancji czynnych wzglednie kombinacji substancji czynnych wytwarza sie przykladowo w ten sposób, ze substancje czynne miesza sie z obojetnymi nosnikami, jak cukrem mlekowym lub sorbitem i zamyka w kapsulkach zelatynowych.Odpowiednie czopki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnych z przewidzia¬ nymi do tego nosnikami, jak obojetnymi tluszczami lub glikolem polietylenowym wzglednie jego pochodnymi.Ponizsze przyklady objasniaje blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajec jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-N,N-dimetyloamino- etyloaminopirydazyno /3#, 5#: 3,4/-pirolo ^2,1-a/ izochinoliny /zwiezek 1/. 8 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno £l*, 5*: 3,4/ pirolo /2,1-a/ izochinoliny i 15 ml N,N-dimetyloaminoetyloaminy w 100 ml dimetyloecetamidu ogrzewa sie przez 2 godziny do wrzenia. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zateza sie pomaranczo- wo-zólty roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, oleiste pozostalosc przenosi do chlorku metyle¬ nu, ekstrahuje wode i suszy siarczanem sodu. Po odciegnieciu rozpuszczalnika oczyszcza sie na kolumnie z tlenku glinu /AI2O3 obojetny, firma Woelm, stopien aktywnosci III/, stosujec jako eluent chlorek metylenu/metanol 100:8. Produkt reakcji rozpuszcza sie w etanolu i dodaje etanolowy roztwór chlorowodoru, przy czym otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 271-272°C. Wydajnosc: 6,6 g. czyli 73* wydajnosci teoretycznej.6 147 961 Przyklad II. 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-hydrazynopirydazyno /40, 5#: 3#47pirolo /2,l-a7izochinollne /zwiazek 2/* 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno /4#, 5#: 3,4/pirolo /2,1-a/izochinoliny ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny w 200 ml etanolu z 10 ml wodzianu hydrazyny* Po zakonczeniu reakcji zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z wode, seczy pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc na seczku przekrystalizowuje z ukladu etanol/eter. Otrzymuje sie zwiezek tytulowy z wydajnoscie 3,4 gf czyli 71% wydajnosci teore- o tycznej• Temperatura topnienia: 254 - 257 C.Przyklad III, Chlorowodorek 3t4-dihydro-6-7-dimetoksy-12-dimetyloamino- pirydazyno /3#, 5#: 3,4/pirolo /2,l-e7izochinoliny /zwiezek 3/. 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno /4#, 5#: 3,4/pirolo /2,1-a/izochinoliny w 100 ml dimetyloformamidu ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 15 godzin* Po zakonczeniu reakcji zateza sie, pozostalosc zawiesza w chlorku metylenu i odsecza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc filtracyjne rozpuszcza sie w gorecym metanolu, dodaje etanolowy roztwór chlorowodoru przeprowadzajec zasade w chlorowodorek oraz wytreca* Wydajnosc o zwiezku tytulowego: 3,6 g czyli 72% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia 264 C.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie III wytwarza sie: Wychodzec z 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno/4#, 5#: 3,47 pirolo/2,l-§/izochinoliny przez reakcje z formamidem wytwarza sie 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy- 12-eminopirydazyno^4#,5#: 3,4/pirolo /2,l-a7izochinoline o temperaturze topnienia 271 C /zwiezek 4/• Wychodzec z 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-i2-metylomerkaptopirydazyno-/3#, 5#: 3,4/ pirolo^?,1-a/izochinoliny przez reakcje z metyloformamidem wytwarza sie chlorowodorek 3,4-di- hydro-6,7-dimetoksy-12-metyloaminopirydazyno /3#,5#: 3,4/pirolo /2,l-a7izochinoliny o tempera¬ turze topnienia 260 - 265°C /zwiezek 5/.Przyk lad IV* Chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-dimetyloamino- pirydazyno ^4#,5#: 3:47Pirolo /2,1-a/izochinoliny /zwiezek 6/. 5 g 3,4-dihydro-6,7-diraetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno /2#,5#: 3,4/piycIo /2,l-§/izochinoliny ogrzewa sie w 50 ml dimetyloacetamidu z 20 ml dimetyloaminy do temperatury 120 C w autoklawie przez 10 godzin* Po zakonczeniu reakcji usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc oczyszcza na zelu krzemionkowym, stosujec jako eluent chlorek metylenu/metanol 100:10* Tworzy sie chlorowodorek i krystalizuje go z metanolu* Wydajnosc: 3,1 g, czyli 63% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia 264°C* Wedlug opisanego wyzej sposobu wytwarza sie nastepujece zwiezki: chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metyloaminopirydezyno-/4#,5#: 3,4/pirolo /2.1-e/ izochinoliny. Wydajnosc: 3,2 g, czyli 67% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnie¬ nia: 260-265°C /zwiezki 5-7/; chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-etyloaminopirydazyno-/4#,5#: 3,47 pirolo /2,1-a/izochinoliny, wydajnosc: 3,1 g, czyli &% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 273°C /zwiezek 8/f chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-dietyloaminopirydazyno /4#,5#: 3,4/ pirolo /2,1-e/izochinoliny; wydajnosc: 3,4 g, czyli 67% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 276°C /zwiezek 9/; chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-cyklopropyloaminopirydazyno /4#,5*:3,4/ pirolo ^2,l-e7izochinoliny; wydajnosc: 2,4 g, czyli 46% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 258°C /zwiezek 10/* Przyklad V* Chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-morfolinopiry- dazyno ^4#,5#:3,4/pirolo /2,1-a/ izochinoliny /zwiezek 11/* 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno /4#,5#: 3,47pirolo /5,l-a_7izochinoliny i 20 ml morfoliny w 100 ml dimetyloacetamidu ogrzewa 6le do wrzenia przez 1,5 godziny. Po zakonczeniu reakcji zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z chlorkiem metylenu 1 seczy pod zmniejszonym cisnieniem* Produkt reakcji rozpusz¬ cza sie w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu, przez dodanie etanolowego roztworu chloro¬ wodoru przeprowadza w chlorowodorek i krystalizuje* Wydajnosc tytulowego zwiezku: 3,5 g, czyli 63% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 267 C*147 961 7 Analogicznie do opisanego wyzej sposobu wytwarza sie nastepuja.ee zwiezki: chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-izopropyloaminopirydazyno /4#f5#:3,Aj pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3f0 g, czyli 57% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 238°C /zwiezek 12/? chlorowodorek 3,4-dihydro-6-7-dimetok6y-12-butyloaminopirydazyno /3#,5#:3,4/pirolo /2#l-a/izochinolinyi wydajnosc: 4,2 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej i temperatura topnie¬ nia: 257 C /zwiezek 13/; chlorowodorek 3,4-dihyd,ro-6,7-dimetoksy-12-N,N-dimetylohydrazynopirydazyno /V,5#:3,47pirolo /2,1-a/izochinolinyi wydajnosc: 4,5 g, czyli 87% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 256-257°C /zwiezek 14/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-di*etoksy-12-/2-metoksyetylo/aBinopirydazyno £A0i 5*: 3,47pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,6g, czyli 67% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 252°C /zwiezek 15/, chlorowodorek 3t4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/3,4-dimetoksyfenylo/-etylo/-amino- pirydazyno /4#,5#:3,47Pir°1< Z2»l-a7izochinoliny; wydajnosc: 5,5 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 257 C /zwiezek 16/f chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/3-aminopirazolilo/pirydazyno @f, 5 :3»47 pirolo ^2,l-a7izochinoliny: wydajnosc: 4,1 g,czyli 68% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 