Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (4S)-6-fluoro-spiro-(chromano-4,4*- -imidazolidyno)-dionu-2*,5* lub jego pochodnej (2R)-metylowej.Oba te niesymetryczne zwiazki pierscieniowe spirohydantoiny, z których pierwszy jest znany pod nazwa eorbinil, a drugi pod nazwa 2-metylo-sorbinll9 maja zdolnosc hamowa¬ nia dzialania reduktazy aldozowej, co umozliwia skuteczne kontrolowanie pewnych komplika¬ cji chronicznej cukrzycy, takich jak zacma cukrzycowa* neuropatia itp.Sorbinil byl pierwszy raz omówiony jako d-6-fluorospiro-(chromano-4,4*-imidazoli- dyno)-dion-2*,5' w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 4130714. Zwiazek ten pierwotnie otrzy¬ mano w wieloetapowym procesie, objemujacym zasadniczo kondensowanie 6-luorochromanonu-4 z cyjankiem potasowym i weglanem amonowym i rozdzielanie wytworzonego dl racemicznego zwiazku posredniego za pomoca 1-brucyny. Stosowany w tym procesie 6-fluorochromanon-4 wy¬ twarzano z p-fluorofenolu w wielu etapach, z których pierwszy polegal na przeprowadzaniu zwiazku wyjsciowego w kwas /3 -(p-fluorofenoksy)-propioniowy, zgodnie z metoda podana przez G. C. Finger i in. w Journal ot the American Chemical Society, tom 81, strona 94 (1959). Kwas otrzymany jako produkt posredni poddawano wewnatrzczasteczkowej kondensacji w obecnosci kwasu polifoeforowego, powodujac zamkniecie pierscienia i wytworzenie zadane¬ go zwiazku chromanonowego.W wyniku dalszych prób opracowano ostatecznie proces wytwarzania sorbinilu, obej¬ mujacy nastepujace etapy: (1) przeprowadzanie p-fluorofenolu w nitryl kwasu fi -(p-fluoro- fenoksy)-propionowego przez dzialanie akrylonitrylem w obecnosci Tritonu B, (2) przemiane otrzymanego nitrylu w kwas fi -(p-fluorofenyoksy)-propionowy za pomoca kwasu solnego, 148 5722 148 572 (3) kondensowanie kwasu /3 -(p-fluorofenoksy)-propionowego w obecnosci stezonego kwasu siarkowego, w temperaturze 50°C, w celu wytworzenia 6-fluorochromanonu-4, (4) kondensowa¬ nie otrzymanego zwiazku z cyjankiem potasu i z weglanem amonu w srodowiska etanolu, w znanych warunkach procesu Bucherer-Berg, w celu wytworzenia racemicznego prekursora sor- blnllu, to Jest dl-6-fluoro-spiro-(chromano-4,4'-imidazolidyno)-diona-2*,5% (5) hydro¬ lize tej racemlcznej splro-hydantolny za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, w cela wytworzenia odpowiedniego spiro-aminokwasu, zwanego kwasem 4-amino-6-fluorochromano- karboksylowym-4, (6) traktowanie tego nie dajacego sie latwo wyosobnic kwasu In situ cy¬ janianem sodowym lub potasowym (po uprzednim dostosowania wartosci pH wodnego roztworu), w celu przeprowadzenia aminokwasu w odpowiedni kwas hydantoinowy, zwany kwasem 6-fluoro- 4-ureidochromanokarboksylowym-4# (7) rozdzielanie tego kwasu hydantoinowego metoda poda¬ na w opisie patentowym St. Zj. Anu nr 4435578, przez traktowanie 1-(-)-efedryna w uwodnio¬ nym metanolu, w celu wytworzenia soli 1-(-)-efedryny z kwasem (4S)-6-fluoro-4-ureidochro- manokarboksylowym-4 i (S) przeprowadzenie otrzymanej krystalicznej soli w sorbinil przez ogrzewanie diastereoizomeru w lodowatym kwasie octowym, co powodowalo przemiane w zadany (4S)-6-fluoro-spiro-(chromano-4,4'-imidazolidyno)-dion-2*,5".* Pochodna (2R)-metylowa sorbinilu byla pierwszy raz omówiona w opublikowanym bry¬ tyjskim zgloszeniu wynalazku nr 2 080 30^ A, gdzie nazwano ja d-6-fluoro-2-metylo-spiro- (chromano^4,4'-ifl)idazolidyno)-dionem-2',5'. Wytworzono ja w sposób w pewnej mierze analo¬ giczny do opisanej wyzej metody oryginalnej, wychodzac z p-fluorofenolu i przechodzac przez 6-fluoro-2-metylochromanon-4, wytworzony przez kondensowanie p-fluorofenolu z kwasem krotonowym, w obecnosci kwasu polifosforowego. Wytworzony 6-fluoro-2-metylochromanon-4 kondensowano nastepnie z cyjankiem potasowym i weglanem amonowym w zwykly sposób, otrzymu¬ jac ostatecznie dl-6-fluoro-2-metylo-spiro-(chromano-4,4'-imidazolidyno)-dion-2',5' w po¬ staci zadanego diastereoizomeru. Przez rozdzielanie tego zwiazku dl za pomoca wodnego roz¬ tworu wodorotlenku metylochinoniowego otrzymywano ostatecznie zadany d-6-fluoro-2-metylo- spiro-(chromano-4,4*-imidazolidyno)-dion-2",5*, który zgodnie z obecnie stosowanym nazew¬ nictwem prawidlowiej jest nazywac (43)(2R)-6-fluoro-2-metylo-spiro-(chromano-4,4*-imidazo- lidyno)-dionem-2',5*'.Przedmiotem wynalazku jest nowy i szczególnie korzystny sposób wytwarzania (4S)-6- -fluoro-spiro-(chromano-4,4*-imidazolidyno)-dionu-2',5' lub jego pochodnej (2R)-metylowej, to jest zwiazków o wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki te wytwarza sie w ten sposób, ze ester (S)-metylowy albo (S)-etylo- wy kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R" oznacza rodnik metylowy lub etylowy, poddaje sie w kwasnym srodowisku re¬ akcji z cyjanianem metalu alkalicznego. Na ester o wzorze 6 dziala sie uzytym w nadmiarze cyjanianem metalu alkalicznego, takiego jak cyjanian sodowy lub potasowy, a dla uzyskania srodowiska kwasnego korzystnie stosuje sie nizsze kwasy alkanojednokarboksylowe, majace do 4 atomów wegla, takie jak lodowaty kwas octowy.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 20°C do okolo 120°C, przy czym korzy¬ stnie jest prowadzic reakcje poczatkowo w ciagu co najmniej 16 godzin w temperaturze poko¬ jowej i nastepnie konczyc proces w temperaturze wyzszej, np. okolo 100 - 120° C, w ciagu okolo 2-5 godzin. W ten sposób, rozdzielony ester aminokwasu zostaje najpierw przeprowa¬ dzony w odpowiadajaca mu pochodna 4-ureidowa, stanowiaca produkt reakcji prowadzonej w temperaturze pokojowej. Produktu tego nie wyosobnia sie, lecz wykrywa go metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej (TLC) i wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), razem z pewna iloscia ostatecznego produktu hydantoinowego, który wytwarza sie powoli w tempera¬ turze pokojowej. Gdy ester aminokwasu jest calkowicie przeprowadzony w ester ureidowy,148 572 3 wówczas ogrzewa sie go In sita 1 w wyzszej temperaturze nastepuje szybciej zamkniecie pierscienia, z wytworzeniem zwiazku spiro-hydantoinowego, to jest zakonczenie procesu* Jak wspomniano wyzej, w procesie tym korzystnie stosuje sie cyjanian sodowy lub potasowy, przy czym wystarcza, gdy jest on w ilosci równomolowej wzgledem wyjsciowego estru o wzorze 6, ale pozadane jest stosowanie nadmiaru, co najmniej jednomolowego. Po zakonczeniu tego eta¬ pu zadany produkt koncowy splro-hydantolnowy wyosobnia sie latwo z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, np. najpierw zateza sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem, do pozo¬ stalosci dodaje wody, powodujac wytracanie produktu* Nozna tez traktowac stezona mieszani¬ ne rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, takim jak octan etylu, a nastepnie oczy¬ szczac otrzymany roztwór organiczny i usuwac z niego rozpuszczalnik organiczny. W ten spo¬ sób, ester (S)-metylowy kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 6, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, przeprowadza sie poprzez ester (S)-metylowy kwasu 6-fluoro-4- ureidochromanokarboksylowego-4 w (4S)-6-fluoro-spiro-(chromano-4,4*-imidazolidyno)-dion- 2',5' o wzorze 7, to jest w sorbinll. natomiast ester (4S)(2R)-metylowy kwasu 4-amino-6- -fluoro-2-metylochromanokarboksylowego-4 o wzorze 6f w którym R oznacza rodnik metylowy, przeprowadza sie poprzez ester (4S)(2R)-metylowy kwasu 6-fluoro-2-metylo-4-ureidochromano- karboksylowego-4 w (4S)(2R)-6-fluoro-2-metylo-spiro-(cliromano-4f4 2*,5' o wzorze 7, to jest w (2R)-metylosorbinil.Zwiazki o wzorze 6, bedace produktami wyjsciowymi w procesie wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi 1 wytwarza sie je korzystnie na drodze reakcji, których przebieg przed¬ stawia schemat podany na rysunku.Pierwszy etap tego procesu obejmuje amldoalkilowanla odpowiedniego halogenku niz¬ szego fi -(4-fluorofenoksy)-alkilu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a X oznacza atom chlorowca, za pomoca N-benzoilo- ot -hydroksygllcyny lub N-(nizszy alkanoil)- 06 -hydroksygllcyny o wzorze R'COHHCH(OH)COOHf w którym R* oznacza rodnik fenylowy lub rodnik (C1-C.)alkilowyf prowadzac te reakcje w srodowisku kwasnym i powodujac wytworzenie jako produktu posredniego pochodnej 2-amidoalkilowanej o wzorze 2, w którym R, R* i X maja wyzej podane znaczenie. Oba skladniki tej reakcji sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymi metodami, przy czym szczególy w tym zakresie podano nizej w przepisach A - G.Drugi etap procesu obejmuje odwodnienie 1 spiroalkilowanie zwiazku o wzorze 2 przez dzialanie srodkiem odwadniajacym i zasada, dla wytworzenia spiro-oksazolidynonu-5 o wzorze 3. Zwiazki o wzorze 3 sa zwiazkami nowymi. We wzorze 3 symbole Ri R' maja wy¬ zej podane znaczenie, ale korzystnie R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i R ozna¬ cza grupe benzoilowa lub acetylowa, takie jak np. 6-fluoro-spiro-(chromano-4,4#-2'-feny- looksazolidynon-5')# 6-fluoro-spiro-(chromano-4,4'-2'-cQetylooksazolidynon-5') oraz 6-flu- oro-(2R)-metylo-epiro(-chromano-4,4*-2'-fenylooksazolidynon-5*)« W trzecim etapie, zwiazek o wzorze 3 kontaktuje sie z mieszanina jednokarboksylo- wego kwasu nizszego alkanu, zawierajacego do 4 atomów wegla, i odpowiedniego kwasu chlo¬ rowcowodórowego, w podwyzszonej temperaturze, dla spowodowania hydrolizy zwiazku o wzorze 3 i wytworzenia zadanego spiroaminokwasu o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie. Czwarty etap procesu obejmuje poddawanie kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowe- go-4 lub kwasu (2R)-4-amino-6-fluoro-2-metylochromanokarboksylowego-4 o wzorze 4, w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem chlorowcowodorowym, estryfikacji za pomoca chlorku tionylu i odpowiedniego, nizszego alkanolu, a nastepnie traktowanie zasada, w celu wytworzenia produktu posredniego w postaci racemicznego estru metylowego lub etylowego o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie i Rn oznacza rodnik metylowy lub etylowy. Zwiazki o wzorze 5 sa zwiazkami nowymi. Reakcje te prowadzi sie latwo znanymi metodami estryfikacji, a najkorzystniej dzialajac na kwas chlorkiem tionylu i odpowiednim nizszym alkanolem,4 148 572 dobranym w zwykly sposób [ np. patrz L. F. Fieser i Mc Pieser, "Reagenta for Organie Syn- thesis", tom 1, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y« (1967), strona 1160J .Kwas poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w srodowisku wybranego alkanolu, np. metanolu lub etanolu, w temperaturze od okolo -15°C do okolo 10°C, wytwarzajac odpowiedni chlorek. Mieszanine zawierajaca ten produkt posredni ogrzewa sie do temperatury od okolo 50°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w celu przeprowadzenia chlorku w zadany ester. Aczkolwiek czas nie ma zasadniczo decydujacego znaczenia w tej reakcji, to jednak prowadzi sie reakcje w ciagu co najmniej okolo 1 godziny, przy czym czas ten moze sie zmieniac 1 w zaleznosci od stosowanej temperatury. Po zakonczeniu reakcji, otrzymany race- miczny ester wyosobnia sie latwo z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, np. najpierw zateza sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem, w celu usuniecia nadmiaru alkanolu 1 innych lotnych skladników, po czym pozostalosc rozciera sie z niepolarnym rozpuszczalni¬ kiem, takim jak eter dwuetylowy.Ester spiroaminokwasu o wzorze 5 wyosobnia sie w postaci soli addycyjnej z kwasem chlorowcowodórowym i nastepnie traktuje go w znany sposób zasada, wytwarzajac odpowiedni racemiczny ester metylowy lub etylowy spiroaminokwasu o wzorze 5 w postaci wolnego zwiaz¬ ku, a nie soli. V ten sposób, sól addycyjna kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 4 z kwasem chlorowcowodórowym zostaje poprzez chlorek kwasu przeksztalcona osta¬ tecznie w ester metylowy kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 5. Mozna tez sól addycyjna estru o wzorze 5 z kwasem chlorowcowodórowym stosowac w dalszym etapie procesu bez dalszego traktowania.Ostatni etap procesu obejmuje rozdzielanie racemicznego estru o wzorze 5 na drodze reakcji z ot -chymotrypsyna, w celu wytworzenia zadanego estru (S)-metylowego lub (3)-ety- lowego o wzorze 6. Reakcje te prowadzi sie korzystnie poddajac racemiczny ester w slabo kwasnym (wartosc pH okolo 5) roztworze enzymatycznemu dzialaniu wspomnianego wyzej enzymu proteazy, który selektywnie hydrolizuje (R)-ester, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu, podczas gdy (S)-ester pozostaje w zasadzie nienaruszony. Aczkolwiek stosowanie OC -chymo- trypsyny i pokrewnych proteaz do stereoselektywnej hydrolizy estrów OC-aminokwasów jest znane /"patrz np. J. Bryan Jones i J. F. Beck, "Techniaues of Chemistry", tom X (stosowa¬ nie ukladów biologicznych w chemii organicznej), Jones, Sih and PerlaM Editors, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. 1970, rozdzial 4J, prowadzona tu reakcja jest pierwszym znanym przypadkiem rozdzielania estru spiro-aminokwasu. Rozdzielanie prowadzi sie w roz¬ cienczonej wodnej solance lub w roztworze alkoholu, np. nizszego alkanolu zawierajacego do 4 atomów wegla, utrzymujac wartosc pH okolo 5 i jako srodek rozdzielajacy stosuje sie znana oC -chymotrypsyne.Ilosc stosowanej tu oC-chymotrypsyny nie ma decydujacego znaczenia, ale powinna byc dostateczna do katalizowania stereospecyficznej hydrolizy. Najkorzystniej jest jednak stosowac ja w nadmiarze co najmniej okolo 5% wagowych w stosunku do ilosci racemicznego estru, gdyz wówczas osiaga sie najlepsze wyniki. Aczkolwiek czas i temperatura nie sa tu decydujacymi czynnikami, to jednak te stereoselektywna hydrolize zwykle prowadzi sie w temperaturze pokojowej az do chwili, gdy przyrzad mierzacy wartosc pH wykaze ustanie po¬ bierania zasady. Po zakonczeniu tego etapu, zadany ester (S)-metylowy lub (S)-etylowy wy¬ osobnia sie latwo z wodnej mieszaniny reakcyjnej. Najpierw doprowadza sie wartosc pH do okolo 1,5 - 2,0 i nastepnie ekstrahuje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, ta¬ kim jak octan etylu, po czym wartosc pH oddzielonej fazy wodnej doprowadza sie do okolo 10 i dalej ekstrahuje wspomnianym wyzej rozpuszczalnikiem, wyosobniajac zadany produkt.W ten sposób, ester metylowy kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza sie w ester (S)-metylowy kwasu 4-amino-6- fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 6, bedacy prekursorem sorbinilu. W podobny spo-148 572 5 sób, ester metylowy kwasu 4-ajnino-6-fluoro-(2H)-metylochromanokarboksylowego-4 o wzorze 5, w którym R oznacza rodnik metylowy, przeprowadza sie w ester (4S)(2R)-metylowy kwasu 4-ami- no-6-fluoro-2-metylochromanokarboksylowego-4 o wzorze 6, bedacy prekursorem (2R)-metylo- sorbinilu.Omówiony wyzej proces ma szereg zalet. Na przyklad, unika sie tu stosowania silnie toksycznej brucyny, akrylonitrylu 1 cyjanku potasowego, które wymagaja pracy w specjalnych warunkach. Stosowanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 4 umozliwia enzymatyczne rozdzielanie odpowiedniego estru metylowego, a przy wytwarzaniu (2R)-metylosorblnllu (wzór 7, w którym R oznacza rodnik metylowy) absolutne polozenie podstawnlka metylowego w pozycji 2 jest z góry przesadzone, poniewaz w tym procesie nie przechodzi sie przez racemat przy C-2, lecz wychodzi z odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, pochodzacego ostatecznie od naturalnego (S)- mleczanu etylowego.Sposoby wytwarzania zwiazków przejsciowych zilustrowano ponizej w przepisach A - T, a sposób wedlug wynalazku - w przykladach I - VI.Przepis A. Bromek 2-(4#-fluorofenoksy)-etylowy wytwarza sie w jednoetapowej reak¬ cji z p-fluorofenolu i 1,2-dwubromoetanu, zgodnie ze znana metoda, podana przez CS. Mar- vel i in. £"patrz CS. Marrel i In.* "Organie Syntheses", Oollective Vol. I, H. Gilmen i A. H. Blatt, wydawcy, John Wiley and Sons, Inc., New lork, N.I. 1944, strona 436J dla wytwarzania bromku fenoksyetylowego. Zamiast fenolu jako produkt wyjsciowy stosuje sie p-fluorofenol• Otrzymany czysty produkt koncowy, to jest bromek 2-(4'-fluorofenoksy)-etylowy czy¬ li 4-(2-bromoetoksy)-fluorobenzen (86# wydajnosci teoretycznej) jest bezbarwnym cialem stalym o temperaturze topnienia 58 — 60 C.NMR (CDCl^) : 7,1 (m, 4 aromatyczna CH), 4,3 (t, 2, OCHg), 3,7 (t, 2, BrCH2).Obliczono dla wzoru CgHgBrFO: 43,84 % C 3,65 % H Znaleziono: 44,03 % C 3,70 % H Przepis B. Postepuje sie jak w przepisie A, lecz zamiast 1,2-dwubromoeta^j sto¬ suje 1t2-dwuchloroetan, przy takich samych stosunkach molowych.Otrzymuje sie chlorek 2-(4'- fiuorofenoksy)-etylowy czyli 4-(2*-chloroetoksy)-flu- orobenzen (66% wydajnosci teoretycznej) w postaci bezbarwnego oleju, który wykazuje naste¬ pujace widmo magnetycznego rezonansu jadrowego: NMR (CDC1-) tf : 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,8 (t, 2).Przepis C. Do roztworu 139 g (0,53 mola) trójfenylofoefiny w 1,5 litra benzenu dodaje sie w 6 oddzielnych porcjach 134,5 g (0,53 mola) jodu 1 miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 79 ml (0,98 mola) pirydyny, a nastepnie 50 g (0,32 mola) 2-(4*-fluorofenoksy)-etanolu, wytworzonego sposobem podanym w opisie patento¬ wym St.Zj.Am. nr 4341905 i rozpuszczonego w 250 ml benzenu. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym rozciencza 200 ml metanolu. W tym czasie tworza sie juz stale osady, które odsacza sie i przesacz plucze kolejno 50C ml wo¬ dy, 500 ml 10# roztworu wodnego wodorosiarczynu sodowego, 500 ml wody, 2 porcjami po 500 ml 1n kwasu solnego i 200 ml solanki.Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem benzen i do pozostalosci do¬ daje heksanów, otrzymujac 78 g (92# wydajnosci teoretycznej) czystego jodku 2-(4'-fluoro- fenoksy)-etylowego, czyli 4-(2'-jodoetoksy)-fluorobenzenu w postaci stalego produktu o barwie bialej, temperatura topnienia 41-43°C; NMR (CDC1-) cT : 7,0 (mf 4), 4,2 (t, 2), 3,4 (t, 2).Przepis D. Do roztworu 7,5 g (0,067 mola) p-fluorofenolu, 7,9 g (0,067 mola) (S)-mleczanu etylowego i 18,75 g (0,067 mola) trójfenylofoefiny w 100 ml tetrahydrofuranu wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 12,5 g (0,067 mola) azodwukarboksylanu dwuetylowego6 148 572 w 50 ml tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Nastepnie odparowuje sie tetrahydrofuran pod zmniejszonym cisnieniem 1 dodaje mie¬ szanine 150 ml eteru dwuetylowego z 150 ml heksanu, powodujac wytracenie sie osadu. Osad ten odsacza sie, przemywa heksanami i odrzuca. Przesacz plucze sie 2 porcjami po 50 ml 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 50 ml wody i 50 ml solanki, po czym suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, przesaczono 1 z przesaczu odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem rozpuszczalniki.Oleista pozostalosc poddaje sie destylacji prózniowej, otrzymujac 10,2 g (12% wy¬ dajnosci teoretycznej) czystego (R)-2-(4*-fluorofenoksy)-propionianu etylowego o tempera¬ turze wrzenia 90-92°C (93 Pa); [&] %* «-37,4° (c - 2,148, CHC13); IR (CHClj) 1748 (c « 0) cnT1j NMR (CDC13) cf : 7,0 (m, 4, aromatyczna CH), 4,8 (a* 1), 4,3 (q, 2), 1,6 (d, 3)t 1,3 (t, 3).Obliczono dla C^H^K^: 62,26 % C 6,13 % H Znaleziono: 62,25 %C 6,22 % H Przepis S. 27*3 g (0,129 mola) estru (R)-etylowego kwasu 2-(4*-fluorofenoksy)- proplonowego, wytworzonego w sposób podany w przepisie D, rozpuszcza sie w 100 ml bezwod¬ nego tetrahydrofuranu 1 mieszajac wkrapla do zawiesiny 3,8 g (0,1 mola) wodorku litowogli- nowego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu 1 po zakonczeniu wkraplania miesza w ciagu 3 godzin. Nastepnie, nadal mieszajac, wkrapla sie 30 ml 10% roztworu wodnego tetrahydrofura¬ nu, 8 ml nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodowego i na koniec dodaje 5 g stalego siarczanu sodowego, po czym miesza sie w ciagu nocy (okolo 16 godzin) w temperaturze poko¬ jowej, w celu doprowadzenia reakcji do konca, utrzymujac nadmiar wodorku. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa go 2 porcjami po 75 ml goracego tetrahydrofuranu, przesacz wraz z popluczynami odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia tetrahydrofuranu i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem* Oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ostatecz¬ nie 20,3 g (94* wydajnosci teoretycznej) czystego (R)-2-(4'-fluorofenoksy)-propanolu w tem¬ peraturze wrzenia 85-95°C (80 Pa); [ocJ l5 - 33,0° (c-2,125, MeOH); NMR (CDClj) £ : 7,1 (m, 4), 4,4 (m, 1), 3,8 (d, 2), 3,0 (szerokie s, OH), 1,3 (d, 3).Przepis F. 19,8 g (0,124 mola) boru wkrapla sie do roztworu 20 g (0,118 mola) (R)-2-(4*-fluorofenoksypropanolu, wytworzonego sposobem podanym w przepisie E i 32,4 g (0,124 mola) trójfenylofosfiny w 75 ml dwumetyloformamidu, utrzymujac temperature ponizej 25°C przez chlodzenie w kapieli z lodowata woda. Nastepnie miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 18 godzin, po czym rozciencza otrzymany roztwór 500 ml octanu etylu i plucze 3 porcjami po 200 ml wody, 150 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, 150 ml wody i 75 ml solanki. Rrzemyty roztwór w octanie etylu suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesacza i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine rozciencza sie 250 ml heksanów, miesza w ciagu 0,5 godziny, odsacza wytworzony osad i od¬ parowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ostatecz¬ nie 22,16 g (80# wydajnosci teoretycznej) czystego (R)-1-bromo-2-(4'-fluorofenoksy)-propanu o temperaturze wrzenia 83-85°C (20 Pa); focj £5 -10,2° (c«2,258, MeOH); IR (CHC1-) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m), 1495 (m) cm'1; NMR (CDC13) : 7,1 (m, 4), 4,5 (m, 1), 3,5 (m, 2), 1,4 (d, 3); widmo masowe (m/e 232/231 (M+), 112 (pik podstawowy, fluorofenol).Obliczono dla C^^BrFO: 46,35 % 0 4,29 % H Znaleziono: 46,36 %C 4,26 % E148 572 7 Przepis 6. 6 g (0,1 mola) acetamidu i 9 g (0,12 mola) wódzlanu kwasu glloksalo- wego rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy (oko¬ lo 16 godzin), po czym odparowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ole¬ ista pozostalosc, która nie krystalizuje. Ten surowy produkt (4*7 g) stanowil mieszanine, która, jak wykazala analiza NMR, skladala sie z N-acetylo- oC-hydroksyglicyny [ wedlug Buli, Soc. Chim. Fr. II, 246 (1978) czysty jednowodzlan topnieje w temperaturze 57°CJ i acetamidu.Mieszanine te stosowano jako produkt posredni dalej bez oczyszczania. NMR (DMSO-dg) cT : 8,6 (d, 1, NH), 5,4 (d, 1, -CH), 6,7 (HgO), 2,8 (2a), 2,0 (sf 3).Przepis H. 188,5 g (0,86 mola) 4-(2'-bromoetoksy)-fluorobenzenu, wytworzonego sposobem podanym w przepisie A, dodaje sie powoli, stosujac mechaniczne mieszanie, do 620 ml zimnego kwasu metanosulfonowego. Do otrzymanego roztworu, utrzymywanego w temperaturze < 15°C dodaje sie w kilku porcjach, w ciagu 20 minut, 156 g (0,8 mola) N-benzoilo- °^- hydroksygllcyny, produkowanej przez Aldrich Chemical Co., Lnc, Milwaukee, Wisconein, pod nazwa kwasu oC -hydroksyhipurowego. Otrzymana mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej (okolo 20°C) i nastepnie miesza w ciagu 40 godzin. Otrzymany lepki roztwór wlewa sie na lód (okolo 1,5 litra) i stale mieszajac powoduje wytracanie sie suro¬ wego produktu w postaci ciala stalego o barwie zóltej. Produkt ten odsacza sie, przemywa woda i etanolem, a nastepnie suszy w powietrzu do stalej wagi. Otrzymuje sie ostatecznie 310 g (95# wydajnosci teoretycznej) czystej N-benzoilo-2-(2*-bromoetoksy)-5-fluorofenylo- glicyny w postaci proszku o barwie bialej, który mieknie w temperaturze 208°C i topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 216-219°C Po przekrystallzowaniu z goracego metanolu otrzymuje sie produkt o czystosci anali¬ tycznej, mieknacy w temperaturze 221°C i topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 232,5-234°C. IR (KBr) 3568-2400 (szerokie), 1744 (s), 1730 (s), 1632 (s), 1605 (s) cm"1, NMR (CDC13) (DMS0-d6) Ó* : 8,9 (d, k, NH), 8,0 (m, 2, o-benzoil CH), 7,55 (3, §, p-benzoil CH), 7,2 (m, 3, p-fluorofenoksy CH), 6,1 [d, 1, -CH (NHCO fenylo)-C00H J, 4,4 (t, 2,' -CH20-), 3,8 (t, 2, -CH2Br); widmo masowe (m/e) 395,9 (M+), 351 (M+ -C00H).Obliczono dla C^H^NBrPO^: 51,56 % C 3,82 % H 3,54 % N Znaleziono: 51,42 % C 3,96 % H 3,64 % N Przepis I. 1,3 kg (6,6 mola) kwasu oL -hydroksyhipurowego dodaje sie w kilku por¬ cjach, w ciagu 25 minut do 1,6 litra SQ% kwasu siarkowego, stosujac kapiel lodowa, aby utrzymac mieszanine w temperaturze ponizej -32°C. Do otrzymanego roztworu, nadal chlodzac i mieszajac, dodaje sie ciaglym strumieniem w ciagu 45 minut roztwór 1,42 kg (6,5 mola) 4-(2*-bromoetoksy)-fluorobenzenu w 1,6 litra lodowego kwasu octowego i utrzymuje mieszani¬ ne w temperaturze 30-36°C. Nastepnie miesza sie w temperaturze 30°C w ciagu 1,5 godziny, dodaje 1,5 kg lodu oraz 12,3 litra wody ochlodzonej do temperatury 10°C i za pomoca chlo¬ dzenia od zewnatrz utrzymuje sie temperature mieszaniny ^ 25°C. Wytracony produkt granu¬ luje sie mieszajac w ciagu 1 godziny, po czym odsacza, przemywa go starannie 4 litrami wo¬ dy i suszy w powietrzu do stalej wagi.Otrzymuje sie 2,3 kg (90# wydajnosci teoretycznej) czystej N-benzoilo-2-(2*-bromo- etoksy)-5-*luorofenyloglicyny, identycznej pod kazdym wzgledem z produktem otrzymanym w sposób opisany w przepisie H.Przepis J. Powtarza sie proces opisany w przepisie H, ale stosujac jakc produkt wyjsciowy zamiast 4-(2'-bromoetoksy)-fluorobenzenu 4-(2*-chloroetoksy)-fluorobenzen, wy¬ tworzony sposobem podanym w przepisie B. Skladniki reakcji stosuje sie tez w takich samych stosunkach molowych jak podano wyzej.Otrzymuje sie N-benzoilo-2-(2'-chloroetoksy)-5-fluorofenyloglicyne (92# rydajnosci8 148 572 teoretycznej) o temperaturze topnienia 221-224°C; NMR (DMSO-d^) (f : 9f0 (d, J-7Hz), 8,1 (m, 2), 7,8-7,1 (m, 6), 6,2 (d, J«7Hz), 4,4 (m, 2), 4,0 (m, 2)| widmo masowe (m/e) 352/354 (M*, Cl izotop), 105 (pik podstawowy, C6H5C«0+).Obliczono dla C17H15JC1N04: 58f09 % C 4,31 % H 3»99 % N Znaleziono: 57,56 % C 4,38 * H 3,81 % N Przepis I. Powtarza sie proces opisany w przepisie H, ale stosujac Jako produkt wyjsciowy zamiast 4-(2*-bromoetoksy)-fluorobenzenu 4-(2*-jodoetoksy)-fluorobenzen, wytwo¬ rzony sposobem podanym wyzej w przepisie C. Skladniki reakcji stosuje sie tez w podanych wyzej stosunkach molowych* Otrzymuje sie N-benzoilo-2-(2'-jodoetoksy)-5-fluorofenyloglic5rne (wydajnosc 88#) o temperaturze topnienia 210-220°0 (ciemnieje) i 229-232°C (rozklad)* IR (KBr) 3432 (s), 1745 (s), 1632 (s), 1576 (s), 1530 (s), 1498 (s) cm"1, NMR (DMS0-d6) (T : 9,05 (d, 1), 8,2-7,0 (m, 8), 6,3 (d, 1), 4,4 (t, 2), 3,6 (t, 2); widmo masowe (m/e) 444 (M+), 398 (M+ -HC02),fl05 pik podstawowy, C^HgC-O*).Obliczono dla C17H15?JH04: 46,09X0 3,42 % H 3,16 % N Znaleziono: 46,07 * C 3,52 % H 3,07 % N Przepis L. 4,35 g (0,02 mola) 4-(2r-bromoetoksy)-fiuorobenzenu i 4,7 g (0,035 mola w przeliczeniu na produkt 100*) N-acetylo-o6-hydroksyglicyny, wytworzonej sposobem poda¬ nym w przepisie G, miesza sie chlodzac i w ciagu 5 minut wkrapla 13 ml kwasu metanosulfo- nowego, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin.Otrzymana mieszanine wlewa sie do lodowatej wody, odsacza wytracony osad i suszy go do stalej wagi* Otrzymuje sie 3,8 g (56# wydajnosci teoretycznej) czystej N-acetylo-N-(2*-bromo- etoksy)-5-fluorofenyloglicyny, topniejacej z objawami rozkladu w temperaturze 170-178°C, IR (LBr) 3367 (a), 1731 (fl), 1595 (s), 1535 (s), 1502 (s) cnT1, NMR (DMSO-dg) (f : 8,6 (d, 1), 7,3 (m, 3), 5,9 (d, 1), 5,5-4,5 (szerokie, OH), 4,5 (t, 2), 3,9 (m, 2), 2,0 (s, 3); widmo masowe (m/e) 334/336 (M*, Br).Przepis M* Postepuje sie w sposób opisany w przepisie H, ale jako produkt wyjs¬ ciowy, zamiast 4-(2*-bromoetoksy)-fluorobenzenu, stosuje sie (R)-1-bromo-2-(4'-fluorofeno- ksy)-propan, wytworzony sposobem podanym w przepisie P. Skladniki reakcji stosuje sie w podanych wyzej stosunkach molowych.Otrzymuje sie N-benzoilo-2- £"(2'R)-1 '-bromopropoksy^ -5-fluoro-(R)(S)-fenylogli- cyne (wydajnosc 83*) o temperaturze topnienia 203-210°C. NMR (DMSO-dg) Ó* : 8,9 (t, 1), 8,2-7,1 (m, 8), 6,1 (d, 2), 4,7 (m, 1), 3,7 (d, 2), 1,3 (dd, 3).Obliczono: dla CjgH^PBrNO^: 52,73 % C 4,18 % H 3,42 % N Znaleziono: 52,78 % C 4,22 % H 3,40 % N Przepis N. 50 g (0,126 mola) N-benzoilo-2-(2'-bromoetoksy)-5-fluorofenyloglicyny, wytworzonej sposobem podanym w przepisie H i 25 g (0,252 mola) bezwodnika octowego w 250 ml tetrahydrofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, powodujac wytwo¬ rzenie 4'- £"2-(2-bromoetokBy)-5-fluorofenyloJ -2*- fenylooksazolidynonu-5'. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5°C, wkrapla roztwór 25,5 g (0,252 mola) trójetylo- aminy i ogrzewa powoli do temperatury pokojowej, po czym miesza w tej temperaturze w ciagu 18 godzin. Wytracony w pewnej ilosci bromowodorek trójetyloaminy odsacza sie, przemywa te trahydrofuranem i z przesaczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem tetrahydrofuran i nadmiar bezwodnika octowego. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa roztwór dwukrotnie woda, nastepnie 5% roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego, 1n kwasem solnym i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego (solanka), po czym suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym, odsacza srodek suszacy i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.148 572 9 Otrzymuje sie oleista pozostalosc o barwie pomaranczowej, z wydajnoscia wynoszaca 75-95# wydajnosci teoretycznej. Jest to zasadniczo czysty 6-fluoro-spiro-(chromano-4,4*, 2#-fenylooksazolidynon-5')t nadajacy sie do dalszej reakcji. IR (CH2C12) 1825 (s), 1819 (a), 1651 (s), 1492 (e) cm"1, NMR (CDCl^) (T : 8,2 (m, 3t aromatyczna CH), 7,8 (m, 3f m, p-benzoilo CH), 7,0 (m, 2), 6,7 (m, 1, fluoroaromatyczna CH), 4,5 (m, 2, -CI^O-), 2,3 (t, 2, -CHg-CHg-); widmo masowe (m/e) 297 (M+), 269 (M* -C02), 253 (M+ -C02), 104,9 (pik pod¬ stawowy, CgH-C^0*)# Przepis 0, Do zawiesiny 2,363 kg (6,0 moli) N-benzoilo-2-(2*-bromoetoksy)-5-flu- orofenyloglicyny w 1,8 litra bezwodnego dwumetylorormamidu dodaje sie w 1 procji 1,218 kg (11,9 mola) bezwodnika octowego, chlodzi mieszanine do temperatury 20°C w kapieli wodnej, utrzymywanej w temperaturze 10°C i w ciagu 40 minut dodaje powoli 1,218 kg (12 moli) trój- etyloamlny. Podczas dodawania mieszanina przechodzi w roztwór i wkrótce, pod koniec doda¬ wania, zachodzi krystalizacja bromowodorku trójetyloaminy. W tym czasie temperatura miesza¬ niny wzrasta powoli z 20°C do 55°C i nastepnie maleje do 40°C, gdy proces jest zakonczony.Wówczas mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50 C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 30 minut, aby upewnic sie o calkowitym zakonczeniu reakcji. Otrzymana mieszanine chlodzi sie do temperatury 25°C, dodaje 6 litrów toluenu i 6 litrów wody, powodujac powstanie 2 warstw. Warstwe wodna oddziela sie, ekstrahuje 3 litrami toluenu i polaczone warstwy tolu- enowe plucze 3 porcjami po 3 litry wody, a nastepnie suszy nad 900 g bezwodnego siarczanu magnezowego. Po odsaczeniu srodka suszacego z przesaczu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem lotne skladniki i otrzymuje zadany produkt, to jest 6-fluoro-spiro-(chromano-4, 4'-2*-fenylooksazolidynon-5")• Otrzymuje sie 1,866 kg produktu o konsystencji oleju i barwie bursztynowej.Przepis P. 1,5 g (0,045 mola) N-ecetylo-2-(2*-bromoetokBy)-5-xluorofenyloglieyny, wytworzonej sposobem podanym w przepisie L, rozpuszcza sie w 5 ml dwumetyloformamidu, za¬ wierajacego 0,9 g (0,009 mola) bezwodnika octowego. Otrzymany roztwór miesza sie w pokojo¬ wej temperaturze i dodaje don szybko w 1 porcji 0,9 g (0,009 mola) trójetyloaminy, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut i w temperaturze 60°C w ciagu 1 go¬ dziny. Otrzymana mieszanine chlodzi sie, dodaje 25 ml octanu etylowego 1 plucze roztwór kolejno 2 porcjami po 25 ml wody, 15 ml 1n kwasu solnego, 10 ml wody i 10 ml solanki, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesacza.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako oleista pozo¬ stalosc czysty 6-fluoro-spiro-(chromano-4,4',2'-metylooksazolidynon-5') w ilosci 1,0 g, to jest z wydajnoscia wynoszaca 100* teoretycznej. NMR (CDCl^) cT : 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,4 (m, 2), 2,4-1,8 (m, 5).Produkt ten scharakteryzowano dalej, utrzymujac go w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 6 ml 3n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego w ciagu 2 godzin, po czym ochlodzono i zakwaszono. Otrzymano 0,7 g kwasu N-acetylo-4-amino-6-fluorochromanokar- boksylowego-4, to jest z wydajnoscia 60# w odniesieniu do zwiazku bromoetoksylowego, beda¬ cego produktem wyjsciowym.Otrzymany kwas topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 229-234°C; widmo masowe (m/e) 253 (M+), 209 (M+ -C02).Przepis Q. 25 g (0,061 mola) N-benzoilo-2- [ (2'R)-1 '-bromopropoksyj -5-fluoro- -(R)(S)-fenyloglicyny, wytworzonej sposobem podanym w przepisie M i 16,85 g (0,122 mola) weglanu potasowego miesza sie w 100 ml acetonu 1 do otrzymanej zawiesiny dodaje w tempera¬ turze pokojowej (okolo 20°C) 9,2 g (0,09 mola) bezwodnika octowego, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie odsacza sie wydzielony osad soli, to jest bromku potasowego i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 17 g oleistej pozostalosci o barwie pomaranczowej.10 148 572 Produktem tym jest zasadniczo czysty 6-fluoro-(2R)-metyl08plro(chromano-4,4',2'- -lenylooksazolidynon-5'). NMR (CDCl^) cT * 8.2 (mf 2), 7,7 (m, 3), 7,1 (m, 2), 6,7 (mt 1), 4.7 (mf 1), 2,4-2,0 (m, 2), 1,5 (m, 3).Przepis R. 37.4 g (0,126 mola) 6-fluoro-spiro-(chromano-4,4r»2*-fenylooksazolidy- nonu-5'), wytworzonego sposobem podanym w przepisie N, rozpuszcza sie w 125 ml kwasu mrów¬ kowego i do otrzymanego kwasnego roztworu dodaje 100 ml stezonego (36*) kwasu solnego, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin 1 na¬ stepnie miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy (okolo 16 godzin). Nastepnie dodaje sie 250 ml wody i ekstrahuje mieszanine dwukrotnie chlorkiem metylenu i przesacza. Wodny przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy kwas 4-amino-6- -fluoro-chromano-karboksylowy-4 w postaci soli z kwasem solnym. Sól te, zawierajaca wode, rozpuszcza sie w izopropanolu i alkoholowy roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem, usu¬ wajac azeotropowo glówna czesc wody. Zabieg ten powtarza sie, aby upewnic sie. ze proces zostal zakonczony 1 oleista pozostalosc rozpuszcza w acetonie 1 traktuje eterem dwuetylo- wym, wytracajac z roztworu zadana sól. Wytracony produkt odsacza sie stosujac ssanie, prze¬ mywa go eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi.Otrzymuje sie czysty chlorowodorek kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 z wydajnoscia 60-85*. Produkt topnieje z objawami rozkaldu w temperaturze 253-254°C. IR (KBr) 3650-2300 (szerokie), 1731 (s, COOH), 1497 (s) cm"1.Przepis S. 4 g (0,016 mola) kwasu N-acetylo-4-amino-6-fluorochromanokarboksylowe- go-4, wytworzonego sposobem podanym w przepisie P. miesza sie z 15 ml kwasu mrówkowego 1 10 ml stezonego kwasu solnego 1 otrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem lotne skladniki mieszaniny i wilgotna stala pozostalosc rozciera z acetonem, odsacza przez odsysanie i suszy w powiet¬ rzu do stalej wagi.Otrzymuje sie 3.5 g (88* wydajnosci teoretycznej) czystego chlorowodorku kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 266-267°C. Czysty produkt charakteryzuje sie nastepnie na podstawie widma absorpcyjnego w podczerwieni (IR), metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC) i metoda chromatografii cieczowej pod wysokim cisnieniem, a takze metoda analizy elementarnej.Obliczono dla C10H10PN03-HC1: 48,50 * C 4,48 * H 5,66 * N Znaleziono: 48,37 * C 4,51 * H 5,54 * N Przepis T. Mieszanine 3,0 g (0,0096 mola) 6-fluoro-(2R)-metylospiro-(chromano- -4.4 kwasu mrówkowego i 10 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala mase. Mase te, to jest surowy kwas 4-amino-6- fluoro-(2R)-metylochromanokarboksylowy-4 w postaci soli z kwasem solnym oraz kwas benzo¬ esowy, miesza sie nastepnie z woda i ekstrahuje dwukrotnie eterem dwuetylowym, oddziela warstwe wodna, doprowadza jej wartosc pH do 5 za pomoca 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu, odparowuje roztwór prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc traktuje acetonem.Otrzymuje sie zadany produkt w postaci krystalicznego ciala stalego. W ten sposób otrzymuje sie ostatecznie 1,0 g (46*) czystego kwasu 4-amino-6-fluoro-(2R)-metylochromano- karboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 229-233°C. IR (KBr) 1624 (s), 1564 (s), 1489 (s), 1444 (m) cm"1, NMR (250MHz, D20) 4,35 (m, 0,5, CH, jeden diastereoizomer), 2,7-2,28 (m, 2), 1,5 i 1,48 (dd, 3).Przyklad I. Do 75 ml zimnego metanolu, utrzymywanego w temperaturze od148 572 11 -10°C do 0°Cf wkrapla sie przy silnym mieszaniu 19 ml chlorku tionylu, po czymf nadal mie¬ szajac, dodaje sie 15 g (0,071 mola) stalego chlorowodorku kwasu 4-amino-6-fluorochromano- karboksylowego-4, wytworzonego sposobem podanym w przepisie R i otrzymana mieszanine ogrze¬ wa powoli do temperatury pokojowej. W tej temperaturze miesza sie w ciagu 4 godzin, po czym utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 16 godzin, a nastepnie chlodzi i odparowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymajac pozosta¬ losc w postaci gestej cieczy, która szybko zestala sie* Produkt ten miesza nia z eterem dwuetylowym i odsacza, otrzymujac 18 g (91% wydajnosci teoretycznej) czystego chlorowodor¬ ku estru metylowego kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4, topniejacego z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 200-202°C. 18 g tego produktu rozpuszcza sie w 60 ml wody z octanem etylu, chlodzi w kapieli lodowej i wartosc pH warstwy i warstwe wodna ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Polaczo¬ ne roztwory organiczne plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesacza, oddzielajac srodek suszacy* Z przesaczu odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac oleista pozostalosc, która szybko krystalizuje* Otrzymana stala mase traktuje sie heksanami i odsacza osad, otrzymujac 11,71 g (13%) czystego estru metylowego kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 w postaci stalego produktu o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 64-65,5°C NMR (CDC1-) : 7,0 (m, 3, aromatyczna CH), 4,4 (m, 2, -0CH2-), 3,8 (s, 3, -OCH^), 2,8-2,3 (m, 1, CH2), 2,1-1,7 (m, oraz s, 3, -NH2 i Cg2).Obliczono dla C^H^FNO^. 58,66 % 0 5,3 % H 6,22 % N Znaleziono: 58,48 % C 5,24 % H 6,08 % N Przyklad II. 18,6 g (0,06 mola) 6-fluoro-(2R)-metylo-spiro-(chromano- -4,4*,2*-fenylooksazolidynonu-5'), wytworzonego sposobem opisanym w przepisie Q, miesza sie z 75 ml kwasu mrówkowego i 30 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Otrzymana mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, odparowuje poc zmniejszonym cisnieniem do objetosci 20 ml, po czym rozciencza eterem dwuetylowym* Otrzymana warstwe wodna oddziela sie, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem i stala pozostalosc poddaje dwukrotnie destylacji azeotropowej, w celu odparowania izopropanolu. Oczyszczony produkt rozpuszcza sie w metanolu i otrzymany roztwór metanolowy, zawierajacy chlorowodorek kwasu 4-amino-6-fluoro-(2R)-metylochromanokarboksylowego-4 doda¬ je sie przy ciaglym mieszaniu do zimnego roztworu 7 ml chlorku tionylu w 150 ml metanolu.Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 go¬ dzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i odparowuje metanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Oleista pozostalosc w barwie brazowej rozpuszcza sie w 100 ml wody, ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, oddziela warstwe wodna, chlodzi ja 1 za pomoca 6n wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego alkalizuje do wartosci pH • 10, po czym dwukrotnie ekstrahuje oc¬ tanem etylu. Nastepnie laczy sie warstwy organiczne, plucze je solanka, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym, przesacza i z przesaczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 7,28 g (51# wydajnosci teoretycznej) czystego estru metylowe¬ go kwasu 4-amino-6-fluoro-(2R)-metylochromanokarboksylowego-4 o konsystencji oleju barwy jasnobrazowej. IR (CHC13) 2947 (w), 1732 (s), 1484 (s), 1425 (m) cm"1, NMR (CDCl^) : 7,5-6,8 (m, 3), 4,6 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,65-1,65 (m, 4, C§2, -NH2). 1,5 oraz 1,4 (dd, 3); widmo masowe (m/e)239 (M+), 180 (M+, -C00CH-, podstawowy pik).Ester otrzymany sposobem wyzej opisanym stanowil mieszanine dwóch diastereoizome- rów, które rozdzielono metoda chromatografii cieczowej pod srednim cisnieniem, na zelu krzemionkowym, eluujac ^% roztworem metanolu w chloroformie. Zadany ester (4S)(2R)-metylo- wy kwasu 4-amino-6-fluoro-2-metylochromanokarboksylowego-4 byl eluowany jako drugi i wy-12 148 572 osobniono go w postaci oleju o barwie jasnozóltej. £~oCJ *f ? 132,2° (c«0,696, CHC1,); NMR (CDC13) cf : 7,4-6,8 (m, 3), 4,8-4.2 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,5/2,3 (dd, 1), 2,1 (s, 2, -ra2), 1,8 (d, 1), 1,35 (d, 3).Przyklad III. 11,5 g (0,051 mola) estru metylowego kwasu 4-amlno-6-flu- orochromanokarboksylowego-4, to jest racemicznego estru metylowego spiroaminokwasu, otrzy¬ manego sposobem podanym w przykladzie I, rozpuszcza sie w 100 ml 0,125 M wodnego roztworu chlorku sodowego, przy czym przez dodawanie Sn kwasu solnego utrzymuje sie wartosc pH mieszaniny 5* Nastepnie, mieszajac w temperaturze pokojowej, dodaje sie 750 mg 06 -chymo- trypsyny produkcji firmy Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri. Po uplywie kilku go¬ dzin wystepuja objawy rozpoczecia sie hydrolizy, a mianowicie, z przyrzadu do utrzymywania okreslonej wartosci pH zaczyna byc pobierany 0,5 n roztwór wodny wodorotlenku sodowego, niezbedny dla utrzymania wartosci pH roztworu reakcyjnego wynoszacej 5,1-* Reakcje kontynuuje sie az do ustania poboru HaOH i nastepnie zakwasza sie miesza¬ nine 6n kwasem solnym do wartosci pH»2, dodaje 1 g wegla aktywowanego 1 miesza w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 0,5 g ziemi okrzemkowej i kontynuuje mieszanie w ciagu 3 godzin.Nastepnie przesacza sie mieszanine przez ziemie okrzemkowa, ekstrahuje przesacz octanem etylu, alkalizuje warstwe wodna Gn wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH»10 1 trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Polaczone warstwy organiczne plucze sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesacza dla oddzielenia srodka su¬ szacego i z przesaczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik* Otrzymuje sie 4,17 g czystego estru (S)-metylowego kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 w po¬ staci bezbarwnego oleju, co stanowi 37# wydajnosci w przeliczeniu na enancjomer.^ocj zf ?51,2° (c«0,64, CHC1-); NMR (CDC1-), identyczny z odpowiednimi wartosciami dla racemicz- nego estru aminokwasu.Przyklad IV. 2 g estru metylowego kwasu 4-amino-6-fluoro-(2R)-metylochro- manokarboksylowego-4, stanowiacego diastereoizomeryczna mieszanine, wytworzona sposobem podanym w przykladzie II, rozpuszcza sie w 3 ml metanolu i dodaje 1 równowaznik 1n kwasu solnego (okolo 6 ml). Otrzymany roztwór rozciencza sie do objetosci 50 ml destylowana woda i przez dodawanie 0,5n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego doprowadza wartosc pH do 5,0, po czym dodaje sie 0,2 g oC -chymotrypsyny i miesza, obserwujac wskazania przyrzadu kontrolujacego wartosc pH, wskazujacego pobieranie zasady, przy czym wymagane jest pobra¬ nie 0,5 równowaznika. Po ustaniu pobierania zasady zmniejsza sie wartosc pH mieszaniny do 1,5 przez dodawanie 6n kwasu solnego, po czym dodaje sie 0,5 g wegla aktywowanego i 0,5 krzemionki i miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine przesacza sie, ekstrahuje prze¬ sacz octanem etylu, chlodzi warstwe wodna do temperatury 10°C i za pomoca 6n wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego alkalizuje sie do wartosci pH*10 i ekstrahuje roztwór 3 por¬ cjami po 25 ml octanu etylu. Nastepnie laczy sie warstwy wodne, plucze je solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesacza dla oddzielenia srodka suszacego. Z prze¬ saczu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac 0,75 g (38# wydajnosci teoretycznej) czystego estru (4S)(2R)-metylowego kwasu 4-amino-6-fluoro-2-me- tylochromanokarboksylowego-4, identycznego pod kazdym wzgledem z produktem z przykladu II.Przyklad V. 4,17 g (0,0185 mola) estru (S)-metylowego kwasu 4-amino-6- fluorochromanokarboksylowego-4, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie III, miesza sie z 2,55 g (0,0392 mola) cyjanianu sodowego w 40 ml lodowatego kwasu octowego, w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu 24 godzin (calkowite rozpuszczenie sie nastepuje po uplywie 2 godzin). Nastepnie utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzin, po czym zateza do objetosci 20 ml pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 60 ml cieplej wody, chlodzi i saczy. Surowy produkt stanowiacy osad przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 2,58 g (61# wydajnosci teoretycznej) czystego (43)-6-fluoro-spiro-(chromano-148 572 13 -4,4'-imidazolidyno)-dionu-2*,5', to jest sorbinilu. Produkt kurczy sie w temperaturze 235°C i topnieje w temperaturze 240-241°C. [oC] £5 +54t10 (c«0,9, MeOH). Produkt ten jest pod kazdym wzgledem identyczny z produktem, który byl: podany jako izomer prawoskretny po raz pierwszy w przykladzie I opisu patentowego St.Zj.Am. nr 4130714.Przyklad VI. 1,84 g (0,0077 mola) estru (4S)(2R)-metylowego kwasu 4-amino- -6-fluoro-2-metylochromanokarbok8ylowego-4, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie IV 1 1,0 g (0,015 mola) cyjanianu sodowego miesza sie z 15 ml lodowatego kwasu octowego w cia¬ gu 20 godzin, po czym utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zworotna w ciagu 4, godzin i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w '50 ml octanu etylu, plucze roztwór kolejno 25 ml porcjami 1n kwasu solnego, nasyconego roztwo¬ ru wodnego wodoroweglanu sodowego i solanki, po czym sUszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym 1 przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc poddaje krystalizacji z acetonu z heksanami, otrzymujac 1,52 g (19%) czystego (4S)(2R)-6- -fluoro-2-metylo-spiro-(chromano-4,4*- imidazolidyno)-dionu-2*,5', to jest 2-metylo-«orbi- nilu. Produkt ma postac ciala stalego o barwie bialej, topniejacego w temperaturze 2751- 234°C, [oc] *5 +212,2° (c«0,55, MeOH). Produkt ten jest pod kazdym wzgledem identyczny z produktem opisanym pierwszy raz jako prawoskretny izomer w przykladzie 1 opublikowanego brytyjskiego zgloszenia wynalazku nr GB 2080304A.Zastrzez- enia patentowe 1. Sposób wytwarzania (4S)-6-fluoro-spiro-(chromano-4,4*-imidazolidyno) -dionu-2*,5' lub jego pochodnej (2R)-metylowej o wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, znamienny tym, ze ester (S)-metylowy albo (S)-etylowy kwasu 4-ami- no-6-fluorochromanokarboksylowego-4 o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R" oznacza rodnik metylowy lub etylowy, poddaje sie w kwasnym srodowisku reakcji z cyja¬ nianem metalu alkalicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, alkalicznego stosuje sie cyjanian sodowy. 3.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, w srodowisku zawierajacym kwas octowy. 4* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, w temperaturze od okolo 20°C do okolo 120°C. ze jako cyjanian metalu ze reakcje prowadzi sie ze reakc;je prowadzi sie148 572 r^ ^OCHCH2-X Wzór / | | R NHCOR' C-COOH i H kmt2 0CHCH2-X i R Wzór 3 H,K £00H Wzor4 Schemat (itir) H2N COOR" Wzór 5 H2NL COOR" Schemat (2sfrj Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL