JPH0764844B2 - ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 - Google Patents

ピリダジノピロロイソキノリン誘導体

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JPH0764844B2
JPH0764844B2 JP61004892A JP489286A JPH0764844B2 JP H0764844 B2 JPH0764844 B2 JP H0764844B2 JP 61004892 A JP61004892 A JP 61004892A JP 489286 A JP489286 A JP 489286A JP H0764844 B2 JPH0764844 B2 JP H0764844B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 で示される12−アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピ
ロロ〔2,1-a〕イソキノリンならびにその生理的に許容
される酸付加塩に関する。
式中、R1およびR2は互いに同種でも異種でもよく、水
素；C3〜７−シクロアルキル、C2〜５−アルケニル；フ
エニル（この場合フエニル環は１個または２個のハロゲ
ンまたはメトキシ基で置換されていてもよい）；プロパ
ルギル；直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和
C1〜５−アルキル基を意味し、このアルキル基は、ヒド
ロキシ、C1〜４−アルコキシ、ハロゲン、NH2、NH-C1〜
２−アルキル、N,N−ジ−C1〜４−アルキル、NH-C2〜４
−アシル、C3〜７−シクロアルキル、フエニル（この場
合フエニル環はハロゲン、C1〜２−アルキル、C1〜２−
アルコキシ、NH-C1〜２−アルキル、N,N−ジ−C1〜２−
アルキル、NH2、Ｎ−C2〜３−アシルまたはアルキルス
ルホニルアミノで置換されていてもよい）、フリル、チ
エニル、窒素原子１個を含む５もしくは６員の異項環
（さらに１個の酸素または硫黄原子を含有してもよく、
また環はC1〜４−アルキルで置換されていてもよい）で
置換されていてもよく、また R1およびR2はそれらが結合する窒素原子とともに３〜７
員の環を形成することを意味し、この場合この環はさら
に１個の酸素または窒素原子を含有してもよく、また環
はフエニル−C1〜４−アルキル（この場合、フエニル環
は１個または２個のハロゲンまたはメトキシ基で置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよく、また R1が水素原子を意味する場合にはR2はNH2、ジ−C1〜２
−アルキルアミノ、アセトニルアミノ、−NH-C2〜３−
アシル、アルキル部分は炭素原子１〜３個を有するアル
キルスルホニルもしくはアルコキシカルボニル、ジイソ
プロピリデンアミノ基 または窒素原子１個を有しさらに１個の酸素、窒素もし
くは硫黄原子を含んでいてもよい５〜６員環を意味し、 R3、R4およびR5は互いに同種でも異種でもよく、水素ま
たはC1〜４−アルキル基を意味し、 R7およびR8は互いに同種でも異種でもよく、ヒドロキ
シ、C1〜４−アルコキシまたはC1〜４−アルキルチオを
意味し、 R6およびR9は互いに同種でも異種でもよく、水素、ヒド
ロキシ、C1〜４−アルコキシ、C1〜４−アルキルチオま
たは基 （式中、R10は水素またはC1〜４−アルキル、R11はC1〜
４−アルキルであり、この場合アルキル基はヒドロキ
シ、メトキシまたはフルフリルで置換されていてもよ
い）を意味する。
本発明は、特に下記一般式で表わされる化合物およびそ
の酸付加塩に関する： 式中、R1は水素であり、そしてR2はC3-7−シクロアルキ
ル、C2-5アルケニル、場合によりハロゲンまたはメトキ
シによりモノ−またはジ−置換されていてもよいフェニ
ル、プロパルギル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-5アル
キル［このアルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、
N,N−ジ−C1-2アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニ
ル（このフェニルは、場合によりハロゲン、C1-2アルキ
ルまたはC1-2アルコキシにより置換されていてもよ
い）、フリル、チエニル、モルホリノ、ピペラジニルま
たは窒素含有５または６員異項環（５員環は、場合によ
りC1-4アルキルにより置換されていてもよい）により置
換されていてもよい］、NH2−、ジ−C1-2アルキルアミ
ノ、イソプロピリデンイミノ、３−ピラゾリルまたは４
−ピペリジルであり、あるいは R1およびR2は両方とも水素またはC1-5アルキルであり、
あるいは R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なり、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペラジニル
（このピペラジニルは、場合によりフェニル（C1-4）ア
ルキルまたはフェニルにより置換されていてもよく、こ
の後のフェニル環はまた、場合によりハロゲンまたはメ
トキシによりモノ−またはジ−置換されていてもよい）
を表わす。
本発明はさらに、一般式Ｉの化合物の生理的に許容され
る酸付加塩を包含する。
一般式Ｉにおいて、R1およびR2は互いに同種または異種
であつて、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜５
−アルキル基であるか、またはR1は水素であり、R2はア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピリデ
ンイミノ、ジメチルアミノ−C1〜４−アルキル、メトキ
シ−C1〜４−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フエニ
ル、ｐ−ハロゲノフエニル、フエニルエチル（これらの
場合、フエニル環はさらに１個または２個のメトキシ基
で置換されていてもよい）またはピラゾリルであるか、
またはR1およびR2はそれらが結合する窒素原子とともに
モルホリノ環またはピペラジン環を形成することを意味
し、R7およびR8はメトキシを意味する化合物ならびにそ
の生理的に許容される酸付加塩はとくに好ましい化合物
である。
本発明の新規化合物は、一般式II （式中、基R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は先に定義
したと同義である）で示される3,4−ジヒドロ−12−メ
チルメルカプト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリンを一般式III （式中、R1およびR2は先に定義したと同義である）で示
される化合物によつて置換することにより製造できる。
この場合、一般式IIの出発原料を高沸点不活性溶媒たと
えばジメチルホルムアミド、ジルチルアセトアミド、ク
ロロベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等に溶解
し、一般式IIIのアミン成分と反応が終了するまで還流
下に加熱する。反応時間は約１時間から15時間までの間
で、使用する出発原料に依存する。
反応性のアミンをアルコールまたはテトラヒドロフラン
のような溶媒に溶かして使用することもでき、この場
合、置換はオートクレーブ中で行うのが好ましい。
加えるアミンが液体でかつ十分に高い沸点を有する場合
は、他の溶媒を用いないで、過剰のアミン中で反応を行
うこともできる（たとえば、アニリン、モルホリン、フ
エニルエチルアミンの場合）。この場合、反応は必要に
応じて窒素気流下に実施する。
また場合により、置換の際に溶媒として働くと同時に反
応中に分解して必要なアミンを供給する反応原料、たと
えばジメチルホルムアミドを使用することもできる。
本発明の12−アミノ−ピリダジノ−ピラゾロ−イソキノ
リンは塩基であり、慣用方法に従つて、無機または有機
酸により、任意の生理的に危険のない酸付加塩に変換す
ることができる。
塩の形成に適当な酸としては、たとえば、塩酸、臭化水
素酸、ヨー化水素酸、フツ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、バレリア
ン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香
酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フ
タル酸、桂皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸等を挙げることができる。
上述の方法により、以下の最終生成物を得ることができ
る。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−［２−（N,N−
ジメチルアミノ）エチルアミノ］−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ヒドラジノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ン 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジメチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−モルホリノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン−12−アセトン
ヒドラゾン 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−アニリノ−ピリ
ダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン
塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−エチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジエチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロプロピル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソプロピルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−ブチルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−N,N−ジメチル
ヒドラジノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-
a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（２−メトキシ
エチル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（3,4−
ジメトキシフエニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−［（３−ピラゾ
リル）−アミノ］−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロペンチル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロヘキシル
メチルアミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,
1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−プロパルギルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−メ
チルピロリジン−２−イル）エチルアミノ〕−ピリダジ
ノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸
塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ペリジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（１−ピロリジ
ニル）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−プロピルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩 12−アリルアミノ−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕
ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−モルホリ
ノエチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−ペンチルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロヘキシル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−フ
エニルエチル）ピペラジニル〕−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−フルフリルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−メトキシ
プロピルアミノ）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソペンチルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（４−フルオロ
アニリノ）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-
a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（４−ピ
リジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（２−ピ
リジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 12−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミノ
−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（３−チ
エニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕
ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−メ
チルピロール−２−イル）エチルアミノ〕−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−アミノ−ピリダ
ジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩
酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソブチルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ベンジルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩 一般式IIの出発原料は、一般式 （式中、Ｒは炭素原子１個から４個までを有する低級ア
ルキル基であり、基R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は
先に定義したと同義である）で示される化合物に出発
し、これをヒドラジン水和物で置換し、かくして得られ
た一般式 （式中、基R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は先に定義
したと同義である）で示される3,4,11,12−テトラヒド
ロ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン−（12）を五硫化リンと処理して一般式 （式中、基R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は先に定義
したと同義である）で示される相当するチオンに変換
し、このチオ化合物をジメチルアセトアミド／ヨウ化メ
チルで処理して一般式 （式中、基R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は先に定義
したと同義である）で示される相当するメチルメルカプ
ト化合物に導くことによつて製造できる。
一般式IVの出発原料はドイツ特許出願P 34 01 018.1号
の明細書の記載に従い、文献公知の１−（３−フリル）
−3,4−ジヒドロイソキノリンを塩基触媒で転位させる
と得られる。
一般式Ｉの新規12−アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリンは、塩基としても塩の
形でも、動物実験で価値ある治療活性を有する。すなわ
ち本発明の化合物は、ムスカリン受容体に強力に結合す
る。これはラツト脳の各種領域のホモジネートをトリチ
ウム標識Ｎ−メチルスコポラミンとインキユベートし、
これに試験物質を添加する実験で、放射性リガンドが排
除されることにより明らかにされる。この排除は試験物
質とムスカリン−コリン受容体の親和性の程度を示すも
のである〔ワトソン（S.M.Watson）ほか：ライフ・サイ
エンス（Life Sci.）、32、3001〜3011（1983）；ハマ
ー（R.Hammer）ほか：ネイチャー（Nature）、283、90
〜92（1980）〕。
また、摘出モルモツト心耳に対する心収縮力試験におい
て、一般式Ｉの化合物は良好な作用を示した。すなわ
ち、自然拍動単離心耳を用い、陽性変力作用を定量的に
測定して収縮力に対する影響を調べ、収縮力を50％上昇
させる作用物質の量mg/kgをEC50とする〔ライクルほか
（S.R.Reichl,W.Traunecker,A.Engelhardt）：ヨーロッ
パ薬物毒性研究会第12回集会講演集（Proceedings of t
he 12th meeting of the European Society for the st
udy of Drug Toxicity）,Uppsala,1970年６月、エクセ
プタ・メデイカ（Excerpta Medica）、国際学会シリー
ズ（Int.Series）No.220−摘出心耳〕。
これらの所見に基づき、一般式Ｉの化合物またはその酸
付加塩は、心不全および脳代謝障害に対する薬剤の活性
成分として使用できることが明らかである。これらの化
合物は経口的にまた非経口的に使用できる。経口投与の
場合の用量は１回５〜500mg、好ましくは20〜250mg、静
脈内投与の場合の用量は１回0.5〜150mg、好ましくは５
〜50mgである。
適当な使用剤型としては、たとえば錠剤、カプセル剤、
坐剤、液剤、シロツプ、乳化剤、エアゾルまたは分散性
粉末剤を挙げることができる。適当な錠剤は、たとえ
ば、活性物質１種または２種以上を公知の補助剤たとえ
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖のよう
な不活性希釈剤、トーモロコシデンプンまたはアルギン
酸のような崩壊剤、デンプンまたはゼラチンのような結
合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような
滑沢剤および／またはデホ効果もたらす成分たとえばカ
ルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、
セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセ
テートを含む混合物から調製される。錠剤は多層とする
こともできる。
被覆錠は、錠剤の場合と同様にして製剤した中心錠を、
被覆に慣用される成分、たとえばコリドンもしくはシエ
ラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは庶
糖によつて被覆することにより適当に製造できる。デポ
効果を付与するため、あるいは配合禁忌を回避するため
に、中心錠を多層にすることもできる。同様に、デポ効
果を付与するため、被覆を多層にすることも可能であ
る。これらの場合、錠剤について上述した補助剤を使用 本発明の活性物質または活性物質配合物のシロツプ剤
は、甘味剤たとえばサツカリン、シクラメート、グリセ
リンまたは庶糖、ならびに矯味剤たとえばワニリンやオ
レンジエキスのような香料を含有させることができる。
さらに懸濁剤または増粘剤、たとえばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、高分子物質たとえば脂肪アルコ
ールとエチレンオキシドの縮合生成物、または防腐剤た
とえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを添加すること
ができる。
注射用溶液は、常法により、防腐剤たとえばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル、安定化剤たとえばエチレンジア
ミン四酢酸のアルカリ塩を加えて調製し、注射液用フラ
スコまたはアンプルに充填する。
１種または２種以上の活性物質または活性物質配合物を
含有するカプセルは、たとえば、活性物質を不活性担体
たとえば乳糖またはソルビツトと混合し、ゼラチンカプ
セルに充填することにより製造できる。
適当な坐剤は、たとえばその製造に適した担体物質、た
とえば中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくは
その誘導体と混合して製造される。
次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明す
る。
例１ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−［２−（N,N−
ジメチルアミノ）エチルアミノ］−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメルカプ
ト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン8gおよび（N,N−ジメチルアミノエチル）アミ
ン15mlをジメチルアセトアミド100mlにとり、２時間沸
点まで加熱する。室温に冷却し、橙色の溶液を真空中で
濃縮する。油状の残留物をメチレンクロリドにとり、水
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ
たのち、Al2O3カラム〔Al2O3中性、ウエルム（Woel
m）、活性度III、溶出液：メチレンクロリド／メタノー
ル（100:8）〕を通して精製する。生成物をエタノール
に溶解し、エーテル性塩酸を加えると塩酸塩が沈殿す
る。
収量6.6g（理論量の73％）、融点:271-272℃ 例２ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ヒドラジノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ン 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメルカプ
ト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン5gを、200mlのエタノール中、ヒドラジン水和
物10mlと２時間沸点まで加熱する。反応終了後、真空中
で濃縮し、残留物を水と混合し、吸引濾過し、濾斗上の
残留物をエタノール／エーテルから再結晶する。標記化
合物、3.4g（理論量の71％）が得られる。融点254〜257
℃ 例３ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジメチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メルカプト−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ンをジメチルホルムアミド100ml中、沸騰温度に15時間
加熱する。反応終了後、蒸発させ、残留物をメチレンク
ロリドと混合し、吸引濾過する。濾斗上の残留物を熱メ
タノールに溶解し、この塩基にエタノール性塩酸を加え
ると塩酸塩に変換され、沈殿する。
標記化合物の収量:3.6g（理論量の72％）、融点264℃ 例３と同様にして以下の化合物が得られる。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメルカプ
ト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリンを出発原料としてホルムアミドで置換し、3,4
−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−アミノ−ピリダジ
ノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸
塩を得る。融点271℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメルカプ
ト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリンを出発原料としてメチルホルムアミドで置換
し、3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン塩酸塩を得る。融点260〜265℃ 例４ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジメチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メルカプト−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ン5gをジメチルアセトアミド50mlにとり、ジメチルアミ
ン20mlを加えてオートクレーブ中で120℃に10時間加熱
する。反応終了後、溶媒を真空中で留去し、残留物を珪
藻土に通して精製し〔溶出液：メチレンクロリド／メタ
ノール（100:10）〕、塩酸塩を形成させ、メタノールか
ら結晶化させる。
収量3.1g（収率：理論量の63％）、融点264℃ 上述の方法に従つて、以下の化合物が得られる。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩、収量:3.2g（理論量の67％）、融点:260-26
5℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−エチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩、収量:3.1g（理論量の63％）、融点273℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジエチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩、収量:3.4g（理論量の67％）、融点276℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロプロピル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩、収量:2.4g（理論量の46％）、融
点:258℃ 例５ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−モルホリノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ン塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメルカプ
ト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン5gとモルホリン20mlをジメチルアセトアミド10
0mlにとり、沸点に1.5時間加熱する。反応終了後、真空
中で濃縮し、残留物をメチレンクロリド／メタノール混
合物に溶解し、エタノール性塩酸を加えて塩酸塩に変換
し、結晶化させる。標記化合物の収量:3.5g（理論量の6
3％）、融点267℃ 上述の方法に従つて、以下の化合物が得られる。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソプロピルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩、収量3.0g（理論量の57％）、融点23
8℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ブチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩、収量4.2g（理論量の78％）、融点257℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−N,N−ジメチル
ヒドラジノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-
a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.5g（理論量の87％）、
融点:256-257℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（２−メトキシ
エチル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.6g（理論量の67
％）、融点252℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（3,4−
ジメトキシフエニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸
塩、収量5.5g（理論量の78％）、融点257℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−アミノピ
ラゾリル）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-
a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.1g（理論量の68％）、
融点:298-299℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロペンチル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩、収量3.1g（理論量の56％）、融点
265℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロヘキシル
メチルアミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,
1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量5.2g（理論量の87
％）、融点262℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−プロパルギルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩、収量3.7g（理論量の73％）、融点24
7℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−｛２−〔２−
（１−メチル）ピロリジニル〕エチル｝アミノ−ピリダ
ジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩
酸塩、収量4.3g（理論量の69％）、融点256〜258℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ペラジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.3g
（理論量の53％）、融点248〜251℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ピロリジニル−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩、収量3.1g（理論量の59％）、融点277〜278
℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−プロピルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩、収量3.7g（理論量の72％）、融点25
8℃ 12−アリルアミノ−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノ
リン塩酸塩、収量2.7g（理論量の53％）、融点260〜263
℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.
8g（理論量の66％）、融点250〜252℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕
ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量2.4g（理論
量の43％）、融点:245-247℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−モ
ルホリニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.4g
（理論量の54％）、融点:273-274℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−ペンチルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩、収量4.9g（理論量の87％）、融点25
9〜261℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロヘキシル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン塩酸塩3.8g（理論量の66％）、融点253℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−フ
エニルエチル）ピペラジニル〕−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.
8g（理論量の53％）、融点264℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−フルフリルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン塩酸塩、収量3.2g（理論量の56％）、融点243
〜246℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−メトキシ
プロピルアミノ）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.6g（理論量の65
％）、融点:269-270℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソペンチルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イ
ソキノリン塩酸塩、収量3.2g（理論量の58％）、融点25
9℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.3g
（理論量の55％）、融点:275-276℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.2g（理論量の80
％）、融点259℃ 例６ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン−12−アセトン
ヒドラゾン 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ヒドラジノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリ
ン1gをアセトン50mlにとり、1.5時間、沸点に加熱す
る。真空中で濃縮し、冷却して沈殿した結晶を吸引濾過
する。
収量5.1g（理論量の95％）、融点173〜175℃ 例７ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−アニリノ−ピリ
ダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン
塩酸塩 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメルカプ
ト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリンをアニリン50ml中、窒素気流下に６時間沸点に
加熱する。過剰のアニリンを真空中で留去し、残留物を
メチレンクロリド中で摩砕し、吸引濾過し、メタノール
／メチレンクロリドから再結晶する。
収量3.0g（理論量の53％）、融点:287-288℃ 同様にして以下の化合物が得られる。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（４−フルオロ
アニリノ）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-
a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.0g（理論量の67％）、
融点:301-302℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（４−ピ
リジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.1g（理
論量の70％）、融点:235-238℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（２−ピ
リジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.7g（理
論量の62％）、融点:239-241℃ 12−（４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジニル）−3,
4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.
9g（理論量の56％）、融点:240-242℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（３−チ
エニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕
ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量4.0g（理論
量の65％）、融点:257-258℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（２−
（１−メチル）ピロリル）エチル〕アミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸
塩、収量3.6g（理論量の61％）、融点256〜258℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ペリジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン塩酸塩、収量3.6g
（理論量の58％）、融点250℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソブチルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソ
キノリン塩酸塩、融点250℃ 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ベンジルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキ
ノリン塩酸塩、融点257℃ 本例の出発原料3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−
メチルメルカプト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1-a〕イソキノリンは以下のようにして製造され
る。
ａ）3,4,11,12−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリ
ダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン
−12−オン １−ホルミル−5,6−ジヒドロ−8,9−ジメトキシ−ピロ
ロ〔2,1-a〕イソキノリン−２−カルボン酸エチルエス
テル8.25gおよびヒトラジン水和物7mlを沸騰ピリジン40
ml中で３時間攪拌する。冷却後、結晶性の沈殿を吸引濾
過し、付着したピリジンをメタノールで洗浄して除去す
る。得られた生成物は分析的に純粋で、さらに精製する
ことなくそのまま次工程に使用する。
収量7.1g（理論量の95.4％）、融点＞285℃ ｂ）3,4,11,12−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリ
ダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン
−12−チオン 3,4,11,12−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジ
ノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン−12
−オン404gをピリジン2.8lに懸濁し、室温で攪拌しなが
ら五硫化リン302gを一部ずつ急速に加える。温度は軽度
に最高60℃まで上昇し、黄色の溶液が生成し、しばらく
して橙黄色の結晶が沈殿しはじめる。反応混合物を約４
時間、還流下に加熱し、室温に冷却し、結晶を吸引濾過
する。これを水１とエタノール200mlの混合物に浸漬
し、吸引濾過後、真空中60℃で乾燥する。生成物はさら
に精製することなく次工程に使用する。分析用サンプル
はエタノール／メチレンクロリドから再結晶する。
収量392g（理論量の92％）、融点294℃ ｃ）3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルメル
カプト−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕
イソキノリン 3,4,11,12−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジ
ノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1-a〕イソキノリン−12
−チオン100gをジメチルアセトアミド600mlに懸濁し、
室温で攪拌しながらヨウ化メチル20mlを加える。室温で
約20分攪拌すると、橙黄色の溶液を生じ、さらに15分す
ると橙色を帯びた結晶が沈殿する。さらに１時間攪拌し
たのち、結晶を吸引濾過し、メチレンクロリドで洗浄す
る。母液を蒸発させ、メチレンクロリドと摩砕すると第
二の結晶が得られる。沈殿した生成物はNMRスペクトル
により純粋で、ちらに精製することなくそのまま使用す
る。分析用サンプルはジメチルアセトアミドから再結晶
する。
収量99.8g（理論量の96％）、融点254℃ 処方例 ａ）糖衣錠 中心錠１錠中成分 本発明の活性物質 150.0mg 乳糖 50.0mg トーモロコシデンプン 22.0mg ゼラチン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 225.0mg 製法 活性物質と乳糖およびトーモロコシデンプンとの混合物
を10％ゼラチン水溶液に加え、1mm幅の篩を通して顆粒
化し、40℃で乾燥し、さらに篩過する。得られた顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混合して圧縮する。得られ
た中心錠を常法により、庶糖、二酸化チタン、タルクお
よびアラビアゴムを用いて被覆を施こす。得られた糖衣
錠を密蝋で磨く。
１錠重量:200mg ｂ）錠剤 本発明の活性物質 100.0mg 乳糖 40.0mg トーモロコシデンプン 44.0mg 可溶性デンプン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 190.0mg 製法 活性物質とステアリン酸マグネシウムを可溶性デンプン
の水溶液で顆粒化し、この顆粒を乾燥し、乳糖およびト
ーモロコシデンプンと緊密に混合する。この混合物を重
量100mgの錠剤に圧縮すると、１錠中に活性物質約10mg
を含有する。
ｃ）坐剤 １坐剤中成分 本発明の活性物質 120.0mg 坐剤基剤 1680.0mg 製法 微粉末化した活性物質を浸漬ホモジネーターを用いて、
熔融し40℃に冷却した坐剤基剤中に混合しながら加え
る。この混合物をあらかじめ35℃に冷却した型に注ぐ。
ｄ）アンプル 成分 本発明の活性物質 50.0重量部 ピロ亜硫酸ナトリウム 1.0重量部 エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.5重量部 食塩 8.5重量部 再蒸留水 全量1000.0重量部とする 製法 活性物質および補助剤を十分量の水に溶解し、ついで所
望濃度とするために必要な水を加える。この溶液を濾過
し、無菌条件下に1mlアンプルに充填する。アンプルを
滅菌し、熔封する。
１アンプル中に活性物質50.0mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルト スクノレンベルグ ドイツ連邦共和国ガウ−アルゲシヤイム, エルンストールドウイツグ−ストラーセ 66エイ (72)発明者 リカルト ライクスル ドイツ連邦共和国ガウ−アルゲシヤイム, イム ヒツペル 55 (72)発明者 ヘルムツト エンシンゲル ドイツ連邦共和国ヴアケルンハイム，イム ヘレンガルテン 10

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ｛式中、R1は水素であり、そしてR2はC3-7−シクロアル
    キル、C2-5−アルケニル、場合によりハロゲンまたはメ
    トキシによりモノ−またはジ−置換されていてもよいフ
    ェニル、プロパルギル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-5
    −アルキル［このアルキルはヒドロキシ、C1-4−アルコ
    キシ、N,N−ジ−C1-2アルキル、C3-7−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によりフェニルはハロゲン、C1-2−
    アルキルまたはC1-2−アルコキシで置換されていてもよ
    い）、フリル、チエニル、モルホリノ、ピペラジニルま
    たは窒素含有５もしくは６員異項環（５員環は場合によ
    りC1-4アルキルで置換されていてもよい）により置換さ
    れていてもよい］、−NH2、ジ−C1-2−アルキルアミ
    ノ、イソプロピリデンイミノ、３−ピラゾリルまたは４
    −ピペリジルであり、あるいは、 R1およびR2は両方とも水素またはC1-5−アルキルであ
    り、あるいは、 R1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
    り、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペラジニル（ピ
    ペラジニルは場合によりフェニル（C1-4）アルキルまた
    はフェニルにより置換されていてもよく、この後のフェ
    ニル環はまた場合によりハロゲンまたはメトキシにより
    モノ−またはジ−置換されていてもよい）を表す｝で表
    わされる化合物およびその酸付加塩。
  2. 【請求項２】活性成分として、 式（Ｉ） ｛式中、R1は水素であり、そしてR2はC3-7−シクロアル
    キル、C2-5−アルケニル、場合によりハロゲンまたはメ
    トキシによりモノ−またはジ−置換されていてもよいフ
    ェニル、プロパルギル、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-5
    −アルキル［このアルキルはヒドロキシ、C1-4−アルコ
    キシ、N,N−ジ−C1-2アルキル、C3-7−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によりフェニルはハロゲン、C1-2−
    アルキルまたはC1-2−アルコキシにより置換されていて
    もよい）、フリル、チエニル、モルホリノ、ピペラジニ
    ルまたは窒素含有５もしくは６員異項環（５員環は場合
    によりC1-4アルキルで置換されていてもよい）により置
    換されていてもよい］、−NH2、ジ−C1-2−アルキルア
    ミノ、イソプロピリデンイミノ、３−ピラゾリルまたは
    ４−ピペリジルであり、あるいは、 R1およびR2は両方とも水素またはC1-5−アルキルであ
    り、あるいは、 R1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
    り、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペラジニル（ピ
    ペラジニルは場合によりフェニル（C1-4）アルキルまた
    はフェニルにより置換されていてもよく、この後のフェ
    ニル環はまた場合によりハロゲンまたはメトキシにより
    モノ−またはジ−置換されていてもよい）を表す｝で表
    わされる化合物またはその酸付加塩を含有する心不全ま
    たは脳代謝障害治療剤。
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