298-299 C /zwiezek 17/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dinetoksy-12-cyklopentyloeminopirydazyno /4#,5#: 3,4/ pirolo Z2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,1 g, czyli 56% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 265 C /zwiezek 18/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-cykloheksylometyloaminopirydazyno /4#, 5#: 3,47 pirolo ^2,l-e7izochinoliny; wydajnosc: 5,2 g, czyli 87% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 262°C /zwiezek 19/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-propargiloaminopirydazyno ^4*,5#: 3,4/ pirolo ^?,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,7 g, czyli 73% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 247°C /zwiezek 20/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-cimetoksy-12-^?-/2-/l-metylo/-pirolidynylo/-etylg7- aminopirydazyno ^4*, 5#: 3,47pirolo Z2#l-a7 izochinoliny /zwiezek 21/,wydajnosc: 4,3 g, czyli 69% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 256 - 258 C; chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/l-piperazynylo/-etylo/-aminopirydazyno /4#,5#:3,47pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,3 g, czyli 53% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 248-251 C /zwiezek 22/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-pirolidynylipirydazyno ^3#,5*: 3,47pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,1 g, czyli 59% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnie¬ nia: 277-278°C /zwiezek 23/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-n-propyloaminopirydazyno ^#,5#: 3,47 pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,7 gf czyli 72% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 258°C /zwiezek 24/, chlorowodorek 12-alliloamino-3 f4-dihydro-6,7-dimetoksypirydazyno/3#,5# : 3,47 pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 2,7 g, czyli 53% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnie¬ nia: 260-263°C /zwiezek 25/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/4-/2-metoksyfenylo/-piperazynylo/-piry- dazyno/4#,5': 3,47pirolo /2,l-g7izochinoliny; wydajnosc: 4,8 g, czyli 66% wydajnosci teoretycz- o nej; temperatura topnienia: 250-252 C /zwiazek 26/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/3-dimetyloaminopropylo/-aininopirydazyno /^•5*: 3,47pirolo {2 ,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 2,4 g, czyli 43% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 245-247 C /zwiezek 27/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/l-morfolinylo/-etylo/-aminopirydazyno /4*,5#: 3,47pirolo /2,l-e7izochinoliny; wydajnosc: 3,4 g, czyli 54% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 273-274 C /zwiezek 28/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-n-pentyloaminopirydazyno ^4*»5#: 3,47 pirolo ^2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 4,9 g,czyli 87% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 259-261 C /zwiezek 29/,8 147 961 chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-cykloheksyloair.inopirydazyno /4*,5#: 3,47 pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,8 g, czyli 66% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 253 C /zwiezek 30/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/4-/2-fenyloetylo/-piperazynylo/- pirydazyno ^4#,5#: 3,47Pir°l° /2#l-§7izochinoliny; wydajnosc: 3,8 g, czyli 53% wydajnosci teore¬ tycznej; temperatura topnienie: 264 C /zwiezek 31/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-furfuryloaminopirydazyno /^#,5#: 3,47 pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,2 g, czyli 56% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 243-246 C /zwiezek 32/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetok9y-12-/3-metoksypropyloemino/-pirydazyno /3#,5#: 3,47pirolo /2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,6 g, czyli 65% wydajnosci teoretycznej; o temperatura topnienia: 275-276 C /zwiezek 33/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-izopentyloaminopirydazyno /4#,5#:3,4/ pirolo /5,1-a^izochinoliny; wydajnosc: 3,2g, czyli 58% wydajnosci teoretycznej; temperatura o topnienia: 259 C /zwiezek 34/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/l-pirolidynylo/-etylo-eminopiryda- zyno /3#,5#: 3,4/pirolo /2,l-a7 izochinoliny; wydajnosc: 3,3 g, czyli 55% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 275 - 276°C /zwiezek 35/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-hydroksyetylo/-aminopirydazyno /4#,5#: 3,4/pirolo /2,l-$7izochinoliny; wydajnosc: 4,2 g, czyli 80% wydajnosci teoretycznej; o temperatura topnienia: 259 C /zwiezek 36/, Przyklad VI. 3,4-dihydro-6,7-dimetoksypirydazyno Z**,5#: 3,47pirolo- ^5,l-a7izochinolino-12-acetonylohydrazon /zwiezek 37/, 1 9 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-hydrazynopirydazyno /4#,5#: 3,47pirolo/2,l-a7 izochinoliny rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i ogrzewa do wrzenia przez 1/2 godziny. Zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i wytrecone po ochlodzeniu krysztaly odsecza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wydajnosc: 5,1 g, czyli 95% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 173-175°C.Przyklad VII. Chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-anilino-pirydazy- no ^4#,5#: 3,47pirolo ^2,l-a7izochinoliny /zwiezek 38/. 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno Z4#,5#: 3,47pirolo £2,l-a7izochinoliny w 50 ml aniliny ogrzewa sie do wrzenia w atmosferze azotu przez 6 godzin* Odciega sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar aniliny, pozostalosc rozciera z chlorkiem mety¬ lenu, seczy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu metanol/chlorek metylenu.Wydajnosc: 3,0 g, czyli 53% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 287 - 288 C.Analogicznie wytwarza sie nestepujece zwiezki: chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/4-fluoronilino/-pirydazyno ^4#,5#: 3,47 pirolo /5,l-a7izochinolinyj wydajnosc: 4,0 g, czyli 67% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 301-302 C /zwiezek 39/. chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/4-pirydynylo/-etylo/-aminopirydezy- no ^4#,5#: 3,47pirolo ^2,l-e7izochinoliny; wydajnosc: 4,1 g, czyli 70% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 235 - 238 C /zwiezek 40/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/2-pirydynylo/-etylo/-aminopirydezy- no /3*,5#: 3,47 pirolo /2,1-e/ izochinoliny; wydajnosc: 3,7 g, czyli 62% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 238 - 241 C /zwiezek 41/, chlorowodorek 12-amino-l-benzylopiperydynylo/-3,4-dihydro-6,7-dimetoksypirydazyno fi*• 5* : 3,47pirolo^2,l-a7izochinoliny; wydajnosc: 3,9 g, czyli 56% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 240-242°C /zwiezek 42/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetok9y-12-/2-/3-tieno/-etylo/-aminopirydazyno /4##5#x 3,47pirolo /2,l-e7izochinoliny; wydajnosc: 4,0 g, czyli 65% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 257-258°C /zwiezek 43/.147961 9 chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/2-/l-metylo/-pirolilo/-etylo/- aminopirydazyno/4#,5#: 3,47pirolo /29l-a7izochinollnyj wydajnosc: 3,6 g, czyli 6156 wydajnos¬ ci teoretycznejs temperatura topnienia: 256-256 C /zwiezek 44/, chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-/2-/l-piperydynylo/-etylo-aminopiryda- zyno /i*95 i 3,47pirolo /2,l-e7izochinolinyj wydajnosc: 3,6 g, czyli 58% wydajnosci teoretycz¬ nej} temperatura topnienia: 250 C /zwiezek 45/• chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7^dimetoksy-12-izobutyloaminopirydazyno^4#, 5#: 3,^7 pirolo /2fl-a7izochinoliny; temperatura topnienia: 250°C /zwiazek 46/• chlorowodorek 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-benzyloaminopirydazyno-/4#, 5#: 3,47 pirolo /2,l-a7izochinoliny; temperatura topnienia* 257°C /zwiazek 47/, Wytwarzanie zwiezków wyjsciowych opisane jest na przykladzie 3,4-dihydro-6,7-di- metoksy-12-metylomerkaptoplrydazyno £A*, 5#: 3,47-pirolo^2,l-a7izochinoliny* a/ 3,4,ll,12-tetrahydro-6,7-dimetoksypirydazyno £&#,5*i 3,47pirolo-/5,l-a7izochi- nolin-12-on 8,25 g estru etylowego kwasu l-formylo-5,6-dihydro-8,9-dimetoksypiroloZ2,l-s7izo- chinolino-2-karboksylowego i 7 ml wodzianu hydrazyny miesza sie przez 3 godziny w 40 ml wrzecej pirydyny* Po ochloczeniu odsecza sie krystaliczny osad pod zmniejszonym cisnieniem i przez przemycie metanolem uwalnia od przywierajecej pirydyny* Otrzymany produkt jest anali¬ tycznie czysty i bez dalszego oczyszczanie stosuje sie go do nastepnego etapu* Wydajnosc: 7,1 g, czyli 95,4% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 285°C* b/ 3,4,ll,12-tetrahydro-6,7-dimetoksypirydazyno /4#,5#: 3,47pirolo-^2,l-g7izochino- lino-12-tion.Do zawiesiny 404 g 3,4,11,12-tetrahydro-6,7-dimetoksypirydazyno/4#,5#: 3,47pirolo Z2»l-fi7izochinolin-12-onu w 2,8 1 pirydyny wprowadza sie szybko porcjami przy mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej 302 g pentasiarczku fosforu* Przy lekkim wzroscie temperatury do najwyzej 60 c tworzy sie zólty roztwór, z którego po krótkim czasie wytrecaje sie pomaranczowo-zólte krysztaly* Mieszanine reakcyjne utrzymuje sie przez okolo 4 godziny w stanie wrzenia pod chlod¬ nice zwrotne, po czym ochladza do temperatury pokojowej i odsecza pod zmniejszonym cisnieniem mase krystaliczne* Ekstrahuje sie je na cieplo mieszanine zlozone z 1 1 wody i 200 ml etanolu, a po odseczeniu pod zmniejszonym cisnieniem suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°c* Produkt przerabia sie dalej bez dalszego oczyszczania* Próbke do analizy krystalizuje sie. z ukladu etanol/chlorek metylenu* Wydajnosc: 392 g, czyli 92% wydajnosci teoretycznej; tempera¬ tura topnienia: 294°C. c/ 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-12-metylomerkaptopirydazyno^#,5#: 3,47-pirolo^2,l-§7 izochinolina* Zawiesine 100 g 3,4,11,12-tetrahydro-6,7-dimetoksypirydazyno-^#,5#:3,47pirolo^5,l-a7 izochinolino-12-tionu w 600 ml dimetyloacetamidu zadaje sie w temperaturze pokojowej przy mieszaniu 20 ml jodku metylu* Po okolo 20-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej tworzy sie pomaranczowo-zólty roztwór, z którego po dalszych 15 minutach wytrecaje sie krysztaly o zabarwieniu pomaranczowym* Miesza sie przez dalsze godzine, odsecza krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa je chlorkiem metylenu* Druge frakcje otrzymuje sie z lugu macierzystego po zatezeniu i roztarciu z chlorkiem metylenu* Otrzymany produkt jest czysty pod wzgledem widma NMR i przerabia sie go bez dalsze¬ go etapu oczyszczania* Do analizy próbke przekrystalizowuje sie z dimetyloacetamidu* Wydajnosc: 99,8 g, czyli 96% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 254 C.Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych 12-aminopirydazyno /^#,5#: 3,47 Pirolo ^»l-§7 izochl- nolin o wzorze ogólnym 1, w którym R^ i R2, które se jednakowe albo rózne, oznaczaje proste10 147 961 lub rozgalezione grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylowe, alkoksylowe o 1-4 atomach wegla* atomem chlorowca, przez grupe aminowe, NH-alkilowe o 1-2 atomach wegla, grupe N,N-dialkilowe o 1-2 atomach wegla, grupe cykloalkilowe o 5-6 atomach wegla, przez grupe fenylowe, przy czym grupa fenylowa ze swej strony jest ewentualnie dalej podstawiona przez atom chlorowca, grupe alkilowe o 1-2 ato¬ mach wegla, alkoksylowe o 1-2 atomach wegla, dalej R^ i R2 oznaczaje heterocykliczny 5- albo 6-czlonowy pierscien zawierajecy azot zwiezany z lancuchem alkilowym przez atom azotu, który ewentualnie jsko dalszy heteroatom zawiera atom tlenu, przy czym pierscien ten jest ewentual¬ nie podstawiony grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, albo R± i R2 razem z atomem azotu oznaczaja 5- lub 6-czlonowy pierscien, który ewentualnie jako dalsze heteroatomy zawiera tlen lub azot, przy czyn pierscien jest ewentualnie podstawiony przez grupe fenylo-/^ - ^/-alki¬ lowe, a pierscien fenylowy ze swej strony jest podstawiony grupe metoksylowe, albo R2 w przy¬ padku, gdy R^ oznacza wodór, stanowi grupe aminowe, ói-/Z* - C2/"al*cikoalninowa* izopropylide- noiminowa o wzorze 7 albo 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny, zawierajecy azot i ewentualnie jako dalszy heteroatom atom azotu, R3# R4» *$, które se jednakowe albo rózne, oznaczaje atom wodoru lub grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, R7 i RQ, które se jednakowe albo rózne, oznaczaje grupe hydroksylowe lub alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, albo grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, a R6 i Rg oznaczaje atomy wodoru oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami, znamienny tym, ze 3,4-dihydro-12-metylomer- kaptopirydazyno /4#,5#:3,47pirolo /2*l-tfizochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym grupy R3, R4« Rc» R5» R7» *g*¦ Rg maJ9 wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiezkiem ogólnym o wzorze 3, w którym R1 i r^ maje wyzej podane znaczenie i tak otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowane sól addycyjne z kwasem. 2. Sposób wytwarzania 12-aminopirydazyno /^#,5#: 3,47pirolo /2,1-a/izochinoiin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 se jednakowe lub rózne i oznaczaje grupe cykloalkilowe o 3-7 atomach wegla, atomy wodoru, grupe propargilowe, grupe fenylowe, która jest ewentual¬ nie pc"?dynczo lub dwukrotnie podstawiona atomem chlorowca albo grupe metoksylowe lub oznacza¬ je aiki.l podstawiony grupe furylowe lub tienylowe, Rg, R4 i R5, które se jednakowe albo rózne, Oznaczaje atom wodoru lub grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, R7 i Rq, które se jednakowe lub rózne, oznaczaje grupe hydroksylowe, alkoksylowe o 1-4 atomach wegla albo grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, a Rg i Rg oznaczaje atomy wodoru oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 3,4-dihydro-12-metylomerkaptopiryda- no £A* % 5#: 3,47 pirolo /2,1-e/izochinoline o wzorze ogólnym 2, w którym grupy R3, R , R , R-§ RB * Rg maje wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R^ i R2 maje wyzej podane znaczenie i tak otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowane sól addycyjne z kwasem.147 961 R6 f?5 SCH- HN • R2 WZÓR 3 N' <1 ^R2 WZCfR 3a R6 R5 R9 0=CH COOR WZÓR k WZÓR 5 WZÓR 6 /CH3 (-N=C ) CH3 WZdR 7 NH- WZdR 8 N O WZdR 9 NH-CH2-CH2Y3-0CH3 OCH3 WZdR 101V7 961 N-NH NH- ^-NH ,—v /—\ /—\ f—v IJ NH-O NH~V_) Nv_/N-CH2-CH2-^ WZÓR 11 WZOR 12 WZOR 19 WZÓR 20 V NH-CH2^Q ^3 NH-CH2^0: WZOR 13 WZORU WZC(R 21 NH-CH2-CH2-N^S NH-CH2-CH2-N N N^ WZdR 2 2 WZÓR 15 WZdR 16 NHH0~F NH-CH2-CH2-Qg N^N~C3 NH-CH2-CH2-N^O WZOR 23 WZdR 24, / 0CH3 WZdR 18 NH -CH2-CH2-f^ KI ' WZdR17 N- WZOR 25 •0-CH2-0 NH- WZOR 26 NH-CH2-CH2-4VS WZOR 27 -O NH-CH2-CH2-vN- I CH3 WZOR28 nh-ch2-ch2-n\ WZdR 29 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL