PL149297B1 - Method of obtaining novel 6-alkylidenopenemic compounds - Google Patents
Method of obtaining novel 6-alkylidenopenemic compoundsInfo
- Publication number
- PL149297B1 PL149297B1 PL1985251703A PL25170385A PL149297B1 PL 149297 B1 PL149297 B1 PL 149297B1 PL 1985251703 A PL1985251703 A PL 1985251703A PL 25170385 A PL25170385 A PL 25170385A PL 149297 B1 PL149297 B1 PL 149297B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- nitrobenzyl
- title
- compound
- vmax
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 p-nitrobenzyl ester Chemical class 0.000 claims description 285
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 252
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 91
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 38
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- LRAUXUFJZIWABJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCN2CCCNC2=C1 LRAUXUFJZIWABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWAWEQBUZOGIBZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyltriazole Chemical compound CN1C=CN=N1 JWAWEQBUZOGIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCHCHJQEWYIJDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC=CO1 ZCHCHJQEWYIJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 139
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 59
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 54
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 52
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 47
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 19
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 15
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 14
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 14
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 6
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 6
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 6
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- NWDWVRACVUQIRS-UHFFFAOYSA-M O=C1NC(C1)[S-].[Ag+] Chemical compound O=C1NC(C1)[S-].[Ag+] NWDWVRACVUQIRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTYBWVHZBYRGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C)=C(C=O)O1 OPTYBWVHZBYRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQPGQMFPDZVAIG-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylazetidin-2-one Chemical compound SC1CC(=O)N1 FQPGQMFPDZVAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 2
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N methyl azide Chemical compound CN=[N+]=[N-] PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URUIIBZLTLNVMT-NSIKDUERSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6z)-3-(hydroxymethyl)-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)methylidene]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=NN(C)C=C1\C=C/1C(=O)N2C(C(=O)OCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C(CO)SC2\1 URUIIBZLTLNVMT-NSIKDUERSA-N 0.000 description 1
- OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate;hydrate Chemical compound O.[O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIIXTHHDZFVGE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 6-[acetyloxy(1,2-oxazol-3-yl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CON=C1C(OC(=O)C)C(C(N12)=O)C1SC=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HGIIXTHHDZFVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHIOYBVRBJKPA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 6-[acetyloxy-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-3-ethylsulfinyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(S(=O)CC)=C(C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)N(C2=O)C1C2C(OC(C)=O)C=1C=NN(C)C=1 GZHIOYBVRBJKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- TVFJIXAFZXREJQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NS1 TVFJIXAFZXREJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C=N1 MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQECFVGMGBQCPA-GLCLSGQWSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 DQECFVGMGBQCPA-GLCLSGQWSA-N 0.000 description 1
- ZHUNCEFRDFCYHG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3h-1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=COC(C)(C(O)=O)N1 ZHUNCEFRDFCYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017625 MgSiO Inorganic materials 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXWKTOBQOSONL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CON=1 RKXWKTOBQOSONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTWHLNWDVJKAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C)N=1 OTTWHLNWDVJKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPPMYKMIXZZRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyltetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=NN1C JMPPMYKMIXZZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZHEQWQNVBOQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyltriazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=N1 MKZHEQWQNVBOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGGVDKLLOYRMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C=1N=CNN=1 POGGVDKLLOYRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYUKSXHYURGOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyltetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NN(C)N=1 XMYUKSXHYURGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPXTXGCMLOXGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylthiadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SN=NC=1C AHPXTXGCMLOXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKFAUWNVGUQGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NNC(CC)=N1 VZKFAUWNVGUQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDWRTBIZFQJTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NOC(C)=N1 HNDWRTBIZFQJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- HEHAQSPPEDVSHC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylimidazole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN1C HEHAQSPPEDVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008365 organ synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229960004632 pivampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY 149 297
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
URZĄD
PATENTOWY
PL
Patent dodatkowy do patentu nr Int. Cl.4 C07D 499^/00
Zgłoszono: 85 01 25 (P. 251703)
Pierwszeństwo: 84 01 26 dla zastrz. 2 84 07 11 dla zastrz 3-8 84 10 12 dla zastrz. 9-10
Wielka Brytania
Zgłoszenie ogłoszono: 85 12 03
Opis patentowy opublikowano: 90 07 31
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Beecham Group p.l.c.,
Brentford (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania no' /ych związków 6-alkilidenopenemowych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków 6-alkilidenopenemowych.
Związki te'są to związki /ł-laktamowe wykazujące właściwości hamowania aktywności βlaktamazy i działanie przeciwbakteryjne. Dlatego związki te są użyteczne w leczeniu zakażeń bakteryjnych u ludzi lub zwierząt i to zarówno same jak i łącznie z innymi antybiotykami.
Europejski opis patentowy nrEP 041 768 A, odpowiadający opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 06/257 481// ujawnia związki 6-alkilideno-2-penemowe o wzorze ogólnym 8, w którym każdy z symboli Ra i Rb oznacza wodór lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową lub heterocykliczną, a Rc oznacza wodór lub grupę organiczną. Związki te wykazują aktywność przeciwbakteryjną, a także hamują działanie /ł-laktamaz i ddją efekt synergiczny ψ kombinacji z innymi antybiotykami j34ak tamowymi.
Europejski opis patentowy nr EP 0 120 613 A, odpowiadający opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 06/585 569/ ujawnia podgrupę związków objętych wzorem ogólnym 8 o lepszej aktywności aniżeli inne związki o wzorze ogólnym 8. Podgrupa ta składa się ze związków o wzorze ogólnym 9, w którym Rc oznacza wodór lub grupę organiczną, jeden z symboli Rd i Re oznacza wodór, a drugi z symboli Rd i Re oznacza grupę o wzorze 10, w którym Rf oznacza grupę podstawiającą, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze -NR9, w którym R9 oznacza wodór, grupę węglowodorową lub grupę zabezpieczającą azot, a n oznacza 0, 1, 2 lub 3.
Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze ogólnym 1 wykazują lepszą czynność hamowania /ł-laktamazy oraz aktywność synergiczną w porównaniu z innymi związkami z tej grupy, ze związkami o wzorze 8. '
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym j eden z podstawników R1, R2 oznacza atom wodoru, zaś drugi oznacza ewentualnie podstawiony pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są z tego względu całkowicie różne od znanych z patentu europejskiego nr A—0 041 768 i odpowiadającego patentowi USA nr 4 485 110.
149 297
W stanie techniki wymienionych dokumentów nie przedstawiono szczególnej struktury R1 i R2, która jest specyficzna dla nowych związków. Specyficznie określony pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny nie jest nawet sugerowany czy nadmieniany, że taki może wystąpić.
Sposób wytwarzania nowych związków 6-alkilidenopenemowych o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z symboli R1 i R2 oznacza wodór, zaś drugi z symboli Ri i R2 oznacza pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny związany poprzez swój atom węgla i zawierający jeden heteroatom, taki jak azot, tlen i siarka oraz dodatkowo zawierający jeden do trzech atomów azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą Ci-ealkilową, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-«alkilotio ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów p-nitrobenzylwoych, według wynalazku polega na tym, że ze związku o wzorze 24, w którym Ri i R2 oraz R3 mają wyżej podane znaczenie, Rx oznacza atom wodoru lub grupę blokującą karboksylową, a X oznacza grupę hydroksylową lub grupę odszczepialną takąjak atom chlorowca lub grupa o wzorze -O-SO2-/O/n-Rii, o wzorze -O-CO—/O/n-RH lub o wzorze O-PO^/ORi2/2, w których n oznacza liczbę 0 lub 1, Ri oznacza grupę Ci-ealkilową, arylową lub arylo /Ci -e/-alkilową, Ri 2 oznacza grupę Ci -ealkilową lub arylową, wydziela się elementy związku o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie,poddając związek o ogólnym wzorze 24, w którym Ri, r2, r3, Rx mają wyżej podane znaczenie, działaniu zasady w środowisku aprotycznym i ewentualnie wydziela grupę blokującą karboksylową i przeprowadza otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester p-nitrobenzylowy.
Stosownie jeden z symboli Ri i R2 oznacza wodór, a drugi z symboli Ri i R2 oznacza pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny nie podstawiony lub podstawiony jedną lub kilkoma grupami Ci-e-alkilowymi, takimi jak grupa metylowa.
Do stosownych pięcioczłonowych pierścieni heteroatomatycznych o symbolach Ri lub R2 należą pirazole, imidazole, triazole, tetrazole, tiazole, izotiazole, oksazole, izoksazole, tiadiazole i oksadiazole, z których każdy może być nie podstawiony lub podstawiony. Należy rozumieć, że wszędzie gdzie to jest właściwe, włączone tu są postacie izomeryczne wyżej wspomnianych pierścieni heteroaromatycznych.
Do szczególnie stosownych pierścieni heteroatomatycznych o symbolach Ri i r2 należą oksazole, izoksazole, pirazole i triazole.
Korzystnie, heteroaromatyczny pierścień o symbolu Ri lub R2 zawiera co najmniej dwa pierścieniowe atomy azotu.
Do przykładowych pojedynczych heteroaromatycznych grup o symbolach Ri i R2 należy grupa izotiazolilowa, dwumetylooksazolilowa, metylo-1,2,3-tiadiazolilowa, metylo-1,2,4-oksadiazolilowa, N-metylopirazolilowa, N-metyloimidazolilowa, N-metylo-l,2,3-triazolilowa, N-metylo1,2,4-triazolilowa i N-metylotetrazolilowa.
Do stosownych farmaceutycznie dozwolonych soli grupy 3-C00H związku o wzorze 1 należą sole metali, takie jak sole glinu, sole metali alkalicznych, np. sole sodu lub potasu, sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapnia lub magnezu, sole amoniowe i podstawione sole amoniowe, takie jak sole z niższymi alkiloaminami, np. z trójetyloaminą, niższymi hydroksyalkiloaminami, np. z 2-hydroksyetyloaminą, dwu/2-hydroksyetylo/aminą lub trój/2-hydroksyetylo/aminą, cykloalkiloaminami, np. z dwucykloheksyloaminą albo z prokainą, a także dwubenzyloaminą, N,Ndwubenzyloetylenodwuaminą, 1-efenaminą, N-etylopiperydyną, N-benzylo-/J-fenylotyloaminą, dehydroabietyloaminą, Ν,Ν'-bishydroabietyloetyleno-dwuaminą, zasadami typu pirydyny, takimi jak pirydyna, kolidyna i chinolina, oraz innymi aminami, które były używane lub mogą być użyte do tworzenia soli z penicylinami.
Związki o wzorze ogólnym 1, a także ich sole i estry, mogą występować w dwu postaciach optycznie czynnych i należy rozumieć, że zakresem niniejszego wynalazku objęte są obie takie postacie, jak również ich mieszaniny racemiczne. Przyjmuje się, że większą aktywność przejawia postać o strukturze przedstawionej wzorem 7, w którym Ri, r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie. Poza tym, jeśli chodzi o wzory ogólne 1 i 7, sądzi sią, że korzystnie Ri oznacza grupę heteroaromatyczną, a R2 oznacza atom wodoru.
Do przykładowych poszczególnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należy: kwas /5RS/ZZ6-6-/izotiazol-5-ilomttyleno/pnnemokarboksylowy-3, kwas /5RS/-/B/-6[/l-metylopirazol-4-ilo/metyleno] /nnnmokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-ćo[/l-enetyiopirazol149297 3
4-ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-6-[/2-metylotiazol-4-ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-izoksazol-3-ilometyleno/penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-6'-[/2,4-dwumetylooksazol-5-ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /E/-6-[44-metylo-l,2,3t-iadiazOl-5lilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-6-[44-metylo-l,2,3tiiadiazol-5-ilo/-metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ [/Z/-6/2-metylooksazol-4-ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Zy-—[/--metylo-l,2,3triazol-4ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Έ/-6-[/1-ι ilo/metyleno] penemokatboksylowy-3, kwas /5R/ /Z/-6-[/metylo-l,2,3-triazol-5-i-k/-metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-6-[/5-metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilk/metyleno] penemokarboksylowy-3,kwas /5 RS/ /Z/-6-[/l-m-tylo-l,2,4-triazol-3-ilk/-mety-enk] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /-etylotio-6/Z/-[/l-metylo-ptrazol-4-ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, kwas /5RS/ /-//-hydroksyetytol-o/-6/Z/-[/l-m-tyloptrazol-4-i-o/metylenk] penemokarboksylowy^, kwas /5RS/ /-//-hydroksyetytotiok-6/Z/- /l-metylopirazol-4--lk/metyleno penemokarboksylowy^, kwas /5RS/ /Z/-6-/N-metylotetiazol-5-ilome-yleno/penemkkarboksylowy-3, kwas /5RS/ ./Z/-6-[/--netyloptra7,ol-3-ilo/metyleno] penemokarbDksylowy-3, kwas /5RS/ /Z/-6-[/l-metyloimid-azol-4-ilo/metyleno] penemokarboksylowy-3, oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole i estry p-nitrobenzy-owe /dane fizykochemiczne podano w przykładach wykonania/.
Związek o wzorze 15, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, zawiera resztę o wzorze 3, to jest resztę o wzorze 14, w których Ri, R, i X mają wyżej podane znaczenie. R13 i Ri4 we wzorze ogólnym 15 razem oznaczają resztę rdzenia penemowego, /wzór 16, w którym Ri® oznacza atom wodoru lub grupę R3, lub grupę zdolną do przekształcenia w grupę R3 w trakcie wytwarzania związku penemowego lub jego soli albo estru, a Rx oznacza wodór lub grupę blokującą grupę karboksylową/. Związek penemowy lub penemowy związek pośredni o częściowym wzorze ogólnym 3, przedstawia wzór ogólny /1.
Grupą blokującą grupę karboksylową o symbolu Rx /określaną także jako grupa zabezpieczająca grupę karboksylową/, jest grupa , którą można łatwo usunąć w późniejszym stadium procesu wytwarzania związku penemowego.
Do przykładowych stosownych pochodnych blokujących grupę karboksylową, które mogą utworzyć grupę o wzorze -CO/R*, należą pochodne kwasu karboksylowego, takie jak sól, ester lub bezwodnik.
Sole mogą -o być sole organiczne lub nieorganiczne i nie muszą być one farmaceutycznie dozwolone. Do przykładowych stosownych grup tworzących sole o symbolu Rx należą sole, nieorganiczne, takie jak atomy metalu a-ka-icznegk, np. litu i sodu, inne atomy metali, trzeciorzędowe grupy aminowe, takie jak grupa -tójmskoalki-oammowa, N-etylopiperadynowa i dwumetylopipetazynkws. Korzystną grupą tworzącą sól o symbolu Rx jest grupa -róje-yloam-nowa.
Korzystnie, grupą tworzącą · ester o symbolu Rx jest taka grupa, którą można usunąć w warunkach typowych. Do przykładowych stosownych grup tworzących ester o symbolu Rx należy grupa benzylowa, p-me-kksybenzy-kwa, /,4,6-trójme-ylobenzylowa, 3,5-dwu-IΠ-rzęd.bu-ylOl4hydtkksybenzylkwa, benzo--ome-ylowa, p-n--robenzylkwa, 4-pitydy-kmetylowa, /^/-trójchloroe-ylows, /,/,/-trójbtΌmoe-ylowa, alhlowa, acetonylowa, ΠΙ-rzęd.butylowa, Ill-rzęd.amylowa, dwufenylkme-y-kwa, trójfenylkme-ylkwa, adamantylowa, /-benzyloksyfenylowa, 4-me-ylotiofenylowa, czterowodotkfurl/-y-owa, cztetowodotopiran-/-y-owa, p-ęc-kchlkrofenylowa, p-toluenosulfonylke-ylowa i me-oksymetylowa, a także grupa sililowa, stannylowa i grupa zawierająca fosfor, oraz rodniki oksymowe o wzorze lN=CHR0, w którym R° oznacza grupę arylową lub heterocykliczną. Poza tym, grupa tworząca ester o symbolu Rx, może być grupa estrowa zdolna do hydrolizy in vivo, włączając w to, w szczególności, grupy wyliczone w powyższej części niniejszego opisu.
Wolną grupę karboksylową można zregenerować z jakiegokolwiek z powyższych estrów zwykłymi sposobami, właściwymi dla poszczególnych grup o symbolu Rx, takimi jak hydroliza katalizowana kwasem, hydroliza katalizowana zasadą lub hydroliza katalizowana przez enzymy, albo za pomocą uwodornienia. Oczywiście, hydrolizę należy prowadzić w takich warunkach, w jakich grupy występujące w pozostałej części cząsteczki są stabilne.
W przypadku, gdy jest pożądane wytworzenie związku o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnego kwasu, albo w postaci soli, sposobem według wynalazku, na ogół korzystnie jest stosować związek,
149 297 w którym Rx oznacza grupę blokującą grupę karboksylową. Gdy pożądane jest wytworzenie związku o wzorze ogólnym 1 w postaci estru farmaceutycznie dozwolonego, na ogół dogodne jest użycie związku, w którego wzorze Rx oznacza żądaną grupę estrową.
Stadium sposobu według wynalazku uwzględnia usunięcie części składowych związku o wzorze Η-Χ ze związku penemowego [penemowego związku o częściowym wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupę hydroksylową lub grupę opuszczającą].
W przypadku, gdy X oznacza grupę hydroksylową, związkiem, który zostaje usunięty, o wzorze Η-Χ, jest woda, reakcja kondensacji stanowi reakcję odwodnienia, którą dogodnie można przeprowadzić za pomocą poddania związku o częściowym wzorze ogólnym 3 reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 17, w którym R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę arylową, Ci-6-alkilową lub arylo-Ci-6-alkilową, oraz ze związkiem o wzorze ogólnym 18, w którym każdy z indeksów cyfrowych a, b i c, które mogą być takie same lub różne, oznacza 0 lub 1, a każdy z symboli R8, R9 i R10, które mogą być takie same lub różne, oznacza grupę arylową, Ci-e-alkilową lub arylo-Ci-6-alkilową.
W związkach o wzorze ogólnym 17, podstawniki o symbolach r6 i r7 korzystnie dobiera się spośród grup takich, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, fenylowa i benzylowa, przy czym korzystnymi grupami są grupy etylowa i izopropylowa. Korzystnie R6 i r7 mogą być takie same. Korzystnym związkiem o wzorze ogólnym 17 jest ester dwuetylowy kwasu azodwukarboksylowego.
Do korzystnych związków o wzorze ogólnym 18 należą trójarylofosfiny i trójalkilofosforyny. Do korzystnych grup o symbolach R8, R9 i Rw należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, benzylowa, fenylowa i metoksyfenylowa. Korzystnie R8, r9 i Rw wszystkie są takie same. Korzystnym związkiem o wzorze ogólnym 18 jest trójfenylofosfma.
Korzystnie na mol związku o częściowym wzorze ogólnym 3 używa się około dwóch równoważników związków o wzorach ogólnych 17 i 18.
Stosownie reakcję odwodnienia można prowadzić w temperaturze nieekstremalnej, takiej jak temperatura od -20°C do 100°C. Może okazać się dogodne rozpoczynanie reakcji w temperaturze obniżonej, takiej jak temperatura 0°C, po czym pozwala się na podwyższenie się temperatury do, mniej więcej, temperatury pokojowej.
Reakcję, stosownie, można prowadzić w środowisku obojętnego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego. Do stosownych rozpuszczalników należy czterowodorofuran, dioksan, octan etylu, benzen i dwuchlorometan.
W tych przypadkach, gdy symbol X we wzorze ogólnym 3 oznacza grupę opuszczającą, którą w dalszej części niniejszego opisu będzie określać się symbolem χ1, może okazać się stosowne, aby X oznaczał atom chlorowca lub grupę o jednym z poniższych wzorów: -O-SO2-/O/n-R11, -O-CO2/O/n-R i -O-PO2-/OR /2, w których n oznacza 0 lub 1, R oznacza grupę Ci-e-alkilową, arylową lub arylo-Ci-e-alkilową, a R12 oznacza grupę Ci-e-alkilową lub arylową.
Korzystnymi grupami o wzorze -O-CO2-/O/n-R11 są te grupy, w których wzorze n oznacza 0, a R11 oznacza, grupę Ci-e-alkilową, a zwłaszcza grupę acetoksylową.
Stosownie, usunięcia części składowych związku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupę opuszczającą X1, ze związku o wzorze ogólnym 3 można dokonać za pomocą podziałania na związek o wzorze ogólnym 3 zasadą w środowisku aprotonowym.
Do stosownych w tym zastosowaniu zasad należą np. sproszkowane zasady nieorganiczne, takie jak węglany metali alkalicznych, wodorowęglany, wodorotlenki i wodorki /takie jak np. sproszkowany węglan potasowy/, a także zasady organiczne o niskiej nukleofilności, takie jak l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Do stosownych rozpuszczalników, jeśli chodzi o użycie jako środowiska aprotonowego należą, np. dwumetyloformamid, sześciometylofosforamid, dwuchlorometan i czterowodorofuran.
Stosownie, usunięcia można dokonać w niskiej temperaturze, takiej jak temperatura od -70°C do 70°C, korzystnie w temperaturze od -40°C do 0°C.
Związki o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupę opuszczającą o symbolu X1, można stosownie wytworzyć z odpowiedniego związku, w którego wzorze X oznacza grupę hydroksylową za pomocą zastąpienia grupy hydroksylowej przez grupę opuszczającą XT. Alternatywnie, w
149 297 5 przypadku związków o wzorze ogólnym 21, grupę opuszczającą X1 można wprowadzać do cząsteczki we wcześniejszym stadium syntezy pierścienia penemowego. W szczególności, grupę χΐ o wzorze -O-SO2-/O/n-Rii, albo -O-CO2-/O/n-Rii, można wprowadzać z początkiem ' lub w jakimkolwiek stadium syntezy związku penemowego. W każdym przypadku, grupę χΐ stosownie można wprowadzać przez zastąpienie grupy hydroksylowej w 'znany sposób.
Dalsze przykładowe, stosowne w tym przypadku, grupy opuszczające to np.: sulfotlenek, tlenek selenu i ksantogenian, które można usunąć metodami znanymi /patrz W. Carruthers: „Some ' modern methods of organie synthesis, Cambridge Univ. Press, 1978 /wyd. Π, str. 93-103/.
Odwodnienie można przeprowadzić z zastosowaniem związku o wzorze ogólnym 21, w którym R\ r2 Rx i X mają wyżej podane znaczenie, a R™ może oznaczać grupę zdolną do przekształcenia w grupę R3 lub grupę R3, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 22, w którym Ri, r2, R18 i Rx mają wyżej podane znaczenie, a następnie, jeżeli jest to potrzebne lub pożądane: a/ usuwa się jakąkolwiek grapę blokującą grupę karboksylową o symbolu Rx i/lub b/ przekształca się grupę o symbolu R™ w grupę, lub atom, o symbolu R3 i/lub c/ przekształca się otrzymany związek w wolny kwas lub farmaceutycznie dozwoloną sól albo ester.
Związek wyjściowy o wzorze ogólnym 21, a zwłaszcza taki, w którego wzorze X oznacza grupę opuszczającą χΐ, można dogodnie wytwarzać ze związku o wzorze ogólnym 19, zwłaszcza takiego, w którego wzorze X oznacza grupę opuszczającą o symbolu X\ zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania związku penemowego.
We wzorze związku o wzorze ogólnym 15 lub 19, Rn lub Ri7, odpowiednio, mogą stosownie oznaczać grupę trójfenylometylową. Do przykładowych stosownych grup zabezpieczających atom N, o symbolach Ri,4 lub R18, należą grupy sililowe, takie jak grupy Ill-rzęd.butylodwumetylosililowe.
Związki o wzorach ogólnych 19 są nowymi związkami pośrednimi. Związki, o wzorze ogólnym 21, a zwtaszcza te z mch, w których wzorze Ri8 oznacza r3 tab grupę sulfotlenkową o wzorze 23, także są nowymi związkami pośrednimi.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują właściwość hamowania aktywności jS-laktamazy i działanie przeciwbakteryjne i są użyteczne w leczeniu zakażeń u zwierząt, w szczególności ssaków oraz ludzi, a zwłaszcza ludzi jak i zwierząt udomowionych, w tym zwierząt gospodarskich. Związków tych można użyć np. do leczenia zakażeń, między' innymi układu oddechowego, przewodu pokarmowego, układu moczowego i tkanek miękkich, w szczególności u ludzi. ..
Związków 'wytworzonych sposobem według wynalazku można użyć do leczenia zakażeń spowodowanych przez takie szczepy jak Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. i Bacteroides fTagilis. Na ogół korzystne jest użycie związków wytworzonych sposobem według wynalazku z domieszką lub łącznie z penicyliną, cefalosporyną lub innymi antybiotykami /3-laktamowymi, co często daje efekt synergiczny z powodu właściwości , związków wytworzonych sposobem według wynalazku polegających na hamowaniu aktywności /3-laktamazy. W takich przypadkach związki wytworzone sposobem według wynalazku i inne antybiotyki /l-laktamowe można podawać oddzielnie lub w postaci pojedynczej kompozycji zawierającej obydwa składniki czynne jak to bardziej szczegółowo omówiono w poniższej części niniejszego opisu.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku dogodnie stosuje się w zasadniczo czystej postaci, np. o czystości co najmniej 50%, korzystnie co najmniej 75%, bardziej korzystnie co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 98%, przy czym wszystkie te wartości procentowe liczy się jako wag/wag. Zanieczyszczoną lub mniej czystą postać związku wytworzonego sposobem według wynalazku można wykorzystać np. do wytworzenia bardziej czystej postaci tego samego ' lub pokrewnego związku, takiego jak odpowiednią sól, ester lub wolny kwas, . nadającej się do zastosowania farmaceutycznego. Aczkolwiek czystość jakiegokolwiek związku użytego jako związek pośredni może nie być tak krytyczna jak czystość związku stosowanego jako produkt końcowy, np. związku stosowanego bezpośrednio do użytku farmaceutycznego, , np. w kompozycji, tym niemniej jednak wspomniany związek pośredni korzystnie stosuje się w zasadniczo czystej postaci. Na ogół korzystne jest stosowanie związków wytworzonych sposobem według wynalazku w postaci krystalicznej.
149 297
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą występować w postaci przystosowanej do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego i można ich użyć do leczenia zakażeń u zwierząt, a zwłaszcza ssaków, oraz ludzi, szczególnie u ludzi i zwierząt udomowionych /w tym zwierząt gospodarskich/.
Kompozycje zawierające związek o wzorze 1, można wytwarzać np. w postaci tabletek, kapsułek, kremów, syropów, zawiesin, roztworów, proszków do rekonstytuowania oraz postaci jałowych, odpowiednich do wstrzykiwania lub infuzji. Kompozycje te mogą zawierać zwykłe, farmaceutycznie dozwolone materiały, takie jak rozcieńczalniki, lepiszcza, barwniki, aromaty, środki konserwujące, oraz środki rozsadzające, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
W szczególnie korzystny sposób podaje się pacjentowi związki wytworzone sposobem według wynalazku we wstrzyknięciu lub infuzji. Przy tym sposobie podawania uzyskuje się korzyść polegającą na szybkim osiągnięciu wysokiego poziomu we krwi związku stanowiącego podawany składnik czynny. Zgodnie z tym, jedną z korzystnych postaci kompozycji jest postać jałowa, zawierająca związek wytworzony sposobem według wynalazku, włączając w to jałową postać krystaliczną. Dalszą korzystną postacią kompozycji jest postać nadająca się do wstrzykiwania lub infuzji.
Postacią kompozycji nadającą się do wstrzykiwania lub infuzji, jest nadający się do wstrzykiwania lub infuzji roztwór, który stosownie zawiera roztwór związku wytworzonego sposobem według wynalazku w jałowym płynie wolnym od pyrogenów, takim jak woda lub etanol uwodniony. Dalszą postacią, nadającą się do wstrzykiwania lub infuzji, kompozycji jest zawiesina nadająca się do wstrzykiwania lub infuzji. W tym przypadku związek wytworzony sposobem według wynalazku korzystnie występuje w postaci subtelnie rozdrobnionej. Zawiesina ta może stanowić zawiesinę wodną, np. w jałowej wodzie lub jałowym roztworze soli i może dodatkowo zawierać środek zawieszający, taki jak poliwinylopirolidon. Alternatywnie, zawiesina może stanowić zawiesinę olejową w farmaceutycznie dozwolonym olejowym środku zawieszającym, takim jak olej arachidowy.
Kompozycja może występować w postaci dawki jednostkowej, takiej jak dawka jednostkowa do podawania doustnego, do podawania miejscowego lub podawania pozajelitowego, włączając w to podawanie przez wstrzykiwanie lub infuzję.
Kompozycja może zawierać związek wytworzony sposobem według wynalazku jako jedyny składnik czynny, czyli czynnik terapeutyczny, albo też może także zawierać jeden, lub więcej niż jeden, dodatkowy składnik czynny, czyli czynnik terapeutyczny, taki jak penicylina, cefalosporyna albo inny antybiotyk β-laktamowy lub odpowiadający mu prolek. Kompozycja, zawierająca związek wytworzony sposobem według wynalazku, a także inny składnik czynny, czyli czynnik terapeutyczny, w szczególności penicylinę, cefalosporynę lub inny antybiotyk /3-laktamowy, względnie odpowiadający mu prolek, może wykazywać zwiększoną skuteczność, a w szczególności może przejawiać efekt synergiczny.
Do penicylin, cefalosporyn i innych antybiotyków jl-laktamowych, nadających się do wspólnego podawania ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, czy to przy podawaniu oddzielnym, należą zarówno takie związki, które są znane z niestabilności, jak również w inny sposób są podatne na działanie /J-laktamazy, jak i związki znane z tego, że wykazują pewien stopień oporności na działanie /J-laktamazy.
Do przykładowych penicylin odpowiednich do łącznego podawania ze związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku należą penicyliny takie, jak:penicylina benzylowa, fenoksymetylopenicylina, karbenicylina, azydocylina, propicylina, ampicylina, amoksycylina, epicylina, tikarcylina, cyklacylina, pirbenicylina, azlocylina, mezlocylina, sulbenicylina, piperacylina oraz inne znane penicyliny. Penicylin można użyć w postaci odpowiadających im proleków, np. estrów zdolnych do hydrolizy in vivo, takich jak ester acetoksymetylowy, trójmetyloacetylohydroksymetyłowy, α-etoksykarbonyloksyetylowy i ftalidylowy ampicyliny, penicyliny benzylowej i amoksycyliny, dalej w postaci aldehydowych lub ketonowych adduktów penicylin zawierających 6-aaminoacetamidowy łańcuch boczny, takich jak hetacylina, metampicylina i analogiczne pochodne amoksycyliny, a także w postaci α-estrów karbenicyliny i tikarcyliny, takich jak α-ester fenylowy i indanylowy.
144 297 7
Do przykładowych cefalosporyn, które można podawać łącznie ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, należą cefalosporyny, takie jak cefatryzyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefazolina, cefaleksyna, cefacetryl.cefapiryna, formylocefamandol, cefradyna, 4-hydroksycefaleksyna, cefaloglicyna, cefoperazon, cefsulodyna, ceftazydym, cefuroksim, cefmetazol, cefotaksym, ceftriakson i inne znane cefalosporyny. Wszystkich ich można użyć w postaci odpowiadających im proleków.
Do przykładowych antybiotyków β-laktamowych innych niż penicyliny i cefalosporyny, które można podawać łącznie ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, należą antybiotyki J-laktamowe, takie jak aztreonam, latamoxef /znak towarowy - Moxalactam/ oraz inne znane antybiotyki /Maktamowe. Wszystkich ich można użyć w postaci odpowiadających im proleków.
W kompozycjach związek wytworzony sposobem według wynalazku i penicylina, cefalosporyna lub inny antybiotyk /J-laktamowy, mogą być połączone za pomocą grup estrowej zdolnej do hydrolizy in vivo, w postaci wzajemnego proleku.
Niektóre penicyliny i cefalosporyny, które można włączać do kompozycji,nie nadają się do podawania doustnego i w tym przypadku kompozycja powinna mieć postać odpowiednią do podawania pozajelitowego lub miejscowego.
Do penicylin szczególnie odpowiednich do łącznego podawania ze związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku, należą penicyliny, takie jak ampicylina, amoksycylina, karbenicylina, piperacylina, azlocylina, mezlocylina i tikarcylina. Penicylin tych można użyć w postaci ich farmaceutycznie dozwolonych soli, takich jak sole sodowe. Alternatywnie, ampicyliny lub amoksycyliny można użyć w postaci subtelnych cząstek jako jonu obojnaczego /na ogół jako trójwodzianu ampicyliny lub trójwodzianu amoksycyliny/ do zastosowania w zawiesinie nadającej się do wstrzykiwania lub infuzji, np. sposobem opisanym w powyższej części niniejszego opisu odnośnie do związków wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku. Szczególnie korzystną do użycia w synergicznych kompozycjach jest ampicylina, np. w postaci' swej soli sodowej lub trójwodzianu.
Do cefalosporyn szczególnie odpowiednich do łącznego podawania ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku należą cefalosporyny, takie jak cefalorydyna, cefoperazon i cefazolina, których można użyć w postaci ich farmaceutycznie dozwolonych soli, takich jak sole sodowe.
Związek wytworzony sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi w ilości przeciwbakteryjnie skutecznej, albo jeżeli związek wytworzony sposobem według wynalazku stosuje się łącznie z penicyliną, cefalosporyną lub innym antybiotykiem /ł-laktamowym, można go użyć w ilości synergicznie skutecznej.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku stosownie można podawać pacjentowi przy dawkowaniu dziennym wynoszącym od 0,7 do 50 mg/kg wagi ciała. Ludziom dorosłym, o wadze ciała około 70 kg, można podawać dziennie od 50 do 3000 mg, korzystnie od 100 do 1000 mg, związku wytworzonego sposobem według wynalazku, dogodnie w od 1 do 6, korzystnie od 2 do 4, oddzielnych dawkach. Tym niemniej, można zastosować wyższe lub niższe dawkowanie zgodnie z kliniczną praktyką.
W przypadku, gdy kompozycje mają postać dawki jednostkowej, każda dawka jednostkowa może zawierać dogodnie od 25 do 1000 mg, korzystnie od 50 do 500 mg, związku wytworzonego sposobem według wynalazku. Każda dawka jednostkowa może stanowić np. 62,5,100,125, 150, 200 lub 250 mg związku wytworzonego sposobem według wynalazku.
W przypadku, gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się łącznie z penicyliną, cefalosporyną lub innym antybiotykiem /ł-laktamowym, stosunek ilościowy związku ' wytworzonego sposobem według wynalazku do innego antybiotyku j-laktamowego może wahać się w szerokim zakresie; Stosunek ten może wynosić np. od '100:1 do 1:100, a bardziej szczegółowo np. od 2:1 do 1:30.
Ilość penicyliny, cefalosproryny lub innego antybiotyku /ł-laktamowego w synergicznej kompozycji jest zazwyczaj w przybliżeniu podobna do ilości, w której używa się antybiotyku jako takiego, np. od około 50 mg, korzystnie od około 62,5 mg, do około 3000 mg na dawkę jednostkową, częściej około 125, 150, 500 lub 1000 mg na dawkę jednostkową.
Przykładową, szczególnie stosowną kompozycją jest kompozycja zawierająca od 150 do 1000 mg, korzystnie od 200 do 700 mg amoksycyliny, lub ampicyliny, względnie odpowiadającego im proleku, jako domieszki lub łącznie z od 5 do 500 mg, korzystnie od 20 do 250 mg, związku wytworzonego sposobem według wynalazku, na dawkę jednostkową. W kompozycji tego rodzaju amoksycylina stosownie może występować w postaci swego trójwodzianu lub soli sodowej, ampicylina stosownie może występować w postaci trójwodzianu ampicyliny, ampicyliny nieuwodnionej, soli sodowej ampicyliny, hetacyliny, chlorowodorku piwampicyliny, chlorowodorku bakampicyliny, lub chlorowodorku talampicyliny, a związek wytworzony sposobem według wynalazku najstosowniej może występować w postaci krystalicznej. Wspomniana kompozycja może mieć postać nadająca się do zastosowania doustnego lub pozajelitowego, za wyjątkiem, gdy kompozycja zawiera ester ampicyliny lub amoksycyliny zdolny do hydrolizy in vivo i wtedy kompozycja powinna normalnie być przeznaczona do podawania pozajelitowego.
Dalszym przykładem szczególnie stosownej kompozycji jest kompozycja zawierająca od 200 do 2000 mg karbenicyliny lub tikarcyliny, względnie odpowiadającego im proleku, jako domieszki lub łącznie z od 5 do 50 mg, korzystnie od 25 do 250 mg, związku wytworzonego sposobem według wynalazku, na dawkę jednostkową. W takiej kompozycji karbenicylina lub tikarcylina najstosowniej może występować w postaci swojej soli dwusodowej, a związek wytworzony sposobem według wynalazku najstosowniej może występować w postaci krystalicznej. W przypadku, gdy kompozycja zawiera karbenicylinę lub tikarcylinę w postaci soli dwusodowej, najdogodniej występuje ona w postaci nadającej się do podawania pozajelitowego.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady z otrzymywaniem substratów. Jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, wszystkie wartości temperatury odnoszą się do °C, a wszystkie wartości procentowe obliczono jako wagowe. Termin „Biogel stosowany w przykładach jest znakiem towarowym.
Przykład I. Sposób wytwarzania 1/a/. l-III-rzęd.butylodwumetylosililo-3-[hydroksy/5izotiazolilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
Do roztworu 0,17 ml dwuizopropyloaminy w 8 ml suchego czterowodorofuranu /THF/ dodaje się w temperaturze -30°C, w atmosferze suchego argonu, 0,73 ml 1,64 M roztworu nbutylolitu w heksanie. Po mieszaniu w temperaturze -30°C w ciągu 10 minut otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -76°C, po czym dodaje się do niej roztwór 459 mg 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo-4- tritylotioazetydynonu-1 /1/ /Bristol-Myer, brytyjski opis patentowy nr 2 042 515 A/ w 4 ml suchego THF. Po upływie dalszych 15 minut w temperaturze -76°C, dc mieszaniny, przy mieszaniu, dodaje się roztwór 135 mg 5-formyloizotiazolu /M.P.L. Caton i wsp., J. Chem. Soc., 1964, 446/7 w 1 ml suchego THF. Po upływie 20 minut w temperaturze -76°C do mieszaniny dodaje się przy mieszaniu 5 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym pozwala się jej osiągnąć temperaturę 0°C. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 25 ml octanu etylu i przemywa 5 ml solanki, 5 ml rozcieńczonego roztworu wodorosiarczynu sodowego i 3 razy po 5 ml solanki. Osuszoną /MgSO./ warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera mieszaninę 3:1 izomeru trans /izomer A/ i izomeru cis /izomer B/ tytułowego azetydynonu /2/ w ilości 112 mg. Ciało stałe, Vma> /CHCI3/ 3600-3100, 1745 cm'1. <PPm /CDCb/ 0,91 i 0,99 /9H, każdy s, stosunek 3:1/, 1,60-2,10 /1H, szeroki sygnał, wym. D2O/, 3,35-3,56 /1,25H, m/, 4,06 /0,75H, d, J=3 Hz7, 4,57 /0,75H, d, J=2 Hz/, 4,88 /0,25H, d, J= =5 Hz/, 7,00-7,60 /16H, m/, 8,29 /1H, d, J=2 Hz/, oba sygnały /CH3/3S1 przesłonięte sygnałem TMS. Frakcja bardziej polarna zawiera 144 mg izomeru trans /izomer C/ tytułowego azetydynonu /2/. Ciało stałe, temperatura topnienia 183-184°C, /słupki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CHCb/ 3600-3100,1735 cm^. <ppm /CDCI3/ 0,81 /9H, s/, 2,70-3,10 /1H, szeroki sygnał, wym. D2O/, 3,70 /1H, dd, J=7 i 2 Hz/, 4,10 /1H, d, J= 2 Hz/, 4,30-4,50 szer. /1H, m, kurczy się do d, J=7 Hz przy wym. D2O/, 6,81 szer. /1H, s/, 7,20-7,50 /15H, m/, 8,22 /1H, d, J=2 Hz/, oba sygnały /CH3/3S1 przesłonięte sygnałem TMS.
Analiza elementarna dla C32H36N2O2S2Si:
Obliczono: C 67,1 , H 6,3, N 4,9, S 11,2%
Znaleziono: C 67,1 , H 6,3, N4,9, S 11,2
Sposób wytwarzania 1 /b/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy/5-izotiazolilo/metylo]-4- tritylotioazetydynon-2.
149 297 mg trans-azetydonu /2/ /izomer C/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 1 /a/ rozpuszcza się w mieszaninie 1 ml metanolu i 1 ml dwuchlorometanu, po czym oziębia do temperatury -20°C i do tak otrzymanego roztworu dodaje się roztwór 9 mg bezwodnego fluorku potasowego w 0,2 ml metanolu. Po upływie 1 godziny w temperaturze -20°C pozwala się mieszaninie, przy mieszaniu, osiągnąć temperaturę pokojową w ciągu 20 minut. Następnie mieszaninę tę rozcieńcza się 10 ml octanu etylu i przemywa 3 razy po 2 ml solanki. Osuszoną /MgSO! warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 67 mg tytułowego alkoholu /3/ w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 197-198°C /igły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /CHCI3/ 3600-3100-1760 cm1. óppm /CDCls/ 3,61 /1H, dd, J=2,8H/, 3,89 szer. /1H, d, J=4,4 Hz, wym. D2O/, 4,22 /1H, s/, 4,47 /1H, d, J=2,8 Hz/, 5,55 szer. /1H, szeroki sygnał, kurczy się do d, J=2,8 Hz/ przy wym. D2O/, 7,16-7,37 /16H, m/, 8,60 /1H, d, J=17 Hz/.
Analiza elementarna dla C26H22N2O2S2:
Obliczono: C 68,1 , H 4,8 , N 6,1, S 14,0%
Znaleziono: C 68,3 , H 4,9, N 6,2, S Μ,Ι
Sposób wytwarzania 1 /c/. /3RS, 4RS/ 3-[acetoksy-/5-izotiazolilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
mg alkoholu /3/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 1 /b/ rozpuszcza się w 2 ml suchego dwuchlorometanu, po czym oziębia na łaźni lodowej, a następnie dodaje 15 mg trójetyloaminy, 1,5 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 15 mg bezwodnika kwasu octowego. Otrzymanej mieszaninie pozwala się osiągnąć temperaturę pokojową, po czym miesza się ją w ciągu dalszych 30 minut. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 10 ml octanu etylu i przemywa 1 ml 5% kwasu cytrynowego, 1 ml solanki, 1 ml nasyconego roztworu NaHCOe i 1 ml solanki. Osuszoną /MgSO4 warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 40 mg tytułowego octanu /4/, w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 167-168°C /kryształy romboidalne z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /CHCI3/ 3380-1775 cm’1. <—m /CDCI3/ 2,10 /3H, s/, 3,66 /1H, dd, J=5 i 3 Hz/, z dalszym małym sprzężeniem/, 4,41 /d, J=3 Hz/ i 4,15-4,65 /szeroki sygnał/ razem 2H, 5,54 /1H, d, J=5 Hz/, 7,20-7,60 /16H, m/, 8,51 /1H, d, J=2 Hz/.
Analiza elementarna dla C28H2lN2O3S:
Obliczono: C 67,2, H 4,8 , N 5,6, S 12,8%
Znaleziono: C 6^^0,, H 4,8, N 5,6, S 22,4
Sposób wytwarzania 1 /d/. /3RS, 4RS/ 3-[acetoksy-/5-izotiazolilo/metylo] -l-/l-p-nitrobenzyloksykarbonylo- 1-trójfenylofosforanylidenometylo/-4- tritylotioazetydynon-2.
4,63 g azetydynonu /4/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 1 /c/ oraz 2,32 g jednowodzianu glioksylanu p-nitrobenzylu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w 100 ml benzenu pod chłodnicą zwrotną z zapewnieniem azeotropowego usuwania wody /aparat Deana i Starka zawierający sita molekularne 4A/. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje 94 mg trójetyloaminy. Po upływie 30 minut w temperaturze pokojowej otrzymaną mieszaninę odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się surowy hydroksyester /5/ w postaci bezpostaciowego ciała stałego. Vmax /CHCI3/ 3600-3100, 1770, 1750 cm’1. Roztwór surowego hydroksyestru /5/ w 100 ml suchego THF oziębia się do temperatury -10°C, po czym dodaje 1,62 ml 2,6-lutydyny i 1,01 ml chlorku tionylu. Po mieszaniu w temperaturze -10°C w ciągu 10 minut otrzymaną mieszaninę przesącza się i odparowuje. Pozostałość ponownie odparowuje się z suchego toluenu użytego w dwóch porcjach po 10 ml każda, w wyniku czego otrzymuje się surowy chloroester /6/ w postaci bezpostaciowego ciała stałego vmax 1780 szer. cm’1.
Surowy chloroester /6/ i 9,7 g trójfenylofosfiny miesza się w ciągu 30 minut w 20 ml suchego dioksanu. Otrzymany roztwór odparowuje się w mniej więcej połowy objętości, po czym dodaje się 1,29 ml 2,6-lutydyny. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 1/2 dnia, a następnie w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńcza 300 ml octanu etylu i przemywa 25 ml 5% kwasu cytrynowego, 25 ml solanki, 25 ml nasyconego roztworu NaHCOe i 3 razy po 25 ml solanki. Osuszoną /MgSiO/ warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i
149 297 heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 7,61 g tytułowego fosforanu /7/ jako bezpostaciowego ciała stałego. Vmax /CHCI3/ 1755, 1615, 1605 ostry, cm-1.
Sposób wytwarzania 1 /e/. /3RS, 4RS/ 3-[acetoksy/5-izotiazolilo/metylo] -l-/l-p-nitrobenzyloksykarbonylo-1- trójfenylofosforanylidenometylo/azetydyn -2-on-4-tiolan srebra.
18,2 ml 0,15 M roztworu azotanu srebra w metanolu dodaje się przy mieszaniu do mieszaniny 2,0 g fosforanu /7/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 1 /d/ i 0,22 ml pirydyny w 20 ml metanolu i 20 ml dwuchlorometanu, w temperaturze pokojowej. Po upływie 30 minut w temperaturze pokojowej mieszaninę, przy mieszaniu, oziębia się na łaźni ldowej w ciągu 10 minut, po czym sączy. Pozostałość przemywa się 5 ml zimnego metanolu i 2 razy po 5 ml suchego eteru, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 1,17 g tytułowego tiolanu srebra /8/, jako białawe bezpostaciowe ciało stałe. Vmax /Nujol/ 1750, 1600 cm-1. Przesącze łączy się i odparowuje do niewielkiej objętości, po czym sączy, a następnie pozostałość przemywa 2 ml metanolu i 2 razy po 2 ml suchego eteru, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,28 g tytułowego tiolanu srebra /8/jako białawe bezpostaciowe ciało stałe.
Sposób wytwarzania 1 /f/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/5izotiazolilo/metylo] penemokarboksylowego-3.
Do oziębianej na łaźni lodowej zawiesiny 818 mg tiolanu srebra /8/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 1 /e/ w 10 ml suchego dwuchlorometanu dodaje się przy mieszaniu 0,80 ml bezwodnika octowo-mrówkowego, 122 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 1,38 g chlorowodorku trójetyloaminy. Łaźnię lodową usuwa się i mieszaninę miesza w ciągu dalszych 10 minut. Otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się 10 ml octanu etylu i sączy przez ziemię okrzemkową z przemyciem pozostałości 3 razy po 10 ml octanu etylu. Przesącze łączy się i przemywa 5 ml 5% kwasu cytrynowego, 5 ml solanki, 5 ml nasyconego rozworu NaHCO3 i 3 razy po 5 ml solanki. Osuszoną /MgSO4 warstwę organiczną ogrzewa się w temperaturze 50°C w atmosferze argonu w ciągu 40 minut, po czym odparowuje i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 391 mg tytułowego związku penemowego /9/ w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 154-156°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. 2max/CHCl3 + C2H5OH/ 307 /Em 9070/ i 251 nm /16126/. Vmax /CHCI3/ 1800,1750,1720 cm1 <-m /CDCh/ 2,17 /3H, s/, 4,35 /1H, ddd, J=5,4,
1,9 i 1,1 Hz/, 5,29 i 5,42 /2H, ABq, J=13,5 Hz/, 5,85 /1H, d, J=19 Hz/, 6,60 /1H, lekko poszerzony d, J=5,4Hz/, 7,25 /1H, dd, J=1,8 i 0,7 Hz/, 7,33 /1H, d, J=1,1 Hz/, 7,58 /2H, d, J=8,8 Hz/, 8,24 /2H, d, J= 8,8 Hz/, 8,46 /1H, d, J=l,8 Hz/.
Analiza elementarna dla C19H15N3O7S2:
Obliczono: C 49,4, H 3,3 , N9, 1 S 13,9%
M -CH3CO2H, 401,0141
Znaleziono: C 49,5, H 3,4, N 9,0, S 13,9
M-60 ] + 401,0135
A. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ - 6-/5lizotiazolilometyleno/penemokarboksylOl wego-3.
Do roztworu 100 mg związku penemowego /9/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 1 /f/ w 3 ml suchego dwuchlorometanu dodaje się kroplami, przy mieszaniu, w temperaturze -40°C, w ciągu 1/2 minuty roztwór 49 mg 1,8-dwuazabicyklo [5.4.0.] undec-7-enu w 0,5 ml suchego dwuchlorometanu. Po upływie 10 minut w temperaturze -40°C mieszaninę, przy mieszaniu, rozcieńcza się 10 ml dwuchlorometanu i przemywa się 1 ml 5% kwasu cytrynowego, 1 ml solanki, 1 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 3 razy po 1 ml solanki. Osuszoną /MgSO^/ warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i dwuchlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 70 mg tytułowego związku penemowego /10/, jako mieszaninę 4:1 izomerów /// i /E/, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. ópm /CDO3/ 5,31 i 5,46/2H, ABq, J=13,6Hz/, 6,47 /1H, d, J= 1,1 Hz/, 6,88/0,2H, s/, 7,34/0,8H, d, J=1,9 Hz/, 7,40 /0,8H, s/, 7,42 /0,8H, s/, 7,45 /0,2H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 7,82 /0,2H, m/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,52 /0,2H, d, J=2,1 Hz/, 8,58 /0,8H, d, J=l,9 Hz/.
Otrzymaną mieszaninę poddaje się dwukrotnie krystalizacji z mieszaniny chloroformu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się izomer ///, w ilości 38 mg, jako ciało stałe mikrokrystaliczne o temperaturze topnienia 169-172°C. /max /C2H5OH + CHCb/ 288 nm /Em 28492/. ómax /CHCU/ 1790, 1720, 1675 cm'1. ó-m /CDO3/ 5,31 i 5,46 /2H, ABq, J=13,5 Hz/, 6,47 /1H, d,
149 297
J=1,1Hz/, 7,34 /1H, d, J=1,6 Hz/, 7,40 /1H, s/, 7,42 /1H, lekko poszerzony s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,85 /1H, d, J=l,6 Hz/.
Analiza elementarna dla C-iyH-nNaOsSzr·
Obliczono: C 50,9, H 2,8, N 10,5 , S 16,0%
Znaleziono: C 50,7, H 2,6 , N 10,1 , S 16,2 /B/ Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-/5-izotiazoillometyleno/penemokarboksylowego-3.
mg estru związku penemowego /10/ /izomer Z/ wytworzonego według przykładu I /A/ rozpuszcza się w mieszaninie 64 ml dioksanu i 16 ml wody, po czym poddaje uwodornieniu w obecności 135 mg 5% katalizatora palladowego na węglu, w warunkach normalnych, w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 1,88 ml 1% roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym otrzymaną mieszaninę sączy się przez ziemię okrzemkową. Pozostałość przemywa się niewielką ilością uwodnionego dioksanu. Przesącze łączy się i odparowuje, a pozostałość poddaje chromatografii na Biogel P2, przy użyciu do elucji wody. Odpowiednie frakcje liofilizuje się, w wyniku czego otrzymuje się 34 mg tytułowej soli sodowej /11/jako ciało bezpostaciowe o barwie pomarańczowobrązowej. 2max /H2O/ 288 nm /Em 22924/. vmax /KBr// 3850-2000-1760, 1670 ostry, 1600, 1555, 1505 ostry cm <ppm /D2O/ 6,60 /1H, d, J=0,9 Hz/, 7,08 /1H, s/, 7,49 /1H, d, J=l,9 Hz//, 7,53 szer. /1H, s/, 8,57 /1H, d, J=l,9 Hz/.
Przykład II. Sposób wytwarzania 2 /a/. l-in-rzęd.butylodwumetylosililo-3- [hydroksy/1-metylopirazol-4-ilo/metylo] -4-tritslotioazetsdynon5/.
Do roztworu 0,17 ml dwuizopropyloaminy w 8 ml suchego THF dodaje się w atmosferze suchego argonu, w temperaturze -30°C 1,13 ml 1,06 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po mieszaniu w temperaturze -30°C w ciągu 10 minut otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -76°C, po czym dodaje roztwór 459 mg 1-III-rz^d.butylodwumetylosiltlo5 4-tritylotioazetydynonu-2 /1/ w 4 ml suchego THF. Po upływie dalszych 15 minut w temperaturze -76°C, mieszaninę, przy mieszaniu, zadaje się roztworem 132 mg 4-formylo-l-metylopirazolu /I.L. Finar i G.H. Lord, J. Chem. Soc., 1957, 3314/ w 1 ml suchego THF. Po upływie 20 minut w temperaturze -76°C do mieszaniny, przy mieszaniu, dodaje się 5 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym obróbkę prowadzi się w sposób opisany w powyższym sposobie wytwarzania 1 /a/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje.
Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /12/ w ilości 165 mg, jako bezpostaciowe ciało stałe. Vmax /CHCI3/ 3600-3100, 1735 cm1. <ppm /CDCI3/ 0,92 /9H, s/, 1,1-1,8 /1H, szer. sygnał, wym. D2O/, 3,32 /1H, dd, J=2 i 2 Hz/, 3,50 /1H, d, J=2 Hz/,
3,76 /3H, s/, 4,46 /1H, d, J=2 Hz/, 7,10-7,60 /17H, m/, sygnały /CHs/2S1 przesłonięte sygnałem, TMS. Oznaczono /dwumetyloamina, jonizacja chemiczna/: MH+, 570 i M+/C2H5/2NH]+, 643.
Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /12/ w ilości 185 mg, jako ciało stałe bezpostaciowe. Vmax/CHCl3/ 3600-3100,1735 cm1 <5ppm /CDCls/ 0,80 /9H, s/, 1,7-2,5 /1H, szer. sygnał, wym. D2O/, 3,59 /1H, dd, J=6 i 2 Hz/, 3,70 /3H, s/, 3,87 /2H, 2d J=2 Hz i J=6 Hz/, 6,91 /1H, s/, 7,10-7,50 /16H, m/, sygnały /CH3/2S1 są przesłonięte sygnałami TMS. Oznaczono /dwuetsloamina, jonizacja chemiczna/: MH+, 570.
Sposób wytwarzania 2 /b/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy-/l-metslopirazol-4-ilo/metslo] -d-mtslottoazetydynon5/.
Do roztworu 126 mg trans-azetydynonu /Yl/ /izomer B/ w 1 ml metanolu dodaje się przy mieszaniu, w temperaturze -20°C roztwór 14 mg bezwodnego fluorku potasowego w 0,5 ml metanolu. Po upływie 30 minut w temperaturze -20°C otrzymaną mieszaninę, której pozwala, się na osiągnięcie temperatury pokojowej, miesza się jeszcze przez dalszą godzinę. Następnie mieszaninę tę rozcieńcza się 10 ml octanu etylu i przemywa 3 razy po 1 ml solanki. Osuszoną /MgSO^^ warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość rozciera z eterem, w wyniku czego otrzymuje się 80 mg tytułowego alkoholu /13/, w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 159-162°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CHCI3/ 3600-3100, 1750 cm1 <ppm /CDCI3/ 2,3-2,9 /1H, szer. sygnał, wym. D2O/, 3,43 /1H, dd, J=5 i 3 Hz/, 3,90 /3H, s/, 4,25-4,50 /szer. sygnał/ i 4,44 /d, J=3 Hz//aazem 2H, szer. sygnał wym. D2O/, 5,08 /1H, d, J=5 Hz/, 7,1-7,5 /17H, m/.
Analiza elementarna dla C27H25N3O2S:
Obliczono: C71.2, H 5.5, N 9,2, S 7,0%
Znaleziono: C 711, H 5/1, N 9,2, S 6,6
149 297
Sposób wytwarzania 2 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/l-metylopirazol-4-ilo/m etylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
mg alkoholu /13/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 2 /b/ rozpuszcza się w 2 ml suchego dwuchlorometanu, po czym oziębia na łaźni lodowej, po czym dodaje 12 mg trójetyloaminy, 1,2 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 12 mg bezwodnika kwasu octowego. Łaźnię usuwa się, po czym mieszaninę miesza w ciągu 1 godziny. Następnie otrzymaną mieszaninę poddaje się obróbce jak wyżej opisano w sposobie wytwrzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 35 mg tytułowego octanu /14/ w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 179-180°C /kryształy romboidalne z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /CHCb/ 3380,1770 cm-1. <5ppm /CDCb/ 2,06 /3H, s/, 3,50-3,70 /1H, m/, 3,85 /3H, s/, 4,36 /1H, d, J=3 Hz/, 4,51 /1H, szer. s/, 6,10 /1H, d, J=6 Hz/, 7,20-7,70 /17H, m/.
Analiza elementarna dla CagHazNiOeSi Obliczono: C 70,0, H 5,5, N 8,4%
Znaleziono: C 70,0 , H 5,5, N 8,3
Sposób wytwarzania 2 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[^<^^1 -metylopirazol-4-ilo/metylo] -1-/1 -pnitrobenzyloksy-karbonylo-1 - trójfenylofosfoΓanylidenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
200 mg azetydynonu /14/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 2 /c/ przekształca się w hydroksyester /15/, Vmax /CHCb/ 3600-3100, 1770, 1775 ostry, cm! chloroester /16/, Vmax /CHCI3/, 1775 cm1 oraz w końcu w tytułowy fosforan /17/ w ilśoci 256 mg, Vmax /CHCb/ 1745, 1605 cm-1, wykorzystując sposoby opisane w powyższym sposobie wytwarzania 1 /d/.
Sposób wytwarzania 1 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/l-metylopirazol-4ilo/metylo] - l-/l-^pnitrobenzyloksykarbonylo-1 -trójfenylofosforanylidenometylo/azetydyn -2-on-4-tiolan srebra.
Do 250 mg fosforanu /17/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 2 /d/ dodaje się azotan srebra/pirydyna według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 201 mg tytułowej soli srebra /18/jako ciało stałe bezpostaciowe. Vmax /Nujol/ 1740, 1600 cm-1.
Sposób wytwarzania 2 /f/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/lmetylopirazoM-iloAmetylo] penemokarboksylowego-3.
1,40 g soli srebra /18/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 2 /e/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 675 mg tytułowego związku penemowego /19/ w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 140-141°C /drobne igły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Amax /C2H5OH/ 262 /Em 13(^(^^^/ i 315 nm /8588/. Vmax /CHCb/ 1795, 1720 cm1. <ppm /CDCb/ 2,05 /3H, s/, 3,84 /3H, s/, 4,29 /1H, ddd, J=7, 2 i w przybliżeniu 1 Hz/, 5,21 i 5,41 /2H, ABq, J= 1 4 Hz/, 5,73 /1H, d, J=2 Hz/, 6,14 /1H, d, J=7Hz/; 7,30-7,36 /1H, m/, 7,41-7,49 /2H, in/, 7,54 /2H, d, J=9 Hz/, 8, 19 /2H, d, J=9 Hz/.
Analiza elementarna dla C20H18N4O7S.
Obliczono: C 52,4 , H 4,0, N 12,2, S 7,0%
Znaleziono: C 52,2 , H 4,0, N 12,1, S6,7 /A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ 6-[/l-metylopirazol-4-ilo/metylo] penemokar boksylowego-3
W wyniku reakcji 675 mg związku penemowego /19/, wytworzonego według sposobu wytwarzania 2 /f/, z 1,8-dwuazabicyklo[5.4.0] undec-7-enem jak w przykładzie I / A/, otrzymuje się dwa produkty. Związek mniej polarny, stanowiący izomer /E/ tytułowego związku penemowego /20/, otrzymuje się w ilości 45 mg w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej, o temperaturze topnienia 173-175°C /igły z mieszaniny chloroformu i heksanu/. <max /C2H5OH/ 307 nm /Em 26375/. vmax /CHCb/1765,1715,1665 cm1. óppni /CDCl3/ 3,96 /3H, s/, 5,31 i 5,45 /2H,-ABq, J= 13,7 Hz/, 6,43 /1H, s/, 6,56 /1H, s/, 7,41 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 7,79 /1H, s/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,34/1 H, s/.
Analiza elementarna dla C18H14N4O5S:
Obliczono: C 54,3, H 3,5, N 14,1%
Znaleziono: C 54,5, H 33, N 13,8
Związek bardziej polarny, stanowiący izomer /Z/ tytułowego związku penemowego /20/, otrzymuje się w ilości 406 mg w postaci ciała stałego o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 190-192°C /drobne igły z mieszaniny chloroformu i heksanu/. Amax /C2H5OH/ 298 nm /Em
149 297
34024/. Vmax /CHCia/ 1780, 1720, 1680αή-1. <5— /CDCh/ 3,96 /3H, s/, 5,29 i 5,46 /2H, ABq, J=13,6 Hz/, 6,48 /1H, d, J=0,7 Hz/, 7,10 /1H, iekko poszerzony s/, 7,34 /1H, s/, 7,50-7,51 /2H, każdy s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,24 /2H, d, J 8,7=Hz/.
Analiza elementarna dia C18H14N4O5S·.
Obliczono: C 54,3 , H 3,5, N 14,1, S 8,0%
Znaleziono: C 54,2 , H 3,6, N 13,9, S 8,1 /B/. Sói sodowa kwasu /5RS/ /E/-6-[/l-metylopirazol-4-iio/metyieno] penemokarboksyiowego-3.
mg estru /E/-penemowego /20/ wytworzonego według przykładu II /A/ poddaje się uwodornieniu sposobem według przykładu I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 8,5 mg tytułowej soii sodowej /21/jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtej. A ma /H2O/ 300 nm /Em 17375/. dp— /UaO/ 3,88 /3H, s/, · 6,42 /1H, s/, 6,73 /1H, s/, 7,08 /1H, s/, 7,96 /1H, s/, 8,19 /1H, s/.
/C/. Sói sodowa kwasu /5RS /Z/-6[/l-metylopirazol-4-ilo/metyleno] penemokarboksyiowego-3.
200 mg estru /Z/-penemowego /20/ wytworzonego według przykładu II /A/ poddaje się uwodornieniu sposobem według przykładu I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 58 mg tytułowej soii sodowej /22//jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtej. λ mrx /112O/ 293 nm /Em 23152/. Vmax /KBr/ 3700-2800,1756,1676,1602,1551 cm-1. ^O/ 3,92 /3H, s/, 6,59 /1H, s/, 7,05 /1H, s/, 7,18 /1H, s/, 7,69 /1H, s/, 7,86 /1H, s/.
Przykład III. Sposób wytwarzania 3 /a/. /3RS, 4SR/ 1-III-rzęd.butyiodwumetyiosiiiio -S-^-metyiotiazoM-ilokarbonylo/-4-t.ritylotioazetydynon-2.
2,9 mi dwuizopropyioaminy rozpuszcza się w temperaturze -70°C, w atmosferze argonu, w 75 mi suchego THF. Przy mieszaniu wkrapia się 15,5 mi 1,4 M roztworu n-butyioiitu w n-heksanie i po upływie 20 minut w temperaturze -70°C dodaje się .także roztwór 8,25 g azetydynonu /1/ w 25 mi THF. Otrzymany roztwór o barwie różowej przetrzymuje się w temperaturze -70°C w ciągu 30 minut, po czym dodaje się w jednej porcji roztwór 3,4 g estru etyiowego kwasu 2-metyloeiazoiokarboksyiowego-4 w 7 mi THF.
Po upływie 5 minut metodą chromatografii cienkowarstwowej stwierdza się w małej próbce brak w mieszaninie reakcyjnej związku wyjściowego. Po upływie 20 minut roztwór rozcieńcza się nasyconym wodnym roztworem chiorku amonowego i soianką. Następnie dokonuje się ekstrakcji 2 razy po 200 mi octanu etyiu, przemywa otrzymane ekstrakty soianką, osusza MgSCU i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci gumy.
Produkt ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na żeiu krzemionkowym, przy użyciu do eiucji mieszanin octanu etyiu i n-heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 7,05 g tytułowego związku /23/ w postaci ciała .stałego o barwie płowożółtej. Vmrx /CHCI3/ 1750,1680 cm-1. /CDCh/ 0,95 /9H, s/, 2,69 /3H, s/, 4,59 /1H, d, J=2 Hz/, 4,92 /1H, d, J=2 Hz/, 6,9-7,5 /15H, m/,
7,76 /1H, s/. Sygnały /CH3/2Si są przesłonięte sygnałem TMS.
Próbka przekryserlizowana z mieszanin octanu etyiu i n-heksanu wykazała temperaturę topnienia 195-201°C.
Sposób wytwarzania 3 /b/. /3RS, 4SR/ i-III-rzęd.butylodwumetylosiiiio-3- [hydroksy/2m1eeylOl4-tiazolilo/l-meey1oJ -4-trieyloeioazeeydynon-2.
6,85 g ketonu /23/ w>yworzonego według sposobu wylwarzama 3 /a/ rozpuszcza się w 100 ml dioksanu i dodaje się 10 mi buforu fosforanowego o pH 7. Następnie dodaje się porcjami, przy mieszaniu, w temperaturze otoczenia, 490 mg borowodorku sodowego. Po upływie 30 minut nie zauważa się żadnej zmiany przy badaniu metodą chromatografii cienkowarstwowej.
Następnie dodaje się porcjami jeszcze 960 mg borowodorku sodowego i mieszanie kontynuuje się jeszcze w ciągu 2 godzin. Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykazuje obecności związku wyjściowego. Otrzymany roztwór rozcieńcza się około 100 mi soianki i poddaje ekstrakcji wpierw 200 mi, a następnie 100 mi octanu etyiu. Otrzymane ekstrakty łączy się i ' przemywa soianką, po czym osusza /MgSO4 i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji gumy.
Produkt ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii koiumnowej na krzemionce, przy użyciu do eiucji mieszaniny 1:2 octanu etyiu i n-heksanu, w wyniku czego otrzymuje się dwr rikohoie izomeryczne /24/: izomer I /25%/, Rf 0,20. Temperatura topnienia 162-163°C. vP1,
149 297 /CHCla/ 1730 cm'i, δ /CDCb/ 0,80 /9H, s/, 2,55 /1H, d, J«6 Hz, wym. D2O/, 2,57 /3H, s/, 3,54 /1H, dd, J=2,5,1,8 Hz/, 3,90 /1H, ddd, J=6,2,5 ok. 1 Hz/ kurczy się do dd przy D20,4,49 /1H, d, J=l,8 Hz/, 6,94 /1H, szer. s, J ok. 1 Hz//, 7,1-7,55 /ok. 15H, m/, sygnał /CHs/2Si przesłonięty sygnałem TMS. Izomer II /65%/, Rf 0,15. Vmax /CHCb/ 1735 cm 1. δ /CDCb/ 0,78 /9H, s/, 2,53 /3H, s/, 2,75 /1H, d, J=9 Hz, wym. D2O/, 3,68 /1H, dd, J=6,1,8 Hz/, 4,13 /1H, dd, J=9,6 Hz/, kurczy się do d przy D2O/, 4,40 /1H, d, J=l,8 Hz/, 6,69 /1H, s/, 7,1, 7,5 /15H, m/, sygnał /CHa/aSi przesłonięty sygnałem TMS.
Sposób wytwarzania 3 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy-/2-metylo-4-tiazolilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
4,25 g azetydynonoalkoholu /24/ /izomer II/ opisanego w sposobie wytwarzania 3 /b/ rozpuszcza się w CH2O2 użytym w ilości 10 ml oraz w 35 ml metanolu. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -10°C, po czym, przy mieszaniu, wkrapla się roztwór 538 mg fluorku potasowego w 20 ml metanolu.
Po upływie 1 godziny w temperaturze -10°C otrzymany roztwór rozcieńcza się solanką i poddaje ekstrakcji 2 razy po 100 ml octanu etylu. Otrzymany ekstrakt przemywa się solanką, osusza MgSO4 i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej. Produkt ten rozciera się z niewielką objętością octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się 2,84 g tytułowego azetydynonu /25/ w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 227-229°C /z rozkładem./.
W rezultacie odparowania ługów macierzystych z krystalizacji i poddania pozostałości chromatografii, uzyskuje isę jeszcze 180 mg związku /25/. vmax /CHCI3/ 3380 szer., 1755 cm\ δ /CDCb/ 2,61 /3H, s/, 3,56 /1H, dd, J=3,2 Hz//, 4,21 /1H, d/, 4,8-4,95 /1H, szer. m/, 5,80 /1H, d, J«5 Hz/, wym. D2O, 6,83 /1H, szer. s/wym.D20,7,0-7,4 /ok. 16H, m/.
Sposób wytwarzania 3 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-2-metylo-4--iazolilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
Azetydynon /25/ wytworzony według sposobu wytwarzania 3 /c/ rozpuszcza się częściowo w 40 ml suchego dwuchlorometanu, po czym dodaje się 805 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Otrzymaną mieszaninę oziębia się na łaźni lodowej i przy mieszaniu wkrapla się roztwór 0,67 ml bezwodnika kwasu octowego w 5 ml dwuchlorometanu. Usuwa się łaźnię lodową.
Po upływie 30 minut klarowny roztwór przemywa się 1N HC1, wodnym roztworem NaHCOe i solanką. Po osuszeniu MgSO4 i odparowaniu otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny 1: 1 octanu etylu i n-heksanu. Otrzymany z ilościową wydajnością tytułowy octan /26/ wykazuje temperaturę topnienia 157-158°C /z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu/. vmax /CHCb/ 3400, T/65 cm’1. <5/CDCb/2,O7 /3H, s/, 2,71 /3H, s/, 3,80/1 H, ddd, J=6,2,1 Hz/, 4,1 /ok. '1H, szer. s, wym. D2O/, 4,53 /1H, d, J=2 Hz/, 6,18 /1H, d, J=6 Hz/, 7,01 /1H, s/, 7,05-7,50 /15H, m/.
Sposób wytwarzania 3 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/2-metylo-4-tiazolilo/metylo] -l-/l-pnitrobenzyloksykarbonylo - 1-^t^ójf^^^ll^ff^^fc^i^^i^^4l(^i^i^(^i^^tt^l(^^ -4-tritylotioazetydynon-2.
2,73 g azetydynonu /26/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 3 /d/ przekształca się w tytułowy fosforan /27/ przy wykorzystaniu tej samej metody, jak opisano w sposobie wytwarzania 1 /d/. Przekształcenie chlorku, stanowiącego związek pośredni, w fosforan /27/ jest niemal całkowite w wyniku reakcji prowadzonej w temperaturze 40°C w ciągu około 15 godzin.
Fosforan /27/ otrzymuje się w postaci piany o barwie żółtej, w ilości 3,7g. Vmax /CHCb/ 1740-1750, 1600-1620 cm'!
Sposób wytwarzania 3 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[/acetoksy-/2-metylo-4-tiazolilo/metylo] -l-/l-pnitrobenzyloksy-karbonylo -1 -trójfenylofosforanylidenometylo/azetydyn-2-on-4-tiolan srebra.
Metodą opisaną w sposobie wytwarzania 1 /e/ S-tritylo-fosforan /27/ wytworzony według sposobu wytwarzania 3 /e/ przekształca się w odpowiedni tiolan srebra /28/ z wydajnością 79%.
Sposób wytwarzania 3 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/2-metylo4-tiazoIilo/metylo] penemokarboksylowego-3.
1,1 g tiolanu srebra /28/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 3 /i/ rozpuszcza się w 25 ml suchego dwuchlorometanu i oziębia do temperatury 0-5°C. Następnie dodaje się 180 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, po czym dodaje się 900 mg chlorowodorku trójetyloaminy i 1,05 ml
149 297 bezwodnika octowo-mrówkowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 30 minut i otrzymany osad o barwie szarej odsącza się, po czym przemywa octanem etylu
Otrzymany przesącz przemywa się 1 N HC1, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny osusza się MgSO4 i rozcieńcza do objętości około 200 ml za pomocą dodania dodatkowej ilości octanu etylu i ogrzewa do temperatury 40°C w atmosferze argonu. Po upływie godziny otrzymany roztwór odparowuje się do sucha, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji gumy. Produkt ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy octan związku penemowego /2/ z wydajnością 52%. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu, związek /29/ wykazuje temperaturę topnienia 143-145°C. ^max /C2H5OH/ 317 /8400/, 261 nm /13000/, Vmax /CHCb/ 1790, 1730 ostry, 1720cm’i. 6 /CDCb/ 2,08 /3H, s/, 2,64 /3H, s/, 4,42 /1H, ddd, J=4,2,l Hz/, 5,20 /1H, d, J= 13 Hz/, 5,40 /1H, d, J= 13 Hz/, 6,09 /1H, d, J=2 Hz/, 6,20 /1H, d, J=4 Hz/, 7,18 /1H, s/, 7,25 /1H, d, J=1 Hz/, 7,5-7,6 i 8,12-8,22 /ogółem 4H, m/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ 6-[/2-metylo-4-tiazolilo/metyleno/] penemokarboksylowego-3.
570 mg octanu związku penemowego /29/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 3 /g/ rozpuszcza się w 10 ml suchego dwuchlorometanu w temperaturze -40°C w atmosferze argonu. Następnie do otrzymanego roztworu wkrapla się przy mieszaniu roztwór 241 mg 1,8-dwuazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu w 2 ml dwuchlorometanu. Roztwór lekko ciemnieje.
Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykazuje obecności związku wyjściowego. Po upływie 20 minut otrzymany roztwór rozcieńcza się 1 N HC1 oraz niewielką objętością dwuchlorometanu. Następnie warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem NaHCOe i solanką, po czym osusza MgSCb i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie żółtej.
Produkt ten poddaje się chromatografii na krzemionce, przy użyciu do elucji układu 5% octan etylu/dwuchlorometan, w wyniku czego otrzymuje się dwa izomery /30/. Izomer l /Z/, Rf 0,5, w ilości 458 mg. amax /C2H5OH/ 299 nm /Em 23 1(0)/. vmax /CHCb/ 1775, 1710, 1765 sł. cm'1, δ /CDCb/ 2,73 /3H, s/, 5,28 /1H, d, J=13,6 Hz/, 5,46 /1H, d, J=13,6 Hz/, 6,64 /1H, d, J= 1,1 Hz/, 7,00 /1H, d, J=l, 1 Hz/, 7,37 /1H, s/, 7,40 /1H, s/, 7,61 i 7,65 /2H, arom./, 8,22 i 8,26 /2H, arom./. Izomer ll/E/, Rf 0,2, w ilości 12 mg. ^max /C2H5OH/ 260 nm /Em 13900/. vmax /CHCb/ 1760, 1720, 1670 sł. cm'1. < /CDCb/ 2,73 /3H, s/, 5,30 /1H, d, J=13,5 Hz/, 5,47 /1H, d, J= 13,5 Hz/,
6,46 /1H, s/, 6,87 /1H, s/, 7,45 /1H, s/, 7,60-7,64 /2H, m, arom.?/, 8,2-8,3 /2H, m, arom./.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-[/2-metylo-4-tiazolilo/metyleno] penemokarboksylowego-3.
418 mg estru związku Z-penemowego wytworzonego według przykładu lll /A/ poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem 0,980 665 · 105 Pa i w temperaturze pokojowej w 40 ml układu 20% woda/dioksan, zawierającego 505 mg 5% Pd/C. Po upływie 45 minut badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykazuje obecności estru. Dodaje się roztwór wodorowęglanu sodowego, w ilości 1 równoważnika, w wodzie i po przesączeniu i odparowaniu otrzymuje się produkt w postaci gumy o barwie żółtej, którą poddaje się oczyszczaniu za pomocą przepuszczenia przez kolumnę z Biogel P2, przy użyciu do elucji wody.
Otrzymuje się związek tytułowy /31/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej /27%/. ^max /H2O/ 295 nm /Em 23 300/. vmax /KBr/ 1752, 1676 sł., 1601 c-ί . 6 /D^/ 2,71 /3H, s/, 6,65 /1H, s/, 7,02 /1H, s/, 7,13 /1H, s/, 7,69 /1H, s/.
Przykład lV. Sposób wytwarzania 4 /a/. /3RS,4SR/ l-lll-rzęd.butylodwumetylosililll'3' /izoksazol -3-ilokarbonylo/-4tritylotioazetydynon'/.
Do roztworu 0,18 ml /1,24 mmc^l^/ dwuizopropyloaminy w 8 ml suchego THF wkrapla się w atmosferze argonu, w temperaturze -30°C 0,75 ml /1,66 M/ /1,24 milimola/ roztworu n-butylolitu w heksanie. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -70°C, po czym wkrapla się do niej roztwór 459 mg /1 milimol/ azetydynonu /1/ w 8 ml THF. Po upływie dalszych 15 minut otrzymany roztwór o barwie różowej zadaje się roztworem 175 mg /1,24 milimola/
3-karboetoksyizoksazolu /R.G. Micetich, Can. J. Chem., 48,467 /1970// w 1 ml THF. Po upływie 10 minut mieszaninę reakcyjną zadaje się szybko nasyconym roztworem chlorku amonowego i
149 297 poddaje dalszej obróbce według sposobu wytwarzania 3 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 426 mg /77%/ tytułowego azetydynonu /32/, o temperaturze topnienia 152-154°C /płytki z heksanu/. Vmax /CH2CI2/ 1750,1695 cm’\ < /CDCI3/ /z wyłączeniem sygnałów /CH3/2S1, które są przesłonięte sygnałem TMS/ 0,98 /9H, s/, 4,69 /1H, . d, J=2,0 Hz/, 4,96 /1H, d, J=2,0 Hz//, 6,53 /1H, d, J=l,5 Hz/, 6,96-7,58 /15H, m/, 8,38 /1H, d, J=1,5 Hz/.
Analiza elementarna dla C32H34N2O3SSi:
Obliczono: C 69,3, H6,l, N 5,1, S 5,8%
Znaleziono: C 69,3, H 6,4, N 5,1 , S 5,6
Sposób wytwarzania 4 /b/. /3RS, 4SR/ l-II^-^i^z^ęc^.-^t^^^y'lc^ć^w^L^m^(^^y^l^^ililo-3 [hydroksy/izoksazol-3-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
Do roztworu 3,24 g /5,86 milimola/ ketonu /32/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 4 /a/ w 30 ml THF i 30 ml C2H5OH dodaje się porcjami, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu 67 mg /1,76 milimola/ borowodorku sodowego. Po upływie 45 minut dodaje się dalszą porcję 34 mg borowodorku sodowego. Po upływie dalszych 15 minut mieszaninę reakcyjną zadaje się szybko nasyconym roztworem chlorku amonowego i poddaje dalszej obróbce jak w przypadku sposobu wytwarzania 3 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /33/ w ilości 769 mg /23%/, o temperaturze topnienia 203°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /CH2CI2/ 3650-3450, 1745 cm1. < /CDCI3/ /z wyłączeniem grup /CH3/2S1, które są przesłonięte sygnałem TMS/ 0,96 /9H, s/, 2,20/1 H, szer. s, wym./, 3,36/1 H, dd, J=2,3 Hz?/, 3,8-4/1 H, szer. s, kurczy się dod, J=3 Hz przy D2O wyrm./, 4,51 /1H, d, J=2 Hz/, 6,49 /1H, d, J=1,5 Hz/, 7,07-7,60 /15H, m/, 8,19 /1H, d, J= 1,5 Hz/.
Analiza elementarna dla C32H36N2OsSSi;
Obliczono: C69,l, H 6,5, N 5,0, S 5,8%
Znaleziono: C, 69J H 6,7, N5,l, S5,7
Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /33/, w ilości 2,10 g /65%/. Vmax /CH2CI2/ 3600-3300-1755 cm-1. < /CDCI3/ /z wyłączeniem grup / CH3/2S1, które są przesłonięte sygnałami TMS/ 0,80 /9H, s/, 2,60 /1H, szer. s, wym./, 3,60 /1H, dd, J=2 5 Hz/, 3,94 /1H, szer. d, kurczy się do d, J=5 Hz przy wym. D2O/, 4,26 /1H, d, J=2 Hz/,
6,20 /1H, d, J=2 Hz/, 7,04-7,56 /15H, m/, 8,16 /1H, d, J=2 Hz/. /Oznaczono [M + /C2H5/2NH2]+ 630/.
Sposób wytwarzania 4 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy/izoksazol-3-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
2,08 g /3,74 milimola/ alkoholu /33/ /izomer B/, wytworzonego według sposobu wytwarzania 4 /b/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 1,487 g /94%/ tytułowego azetydynonu /34/, o temperaturze topnienia 205-206°C /mikropłytki z octanu etylu/. Vmax /CH2C12/ 3600-3300, 3400, 1765 cm'\ < /dy-DMF/, 3,71 /1H, dd, J 2,5, 3,3 Hz/, 4,40 /1H, d, J=2,5 Hz/, 5,15 /1H, szer. d, wyostrza się do d, J=3,3 Hz, przy D2O wym./, 6,35 /1H, szer. s, wym./, 6,51 /1H, d, J=1,5 Hz/, 7,13 /1H, szer. s, wym./, 7,24-7,46 /15H, m/, 8,97 /lH,d, J=l,4 Hz/.
Analiza elementarna dla C26H22N2O3S:
Obliczono: C 70,6, H 5,0, N 6,3, S 7,2%
Znaleziono: C, 70,4 , H 5,0 , N 6,3, S 6,9
Sposób wytwarzania 4 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/izoksazol-3-ilo/metylc] -4-trityloticazetydynon-2.
1,4 g /3,17 milimola/ alkoholu /34/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 4 /c/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g /98%/ tytułowego octanu /35/, o temperaturze topnienia 144-145°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /0^012/ 3400,1780,1755 /ostry/ cm! 6 /CDC13/2,O7 /3H, s/, 3,62-3,76 /1H, m/, 4,21 /1H, szer. s/, 4,49 /1H, d, J=3 Hz/, 6,22 /1H, d, J=5 Hz/, 6,35 /1H, d, J=2 Hz/, 7,15, 7,51 /15H, m/, 8,41 /1H, d, J=2 Hz/.
Analiza elementarna dla C28H24N2O4S:
Obliczono: C 69,4 , H 5,0 , N 5,8 , S 6,6%
Znaleziono: C 69,2 , H 5,1, N 5,9, S 6,4
149 297 17
Sposób wytwarzania 4 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/izoksazol-3-ilo/metylo] -l-/l-p-nitrobenzyloksykarbonylo- 1-trójfenylofosforanylldenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
484 mg /1 milimol/ octanu /35/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 4 /d/ przekształca się w hydroksyester /36/, vmax /CH2CI2/, 3500, 1775, 1750 cm”1, chloroester /37/ Vmax /CH2CI2/ 1785, 1755 /ostry?/ cm-1 i w końcu w tytułowy fosforan /38/, otrzymywany w ilości 596 mg /64%/, Vmax /CH2CI2/ 1755, 1720, 1620 cm1, przy użyciu metod opianych w sposobie wytwarzania 1 /d/.
Sposób wytwarzania 4 /f/. /3RS, 4SR/ [3-/acetoksy/izoksazol-3-ilo/metylo] -l-/l-p-nitrobtnzyloksykarbonylo-1 -trójfenylofosforanylidenometylo/ azetydyn-2-on-4-tiolan srebra.
590 mg /0,63 milimola/ fosforanu /38/ wytworzonego sposobem wytwarzania 4 /e/ poddaje się reakcji z azotanem srebra + pirydyna sposobem opisanym w sposobie wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 447 mg /89%?/ tytułowej soli srebra /39/ w postaci ciała stałego, o barwie białawej.
Sposób wytwarzania 4 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/izoksazol3-ilo/metylo] -penemokarboksylowego-3.
447 mg soli srebra /39/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 4 /f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymje się 179 mg /72%?/ tytułowego związku penemowego /40/. Amax /C2H5OH/ 262 nm /Em 12890/, 315 /8750/. vmax /CH2CI2/ 1800, 1755, 1720 cm! < /CDCls/ 2,16 /3H, s/, 4,55-4,58 /1H, m/, 5,28 i 5,42 /2H, ABq, J=13,6Hz/, 5,97 /1H, d, J=2,0 Hz/, 6,33 /1H, d, J=3,5 Hz/, 6,45 /1H, d J=1,7 Hz/, 7,35 /1H, d, J=0,9 Hz?/, 7,59 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,24 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,44 /1H, d, J=l,6 Hz/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/-/Z/-6-/izokaazol-3-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3.
135 mg związku penemowego /40/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 4 /g/ poddaje się obróbce według sposobu opisanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się 115 mg /92%/ tytułowego związku penemowego /42/. Amax 256 /Em 24 740/, 305 /10 620/. Vmax /CH2CI2/1790,1720 cm1. δ /CDC1a/ 5,30 i 5,46 /2H, ABq, J=13,6 Hz/, 6,49 /1H, d, J=1,7 Hz/, 6,50 /1H, d, J=l,2 Hz/, 7,05/lH, d, J=1,0 Hz/, 7,41 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,9 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,8 Hz/, 8,53 /1H, d, J=l,9 Hz/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-izoksazol-3-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3.
Ester związku penemowego /42/ wytworzony sposobem według przykładu IV /A/ poddaje się uwodornianiu sposobem według przykładu I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 35 mg /58%/ tytułowej soli sodowej /43/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej. Amax /H2O/ 248 nm /Em 14 470/, 290 /przeg./, 375 /^1310?^. < /D2O/ 6,59 /1H, s/, 6,67 /1H, s/, 7,10 /1H, s/, 7,22 /1H, s/, 8,71 /1H, s/.
Przykład V. Sposób wytwarzania 5 /a/ 2,4-dwumetylooksazolo-5-karboksyaldehydu.
1,54 g kwasu 2,4-dwumetylooksazolokarboksylowego-5 /J.W. Cornforth i R.H. Cornforth JCS, 93,1953/ zawiesza się w 20 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia poc chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Otrzymany roztwór o barwie czarnej odparowuje się, po czym dodaje się toluen i proces powtarza się, w wyniku czego otrzymuje się 1,15 g surowego chlorku kasowego /44/, w postaci produktu o konsystencji gumy o barwie czarnej. Vmax /CH2CI2/ 1755 cm1. Ó/CDCI3/ 2,50 /s/, 2,55 /s/.
Do roztworu 1,15 g surowego chlorku kwasowego /44/ w 20' ml acetonu dodaje się w temperaturze pokojowej kolejno 4,2 g trójfenylofosfiny i 5,31 g czterowodoroboranu bis/trójfenylofosfiny/ miedzi /1/. Po upływie godziny mieszaninę reakcyjną sączy się i odparowuje. Pozostałość miesza się z eterem w ciągu 10 minut, po czym sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu . i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 520 mg tytułowego aldehydu /45/ w postaci ciała stałego- niskotopliwego. Vmax /CH2CI2/ 1685, 1670 cm1, δ /CDC13/ 2,45 /3H, s/, 2,54 /3H, s/, 9,84 /1H, s/. .Czystość tego związku jest dostateczna jeśli chodzi o dalszą syntezę.
Sposób wytwarzania 5 /b/. llΠI-rzęd.3utylodwulmetylosililo-3- [/2,4-dwumetylooksazoll5ilo/hydroksymetylo]- 4-tritylotioazetydynon-/.
1,99 g /4,34 milimola/ b^^II-rzęfJ.butylodwumetylo-sililo- 4-tritylotioazetydynonUl2 /1/poddaje się reakcji z 520 mg /4,16 milimola/ 2,4-dwumetylooksazolo-5-karboksyaldehydu /45/ z
149 297 wykorzystaniem metody opisanej w sposobie wytwarzania 1 /a/, w wyniku czego, po dalszej obróbce, otrzymuje się dwie frakcje, które można częściowo rozdzielić metodą chromatograficzną. Frakcja mniej polarna, w ilości 290 mg, zawiera mieszaninę 4:1 izomeru trans /izomer A/ i izomeru cis /izomer B/ tytułowego azetydynonu /46/. vmax /CH2CI2/ 3600-3300, 1745 cm1, < /CDCI3/ 0,13 /4,8H, s/, 0,35 /0,6H, s/, 0,38 /0,6H, s/, 0,89 /7,2H, s/, 0,98 /1,8H, s/, 1,59 /0,8H, d, J=5,6 Hz/, 1,95 /0,6H, s/, 1,99 /2,4H, s/, 2,35 /2,4H, s/, 2,36 /0,6H, s/, 2,90 /0,2H, d, J=5,3 Hz/, 3,53 /0,2H, dd, J= l ,5,4,6 Hz/, 3,67 /0,8H, dd, J=l,7/, 3,2 Hz/, -3,76/0,2^ szer. d, J=4,7 Hz/, 4,13 /0,8H, dd, J=3,2, 5,6 Hz/, 4,43 /0,8H, d, J= 1,7 Hz/, 4,79 /0,2H, d, J=4,7 Hz/, 7,15-7,56 /15H, m/. /Oznaczono [MHjł 585/. Frakcja bardziej polarna, w ilości 610 mg// zawiera izomer trans /izomer C/ tytułowego azetydynonu /46/. Vmax /CH2CI2/ 3600-3300, 1740 cm”1. < /CDCI3/ -0,02 /3H, s/, 0,09 /3H, s/, 0,87 /9H, s/, 1,81 /3H, s/, 2,31 /3H, s/, 2,56 /1H, d, J=9,8 Hz/, 3,79 /1H, dd, J=l,9, 7,2 Hz/, 4,04 /1H, d, J=l,9 Hz/, 4,09 /1H, dd, J=7,3, 9,6 Hz/, 7,12-7,53 /15H, m/. /Oznaczono [MH]+ 585/.
Wyodrębnia się także mieszaninę 1:2 frakcji mniej polarnej i frakcji bardziej polarnej w ilości 360 mg, którą można poddać oczyszczaniu metodą dalszej chromatografii.
Sposób wytwarzania 5 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[2,4-dwumetylooksazol-5-iio/hydroksymetylo] -d-tritylotioazetydynon^.
730 mg alkoholu /46/ /izomer C/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 5 /b/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 460 mg /78%?/ tytułowego azetydynonu/47/. Vnax/C H2CI2/ 3600-3200,1770 cm-1. ó/CDCl3/2,14/3H,s/, 2,53 /3H, s/, 2,60 /1H, szer. s, wym./, 3,45 /1H, dd, J=2,7,4,0 Hz/, 4,18 /1H, s/, 4,47 /1H, d, J=2,7 Hz/, 5,13 /1H, szer. d. wyostrza się do d - J=4,0 Hz przy wym. D2O, 7,12-7,53 /15H, m/. /Oznaczono [MH + dwuetyloamina]+ 544/.
Sposób wytwarzania 5 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/2,4-dwumetylooksazol-5-ilo/, metylo] -4-tritylotioazetydyno^-2.
410 mg alkoholu /47/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 5 /c/poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 430 mg /96%/ tytułowego azetydynonu /48/. Vmax /CH2O2/ 3380, 1775, 1740 cnf\ < /CDCW 2,07 /3H, s/, 2,13 /3H, s/
2,46 /3H, s/, 3,59 /1H, dd z dalszym sprzężeniem subtelnym J~3, ~7 Hz/, 4,22/1H, d, J=2,7 Hz/,
6,14 /1H, d, J=6,7 Hz/, 7,22-7,73 /15H, m/.
Sposób wytwarzania 5 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/2,4-dwumetylooksazol-5-ilo/metylo] -1-/1 -p-nitrobenzoil-oksykarbonylo -1 -trójfenylofosforanylldenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
410 mg octanu /48/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 5 /d/ przekształca się z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1/d/ poprzez hydroksyester /49/, Vmax /CH2CI2/ 3500, 1775,1750 cm oraz chloroester /50/, Vmax/CH2CI2/ 1785,1750 cm, w 443 mg /57%// tytułowego fosforanu /51/. Vmax /CH2CI2/ 1760, 1620 cm.
Sposób wytwarzania 5 /£/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/2,4dwumetylooksazol-5-ilo/metylo] -1-/1 -p-nitrobenzylooksykarbonylo - 1-trójfenylofosforanylldenometylo/ azetydyn-2On-4-tiola. n srebra.
440 mg fosforanu /51/ wytworzonego według sposobu wytwrzania 5 /e/ poddaje się obróbce według spsoobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 345 mg /91%/ tytułowej soli srebra /52/ w postaci ciała stałego o barwie białawej.
Sposób wytwarzania 5 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/.2,4dwumetylooksazol^-iloAmetylo] penemokarboksylowego-3.
345 mg soli srebra /52/ wytworzonej według sposobu 5 /f/ poddaje się obróbce według sposobu , wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 130 mg /66%/ tytułowego związku penemowego. Amax /Ć2H5OH/ 314 nm /Em 9350/, 262 /12970/. Vmax /CH2CI2/ 1795, ('7-45, 1720 cm1.6 /CDCW 2,09 /3H, s/, 2,20 /3H, s/, 2,42 /3H, s/, 4,27 /1H, ddd, J=l,0,1,8,4,4 Hz/, 5,28 i 5,42 /2H, ABq, J=13,5 Hz/, 6,08 /1H, d, J=2,0 Hz/, 6,2 /1H, d, J=4,5 Hz/, 7,32 /H i, d, J=1,0 Hz/, 7,59 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,29 /2H, d, J=8,7 Hz/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/-/Z/-6-[/2,4-dwumetylooksazol-5-ilo/mety7-co] penemokarboksylowego-3.
149 297 W mg związku penemowego /53/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 5 /g/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I / A/, w wyniku czego otrzymuje się 75 mg /82%/ tytułowego związku penemowego, o temperaturze topnienia 203-204°C / mikroigły o barwie żółto-pomarańczowej z mieszaniny CHaCh/heksan/. λ max /C2H5OH/ 311 nm /Em 34430/. vmax /CH2C12/, 1780, 1720,1670 cm’1. 6 /CDCh/ 2,27 /3H,s/, 2,51/3H, s/, 5,30 i 5,46 /2H, ABq, J= 13,6 Hz/, 6,55 /1H, d, J=O,8 Hz//, 6,96 /1H, d, J=0,7 Hz/, 7,37 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/. /Oznaczono MH+ 413,0678. Wartość M+ dla C19H15N3O0S obliczono: 413,0682/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-[/2,4-dwumetylooksai7ol-5-ilo/metyleno] penemokar-boksylowego-3.
Ester związku penemowego / 54/ wytworzony według sposobu podanego w przykładzie V /A/ poddaje się uwodornieniu metodą podaną w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 28 mg /77%/ tytułowej soli sodowej /55/, w postaci liofilizatu o barwie żółtej. 2max /H2O/ 305 nm /Em 22 330/. < /D2O/ 2,22 /3H, s/, 2,28 /3H, s/, 6,61 /1H, s/, 7,06 /1H, s/, 7,11 /1H, s/.
Przykład VI. Sposób wytwarzania 6 /a/. /3RS, 4SR/ l-III-rzęd.-butylodwumetylosililC' -3-/4-metylo-1,2,3-iiadiazol-5-iiokarbonylo/ -‘ł-tritylotioazetydynon^.
9,18 g l-ΠI-rzęd.butylodwumetylosililo-4-tritylotiol7etydynonu-2 /1/ poddaje się reakcji z
6,88 g estru etylowego kwasu 4-metylo-1,2,3-tiadiazoloklrboksylowego-5 /R. Raap i R.G. Micetich, Can. J. Chem., 46,1057 /1968// z wykorzystaniem metody opisanej w sposobie wytwarzania 4 /a/. Surowy produkt reakcji poddaje się chromatografii na krzemionce przy użyciu do elucji mieszanin dwuchlorometynu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się, po roztarciu z eterem, 7,19 g /61%/ tytułowego azetydynonu /56/, o temperaturze topnienia 163-165°C /igły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CH2CI2/ 1750, 1680 cm’1. ó /CDCh/ 0,40 /3H, s/, 0,41 /3H, s/, 0,99 /9H, s/, 2,84 /3H, s/, 3,78 /1H, d, J=l,6 Hz/, 5,03 /1H, d, J=l,6Hz/, 6,96 -7,09 /3H, m/, 7,12-7,28 /6H, m/, 7,31-7,52 /6H, m/.
Analiza elementarna dla C32H35N2O2S2:
Obliczono: C 6,56- H 6,0 N 7,2 S 11,0%
Znaleziono: C 6,5- H 6,2, N 7,3 S 11,2
Sposób wytwarzania 6 /b/. /3RS, 4SR/ 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo- 3-[hydroksy/4metylo-1 ^^-tiadiazoló-ilo/metylo] -4-tritylol7etydynon-2.
6,9 g ketonu /56/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 6 /a/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /57/, w ilości 1,98 g /28%/. Vmax /CHCI3/ 3600-3150,1740 cm’1. g /CDCh/, /z wyłączeniem grup /CHa/Si, które są przesłonięte sygnałem TMS/0,87 /9H, s/, 2,01 /1H, d, J=6 Hz/, 2,43 /3H, s/, 3,49 /1H, dd, J=Hz/, 4,23 /1H, dd, J=4,6 Hz/, 4,40 /1H, d, J=2 Hz/, 7,11-7,55 /15H, m/. Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /57/, w ilości 4,04 g /58%/, o temperaturze topnienia 183-185°C /igły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CHC13 3600-3150, 1730 cm’1. g /CDCh/ /z wyłączeniem grup /CHa/aSi, które są przesłonięte sygnałem TMS/, 0,83 /9H, s/, 2,37 /3H, s/, 2,76 /1H, szer. s/, 3,65 /1H, dd, J=2,6 Hz/, 4,58 /1H, szer. d/, >6 Hz/, 7,18-7,51 /15H, m/.
Analiza elementarna dla C32H37N2O2S27 Obliczono: C 65,4, H 6,3, N 7,2, S 109%
Znaleziono: C 65,4, H 6,4, N 7,2, S 10,6
Sposób wytwarzania 6 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy-/4-metylo-l^^-tiadiazoló-ilo/metylo] ’4-tritylotio-azetydynon-2.
3,34 g alkoholu /57/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 6 /b/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 2,49 g /91%/ tytułowego azetydynonu /58/, o temperaturze topnienia 250-253°C /słupki z mieszaniny chloroformu i eteru/. Vmax /KBr/ 3640-3060,1760 cm1 .<5 /de-DMSO/ 2,57 /3H, s/, 3,61 /1H, dd, J=3,4 Hz/, 4,01 /1H, d, J=3 Hz/, 5,29 /1H, dd, J=4,4 Hz?/, kurczy się do d, J=4 Hz przy wym. D2O/,.
6,74 /1H, d, J=4 Hz wym./, 7,0^7,38 /15H, m/, 7,58 /ΙΗ,β, wym./.
Analiza elementarna dla C26H23N3O2S2:
Obliczono: C 65,9 , H 4,9, N 8,9, S 13,5%
Znaleziono: C ^(>^3, H 4,8 N 8,8, S 13,32
2( 149 297
Sposób wytwarzania 6 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/4-metylo-l,2,3-tiadiazol-5-ilo/metylo] -4-tritylo-tioazetydynon-2.
2,49 g alkoholu /58/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 6 /c/ podaje się obróbce według sposobu 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 2,32 g /86%/ tytułowego octanu /59/, o temperaturze topnienia 215°C /z rozkładem/, /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /Nujol/ 3375, 1770, 1755 cm’1, δ /CDCb/ 2,07 /3H, s/, 2,68 /3H, s/, 3,53 /1H, dd, J=3,6 Hz/, 4,28 /1H, szer. s, wym./, 4,35 /1H, d, J=3 Hz/, 6,37 /1H, d, J=6 Hz/, 7,13-7,46 /15H, m/.
Analiza elementarna dla C28H25N3O3S2.
Obliczono: C 65,2 H 4,9, N 8,1 S 12,4%
Znaleziono: C 65,5 , H 5,0, N 8,0, S 12,1
Sposób wytwarzania 6 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/4-metylo-l,2,3-tiadiazol-5-ilo/metylo] -1 -/1 -p-nitrobenzyloksykarbonylo -1 -trójfenylofosforanylidenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
2,03 g octanu /59/ wytworzonego według sposobu postępowania 6 /d/ przekształca się poprzez hydroksyester /60/, Vmax /CHCb/ 3500, 1775, 1759 cm’1, oraz chloroester /61/, w tytułowy fosforan /62/, w ilości 2,62 g /69%/, o temperaturze topnienia 237-239°C /p^łytki z , metodami opisanymi w sposobie mieszaniny CH2CI2/CH3OH/, Vmax /CHCI3/ 1725, 1615 cm wytwarzania 1 /d/.
Analiza elementarna dla C55H45N4S2O7P:
Obliczono: C 68,2, H 4,7, N 5,8,
S 6,6, P 3,2%
Znaleziono: C 68,3, H 4,5, N 5,6,
S 6,8, P 3,3,
Sposób wytwarzania 6 /f/. /3RS, 4SR/ 3-acetoksy/4-metylo-l,2,3-tiadiazol-5-iio/ metylo-1/1-p-nitrobenzyloksykarbonylo i1-trójfenylofosforanylidenometylo/azetydyrl -2-on-4-tiolan srebra.
2,00 g fosforanu /62/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 6 /e/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 1,70 g tytułowej soli srebra /63/. Vmax /Njuol/ 1750, 1595 cm’1.
Sposób wytwarzania 6 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/4metylo-1,2,3^ti^diazol-5^^1(^./ metylo] penemokarboksylowego-3.
350 mg soli srebra /63/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 6 /f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 100 mg /50%/ tytułowego związku penemowego /64/, o temperaturze topnienia 151-154°C /igły o barwie jasnożółtej z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Amax /2% CHCI3/C2H5OH/ 312 nm /Em 7500/, 261 /15610/, Vmax /CH2CI2/1795,1750,1720 cnb1. δ /CDCb/ 2,08 /3H, s/, 2,75 /3H, s/, 4,19 /1H, d, z dalszym sprzężeniem subtelnym J=6 Hz/, 5,21 i 5,40 /2H, ABq, 1=14 Hz/, 5,79 /1H, d, J=2 Hz/, 6,47 /1H, d, J=6 Hz//, 7,26 /1H, s/, 7,51 /2H, d, J=9 Hz/, 8,18 /2H, d, J=9 Hz/.
Analiza elementarna dla C19H16N4S2O7:
Obliczono: C 47,9, H 3,4, N 11,7,
S 13,5%
Znaleziono: C 47,7, H 3,5, N 11,8,
S 13,3 /A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/-6[/4-mctylo-1.2,3-tiadiazol-5-ilo/metyleno] penemokarboksylo wego-3 ,
315 mg związku penemowego /64/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 6 /g/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się dwa produkty. Materiał mniej polarny zawiera izomer Z tytułowego związku penemowego /65/ w ilości 129 mg /47%/, o temperaturze topnienia 174-177°C /pfytki o barwie pomarańczowej z mieszaniny chloroformu i heksanu/. Vmax /2% CHC13/C2H5OH/ 308 nm /Em 25200/, 264 /21630/. Vmax /CHCb/1785,1715 c^'1. < /CDCb/ 2,84 /3H, s/, 5,31 i 5,46 /2H, ABq, J= 13,4 Hz/, 6,38 /1H, d, J=1,0 Hz/, 7,37 /1H, d, J=0,8 Hz^, 7,39 /1H, s/, 7,61 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/.
Analiza elementarna dla C17H12N4S2O5:
Obliczono: C49,l, H 2,9, N 13,5,
S 15,4
Znaleziono: C 49,1, H 2,9, N 13,2,
S 15,6
149 297
Materiał bardziej polarny zawiera izomer E tytułowego związku penemowego /65/, w ilości 41 mg /15%/, o temperaturze topnienia 205-208°C /mikrokrystaliczne ciało stałe o barwie pomarańczowej z mieszaniny CHCI3/ CHaCb/heksan/. Vmax /2% CHCI3/C2H5OH/ 309 nm /Em 22450/, 263 /17590/. Vmax /KBr/ 1780,1720 cm-1. < 228^1 /3H, s/, 5,33 i 5,44 /2H, ABq,
J=13,5 Hz/, 6,49 /1H, s/, 6,82/lH, d, J=0,5 Hz/, 7,45 /1H, s/, 7,61 /2H, d, J=8,9 Hz/, 8,26 /2H, d, J=8,8 Hz/. /Oznaczono M* 416,025. Wartość M dla C17H12N4O5S2 obliczono: 416,025/.
/Έ/. Sól sodowa kwasu /5RS/ -6-[/4-metylo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo/metyleno] penemokarboksylowego-3.
mg estru związku /E/-penemowego /65/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie VI /A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /b/, w wyniku czego otrzymuje się 11 mg /27%/ tytułowej soli sodowej /66/ w postaci liofilizatu o barwie pomarańczowej, λ max /H2O/ 280 nm /Em 57^^./, 306 /8290/. < /D2O/ 2,72 /3H, s/, 6,52 /1H, s/, 7,09/1H, s/, 7,15 /1H, s/.
/C/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-[/4-metylo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo/metyleno] penemokarboksylowego-3.
mg estru związku /Z/-penemowego /65/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie VI /A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 23 mg tytułowej soli sodowej /61/ z wydajnością 38%, w postaci liofilizatu o barwie pomarańczowej. Amax /H2O/ 265 nm /Em 9740/, 306 /13970/. < /D2O/ 2,76 /3H, s/, 6,53 /1H, s/, 7,09 /1H, s/, 7,51 /1H, s/.
Przykład VII. Sposób wytwarzania 7 /a/. /3RS, 4SR/ l-III-rzęd.-butylodwumetylosiIilo-3- /2-metylooksazol-4-iiokarbonylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
9,18 g l-III-rzęd.butylodwumetylosililo-4 -tritylo-tioazetydynonu-2 /1/ poddaje się reakcji z
3,56 g estru etylowego kwasu 2-metylooksazolokarboksylowego-4 /J.W. Cornforth i R.H. Cormforth, JCS, 96,1947./ z wykorzystaniem metody opisanej w sposobie wytwarzania 4 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 6,89 g /60%/ tytułowego azetydynonu /68/, o temperaturze topnienia 163166°C /płytki z mieszaniny octan eiylu/heksan/. vmax /CH2CI2/ 1725, 1680 cm'! < /CDCI3/ /z wyłączeniem grup /CH3/2S1, które są przesłonięte sygnałem TMS// 2,47 /3H, s/, 4,23 /1H, d, J=3 Hz/, 4,89 /1H, d, J=3 Hz/, 6,99-7,67 /15H, m/, 8,00 /1H, s/.
Analiza elementarna dla C33H36N2O3SSL·
Obliczono: C 60,7, H 6,4, N 4,9 , S 5,6%
Znaleziono: C9 69,4 H 6,6 N 4,9 S 5,5
Sposób wytwarzania 7 /b/. 6,79 g ketonu /68/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 /a/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /69/ w ilości 1,31 g /19%/, o temperaturze topnienia 200-203°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /Nujol/ 3250,1725 cm’1. < /de-DMSO/ /z wyłączeniem grup /CHs^Si, które są przesłonięte sygnałem TMS/ 2,36 /3H, s/, 3,61 /1H, szer. s/, 3,73-3,80 /1H, m/ kurczy się do 3,75 /szer. s/ przy wym. D2O/, 4,38 /1H, d, J=5Hz/,4,56 /1H, d, J=2Hz/, 7,22-7,56 /16H, m/. /Oznaczono MH+ 571/. Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /69/ w ilości 4,27 g /62%/. Produkt ten jest zanieczyszczony w ilości około 5% azetydynonem /69/ /izomerem A/, tym niemniej stosuje się go w dalszych stadiach syntezy. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzymuje się czysty izomer B, o temperaturze topnienia 196-198°C. Vmax /CH2CI2/ 1720 cm’\ δ /cU-aceton/ /z wyłączeniem sygnałów /CHa/aSt , które są przesłonięte sygnałem TMS/ 2,31 /3H, s/, 3,73 /1H, szer. s,/ kurczy się do dd, J=l,6,2,9 Hzprzy D2O wym./, 4,08 /2H, szer. s, kurczy się do 1H, d, J=l,6 Hz przy wym. D2O/, 4,55 /1H, d, J=1,8 Hz/, 7,22-7,56 /16H, m/.
Analiza elementarna dla C33H3sN2O3SSk Obliczono: C9 69,4, Ή 6J, N 4,9, S 5,6%
Znaleziono: C69,l , H6,6 N 4,9 S 5,7
Sposób wytwarzania 7 /c/. /3RS, 4S^R// 3-[hydroksy-//-metylooksazol-4-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
4,1 g alkoholu /69/ /izomer BZ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 /b/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się ' 2,84 g /86%// tytuło22
149 297 wegoazetydynonu/70/. vmax/0^02/3-40), 1765cm ! Ó/CDCI3/2,55/3H,s/,3,20/lH,szer. s, wym./, 3,63 /1H, dd, J=2,7 , 3,5 Hz/, 4,23 /1H, szer. s/, 4,54 /1H, d, J=2,7 Hz/, 5,08 /1H, d, J=3,6 Hz/, 7,19-7,40 /15H, m/, 7,62 /1H, d, J=1,0 Hz/.
Sposób wytwarzania 7 /d/. /3RS, 4SiR// 3-[acetoksy/2-metylooksazol-4-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
2,84 g alkoholu /70/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 /c/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 3,09 g tytułowego octanu /71/, o temperaturze topnienia 147-150°C /mikrokiyształy z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vma/ /CHCb/ 3380,1770 cm'1. δ /CD^C13/^O7 /3H, s/, 2,48 /3H, s/, 3,65-3,87 /1H, m/, 4,28 /1H, szer. s/, 4,58 /1H, d, J«3 Hz/, 6,07 /1H, d, J-10 Hz/, 7,10-7,51 /16H, m/.
Analiza elementarna dla C29H26N2O4S·
Obliczono: C 69,9 , H 5,2 N 5,6 S 6,4%
Znaleziono: C 69,7 , H5,l , N 5,6, S,,4
Sposób wytwarzania 7 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/2-metylooksazol-4-ilo/metylo] -l-/l-pnitrobenzyloksykarbonylo - 1 -trój fenylofosforanylidenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
2,63 g octanu /71/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 /d/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyestry /72/, Vmax /CHCI3/ 3510, 1760 cm'1 .i chloroestry /73/, Vmax /CHCI3/ 1775 cm'! w tytułowy fosforan /74/, w ilości 3,14 g /63%/. Vmax /CHCb/ 1725, 1605 cm!
Sposób wytwarzania 7 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy~2-metylooksazol-4~iio/mttyio] - l-/l-pnitrobenzyloksykarbonylo -1-trójfenylofosforanylidenometylo/azetydyn -2-on-4-tiolan srebra.
3,14 g fosforanu /74/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 /e/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 1,92 g /95%/ tytułowej soli srebra /75/ w postaci ciała stałego o barwie płowo-żółtej. vma/ /Nujol/ 1720, 1600 cm'!
Sposób wytwarzania 7 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/2metylooksazol-4-ilo/ metylo] penemokarboksylowego-3.
1,92 g soli srebra /75/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 7 /f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera tytułowy związek penemowy /76/ /izomer B/, w ilości 554 mg /51%/, o temperaturze topnienia 137-139°C /mikrokryształy z mieszaniny /, 2,43 /3H, s/, 4,36 /1H, dddd, J=1,1, 1,9, 3,8 Hz/, 5,27 i 5,42 /2H, ABq, J= 13,6 Hz/, 6,10-6,13 /2H, m/, 7,33 /1H, d, J=0,9 Hz/, 7,59 /2H, d, J=9,4 Hz/, 7,61 /1H, s/, 8,23 /2H, d, J=8,8 Hz/.
Analiza elementarna dla C20H17N3SO8:
Obliczono: C 52,3, H 3,7, N 9,1 , S 7,0%
Znaleziono: C 52,2, H 3,7, N 9,1 , S 7,0
Związek ten pochodzi od alkoholu /69/ /izomeru B/.
Frakcja bardziej polarna zawiera 100 mg zanieczyszczonej próbki tytułowego związku penemowego /76//izomer A/. Vma//CHCb/ 1790,1720 cm1 <5/CDCb/ 2,15 /3H, s/, 2,45 /3H,s/, 4,45-4,49 /1H, m/, 5,25 i 5,40 /2H, ABq, J=13,5 Hz./, 5,78 /UH, d, J=2,0 Hz/, 6,20 /1H, d, J=5,9 Hz/, 7,31 /1H, d, J= 1,0 Hz./, 7,57 /2H, d, J=8,7 Hz/, 7,64 /UH, d, J=0,4 Hz/, 8,23 /2H, d, J=8,7 Hz/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/-6-[/2-metylooksazol-4-iio/metyitno] penemokarboksylowego-3 .
610 mg związku penemowego /76/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 / g/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się dwa produkty. Materiał mniej polarny zawiera izomer /Z/ tytułowego związku penemowego /77/, w ilości 518 mg /97%/, o temperaturze topnienia 199-201°C /igły o barwie pomarańczowej z mieszaniny CHCb, CH2CI2 i heksanu/. Amax/2%. CHCI3/C2H5OH/ 287 nm /Em 27260/. Vma/ /KBr/ 1785, l7l0cm'! < /CDCb/ 2,48 /3H, s/, 5,28 i 5,45 /2H, ABq, J=13,6 Hz/, 6,63 /1H, d, J= 1,1 Hz/, 6,93 /1H, d, J=0,8 Hz/, 7,37 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 7,78 /1H, s/, 8,24 /2H, d, J=8,7 Hz/.
Analiza elementarna dla C18H13N3SO6.·
Obliczono: C 541 , Η 3»3, N 10,5, S 8,0%
Znaleziono: C ^^1!, H 3.2, N 10,6, S ,,6
149 297
Frakcja bardziej polarna zawiera izomer /E/ tytułowego związku penemowego /77/, w ilości 17mg /3%/. Vmax /KBr/ 1777, l7l0cm_1. 6 /CDCh/ 2,49 /3H, s/, 5,30 i 5,45 /2H, ABq, J=13,5 Hz/, 6,45 /1H, s/, 6,57 /1H, s/, 7,42 /1H, s/, 7,61 /2H, d, J=8,6 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,68 /1H, d, J=0,6 Hz/.
/B/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/-6[/2-metylooksazol-4-ilo/metvlenoJ penemoka rboksylowego-3.
mg związku penemowego /76/ /izomer A/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 7 /g/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I /a/, w wyniku czego otrzymuje się 27 mg izomeru /Z/ i 26 mg izomeru /E/ tytułowego związku penemowego /77/. Produkty te są identyczne ze związkami otrzymanymi według sposobu podanego w przykładzie VII /A/.
/C/. Sól sodowa kwasu /5 RS/ /Z/-6[/2-metylooksazol-4-ilo/metyloJ penemokarboksylowego-3.
100 mg estru związku /Z/-penemowego /77/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie VII /A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /b/, w wyniku czego otrzymuje się 49 mg /69%// tytułowej soli sodowej /78/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej. ^max /^O/ 286 nm /Em 20000/. <5 /DhO/ 2,47 /3H, s/, 6,64 /1H, s/, 7,05 /1H, s/, 7,07 /1H, s/, 8,06 /1H, s/.
Przykład VIII. 8 /a/. /3RS, 4SR/ l-ΠI-rzęd.butylodwumetylosililo23 2/l-mletylo-1,/,3triazol-Fiiokarbonylo/- 4-tritylotioazetydynon-2.
Do roztworu 1,8 ml /12,4 milimola/ dwuizopropyloaminy w 80 ml suchego THF wkrapla się w atmosferze argonu, w temperaturze -30°C 7,3 ml 1,7 M roztworu n-butylolitu /12,4 milimola/ w heksanie. Po upływie 15 minut otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -70°C, po czym dodaje do niej kroplami roztwór 4,59 g /10 milimoli/ azetydynonu /1/ w 80 ml THF. Po upływie dalszych 15 minut usuwa się otrzymany roztwór o barwie różowej z łaźni oziębiającej i natychmiast dodaje się do niego w jednej porcji gorący roztwór 1,75 g /12,4 milimola/ estru metylowego kwasu l-metylo-l ,2,3-triazolo-karboksylowego-4, wytworzonego przez zadanie propiolanu metylu azydkiem metylu użytym w nadmiarze, o temperaturze topnienia 161°C /temperatura topnienia według literatury 15‘^^161°C, T.C. Thurber i L.D. Townsend. J. Org. Chem., 41, 1041 /1976//, w 100 ml THF. Po upływie kilku minut mieszaninę reakcyjną ponownie umieszcza się w łaźni oziębiającej. Po upływie dalszych 10 minut mieszaninę reakcyjną zadaje się szybko nasyconym roztworem chlorku amonowego i poddaje obróbce według sposobu wytwarzania 3 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 4,7 g /83%/ tytułowego azetydynonu /79/, o temperaturze topnienia 170-171°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CH2C12/ 17-45, 1680 cm-1. 5 /CDCh/ /z wyłączeniem sygnałów /CHs/hSi, które są przesłonięte sygnałem TMS// 0,98 /9H, s/, 4,04 /3H, s/, 4,80 /1H, d, J= 1,5 Hz/, 5,01 /1H, d, J= 1,5 Hz/, 7,02-7,65 /15H, m/, 7,89 /1H, s/.
Analiza elementarna dla C3/H3-N4O/SSi:
Obliczono: C 67,6, H 6,3, N 9,9, S 5,6%
Znaleziono: C 67,5, H 6,3, N <^,7, S 5,5
Sposób wytwarzania 8 /b/. /3RS, 4SR/ l-III-rzęd.butyk)dw'umetyiosiiiill-3- [hydroksy/1metylo-1 ,2,3-triazol-4-ilo/ metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
4,8 g /8,45 milimola/ ketonu /79/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 8 /a/poddaje się reakcji z 642 mg /16,90 milimola/ borowodorku sodowego sposobem według sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /80/, w ilości 1,12 g /23%/, o temperaturze topnienia 221-222^ /pręciki z octanu etylu/. w /0^0/ 3600-3500,1740 cm~1. 5 /CDCh/0,30 /611, s/, 0,96 /9H, s/, 1,94 /1H, d, .1=4,1 Hz/, 3,34/1H, szer. s/, 3,84 /1H, szer. s, kurczy się do d, J=1,7 Hz przy napromienieniu 5 1,94/ 4,01 /3H, s/, 4,54 /1H, d, J=l,7 Hz/, 7,18-7,49 /15H, m/, 7,90 /1H, s/,
Analiza elementarna dla C3/H38N4O/SSκ Obliczono: C 67,4, H 6,7 , N 9,8, S 5,6%
Znaleziono: C 67,5, H 6,8, N ^,6», S 5,4
Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /80/, w ilości 3,01 g /62%/. Vmax /CH/Ch/ 3600-3400, 1735 cm-! 5 /CDCh/ 0,04 /3H, s/, 0,05 /3H, s/, 0,78 /9H, s/, 2,57 /1H, d, J=8,5 Hz/, 3,62 /1H, dd, J=1,6,5,9 Hz/, 3,97 /3H, s/, 4,10 /1H, dd, J=6,0, 8,5 Hz/, 4,46 /1H, d, J=1,7 Hz/, 7,15-7,58 /16H, m/.
149 297
Sposób wytwarzania 8 /c/. /3RS, 4S^R// 3-[hydroksy-/l-metylo l,2,3-triazol-4--ilo/ mety· lo]-4-tritylotioazetydon-2.
3,01 g alkoholu /80/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 8 /b/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 2,27 g /94%/ tytułowego azetydynonu /81/. vmax /CH2CI2/ 3600-3400, 1765 cm 1. ó /CDCI3/ 3,47 /1H, d, J=4,9 Hz/, 3,63 /1H, ddd, J=l,0,2,7,5,2 Hz/, 4,16 /3H, s/, 4,31 /1H, szer. s/, 4,60/1H, d, J=2,7 Hz/, 5,25 /1H, dd,J=5,l, 5,1 Hz/, 7,15,7,46 /15H, m/, 7,63 /1H, s/.
Sposób wytwarzania 8 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
2,17 g alkoholu /81/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 8 /c/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 2,31 g /97%/tytułowego octanu /82/. Vmax /CH2CI2/ 3400, 1775, 1740 /ostry/ cm1. ó /CDC13/ 2,11 /3H, s/, 3,83 /1H, ddd, J=1,1, 2,7, 6,5 Hz/, 4,11 /3H, s/, 4,17 /1H, szer. s/, 4,69 /1H, d, J=2,7 Hz/, 6,17 /1H, d, J=6,4 Hz/, 7,14-7,62 /16H, m/.
Sposób wytwarzania 8 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[^^i^t^t^l^^^//l^m^et^ylo-12^3^^t^i‘i^z^c^l-4-ilo/m^etylo] -1/1 -p-nitrobenzyloksykarbonylo -1 -trójfenylofosforanylidenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
2,2 g octanu /82/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 8 /d/ przekształca się, przy wykorzystaniu metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyestry /83/, vmax /CH2CI2/ 3500, 1775, 1750 cml oraz chloroestry, Vmax /CH2CI2/ 1780, 1750 cm’1 w tytułowy fosforan /84/, w ilości 2,98 g /71%/. Vmax /CH2CI2/ 1750, 1620 cm'1
Sposób wytwarzania 8 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[/acetoksy/l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo/metylo] -l-/l-p-nttrobenzyloksykarbonylo -1-trójfenylofosforanylldenometylo/ azetydyn-2-on-4-tiolan srebra
Do 951 mg /milimola/ fosforanu /84/ w 1 ml dwuchlorometanu w 10 ml metanolu dodaje się w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej 0,105 ml /1,3 milimola/ pirydyny oraz 8,7 ml 0,15 M roztworu azotanu srebra /1,3 milimola/ w metanolu. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się surową sól srebra/85/. Produkt ten ma czystość dostateczną do użycia go w dalszych stadiach syntezy.
Sposób wytwarzania 8 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/ll metylo-1,2,3-triazol-4-ilo/-metyIo] penemokarboksylowego-3.
Surową sól srebra /85/ wytworzoną według sposobu wytwarzania 8 /f/ podaje się obróbce według sposobu wytwarzania A/f/, w wyniku czego otrzymuje się 227 mg /52%/ tytułowego związku penemowego. Vmax /CH2C12/ 1795,1740,1720,1605 cm'! δ /CDCh/ 2,09 /3H, s/, 4,09 /3H, s/, 4,56 /1H, szer. s/, 5,28 i 5,43 /2H, ABq, J= 13,5 Hz/, 6,20 /1H, d, J=3,4 Hz/, 6,23 /1H, d, J=2,0 Hz/, 7,36 /1H, d, J=0,7 Hz/, 7,60 /2H, d, J=8,6 Hz/, 7,67 /1H, s/, 8,24 /1H, d, J=8,7 Hz/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/l6-/l-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno/penemokarboksylowego^.
217 mg związku penemowego /86/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 8 /g/ poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się 160 mg /85%/ izomeru /Z/ tytułowego związku penemowego /87a/. Vmax /CH2C12/ 1780, 1715 cm-1. ó /CDCI3/ 4,15 /3H, s/, 5,29 i 5,46 /2H, ABq, J= 13,6 Hz/, 6,68 /1H, d, J=0,8 Hz/, 7,06 /1H, d, J=1,0 Hz/, 7,39 /1H, s/, 7,63 /2H, d, J=8,6 Hz/, 7,72 /1H, s/, 8,24 /2H, d, J=8,8 Hz/. /Oznaczono M+ 399,0637. Wartość M dla C17H13N5O5S obliczono: 399,0638/.
Otrzymano także izomer /E/ tytułowego związku penemowego /87b/ /5%/. Vmax /KBr/ 1750,1710,1600 cm1. ó-m /CDO3/ 4,17 /3H, s/, 5,31 i 5,43 /2H, ABq, J=13,6 Hz?/, 6,48 /1H, d, J=0,6 Hz/, 6,94 /1H, s/, 7,45 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,8 Hz?/, 8,26 /2H, d, J=8,8 Hz7, 8,74 /1H, s/. /Oznaczono M+ 399,0632. Wartość M dla C17H17N5O5S obliczono: 399,0638/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-/l-melykl-l,2,3ttriazol-4lilometyleno/ penemokarboksytowego^.
150 mg estru związku /ZZ-penemowego /87a/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie VIII /A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /b/, w wyniku czego otrzymuje się 80 mg /74%/ tytułowej soli sodowej /88a/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej. Amax /H2O/ 282 nm /Em 19 880/, δ /D2O/ 4,13 /3H, s/, 6,62 /1H, s/, 7,07 /1H, s/,
7,21 /1H, s/, 8,16/1H, s/.
149 297 /ę/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /E/-6-/l-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3.
mg estru związku /E/-penemowego /87b/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie VIII / A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /b/, w wyniku czego otrzymuje się 17 mg /53%/ tytułowej soli sodowej /88b/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej. Amax /H2O/ 285 nm /12 582/. Vmax /KBr/ 1751, 1604 szer., 1554 szer. cm. ó—m /D2O/ 4,13 /3H, s/, 6,47 /1H, s/, 6,90 /1H, s/, 7,13 /1H, s/, 8,69 /1H, s/.
Przykład IX. Sposób wytwarzania9 /a/. /3RS,4SR/ l-III-rzę&butylodwumetylosililo-3/5-metylo 1,2,4-oksadiazol-3-iio-karbonyk)/ -4-trityloazetydynon-2.
9,18 g 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo- 4-tritylotioazetydynonu-2 /1/ poddaje się reakcji z
3,76 g estru etylowego kwasu 5-metylo-1,2,4-oksadiazolokarboksylowego-3 /H. Hillman, H. Piechota i W. Schwiersh, Chem. Ber., 94, 757 /1961//, przy wykorzystaniu metody opisanej w sposobie 4 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 5,24 g /47%/ tytułowego związku /89/, o temperaturze topnienia 156-158 /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CHCI3/1725,1705 cm1. δ /CDCW /z wyłączeniem grup /ClWaSi, które są przesłonięte sygnałami TMS// 0,98 /9H, s/, 2,61 /3H, s/, 2,61 /3H, s/, 4,57 /1H, d, J=2 Hz/, 4,98 /1H, d, J=2Hz/, 7,02-7,69 /15H, m/.
Analiza elementarna dla C/2Ή/5N/O/SSi:
Obliczono: C 67,4, H 6,2, N TZ,, S 5,6%
Znaleziono: C 67J H 6,4, N 7,4 S 5,6
Sposób wytwarzania 9 /b/. /3RS, 4SR/ 1-III-rzęd-butylodwumetylosililo- 3-[hydroksy/5metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
5,26 g ketonu /89/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 9 /a/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /90/ w ilości 2,23 g /42%/. Vmax /CH2CI2/ 3650,3140,1720 cm. δ /CDCW /z wyłączeniem grup /CH3/2S1, które są przesłonięte sygnałami TMS/0,90/9H, s/, 2,17-2,45 /1H, szer. wym./, 2,48 /3H, s/, 3,5,3,83 /2H, m wyostrza się przy wym. D2O/, 4,51 /1H, d, J=3 Hz/, 7,01-7,55 /15H, m/ /Oznaczono MH+ 572/. Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /90/ w ilości 1,95 g /37%/, o temperaturze topnienia 108-110°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CH2CW 3600-3250,1740 cm. δ /CDCW /z wyłączeniem grup /CH3/2S1, które są przesłonięte sygnałami TMS/0,84 /9H, s/, 2,45 /3H, s/, 2,50-2,80 /1H, szer. wym./, 3,73 /1H, dd, J=6 H
3,3 Hz/. 3,94-4,15 /1H, szer. wyostrza się do d, J=6 Hz przy wym. D2O/, 4,19 /1H, d, J=3 Hz?/ 6,98-7,55 /15H, m/.
Sposób wytwarzania 9 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy-/5-metylo-l,2,4-oksadlazo|i3iίlo/mei tylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
1,83 g alkoholu /90/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 9 /b/ poddaje się obróbce w sposób według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 1,46 g tytułowego azetydynonu /91/, z wydajnością 100%,, o temperaturze topnienia 196-199°C /igły z mieszaniny chloroformu i heksanu/. Vmax /KBr/ 3201, 3084,1758 cm1, δ /CDCW 2,71 /3H, s/,
3,53 /1H, d, J=5 Hz, wym./, 3,66 /1H, dd, J=6,3 Hz/, 4,24 /1H, szer. s/, 4,68 /1H, d, J=3 Hz/,
5,26 /1H, dd, J=5,3 Hz, kurczy się do d, J=3 Hz przy wym. D2O/, 7,19-7,41 /15H, m/ /Oznaczono MH+ 458/.
Sposób wytwarzania 9 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/5imetylo-l,2,4iOksadiazol-3-llometylo] -4-tritylotloazetydynoni2.
1,00 g alkoholu /91/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 9 /c/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 690 mg /63%/ tytułowego octanu, o temperaturze topnienia 152-153°C /igły z mieszaniny toluenu i heksanu/. Vmax /CH2CW 3400,1780 cm δ /CDCW 2,12 /3H, szer. s/, 2,67 /3H, s/, 3,79 /1H, dd, J=7,4 Hz/, 4,34 /1H, szer. s/, 4,70 /1H, d, J=4 Hz/, , 6,27 /1H, d, J=8 Hz/, 7,26-7,58 /15H, m/.
Analiza elementarna dla C2eH24N3O4S:
Obliczono: C 67,5, H 4,9, N 8,6 , S 6,4%
Znaleziono: C 67,5, H 5,1, N 8,6 ,6,4
Sposób wytwarzania 9 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/5-metylo-l,2,4iOksadlazoli3-ilo/mei tylo] i|-/i-p-nit-obenzyloksykarbonylo-li trójfenylofosforanylidenometylo/ -4-tritylotloazetyi dynon-2.
149 297
730 mg octanu /92/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 9 /d/ przekształca się, przy wykorzystaniu metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyestry /93/. Vmax /CHCb/ 3505, 1760 cm! oraz chloroestry /94/, vmax /CHCb/ 1790 cm \ w 570 mg /53%/ tytułowego fosforanu /95/. Vmax /CHCb/ 1725, 1605 cm1.
Sposób wytwarzania 9 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-5-metylo-l,2,4-oksaiazol-3-ilo/metylo] -1-/1 -p-nitrobenzyloksykarbonylo-1 -trójfenylofosforanylίdenometylo/ -4-tritylotioazetydyn-2on-4-tiolan srebra.
570 mg fosforanu /95/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 9/e/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 511 mg /91%/ tytułowej soli srebra.
Sposób wytwarzania 9 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/5metylo-1,2,4-oksadiazol-3-iio/metylo] penemokarboksylowego-3.
511 mg soli srebra /96/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 9/f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 53 mg /66%/ tytułowego związku penemowego /97/, o temperaturze topnienia 147-149°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Amax /2% CHCb/CgHsOH/ 314nm /Em 7646/, 260nm /Em 13128/. Vmax /Kbr/ 1789, 1753,1715 cm'1. δ /CDCb/ 2,1 /3H, s/, 2,61 /3H, s/, 4,46 /1H, ddd, J=3,8 Hz, 2,2 Hz, 0,8 Hz/, 5,27 i 5,41 /2H, ABq, J=13,5/, 5,98 /1H, d, J=l,9 Hz/, 6,37 /1H, d, J=3,7/, 7,52 /1H, d, J=0,8/, 7,58 /2H, d, J=8,8 Hz/, 8,23 /2H, s, J=8,7/.
Analiza elementarna dla C19H26N4O8S:
Obliczono: C 49,6, H 3,5 , N 12,2, S7,0
Znaleziono: C 49,5, H 3,4, N 12,1 , / S 6,7 1 /A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5 RS/ /Z/-6-/5-mety-o-l,2,4-okaadiazoi-3-ilometylcno/ penemokarboksylowego-3.
115 mg związku penemowego /97/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 9 /g/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się 99 mg /100%;/ tytułowego związku penemowego /98/, o temperaturze topnienia 165-168°C /mikroigły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Amax /2% CHCI3/C2H5OH/ 303 nm /Em 10915/, 243 /Em 22954/. 5 /CDCb/ 2,64 /3H, s/, 5,29 i 5,44 /2H, ABq, J= 13,5 Hz/ + 6,58 /1H, d, J=6,9 Hz/,
7,10 /1H, d, J= 1,1 Hz/, 7,40 /1H, s/, 7,61 /2H, d, J=8,6 Hz/, 8,23 /2H, J=8,8 Hz/.
Analiza elementarna dla C17H13N4O6S: ,
Obliczono: C H 3,3, N 14,0, S 8/ \
Znaleziono: C 51,0, H 3,1, N 13,8, S7j /B/. Sól sodowa kwasu /Z/-6-/5-mely-o-l,2,4-oksadiazol-3-ilo-metyleno/ penemokarboksyIowego-3.
mg estru związku penemowego /98/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie IX /A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 10 mg /48%?/ tytułowej soli sodowej /99/ w postaci liofllizatu o barwie pomarańczowej. Amax /Η2Ο/ 290 nm /Em 5 300/, 240 /14 400/. <5 /DbO/ 2,63 /3H, s/, 6,62 /1H, d, J=0,6 Hz/, 7,11 /1H, s/, 7,14 /1H, d, J=0,7 Hz/.
Przykład X. Sposób wytwarzania 10 /a/ Chlorowodorek estru etylowego kwasu 1,2,4triazolokarboksylowego.
g l,2,4-triazolokarboksylanu-3 /G.I. Chipen i V.Ya. Grinshtein, Chem. Heterocyclic Compd. /USSR/ 1, 420 /1965// rozpuszczonego w 400 ml etanolu wysyca się gazowym HC1. W trakcie wysycania tego roztworu stosuje się oziębianie przy użyciu łaźni oziębiającej w celu uniknięcia przegrzania. Reakcję w tych warunkach prowadzi się przy mieszaniu w ciągu trzech dni. Wytrącony produkt odsącza się i przemywa zimnym etanolem, a następnie eterem etylowym, po czym' suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku- czego otrzymuje się 12 g produktu /wydajność 48%/. Vmax /Nfujol/ 1754 cm\
Sposób wytwarzania 10 /b/. Ester etylowy kwasu 1-metylo-l,2,4-triazolokarboksylo wego-3.
Do etanolowego roztworu 2,6 g metalicznego sodu dodaje się porcjami 30 ml etanolowego roztworu 10 g chlorowodorku wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /a/. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się 16 g jodku metylu. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 24 godziny przy mieszaniu, po czym odparowuje się ją i rozpu14» 207 27 szcza w ciepłym etanolu i 50% wody destylowanej dodaje się przed przepuszczeniem całości przez kolumnę z Amberlite IRA-410 /Cl/. Frakcje łączy się i odparowuje. Pozostałość poddaje się ekstrakcji gorącym octanem etylu i sączy. Żądany związek krystalizuje z octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się 4,3 g /wydajność 49%/ tytułowego związku, o temperaturze topnienia 115°C. < /CDCla/ 1,43 /3H, t, J=7 Hz/, 4,03 /3H, s/, 4,43 /2H, kw., J=7 Hz/ i 8,19 /1H, s/.
Sposób wytwarzania 10 /c/. l-III-rzęd.butylodwumetylosililo-3- [/l-metylo-l,2,+triazol-3ilo/karbonylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
10,74 g l-in-rzęd.butylcdwuimetylosililo-4-tritylotioazetydynonu-2 /1/ poddaje się reakcji z 2,79 g estru etylowego kwasu l-metylo-l,2,4-triazolokarboksylowego-3 w około 20 ml gorącego czterowodorofuranu, z wykorzystaniem metody opisanej w sposobie wytwarzania 4 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 8,77 g /wydajność 66% tytułowego związku /99a/, o temperaturze topnienia 180-182°C. vmax /Nujt^l/1751,1693 cm1. δ /CDCb/ 0,33 /6H, s/, 0,98 /9H, s/, 3,81 /3H, s/, 4,62 /1H, d, J= 2 Hz/, 4,87 /1H, d, J=2 Hz/, 6,7-7,4/15H, m/7,92/1H, s/.
Sposób wytwarzania 10 /d/. l-III-i^zęd.Butylodwumetylosililco;^-[/l-metyló-l,2,4-triazol-3— ilo/hydroksymetylo]-4-tritylotioazetydynon-2.
8,8 g ketonu /99a/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /c/ rozpuszcza się w uwodnionym dioksanie, po czym do otrzymanego roztworu dodaje się w porcjach, w ciągu 2 godzin 2g NaBH4. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i przemywa rozcieńczonym kwasem octowym, solanką i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po oczyszczeniu wykonanym sposobem opisanym w przykładzie III /b/ otrzymuje się dwa izomery trans. Bardziej polarny izomer /izomer A/ tytułowego azetydynonu /100./ otrzymuje .się w -ilości 2,48 g /wydajność 28%/. Temperatura topnienia 152-154°C. Vmax /KBr/ 3431,1747,1725 cm1 < /CDCb/ /piki /CH3/3S1 przesłonięte sygnałem zamykającym/ 0,78 /9H, s/, 1,6-2,5 /1H, szer./ 3,71-3,87 /4H, m/, 4,14 /1H, szer. d. J g Hz/, 4,32 /1H, d, J=2 Hz/, 7,1-7,71 /15H, m/, 7,75 /1H, s/. Dodanie D2O powoduje wymianę szer. s przy < 1,6-2,5 i wyostrza szer. d przy δ 4,4.
Sposób wytwarzania 10 /e/. /3<S, 4SR/ --[/l-metylo-l,2,4-triazol---llo/hydroksymetylo] [4-tritylotioazetydynon[2.
2,32 g alkoholu /100// /izomer A/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /d/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 1,55 g /wydajność 87%/ tytułowego azetydynonu /101/, o temperaturze topnienia251°C /z rozkładem./. Vmax /KBr/ 3390-1761 cm'1. < /DMSO, de^O/ 3,55 /1H, dd, J=3 i4HZ// 3,86 /3H, s/, 4,41 /1H, d, J=3 Hz/, 4,82 /1H, d, J=4 Hz/, 7,06-7,46 /15H, szer. s/, 8,40 /1H, s/.
Sposób wytwarzania 10 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[/l-metylo-l,2,4-triazolo---llo/acetoksymetylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
1,53 g alkoholu /101/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /e/ zawiesza się w dwuchlorometanie i poddaje dalszej obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, z tym wyjątkiem, że reakcji pozwala się zachodzić w temperaturze pokojowej w ciągu 2 i 3./4 godziny, a chromatografię przeprowadza się przy użyciu do elucji octanu metylu. Otrzymuje się 1,52 g /wydajność 91%// tytułowego azetydynonu w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 172175°C. Um^/Nujd/ 1781,1760, 1733cm1. < /CDCb/ 2,09/3H, s/, 3,63-3,97/4^ m/,4,1 /1H, szer. s/, 4,6 /1H, d, J=3 Hz/, 6,16 /1H, d, J=5 Hz/, 6,9-7,5 /15H, m/, 7,94 /1H, s/.
Sposób wytwarzania 10 /g/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/l-metylo-l ,2,4-tnazol-3-ilo/metylo] -1-/1 [p[nitrobenzyloksykarbonylo -1 -trójfenylofosforanylidenomety to/ d-tritylotioazetydynon-2.
1,42 g octanu /102// wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /f/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroestry /103/, Vmax /CHCb/ 1774,1750 estry cm1, i chloroestry /104/, w 2,1 g /wydajność 77%/ tytułowego fosforanu /105/. Vmax /CTICb/ 1750, 1610 cm'1.
Sposób wytwarzania 10 /h/. /3RS, 4SR/ —-[/'lmmLetylo-l,2,4-triazol-—[llo/zacetoksym^etylo] -l~/l-p-nitrobenzytoksykarbonyto-l-Irójfenytofosforanylidenometyto/ [4-trltylotloazetydynon[2 /sól srebra/.
2,34 g fosforanu /105./ wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /g/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 1,69 g /wydajność tytułowej soli srebra /106/.
149 297
Sposób wytwarzania 10 /i/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[/l-metylo-l ,2,4triazolo-3-ilo/ -acetoksymetylo] penemokarboksylowego-3.
1,69 g soli srebra /106/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 10 /h/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 0,78 g /wydajność 82%/ tytułowego związku penemowego /107/, o temperaturze topnienia 150°C /z rozkładem/. Amax /C2H5OH/ 262/Em 14068/i316nm/Em9317/. Vmax/Nujol/1793,1739,1705cm_1.</CDCl3/
2,13 /3H, s/, 3,88 /3H, s/, 4,32-4,55 /1H, m/, 5,20 i 5,47 /2H, ABq, J=16 Hz/, 6,03 /1H, szer. s/,
6,36 /1H, d, J=4 Hz/, 7,29 /1H, s/, 7,3-8,16 /grupy aromatyczne/, 8,23 /1H, s/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ /5^./4)-[/^mn^t)^k--]^,2^,^ti^iazol^^^i^^c^/^m^^1^j^l^eno] penemokarboksylowego-3.
0,78 g związku penemowego /107/ wytworzonego ' według sposobu wytwarzania 10 /1/poddaje się reakcji z 1,8-dwuazabicyklz[5.4.0] undec-7-enem według sposobu podanego w przykładzie I /A/, ale po upływie 15 minut w temperaturze -40°C mieszaninę reakcyjną sączy się. Wytrącony produkt przemywa się zimnym dwuchlorometanem, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,45 g /wydajność 66%/ tytułowego związku penemowego /108,/ w postaci ciała stałego o barwie żółtej, o te^mperaturze topnienia 197 C /z rozkładem/. Amax /CHCh/ /C2H5OH/272/Em21426/i311 nm/przeg./. Vmax/KBr/1781,1716cm_1. ó/CDC-3/3,97/3H, s/, 5,29,5,46 /2H, ABq, J=13,6 Hz/, 6,58 /1H, d, J=0,98 Hz/, 7,12 /1H, s/, 7,38 /1H, s/, 7,63 i 8,25 /4H, ΑΑ'ΒΒ', J=8,8 Hz/, 8,06 /1H, s/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-64/-^6 ty Io--,2,4-triazolo-3-ilo/metyleno] penemokarboksy-zwngo-3.
0,1 g estru związku penemowego /108// wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie X /A/ poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 27 mg /wydajność 32%/ tytułowej soli sodowej /109,/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej. Amax /H2O/ 274 /Em 11 154/, 375 nm /Em 1029//. Vmax /KBr/ 1755, 1600 cm’1, δ /D2O/ 3,95 /3H, s/, 6,59 /1H, s/, 7,06 /1H, s/, 7,1 /1H, s/, 8,39 /1H, s/.
Przykład XI. Sposób wytwarzania 11 /a/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/--mntylopiraaol·l4l ilo/metylo] -4-/IIIlrzęd.butylodwuferylosililoksyacetytolto/ l-l/l-p-mtzobenzyloksykarbonylo -1 -trójfenylofosforanylidnnometylo/azetydynon-2.
0,400 g soli srebra /18/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 2 /e/ zawiesza się w 25 ml suchego dwuchlorometanu, po czym oziębia się na łaźni oziębiającej, przy mieszaniu. Następnie dodaje się 114 mm3 pirydyny, a następnie roztwór 0,509 g chlorku IΠ-rzęd.butylodwmferylosili-Ol ksy-acetylu /europejski opis patentowy nr 0 120 613 A, w 5 m suchego dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 minut w temperaturze łaźni lodowej. Otrzymaną zawiesinę sączy się przez ziemię okrzemkową, po czym starannie przemywa octanem etylu. Otrzymany przesącz przemywa się 1N kwasem solnym, solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką i osusza MgSO4. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w gradiencie 50-100% układu octan etylu/heksan otrzymuje się 0,228 g tytułowego związku /110/ w postaci bezbarwnego oleju. Vmaa/CH2Cl2/ 1760, 1695, 1625, 1608 cm’1.
Sposób wytwarzania 11 /b/. Ester p-nitrobenaylowego kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/-metylopirazol-4-ilo/-metylo] -2-/ΠIraęd.butylodwufenylosililoksymetyto/ peremokarbzksylowego-3.
0,228 g fosforanu /110/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 11 /a/ rozpuszcza się w 100 ml suchego toluenu, po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 1/2 godziny, w atmosferze argonu. Po oziębieniu, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na 6 g żelu krzemionkowego. Po elucji przy użyciu 50% octanu etylu/heksanu. otrzymuje się 0,142 g tytułowego związku /111/ w postaci bezbarwnego oleju. vmax /CH2C12/ 1792, 1735, 1712, 1608 cm\
Sposób wytwarzania 11 /c/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ ó-facetoksy/lmet ylopirazol-4-ilo/-metylo] -2-/hydroksymetylo/ penemokarboksylowego-3.
0,142 g eteru ni-butylodwufenylosilnowego /111/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 11 /b/ rozpuszcza się w 25 ml suchego czterowodorofuranu, po czym, przy mieszaniu, oziębia się na łaźni lodowej. Następnie dodaje się 35 mg kwasu octowego lodowatego i 255 mm3 1 M
149 297 29 roztworu fluorku cztero-n-butyloamoniowego w czterowodorofuranie. Otrzymany roztwór miesza się na łaźni lodowej, w temperaturze tej łaźni, w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się octan etylu i roztwór organiczny przemywa się solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką, po czym osusza MgSO4. Następnie usuwa się rozpuszczalnik za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość nanosi na kolumnę z 6g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w gradiencie 75-100% układu octan etylu/heksan otrzymuje się 0,074 g tytułoowego związku /112./ /po roztarciu z eterem etylowym/ w postaci ciała stałego o barwie białej. /CH3CN/
318nm /ε 8581/, 265nm /ε10858/. Vmax /KBr/ 1784, 1726, 1700, 1604, 1573, 1522cm! 6 H /d-DMF/ 2,06 /3H, s, COCH3, 3,88 /s, NCH3/, 4,54 /1H, dd, J=l,9, 5,9 Hz/, 6-H/, 4,77 /2H, szer. s, CHaOH/, 5,35 /1H, d, J=14,2 Hz, CO2CHa/, 5,49 /1H, d, J=14,1 Hz/, CO2CHb/, 5,74 /1H, d, J=l,7 Hz, 5-H/, 6,08 /1H, szer. roz., OH/, 6,21 /1H, d, J=5,9 Hz/, 8-H/, 7,56 /1H, s, H pirazolu/, 7,78 /2H, d, J=8,7 Hz, H aromatyczny/, 7,86 /1H, s, H-pirazolu/, 8,29 /2H, d, J=8,8 Hz, H aromatyczny/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ 2-hydroksymetylo-6/Z/- [/l-metylopirazol-4ilo/metyleno] -penemokarboksylowego-3.
0,069 g związku penemowego /112/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 11 /c/ rozpuszcza się w 100 ml suchego czterowodorofuranu i oziębia do temperatury -40°C, w atmosferze argonu i przy mieszaniu. Następnie wkrapla się roztwór 0,054 g 1,8-dwuazabicyklo [5.4.0] undec-7enu w 5 ml suchego czterowodorofuranu i mieszanie kontynuuje się w tej temperaturze w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się octan etylu i otrzymany roztwór przemywa 5% roztworem kwasu cytrynowego, solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym osusza MgSOi. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość nanosi na kolumnę z 4g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w gradiencie 0-50% układu octanu etylu/dwuchlorometan otrzymuje się, po roztarciu w eterze etylowym, 0,037 g tytułowego związku /113./ w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej. 3max /CH3CN/ 300 nm /ε 33(099/, Vmax /KBr/ 3311,1772,1701,1682,1604,1568,1550,1516 cm! δ H /d-DMF/ 3,97 /3H,s,NCH3/, 4,78 /2H, ABq, CH2OH/, 5,38 /1H, d, J=14,0 Hz , CO2CHa/, 5,54 /1H, d, J=14,0 Hz , CO2CHb/, 6,05 /1H, szer. roz., OH/, 6,67 /1H, d, J=0,8 Hz, 5-H/, 7,28 /1H, s, H winylowy/, 7,80 /1H, s, H pirazolu/, 7,84 /2H, d, J=8,7 Hz , H aromatyczny/, 8,17 /1H, s, H pirazolu/, 8,30 /2H, d, J=8,7 Hz, H aromatyczny?/. /Oznaczono M+ 428,0793. Dla C19H16N4O6S obliczono: 428,0791/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/-2-hydroksymetylo-6/Z/- [/1 -metylopirazol-4-ilo/metyleno] penemokarboksylowego-3.
0,020 g estru /113/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie X1 /A/ rozpuszcza się w 15 ml 30% wodnego roztworu 1,4-dioksanu i otrzymany roztwór wytrząsa się w ciągu 1 godziny, pod ciśnieniem 0,980665 · 105Pa i w temperaturze pokojowej, z wodorem, w obecności 0,040 g 5% katalizatora palladowego na węglu. Następnie otrzymaną zawiesinę sączy się przez ziemię okrzemkową i starannie się ją przemywa wodą. Otrzymany przesącz zatęża się do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym nanosi na kolumnę z Biogel P-2, przy użyciu do elucji wody. Otrzymane frakcje kontroluje się za pomocą UV i te z nich, które zawierają żądany związek łączy się. Po zliofilizowaniu otrzymanego roztworu otrzymuje się 0,01 lg tytułowego związku /114/ w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej. 3max /H2O/ 295 nm /ε 21 563./. vmax /KBr/ 3217, 1746, 1677, 1603, 1580, 1551 cm! < H /D2O/ 3,90 /3H, s, NCH3/, 4,52 /1H, d, 15,0 Hz, CHaOH/, 4,75 /1H, d, CHbOH/, 6,41 /1H, s, 5-11/, 7,16 /1H, s, H winylowy/, 7,67 /1H, s, H pirazolu/, 7,83 /1H, s, H pirazolu.
Przykład X11. Sposób wytwarzania 12 /a/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/l-metylopirazol-4ilo/metylo] -4-[/etylotio/tiokarbonylotio] -1-/1 -p-nitrobenzyloksykarbonylo-1 -trójfenylofosfo ·ranylidenometylo/azetydynon-2.
1,10 g soli srebra /18/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 2 /e/ zawiesza się w 100 ml suchego dwuchlorometanu i oziębia na łaźni lodowej. Do otrzymanej zawiesiny dodaje się przy mieszaniu 0,315 ml pirydyny, a następnie dodaje się roztwór 0,393 g dwutiochloromrówczanu etylu w 5 ml dwuchloromętanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym sączy przez ziemię okrzemkową. Otrzymany przesącz przemywa się 5% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką, po czym osusza MgSCb. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozosta30 Ϊ* 297 łość poddaje chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w garadiencie 50-100% układ octan etylu/heksan otrzymuje się 0,810 g tytułowego związku /115/ w postaci piany o barwie bladożółtej. Vmax /CHaCh/ 1762, 1738 /zbocze/, 1623, 1608, 1520 cm-1.
Sposób wytwarzania 12 /b/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6S^R// i /5RS, 6RS/ 6[acetoksy/l-metylopirazol-4-ilo/metylo] -2-etylotiopenemokarboksylowego-3.
0,810 g fosforanu /115/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 12 /a/ rozpuszcza się w 800 ml suchego ksylenu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 11 godzin, w atmosferze argonu i w obecności 0,060 g hydrochinonu. Po oziębieniu, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt poddaje się chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego. Po elucji przy użyciu 75% octanu etylu/heksanu otrzymuje się 0,310 g lekko zanieczyszczonego produktu w postaci oleju o barwie bladożółtej. Otrzymany produkt poddaje się powtórnie chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w gradiencie 0-20% układu octan etylu//dwuchlorometan otrzymuje się 0,261 g tytułowego związku /116,/ w postaci mieszaniny diastereoizomerów /5RS, 6SR/ i /5RS, 6RS/, w stosunku, w przybliżeniu, 3:1 /według NMR/. Λ™» /C2H5OH/ 337,260 nm. Vmax /CH2C12/ 1792, 1740,1695,1 «55,1521 cm1, δ H /CDCh/ między innymi 1,39 /3H, t, CH2CH3/, 2,05 /izomer drugorzędny/ i 2,08 /izomer główny/ /3H, s, COCH3/, 3,88 /izomer główny/ i 3,91 /izomer drugorzędny//3H, s, NCH3/, 4,23 /dd, J=l,5,6,6 Hz, 6-H izomeru głównego/ i 4,51 /dd, J=4,0 i 11,1 Hz, 6-H izomeru drugorzędnego/ /1H/, 5,24 /1H, d, CO2CHa/, 5,44 /1H, d, CO2CHb/, 5,65 /d - J=l,4 Hz, 5-H izomeru głównego/ i 5,82 /d, J=3,9 Hz, 5-H izomeru drugorzędnego/ /1H/, 6,18-6,24 /1H, dwa d - 8-H izomeru głównego i drugorzędnego/, 7,4-7,7 /4H, m, H pirazolu i aromatyczny/, 8,22 /2H, d, J=8,8 Hz, H aromatyczny/.
/A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/-2-etylotio-6/Z/-[/l-metylopirazol-4-ilo/metyleno] penemokarboksylowego-3.
0,060 g związku penemowego /116/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 12 /b/ przekształca się w związek tytułowy /117/ metodą opisaną w przykładzie XI /A/. Otrzymuje się, po roztarciu z octanem etylu, związek w ilości 0,026 g w postaci ciała stałego o barwie żółtej. ^max /C2H5OH/ 299 nm/f 28253/. Vmax/KBr/ 1669,1604,1548,1508 cm! δ H /CDCh/ 1,38 /3H, t, J=7,4 Hz, CH2CH3/, 2,85-3,12 /2H, m, SCH2/, 3,97 /3H, s, NCH3/, 5,26 /1H, d, J= 13,8 Hz/, CO2CHa/, 5,51 /1H, d, J=13,8 Hz, CO2CHb/, 6,35 /1H, d, J=1,0 Hz, 5-H/, 7,07 /1H, s, H winylowy/, 7,51 /2H, s, H pirazolu/, 7,67 /2H, d, J=8,9 Hz, H aromatyczny/, 8,23 /2H, d, J=8,9 Hz, H aromatyczny/.
/B/. Sól kwasu /5RS/-2-etylot^i^^i^/Z/- [/l-metylopirazol-4-ilo/metyleno[ penemokarboksy!owego-3.
0,020 g estru /117// wytworzonego sposobem podanym w przykładzie XII /A/ poddaje się hydrogenolizie sposobem opisanym w przykładzie XI /B/ i po chromatografii kolumnowej z użyciem Biogel P-2, a następnie liofilizacji, otrzymuje się 0,009 g tytułowego związku /118./ w postaci puszystego ciała stałego o barwie bladożółtej. 2max /H2O/ 296 nm /ε 18 728/. Vmax /KBr/ 1761, 1675, l550ci^^1. δ H /lhO/ 1,30 /3H, t, J=7,4 Hz, SCH2CH3/, 2,75-3,05 /2H, m, SCH2CH3/, 3,89 /3H, s, NCH3/, 6,43 /1H, s, 5-H/, 7,13 /1H, s, H winylowy/, 7,65 /1H, s, H-pirazolu/, 7,82 /1H, s, H pirazolu/.
Przykład XIII. Sposób wytwarzania 13 /a/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ i /5RS, 6RS/ 6-[acetoksy/l-metylopirazol-4--ilo/metylo] -2-etylosulfinylopenemokarboksylowego-3.
0,200 g mieszaniny diastereoizomerów wytworzonej według sposobu wytwarzania 12 zb/ rozpuszcza się w 20 ml dwuchlorometanu, po czym doprowadza się do utworzenia się warstw za pomocą dodania 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Otrzymany roztwór dwufazowy oziębia się na łaźni lodowej. Następnie do otrzymanego roztworu dodaje się przy energicznym mieszaniu roztwór 0,092 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 5 ml dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuuje się w temperaturze łaźni lodowej w ciągu 15 minut. Następnie ' warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką i osusza MgSO4. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na 2g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w gradiencie 0-50% układu octan etylu/dwuchlorometan otrzymuje się 0,100g izomerycznej mieszaniny sulfotlenków /119// w postaci piany o barwie białej. Vmax /CH2C12/ 1801, 1740, 1708, l6l0cm\
149 297
Sposób wytwarzania 13 /b/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ i /5RS, 6RS/ 6[acetoksy/l-metylopirazol-4-ilo/metyloJ -2-/2-hydroksyet.ylotio/penemokarboksylowego-3.
0,100 g mieszaniny sulfotlenków /119./ wytworzonej według sposobu wytwarzania 13 /a/ i 0,03 lg 2-merkaptoetanolu rozpuszcza się w 10 ml suchego acetonitrylu i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -40°C w atmosferze argonu. Do roztworu tego, przy mieszaniu, dodaje się roztwór 0,026 g dwuizopropyloetyloaminy w 2 ml acetonitrylu i mieszanie kontynuuje w temperaturze -40°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się octan etylu i roztwór organiczny przemywa 5% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym osusza MgSC>4. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na 2 g żelu krzemionkowego. W wyniku elucji w gradiencie 0-50% układu octan etylu/dwuchlorometan otrzymuje się 0,080 g tytułowego związku /120/ w postaci mieszaniny izomerów /5RS, 6SR/ i /5RS, 6RS/, w stosunku, w przybliżeniu, 5:2 /według NMR//. Vmax /CH2Cl2/ 3600, 1798, 1741, 1698, 1609, 1527 cm vmax /CH2C12/ 3600, 1798, 1741, 1698, l^li9,1527 cm. < H /CDCW między innymi 2,05 /s -COCH3 izomeru drugorzędnego/ i 2,07 /s, COCH3 izomeru głównego/ /3H/, 3,05-3,35 /2H, m -SCH2/, 3,8-4,0 /5H, m, CH2OH + NCH3/, 4,24 /dd - J=l,3 i 6,5 Hz , 6-H izomeru głównego/ i 4,52 /dd, J=3,9 i 11,0 Hz, 6-H izomeru drugorzędnego/ /1H/, 5,23 /1H, d, J= 13,6 Hz, CO2CHa/, 5,44 /1H, d, J= 13,8 Hz, CO2CHb/,
5,65 /d, J=1,3 Hz, 5-H izomeru głównego/ i 5,82 /d, J=3,6 Hz, 5-H izomeru drugorzędnego/ /1H/, 6,19 /d, J=6,4 Hz, 8-H izomeru głównego/ i 6,20 /d, J=11,1 Hz, 8-H izomeru drugorzędnego/ /1H/, 7,4-7,7 /4H, m, H pirazolu + H aromatyczny/, 8,22 /2H, d, J=8,5 Hz, H aromatyczny./.
/A/ Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ -2-^./2-hy<^^<^l^^s^s^tt^Sc^ti<oO^<5/^./- [1-metylopirazol4-ilo-metylenoJ penemokarboksylowego-3.
0,072 g mieszaniny izomerycznej /120/ wytworzonej według sposobu wytwarzania 13 /b/ poddaje się reakcji z 1,8-dwuazabicyklo [5.4.0.J undec-7-enem metodą opisaną w przykładzie XI / A/ i po roztarciu z octanem etylu otrzymuje się 0,019 g tytułowego związku /121/w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Amax /C2H5OH/ 298 nm /ε 24293/. Vmax /KBr/ 3360, 1790, 1770, 1674, 1604,1549,1509 cm1. < H /CDCW 1,95 /1H, t, OH/, 3,05-3,28 /2H, nakład, się tq, SCH2/, 3,87 /2H, kw., CH2OH/, 3,97 /3H, s, NCH3/, 5,27 /1H, d, J=13,8 Hz, COaCHa/, 5,51 /1H, d, J=13,9 Hz, CO2CHb/, 6,35 /1H, d, J=1,0 Hz, 5-H/, 7,08 /1H, s, H winylowy/, 7,50 /2H, dwa s, protony pirazolu/, 7,67 /2H, d, J=8,9 Hz, H aromatyczny/, 8,23 /2H, d, J=8,7 Hz, H aromatyczny/.
/B/ Sól sodowa kwasu /5RS/-2-/2-hydroksyetyto)to/-6/Z/- [/l-metylopirazol-4-ilo/metylenoJ -penemokarboksylowego-3.
0,014 g estru wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XIII /A/ /121/ poddaje się hydrogenolizie sposobem opisanym w przykładzie XI /B/, w wyniku czego otrzymuje się 0,008 g związku tytułowego /122/ po chromatografii kolumnowej na Biogel P-2 i liofilizacji/, w postaci puszystego ciała stałego o barwie bladożółtej. Amax /H2O/ 298 nm /ε 18635/. Vmax./KBr/ 1761, 1676, 1552 cm. δ H/D2O/ 3,04/2H, nakład, się tq, SCH2/, 3,79 /2H, t, CH2CH2OH/, 3,88 /3H, s, NCH3/, 6,43 /1H, s, 5-H/, 7,13 /1H, s, H winylowy/, 7,64 /1H, s, H-pirazolu/, 7,81 /1H, s, H pirazolu/.
Przykład XIV. Sposób wytwarzania 14 /a/. /3RS, 4SR/ 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo-3- /N-metylotetrazolokarbonylo/-4 -tritylotioazetydynon-2.
9,18 g /20 milimoli// 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo -4-tritylotioazetydynonu-2 /1/poddaje się reakcji z 3,94 g /24,8 milimola/ mieszaniny w przybliżeniu 1:1 estru etylowego kwasu 1metylotetrazolokarboksylowego-5 i estru etylowego kwasu 2-metylotetrazolokarboksslowego-5, wytworzonej za pomocą poddania estru etylowego kwasu tetrazolokarboksylowego-5 /D. Moderhack, Chem. -Ber., 108, 887 /1975// reakcji z dwuazometanem użytym w nadmiarze /porównaj: O. Gryszkiewicz-Trochimourski, Compt. Rendu, 246, 2627 /1958//, z wykorzystaniem metody opisanej w sposobie wytwarzania 4 /a/. Surową mieszaninę reakcyjną poddaje się chromatografii na krzemionce przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera regioizomer tytułowego azetydynonu /123/, w ilości 3,48g /30%/. Vmax /CH2CW 1750, l690cm% < /CDCW 0,34 /6H, s/, 1,00 /9H, s/, 4,10 /3H, s/, 4,90 /2H, s/, 6,77-7,50 /15H, m/. Frakcja bardziej polarna zawiera drugi regioizomer tytułowego azetydynonu /124/, w ilości 3,5 g /30%/, o temperaturze topnienia 158-161°C /igły z
149 297 mieszaniny eteru i heksanu./. Vmax /CH2CI2/ 1750,1700 cm 1 δ /CDCl3/0,37 /6H, s/, 1,00 /9H, s/, 4,37 /3H, s/, 4,57 /1H, d, J=2 Hz/, 4,97 /1H, d, J=2 Hz/, 6,80-7,60 /15H, m/.
Analiza elementarna dla C31H35N5O2SS1:
Obliczono: C 65,4, H 6,2, N 12,3, S 5,6%
Znaleziono: C 65,3 , H 6,3 , N 12,2, S 8,0
Sposób wytwarzania 14 /b/. /3RS, 4SR/ l-III-rzęd.butylodwumetylosililo-3- [hydroksy/Nmetylotetrazol-5-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
Do 4,13 g/7,26 milimola/ketonu/124/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14/a/ w 50 ml dwumetoksyetanu dodaje się w temperaturze -30°C, w atmosferze argonu, 103 mg /2,72 milimola/' borowodorku sodowego. Po upływie 15 minut dodaje się jeszcze 17 mg borowodorku sodowego. Po upływie dalszych 15 minut mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób według sposobu wytwarzania 4 /b/. Po chromatografii na krzemionce z użyciem do elucji dwuchlorometanu i mieszanin dwuchlorometanu i octanu etylu, otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /125/, w ilości 2,10 g /51%/. i/max/CH2Cli/3600-3400,1750 cm'! <5/CDCl3/0,25/3H,s/, 0,28/3H,s/, 0,93/9H,s/,
2,47 /1H, d, J=6,3 Hz, wym./, 3,70-3,82 /2H, m, wyostrza się przy wym./, 4,29 /3H, s/, 4,60 /1H, d, J=l,8 Hz/, 7,14-7,53 /15H, m/. /Oznaczono MH+ 812/. Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu /125/, w ilości 1,75 g /42%/, o temperaturze topnienia 159-160°C /płytki z mieszaniny eteru i heksanu/. Vmax /CHK^/ 3600-3400,1745 cm-1
Analiza elementarna dla CsiH37NsO2SSi.·
Obliczono: C 65,1 , H 6,5 , N 123, S 5,6%
Znaleziono: C 653 , H 6,7, N 121, S 5,5
Sposób wytwarzania 14 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy-N-metylotetrazol-5-iio/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
1,89 g /3,31 minimon/alkoholu /125/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /b/ poddaje się obróbce metodą według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 1,39 g/92%/ tytułowego azetydynonu/126/. Vmax/CH2Cl2/ 3600-3300,1765 cm'1 δ /CDCh/ 3,25 /1H, d, J=5,1 Hz/, 3,72 /1H, dd, J=3,1, 3,1 Hz/, 4,24 /1H, szer. s/, 4,47 /3H, s/, 4,72 /1H, d, J=2,7 Hz/, 5,45 /1H, dd, J=3,7,5,0 Hz/, 7,20-7,41 /15H, m/. /Oznaczono MH+ 458/.
Sposób wytwarzania 14 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/N~metylotetrazol-5-ilo/mietylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
1,4 g alkoholu /126/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /c/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 1,46 g /95%/ tytułowego octanu /127/. Vmax /CH/α// 3400,1775,1760 /ostry/ cm'1. δ /CDC1s/ 2,12 /3H, s/, 3,78 /1H, dd, J=2,8,
5,3 Hz/, 4,17 /1H, szer. s/, 4,43 /3H, s/, 4,71 /1H, d, J=2,8 Hz/, 6,39 /1H, d, J=5,3 Hz/, 7,15-7,48 915H, m/. /Oznaczono MH+ 500/.
Sposób wytwarzania 14/e/. /3RS,4SR/'[[aceloksyN''-metylotetrazol~5'ilo/metylo] -E/l-pnitrobenzyloksykarbonylo -1 -trójfeny lofosforanylid en tnmetyW -4-tritylotioazetydynon'2.
1,36 g octanu /127/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /d/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyestry /128/, Vmax /CH/C1// 3500, 1780, 1750 cm'1 oraz chloroestry /129/, Vmax /CH/C1// 1790, 1760 cm'1 w fosforan /130/, w ilości 2,00 g /77%/. Vmax /CH/C1// 1755, 1620 cm'1
Sposób wytwarzania 14 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/N-metylotetrazol-5-ilo/metylo] A-Zl-pnitrobenzyloksykarbonylo -l-trójfenylofosforanylidenometylo/azetydyn-2-on-4tiolan srebra.
1,8 g fosforanu /130?/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /e/ poddaje się obróbce z użyciem azotanu srebra + pirydyna według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 1,35 g /87%/ tytułowej soli srebra /131/ w postaci ciała stałego o barwie białawej.
Sposób wytwarzania 14 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/Nmetylotetrazoh5-ilo/-metylo] penemokarboksylowego-3.
1,35 g /131/ soli srebra wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 631 mg /83%/ tytułowego związkupenemowego /132./ Vmaχ/CH/Cl// 1795,1750,1720cm”1. ó/CDCI3/2,16/3H, s/, 4,38 /3H, s/, 4,53 /1H, ddd, J=1,1,2,1 Hz 3,8 Hz/, 5,28 i 5,43 /2H, ABq, J= 13,6 Hz/, 6,06 /1H, d, J=2,2 Hz/, 6,55 /1H, d, J=3,8 Hz, 7,34 /1H, d, J=1,1 Hz/, 7,59 /2H, d, J=8,8 Hz/, 8,24 /2H, d, J=8,7 Hz/.
149 297 /A/ Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5 RS/ /Z/-6-N!-metylotctrazol-5-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3.
mg związku penemowego /132/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /g/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się 51 mg/84%/tytułowego związku penemowego/133/. Vmax/CH2Cb/ 1785,1615 cm-1. ó/CDCb/ 4/41 /3H, s/, 5,30 i 5,46 /2H, ABq, J= 13,5 Hz/, 6,60 /1H, d, J=l,l Hz/, 7,26 /s - przesłonięty pikiem rozpuszczalnika/, 7,41 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,8 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,8 Hz/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-/N-metylotetrazol-5-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3.
mg estru związku /Z/-penemowego /133/ wytworzonego sposobem podanym w przykładzie XIV /A/ poddaje się uwodornieniu sposobem podanym w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 13 mg /36%/ soli sodowej tytułowej /134/ w postaci liofllizatu o barwie żółtej. Amax /H2O/ 254 nm /em 9495/. < /D2O/ 4,41 /3H, s/. 6,62 /1H, d,J=0,9 Hz/, 7,10/lH, s/, 7,32 /1H, szer. s/.
Przykład XV. Sposób wytwarzania 15/a/./3RS,4SR/ 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo3- [hydroksy/N-metylotetrazol-5-ilo/-metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
5,15 g ketonu /123/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 14 /a/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 14 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer trans /izomer A/ tytułowego azetydynonu /135/, w ilości 0,97 g /19%/, Vmax /CH2CI2/ 3600-3300, 1745 cm'1, a frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer trans /izomer B/ tytułowego azetydynonu, w ilości 2,23 g /43%/, Vmax /CH2CI2/ 3700-33(0), 1740 cm-.
Sposób wytwarzania 15 /b/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy/N-metylotetrazol-5-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
2,78 g alkoholu /135/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 15 /a/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 2,1 g /97%/ tytułowego azetydynonu /136/. Vmax /CH2CI2/ 3600-3300, 1755 cm!
Sposób wytwarzania 15 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/N-metylotetrazol-5-ilo/metyloJ -4-tritylotioazetydynon-2.
2,03 g alkoholu /136// wytworzonego według sposobu wytwarzania 15 /b/ poddaje się obróbce wytworzonego według sposobu wytwarzania 1/c/, w wyniku czego otrzymuje się 2,11 g /95%/ tytułowego octanu /137/. Vmax /CH2C12/ 3380, 1775 cmF δ /CDCb/ 2,09 /3H, s/, 3,60-3,80 /1H, m/, 4,07 /3H, s/, 4,30 /1H, szer. s/, 4,83 /1H, d, J=2,5 Hz/, 6,11 /1H, d, J=6,0 Hz/, 7,22-7,73 /15H, m/.
Sposób wytwarzania 15 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/N-imetylotetrazol-5-ilo/mcty!oJ -1-/1p-nitrobenzyloksykarbonylo -1-ttójfenylofosforanylidenometyto/ ^-tritylotioazetydynon^,
2,00 octanu /137// wytworzonego według sposobu wytwarzania 15 /c/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyestry /138/, vmax /CH2CI2/ 36^(^^-3^^(^00 1775,1760 /ostry/ cm’1 oraz chloroestry /139/, Vmax /CH2C12/ 1785, 1760 /ostry/ cm_1 w tytułowy fosforan /140/, w ilości 2,55 g /67%/. Vmax /CH2CI2/ 1755 . 1620 cml
Sposób wytwarzania 15 /e/. /3SR, 4SR/ 3-[acetoksy-/N-metylotetrazol5ilo/metyloJ -1-/1p-nitrobenzyloksykarbonylo -1-ttójfenylofosforanylidenometyto/ l4-tritylotioazetydyn-2lonl4tiolan srebra.
1,53 g fosforanu /140/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 15 /d/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 1,11 g /85%/ tytułowej soli srebra /141/.
Sposób wytwarzania 15 /f/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ 6-[acetoksy/Nmetylotetrazol-5-ilo/-metyloJ penemokarboksylowego-3.
1,11 g soli srebra /141/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 15 /e/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 451 mg /72%/ tytułowego związku penemowego /142/. Vmax /CH2CI2/ 1795, 1750, 1720 cm’1 /A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ /^^^^-N-m^^^^k)t^tr^;z(^l-^5-ilometyl^^<^.^ penemokarboksylowego-3.
149 297
115 mg związku penemowego /142/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 15 /f/ poddaje się obróbce według sposobu podanego w przykładzie I / A/, w wyniku czego otrzymuje się 85 mg/85%/tytułowego związku penemowego/143/. Vmax/CH2C1^2 1785,1720 cm ^/CDCb/ 4,17 /3H, s/, 5,31 i 5,46 /2H, ABq, J=13,5 Hz/, 6,63 /1H, d, J= 1,1 Hz/, 7,04 /1H, d, J=l,l Hz/, 7,45 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,9 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,8 Hz/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-/N-mietylQtetrazol-5-ilomiety!eno/ penemokarboksylowego-3.
mg estru związku /Z/-penemowego /143/ wytworzonego sposobem podanym w przykładzie XV /A/ poddaje się uwodornieniu sposobem podanym w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 31 mg /54%/ tytułowej soli sodowej /144/, w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie pomarańczowej. lmax /H2O/ 253 nm /z 13910/, 370 /940/. < /D2O/, 4,16 /3H, s/, 6,61 /1H, s/, 7,10 /1H, s/, 7,32 /1H, s/.
Przykład XVI. Sposób wytwarzania 16 /a/. Ester etylowy kwasu l-metylo-l,2,3-triazolokarboksylowego-4.
Do azydku metylu oziębianego w łaźni lodowo-solnej, wytworzonego za pomocą dodania
18,9 ml siarczanu metylu, przy mieszaniu, do roztworu 13 g azydku sodowego w 100 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze 70°C, zgodnie z metodą O. Dimrotha, Chem. Ber. 38, 1753 /1905/ wkrapla się przy mieszaniu, w ciągu 30 minut, roztwór 16,2 ml propiolanu etylu w 50 ml heksanu. Otrzymanej mieszaninie pozwala się, przy mieszaniu, osiągnąć w ciągu dwu godzin temperaturę pokojową, po czym odstawia się ją na dalsze 20 godzin. Następnie znad krystalicznego produktu dekantuje się ługi heksanowe i pozostałość przemywa 3 razy po 10 ml heksanu, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,39 g tytułowego estru /145/, o temperaturze topnienia 90-91°C /bezbarwne igły/. Vmax /CHCI3/ 1720 cm1. <PPm /CDCb/ 1,40 /3H, t, J=7 Hz/, 4,20 /3H, s/, 4,44 /2H, kw., J=7 Hz/, 8,18 /1H, s/.
Analiza elementarna dla ^^/302:
Obliczono: C 46,6, H 5,8, N 27,1%
Znaleziono: C 46,4 , H 5,8, N 27,0
Ługi heksanowe i przemywki przetrzymuje się, po połączeniu, w temperaturze pokojowej przez dalsze 9 dni, w wyniku czego, po dekantacji, przemyciu 3 razy po 20 ml heksanu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się drugi rzut tytułowego estru /145/ w ilości 6,98 g, o temperaturze topnienia 90-91°C.
Sposób wytwarzania 16 /b/. /3S, 4R/ 3-bromo-l-t-butylodwumetylosililo -4-tritylotioazetydynon-2.
Do roztworu 424 mg /3S, 4R/ 3-bromo-4-tritylotioazetydynonu-2 /A. Martel i wsp., Can. J. Chem., 61, 1899 /1983// i 188 mg Ill-rzęd. butylodwumetylochlorosilanu w 4 ml suchego dwumetyloformamidu, wkrapla się przy mieszaniu, w ciągu 1 1/2 minuty, w temperaturze łaźni lodowej, roztwór 116 mg trójetyloaminy w 1 ml suchego dwumetyloformamidu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńcza 30 ml octanu etylu i przemywa 2 ml 5% roztworu kwasu cytrynowego, 2 ml solanki, 2 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 3 razy po 2 ml solanki. Osuszoną MgSO4 warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 471 mg tytułowego azetydynonu /146/, w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 115-116°C /pręciki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/, [ci] d2 -31,8° /c 1, CHCb/. Vmax /CHCb/ 1755 cm'1. ó-m /CDCb/ 0,90 /9H, s/, 4,25 /1H, s/, 4,30 /1H, s/, 7,10-7,50 /15H, m/, oba sygnały /CH3/3S1 przesłonięte przez sygnały TMS.
Analiza elementarna dla C2cH32NBrOSS»
Obliczono: C 62,4, H 6,0 , N 2,6, S 600
Br 14,8%
Znaleziono: C 62,2 , H 5,9 , N 2,6, S 5,9
Br 14,7
Sposób wytwarzania 16 /c/. /3S, 4R/ l-In-rzęd.butylodwumetylosililo -3-/l-mietylo-l,2,3triazol-4-ilokarbonyto/ -4-tritylotioazetydynon-2.
Do roztworu 538 mg azetydynonu /146/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /b/, w 10 ml suchego THF, dodaje się przy mieszaniu, w temperaturze -76°C, w atmosferze suchego
149 297 argonu, 0,595 ml 1,68 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po upływie 10 minut w temperaturze -76°C, do roztworu, przy mieszaniu, dodaje się w jednej porcji roztwór 155 mg estru triazolowego /145/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /a/ w 3 ml suchego THF. Po upływie 10 minut w temperaturze -76°C do otrzymanej mieszaniny dodaje się przy mieszaniu 3 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i pozwala się jej osiągnąć temperaturę pokojową. Następnie miesza ninę tę rozcieńcza się 30 ml octanu etylu, po czym przemywa 3 razy po 5 ml solanki. Osuszoną /MgSO4/ warstwę organiczną odparowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 387 mg tytułowego ketonu /147/ w postaci bezpostaciowego ciała stałego, [σ]^ +58,6° /c 1, CHCh/. Vmax /CHCh/ 1750,1680 cm'1. <ppm /CDCh/ 0,92 /9H, s/, 4,06 /3H, s/, 4,70 /1H, d, J=2 Hz?/, 4,95 /1H, d, J=2 Hz/, 6,9-7,5 /15H, m/, 7,83 /1H, s/, oba sygnały /CHs/eSi przesłonięte sygnałami TMS.
Sposób 'wytwarzania 16 /d/. /3S, 4R/ 1-III-rzęd. butylodwumetylosililo-3- [hydroksy/1metylo-l^^-triazol^ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
* Do ketonu /147?/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /c/ dodaje się 40 mg borowodorku sodowego w warunkach opisanych w przypadku sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer /izomer A/ tytułowego trans-azetydynonu /148/, w ilości 67 mg, wykazującego temperaturę topnienia 195197°C /igły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. [c]2j +69,00 /c 1, CHCI3/. vmax /CHCI3/ 3600-3100,1735 cm^. <5ppm /CDCh/0,93 /9H, s/, 1,84/1H, szer. s, wym. D2O/, 3,29-3,38 /1H, m/ 3,88 /1H, d, J=2 Hz/, 3,95 /3H, s/, 4,51 /1H, d, J=3 Hz/, 7,10-7,50 /15H, m/, 7,82 /1H, s/, oba sygnały /ίΉβΑΞΐ przesłonięte sygnałami TMS.
Analiza elementarna dla C32H3eN4O2S§i;
Obliczono: C 67.3, H 6,7, N 9,8, S 5,6%
Znaleziono: C 67,8 , H 6,7, N 9,6, S 5,6
Frakcja bardziej polarna zawiera drugi izomer /izomer B/ trans-azetydynonu /148/, w ilości 167 mg, wykazującego temperaturę topnienia 128-130°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. [a]2D-2,5° /c 1, CHCh/. Vmax/CHCh/ 3600-3100,1730 cm^. <5/CDCh/ 0,78 /9H, s/, 2,31 /1H, szer. s. wym. D2O/, 3,60 /1H, dd, J=6 i 2 Hz/, 3,92 /3H, s/, 4,11 /1H, d, J=6 Hz/. 4,43 /1H, d, J=2 Hz/, 7,10-7,60 /16H, m/, oba sygnały /CH3/3S1 przesłonięte sygnałami TMS.
Analiza elementarna dla C32H3sN4O2SSi*
Obliczono: C , H 6,7 , N 9,8 S 5,6%
Znaleziono: C 66,8, H 6,9 , N 9,8, S 5,4
Sposób wytwarzania 16 /e/. /3S, 4R/ 3-[hydroksy/l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo/metylo| -4-tritylotioazetydynor^-2.
3,03 g alkoholu /148/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /d/ poddaje się reakcji z 339 mg fluorku potasowego według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 2,15 g tytułowego azetydynonu /149,/ w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 196-1970° /bryłki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. [a]2-124,7°/c 1,CHCh/. Vmax /CHCI3/ 3600-3100, 1760 cm^. <5ppm /CDCh/ 3,64 /1H, dd, J=5 i 2 Hz/, 3,65-3,95 /1H, szer. sygnał, wym. D2O/, 4,16/3H, s/, 4,33/lH,s/, 4,60/1H, d, J=2Hz/, 5,26/1H, lekko poszerzony d, J=5 Hz, wyostrza się przy wym. D2O/, 7,19-7,42 /15H, m/, 7,63 /1H, s/.
Analiza elementarna dla C26H24N4O2S:
Obliczono: C 68,4, H 5,3, N 12,3 , S 7,0%
Znaleziono: C 68,3, H 5,3, N 12,4, S 7,0
Sposób wytwarzania 16 /f/. /3S, 4R/ [acetoksy/l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
2,10 g azetydynonu /149/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /e/ poddaje się reakcji z 0,77 ml trójetyloaminy, 56 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 0,52 ml bezwodnika kwasu octowego według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się 2,29 g tytułowego octanu /150/ w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 111-113° /bryłki z mieszaniny benzenu i heksanu/. [σ]2ο-97,0°/c 1,CHCh/. Vmax /CHCh/ 3390,1770 cm'1. <5ppm/CDCh/2,ll /3H, s/, 3,84 /1H, ddd, J=6,5, 2,6 i 1,1 Hz/, 4,11 /3H, s/, 4,17 /1H, szer. s/, 4,70 /1H, d, J=2,6 Hz/,6,17 /1H, d, J=6,5 Hz/, 7,22-7,58 /16H + w przybliżeniu 1 mol benzenu, m/.
149 297
Analiza elementarna dla C28H26N4 S*CHe.
Obliczono: C 70,8, H 5,6, N 9,7
S 5,6% ·
Znaleziono: C 70,8, H 5,7, N 9,6
S 5,5
Sposób wytwarzania 16 /g/. /3S, 4R/ 3-[acetoksy/l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo/metylo] -1-/1p-nitrobenzyloksykarbonylo -4-tritylotioazetydynon-2.
2,22 g octanu /150?/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /f/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyester /151/, Vmax /CHCI3/ 3600-3100-1770 szer. cm-1, oraz chloroester /152/, vmax /CHCI3/ l780cm_1, w
3,66 g tytułowego fosforanu /153/. [σ]Ο°-33,0° Z 1, CHCb/. vmax /CHCI3/1750,1620,1605 ostry cm!
Sposób wytwarzania 16 /h/. /3S, 4R/ 3-[acetoksy-/l-metylo-l,2,/-triazol-4-ilo/metylo] -1/1-p-nitrobenzyloksykarbonylo -1-trójfenylofosforanylidenometylo/ azetydyn-2-on-4-tiolan srebra.
Do mieszaniny 951 mg fosforanu /153// wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /g/ i 0,015 ml pirydyny w 10 ml metanolu i lml dwuchlorometanu, dodaje się przy mieszaniu 8,7 ml 0,15 M roztworu azotanu srebra w metanolu. Po mieszaniu całości w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut otrzymaną mieszaninę odparowuje się. Gumowatą pozostałość ponownie odparowuje się z 5 ml suchego dwuchlorometanu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się surową tytułową sól srebra /154/ jako bezpostaciowe ciało stałe. Produkt ten ma czystość dostateczną do tego, aby go użyć w dalszych stadiach syntezy.
Sposób wytwarzania 16 /1/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/ 6-[acetoksy/l-metylo1,2,3-triazol-4-ilo/metylo] penemokarboksylowego-3.
Surową sól srebra /154,/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /h/ poddaje się reakcji ze 122 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, 0,80 ml bezwodnika octowo-mrówkowego i 1,37 g chlorku trójetyloamoniowego, według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego, po chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszanin dwuchlorometanu i octanu etylu, otrzymuje się 378 mg związku penemowego /155/ w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 151-153°C /heksagonalne płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. [cr]Z? +24,0° /c 1, CHCb/. -Amax /2% CHCb w C2H5OH/ 262 /ε m 13 380/ i 316 nm /8 889/. vmax /CHCb/ 1795,1740 ostry, 1720 cm-1. <ppm /CDCI3/ 2,09 /3H, s/, 4,09 /3H, s/, 4,56 /1H, ddd, J=3,4,2,2,1,0 Hz/, 5,25 i 5,43 /2H, ABq, J=13,6 Hz/, 6,20 /1H, d, 3=3,4· Hz/, 6,23 /1H, d, J=2,2 Hz/, 7,36 /1H, d, J=~l ,0 Hz/, 7,60 /2H, d, J=8,7 Hz/, 7,67 /1H, s/, 8,23 /2H, d, J=8,7 Hz/.
Analiza elementarna dla C19H17N5O7S:·
Obliczono: C 49,7, H 3,7, N 15,3 , S 7,0%
Znaleziono: C 49,7, H 3,7, N 15,2 , S 6,9 /A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R/-6-/l-me/ylo-l,2,3ttrίazol--4-ilomety]eno/ penemokarboksylowtgo-3.
315 mg związku penemowego /155// wytworzonego według sposobu wytwarzania 16 /1/ poddaje się reakcji ze 157 mg l,8-dwuazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer /Z/ /156/ tytułowego związku penemowego, w ilości 243 mg, stanowiący ciało stałe o temperaturze topnienia 174-175°C /mikrokryształy z mieszaniny dwuchlorometanu i heksanu/. [σ]ο +343,2° /c 1, CHCI3/. Vmax /2% CHCb w C2H5OH/ 282 nm /ε m 27183//. vmax /CHCb/ 1780,1715 cm1. <ppm /CDCb/4,16 /3H, s/, 5,29 i 5,46 /2H, ABq, J= 13,6 Hz//, 6,68 /1H, d, J= 1,0 Hz/, 7,06 /1H, d, J=1,0 Hz/, 7,39 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,9 Hz/, 7,73 /1H, s/, 8,24 /2H, d, J=8,9 Hz/, singlet przy 5,30 ppm wskazuje na obecność dwuchlorometanu.
Analiza elementarna:
Znaleziono: C 48,7, H 3,2, N 16,4, S 7,5, Cl 5,1%
Frakcja bardziej polarna zawiera izomer /E/ /157/ tytułowego z wiązku penemowego, w ilości 7 mg, stanowiący ciało stałe. Vmax/Nujol/1750,1710,1685 cm-1. óppm/CDCl3/4,17/3H,s/, 5,31 i 5,47 /2H, ABq, J= 13,6 Hz/, 6,49 /1H, s,/ 6,95 /1H, s/, 7,46 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/,
8,26 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,74 /1H, s/.
149 297 37 /B/.Sól sodowa kwasu /5R/ /Z/-6-/l-metylo-l,3,3-triazol-4-ilometyleno/penemokarboksylowego-3.
200 mg estru związku /Z/-penemowego /156/ wytworzonego według sposobu podanego w przykładzie XVI /A/, poddaje się uwodornieniu według sposobu podanego w przykładzie I Zb/, w wyniku czego otrzymuje się 81 mg tytułowej soli sodowej związku penemowego /158/, w postaci Καίΐ-ίζα^ o barwie żółtej. [n]1r? +4θ0° /c 1, HiO/. 3max /HiO/ 282 /ε m 18459/ i 354nm /1589/. ν™χ/KBr/3700-2750,17<6), 1680,1600, I555cm_1. <5Ppm/DiO/4,10/3H, s/, 6,57/1H, s/, 7,02 /1H, s/, 7,17 /1H, s/, 8,13 /1H, s/.
mg soli sodowej związku penemowego /158// poddaje się ekstrakcji mieszaniną 10 mi octanu etylu i 2 ml wody. Całość oziębia się na łaźni lodowej, po czym energicznie miesza i pH tej mieszaniny doprowadza do 3,5 przy użyciu 1% kwasu cytrynowego. Następnie warstwę organiczną oddziela się i przemywa 3 razy po 1 ml wody. Osuszoną /MgSO4/ warstwę organiczną odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się surowe ciało stałe, które ponownie rozpuszcza się w 20 ml octanu etylu i otrzymany roztwór sączy przez ziemię okrzemkową. Otrzymany przesącz odparowuje się do niewielkiej objętości /około 1 ml//, po czym rozcieńcza niewielką ilością heksanu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci wolnego kwasu jako skupienia słupków o barwie żółtej. W trakcie oznaczania temperatury topnienia obserwuje się powolny rozkład w temperaturze powyżej 150°C i końcowe topienie się przy mniej więcej 230°C. vmax/Nujol/ 3400-28(0), 1775,1720, 1700 szer. cm^. <5,pm //CD3/2SO/ 4,10 /3H, s/, 6,64 /1H, d, J=0,7 Hz/, 7,32 /IH, d, J=0,7 Hz/,
7,57 /1H, s/,8,39 /1H, s/, 12,87 szer. /1H, s/, inne sygnały wykazują obecność 10-15% octanu «tylu.
Przykład XVII. Sposób wytwarzania 17 /a/. /3RS, 4SR/ 1-III-rzęd.butylodwumetylosililo- 3-/l-metylopirazol-3-ilokarbonylo/- ^tritylotioazetydynon-2.
9,18 g azetydynonu /1/ poddaje się reakcji z 2,86 g estru metylowego kwasu ^^-^^^yyopirazolokarboksylowego-3 /K.V. Auwers i Th. Breyhan, J. Prakt. Chem., 143,259/19355/ w warunkach opisanych w sposobie wytwarzania 3 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 8,63 tytułowego ketonu /159/, w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 200-202°C /słupki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /CHCh/ 1745, 1675 cm-1. <5max /CDCh/ 0,31 /6H, s/, 0,95 /9H, s/, 3,88 /3H, s/, 4,74 /1H, d, J=2 Hz/, 4,89 /1H, d, J=2 Hz/, 6,57 /1H, d, J=3 Hz/, 6,90-7,55 /16H, m/.
Analiza elementarna dla C33H37N3OlSSi:
Obliczono: C 69,8 H 6,6 , N 7,4 , S 5,6%
Znaleziono: C 69,6 , H 6,5 , N 7,3 , 8 5,5 ‘Sposób wytwarzania 17 /b/. /3RS, 4SR/ --III-rzęd.butylodwulmetylosiliio/3- [hydroksy/1metyiopira.zoi/3/ilo/-metylo] -4-trityiotioazetydyeoe/2.
8,85 g ketonu /159/ stworzonego według sposobu stwarzania 17 /a// poddaje się reakcji z 0,9 g borowodorku sodowego według sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrzymuje się dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawiera izomer /izomer A/ tytułowego traes/azetydynoeu /160/, w ilości 3,13 g, o temperaturze topnienia 167-169°C /słupki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. vmax /CHCh/ 3700-3100,1740 cm‘1. <5-m /CDCh/ 0,24 /6H, s/, 0,92 /9H, s/, 2,30-2,60 /1H, poszerza się, wym. D^/, 3,44 /1H, dd, J=2 i 3 Hz/, 3,74 /3H, s/, 3,78-3,95 /1H, szer. m, kurczy się do 3,82, d, J=3 Hz przy wym. /D^/, 4,49 /1H, d, J=2 Hz/, 6,60 /1H, d, J=3 Hz/, 7,05-7,65 /16H, m/.
Analiza elementarna dla C35H39^3OlSSi:
Obliczono: C 69,6 , H 6,9, N 7,4 , S 5,6%
Znaleziono: C 69,4-, H 6,8, Ν ,,4 , 5,6
Frakcja bardziej polarna zawiera izomer /izomer E/ tytułowego trans-azetydynonu /160/, w ilości 4,63 g o temperaturze topnienia 113-115°C /płytki z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CHCh/ 3700-3200, 1735 cm'1 ó-m /CHCh/ 0,79 /9H, s/, 1,90-2,60 /1H, szer. s, wym. D2O/, 3,69 /dd, J=2 i 6 Hz/ i 3,74 /s/ razem 4H, 4,09 /1H, szer. d, J=6 Hz/', wyostrza się przy wym. D2O/, 4,22 /1H, d, J=2 Hz/, 5,89 /1H, d, J=3Hz/, 7,05-7,60 /16H, m/, oba sygnały /CH3/3S1 są przsłonięte sygnałami TMS.
Analiza elementarna dla C33H39N3O2SSi Obliczono: C H 6,9, N '7/4, S 5,6%
Znaleziono: C 69,9, H 7,0 , N 7,4 , S 5,6
Sposób wytwarzania 17 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy/l-metylopirazoi/3-iio/metyio] -4-tritylotioazetydynon-2.
4,57 g azetydynonu /160/ /izomer B/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 17 /b/ poddaje się reakcji z 0,51 g fluorku potasowego według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 3,41 g tytułowego alkoholu /161/ w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 225-227°C /z rozkładem/ /igły z mieszaniny octanu etylu i heksanu/. Vmax /CHCW 3400, 1760 cm-1. <ppm /CDCW 2,40-2,92 /1H, m/, 3,54 /1H, dd, J=3 i 5 Hz/, 3,91 /3H, s/, 4,22 /1H, szer. s/, 4,54/1H, d, J=3 Hz/, 5,13 /1H, d, J=5 Hz/, 6,24/1H, d, J=1 Hz/, 7,10-7,50 /16H, m/.
Analiza elementarna dla C27H25N3O2S!
Obliczono: C71,2, H 5,5, N 9,2, S 7,0%
Znaleziono: C71,4, H 5^ N9,2 S 7,1
Sposób wytwarzania 17 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/l-metylopiraizol-3-ilo/metylo] -4-tritylotioazetydynon-2.
3,016 g alkoholu /161/wytworzonego według sposobu wytwarzania 17 /c/poddaje się reakcji z 81 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, 1,106 ml trójetyloaminy i 0,75 ml bezwodnika kwasu octowego według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego po chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszanin octanu etylu i etanolu, otrzymuje się 3,04 g tytułowego octanu /162/ w postaci ciała stałego. V™*. /CHCW 33501 7770 cm1 . <5ppm /CDCW 2,05 /3H , s/ , 33773 /1H, dd, J=6 i 3 Hz z dalszym sprzężeniem subtelnym J=około 1 Hz/, 3,88 /3H, s/, 4,16 /1H, szer. s/, 4,50 /1H, d, J=3 Hz/, 6,10-6,20 /2H, m/, 7,10-7,51 /16H, m/.
Sposób wytwarzania 17 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-l-metylopirazol-3-ilo/metylo] -l-/l-pnitrobenzyloksykarbonylo - 1 -trójfenylofosforanylidenometylo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
2,77 g octanu /162./ wytworzonego według sposobu wytwarzania 17 /d/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/, poprzez hydroksyester /163/, Vmax /CHCW 3550-2800, 1750 cm i chloroester /164/, Vmax /CHCW 1780 cm1, w tytułowy fosforan /165/, w ilości 4,37 g. Vmax /CHCW 1755, 1620, 1605 cm1.
Sposób wytwarzania 17 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/'-metylopirazol-3-ilo/metylo] -l-/l-pnitrobenzyloksykarbonylo -1-trójfenylofosforanylide sr-netylo/ azetydyn-2-on-4-tiolan srebra.
4,37 g fosforanu /165/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 17 /e/ zadaje się azotanem srebra + pirydyna, według sposobu wytwarzania 1 /e/, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g tytułowego tiolanu srebra /166,/ w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Vmax /CHCW 1750,1615, 1605cn<1.
Sposób wytwarzania 17 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR/ ^[acetoksy/lmetylopirazoi-/-ilo/-metylo] ρentmokarboksylowego-3.
2,42 g tiolanu srebra /166/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 17 /f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się 1,09 g związku penemowego /167./ w postaci ciała stałego, o temperaturze topnienia 158-16O°C /słupki z mieszaniny octanu etylu i heksanu,/. Amax /2% CHCU w C2H5OH/ 261 /ε m 12864/ i 317 nm /8327./. Vmax /CHCW 1795,1740 ostry, 1720 cm1. óppm /CDCW 2,10 /3H, s/, 3,86 /3H, s/, 4,50 /1H, ddd, J=
3,8,2,2 i 1,0 Hz/, 5,35 /2H, ABq, 13,6 Hz/, 6,05 /1H, d, J=2,2 Hz', 6,26 /1H, d, J=3,8 Hz/, 6,29 /1H, d, J=2,2 Hz/, 7,30 /1H, d, J=2,2 Hz/, 7,32 /1H, d, J=1 Hz/, 7,60 /2H, d, J=8,5 Hz//, 8,23 /2H, d, J= 8,5 Hz/.
Analiza elementarna dla C20H18N4O7S:
Obliczono: C 52,4, H 4,0, N 12,2 , S 7,0%o
Znaleziono: C 52,7, H 4,0, N 12,0 , , 6,8 /A/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS/ - 6-/l-metylopirazol-3-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3 ,
458 mg .związku penemowego /167// wytworzonego według sposobu wytwarzania 17 /g/ poddaje się reakcji z 228 mg i,8-dwuazabicykio[5.4.0] undec-7-enu, według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje się dwa produkty. Produkt mniej polarny, izomer /Z/ /168/ otrzymuje się w ilości 373 mg, w postaci ciała stałego o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 175-180°C /z rozkładem,7 /słupki z mieszaniny dwuchlorometanu i heksanu/, λ max /2% CHCWC2H5OH/ 297 nm /ε m 30426/. Vmax /CHCW 1775, 1715,1685 ostry cm1. .ppm /CDCW 3,96 /3H, s/, 5,29 i 5,45 /2H, ABq, J=13,6 Hz/, 6,40 /1H, d, J=2,3 Hz/, 6,50 /1H, s/, 7,04 /1H, s/,
7,35 /1H, s/, 7,39 /1H, d, J=2,3 Hz//, 7,63 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,24 /2H, d, J=8,7 Hz/.
Analiza elementarna dla C18H14N4O5S:
Obliczono: C 54,4, H 3,4, N 13,9 , S 8,0% ·
Znaleziono: C 54,3, H 3,5, N 14,1 , S 8,0
Produkt bardziej polarny, izomer /E/ /169./ tytułowego związku penemowego, otrzymuje się w ilości 10 mg w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Vmax /CHCI3/ 1775, 1720, 1680 cm! ó—/CDCh/ 3,94 /3H, s/, 5,30 i 5,46 /1H, ABq, J= 13,7 Hz/, 6,45 /1H, s/, 6,75 /1H, s/, 7,39 /1H, d, J= 2,5 Hz/, 7,41 /1H, d, J=2,5 Hz/, 7,43 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,7 Hz/, 8,25 /2H, d, J=8,7 Hz/.
/B/. Sól sodowa kwasu /5RS/ /Z/-6-/l-metylopirazol-3-ilometyleno/ penemokarboksylowego-3.
200 mg estru związku /Z/-penemowego /168/ wytworzonego według przykładu XVII /a/ poddaje się uwodornieniu sposobem podanym w przykładzie I /B/, w wyniku czego otrzymuje się 82 mg tytułowej soli sodowej /169?/ w postaci liofilizatu o barwie żółtej. ó-a /H2O/ 291 /c m 23228/ i około 360 nm /2036/. v-ax /KBr?/ 3700-2600, 1750, 1680, 1600, 1550 cm1. ó— /D2O/
3,90 /3H, s/, 6,42 /1H, d, J=2,3 Hz/, 6,52 /1H, s/, 7,00 /1H, s/, 7,09 /1H, s/, 7,62 /1H, d, J=2,3 Hz/. Przykład XVIII. Sposób wytwarzania 18 /a/. /3RS, 4SR/ 1-III-rzęd.bueylodwumeeylosililol3 -/lma^ylloimidazol-4^i^(^l^^]rb^i^^l<^?' -4-tritylotioazetydynon-2.
Do roztworu 0,17 ml dwuizopropyloaminy w 10 ml suchego THF dodaje się w temperaturze -30°C, w atmosferze suchego argonu, 0,71 ml 1,68 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po upływie 15 minut otrzymaną mieszaninę, przy mieszaniu, oziębia się do temperatury -70°C, po czym dodaje się do niej roztwór 459 mg azetydynonu /1/ w 6 ml suchego THF. Po upływie dalszych 15 minut w temperaturze -70°C otrzymaną mieszaninę, przy mieszaniu, zadaje się roztworem 0,14g estru metylowego kwasu l-metyloimidazolokarboksylowego^ /P.K. Martin i wsp., J. Org. Chem., 33, 3758 /1968// w 3 ml suchego THF. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -70°C w ciągu dalszych 30 minut, po czym dodaje się do niej nasycony roztwór chlorku amonowego i poddaje dalszej obróbce według sposobu wytwarzania 3 /a/, w wyniku czego otrzymuje się 0,37 g tytułowego ketonu /170/ w postaci ciała stałego. /CHCI3/ 1745, 1655 cm1. ó-m /CDCI3/
0,91 /9H, s/, 3,64, /3H, s/, 4,53 /1H, d, J=1 Hz/, 4,93 /1H, d, J=1 Hz/, 6,90-7,50 /17H, m/, oba sygnały /CH3/3S1 przesłonięte sygnałami TMS.
Sposób wytwarzania 18 /b/. /3RS, 4SR/ l-IU-rzęd.butylodwumetylosililo-3- [hydroksy/1metyloimidazol-4-ilo/-metylo] -4-tritylotiorzeeydynon-2.
1,60 g ketonu /170/ wytworzonego sposobem według sposobu wytwarzania 18 /a/ poddaje się reakcji z borowodorkiem sodowym według sposobu wytwarzania 4 /b/, w wyniku czego otrz.ymuje się mieszaninę 5:1 izomerów tytułowego alkoholu /171/, w ilości 1,41 g, w postaci ciała stałego. Vmax /CHCI3/ 1735 cm1. ó-m /CDCI3/ /izomer główny/ 0,01 i 0,02 /6H, każdy s/, 0,79 /9H, s/, 2,40-2,70 /1H, szeroki sygnał/, 3,55 /3H, s/, 3,68 /1H, dd, J-l ,7 i 6,4 Hz/, 4,02 /1H, d, .1--6,4 Hz/, 4,30 /1H, d, J=1,7 Hz/, 6,60 /1H, d, J=0.8 Hz/, 7,17-7,52 /16H, m/. <5— /CDCI3/ /izomer drugorzędny/ /między innymi./ 0,26 i 0,27 /6H, każdy s/, 0,94 /9H, s/, 1,80-2,15 /1H, szc//. sygnał/, 3,36-3,41 /1H, m/, 3,58 /3H, s/, 4,53 /1H, d, J»2 Hz/, 6,95 /1H, szer. s/.
Sposób wytwarzania 18 /c/. /3RS, 4SR/ 3-[hydroksy/l-metyloimidazo-4-ilo/metylo] -4-trityloeiorzeeydynon-2.
1,204 g mieszaniny izomerów alkoholu /171/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 18 /b/ poddaje się reakcji ze 135 mg fluorku potasowego, według sposobu wytwarzania 2 /b/, w wyniku czego otrzymuje się 958 mg mieszaniny izomerów tytułowego azetydynonu /172./ w postaci ciała stałego /po roztarciu z eterem./. v-ax /Nujol/ 3700-3100, 1765 cm1
Sposób wytwarzania 18 /d/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/l-metyloimidazOl4lilo/metykl] l4ltril tylotioazetydynon^.
622 mg mieszaniny izomerów azetydynonu /172?/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 18 /c/ poddaje się reakcji z 16,7 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, 0,21 ml trójetyloaminy i 0,14 ml bezwodnika kwasu octowego, według sposobu wytwarzania 1 /c/, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę izomerów tytułowego octanu /173/. Vmax /CHCI3/ 3390, 1765 cm1
Sposób wytwarzania 18 /e/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy-/l-metyloimidazol-4-ilo/metyloj -1-/1p-nitrobenzyloksykarbonylo - 1 --rójfenyyofosforanyHdenormetyyo/ -4-tritylotioazetydynon-2.
267 mg mieszaniny izomerów octanu /173/ wytworzonego według sposobu wytwarzania 18 /d/ przekształca się, z wykorzystaniem metod opisanych w sposobie wytwarzania 1 /d/ poprzez hydroksyestry /174/, vmax /CHC13 3600-31(00, 1765 cm-1, oraz ddopocstry /175/, Vmax /CHCU 1780 cm’1, w mieszaninę izomerów tytułowych fosforanów /176/, w ilości i 114 mg/. Vmax /CHC13 1740, 1620, 1610 cm’1
Sposób wytwarzania 18 /f/. /3RS, 4SR/ 3-[acetoksy/l-metyloimidazol-4-ilo/metylo] -1-/1p-nitrobenzyloksykarbonylo -1-trójfenylofbsforanylidenometylo/ azetydyn-2-on-4-tiolan srebra.
0,11 g mieszaniny izomerów fosforanu /176/, wytworzonej według sposobu wytwarzania 18 /e/ pcddOije się obróbce z użyciem azotanu srebra+pirydyna według sposobu wytwarzania 16 /h/, w ' wyniku czego otrzymuje się surową mieszaninę izomerów tytułowej soli srebra /177/.
Sposób wytwarzania 18 /g/. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5RS, 6SR ó-faretolky/l’ metyloimidazol-^ilo/metylo] -penemokarboksylowego-3.
Surową mieszaninę izomerów soli srebra/177/ wytworzoną.według sposobu wytwarzania 18 /f/ poddaje się obróbce według sposobu wytwarzania 1 /f/, w wyniku czego otrzymuje się dwa produkty. Produkt mniej polarny, stanowiący izomer /izomer A/ tytułowego związku penemowego /178/, otrzymuje się w ilości 50 mg w postaci ciała stałego zanieczyszczonego tlenkiem trójfenylofosfiny. Vmax /CHC131790,1740 ostry, 1720 cm’1. Produkt bardziej polarny, stanowiący izomer /izomer B/ tytułowego związku penemowego /178/, otrzymuje się w ilości 20 mg w postaci ciała stałego. Vm«/CHHC/1790, 1720 .szer. cm’1.
Wolny od tlenku trójfenylofosfiny izomer A tytułowego związku penemowego /178// można otrzymać za pomocą starannej chromatografii, jednakże nie bez znacznych strat w kolumnie.
/A/ Ester p-nitrobenzylowy kwαu/5RS/-/Z/-6-/l-metylommd^raιl·4ilometyleno/penemokarboksylowego-3.
mg związku penemowego /178/, stanowiącego izomer A wolny od tlenku trójfenylofosfiny, wytworzonego według sposobu wytwarzania 18 /g/, poddaje się reakcji z 5,9mg l,8<lwuazabicyklo[5.4.0] undec-7-enu według sposobu podanego w przykładzie I /A/, w wyniku czego otrzymuje . się 6 mg tytułowego związku penemowego w postaci ciała stałego.
Vnax /CHCla 1775, 1715, 1695 cm! Óppm /CDC13 3,72 /3H, s/, 5,28 i 5,46 /1H, ABq, J=13,4 Hz/, 6,65 /1H, s/, 6,98 /1H, s/, 7,18 /1H, s/, 7,35 /1H, s/, 7,48 /1H, s/, 7,62 /2H, d, J=8,6 Hz/, 8,23/2H, d, J=8,6 Hz/.
Dane biologiczne.
W poniższej tablicy 1 podsumowano aktywność prztci/bakttryjną wybranych związków wytworzonych sposobem według wynalazku /zidentyfikowanych jako numer związku podany w przyldadach/ wykazywaną przeciw wybranym drobnoustrojom. Dla celów porównawczych podane są te same dane dla amoksycyliny. Dane przedstawiono w postaci wartości /najmniejsze stężenie hamujące/ jako //g/ml.
W następującej tabeli 2 podsumowano wpływ związków wyliczonych w tabeli 1 na aktywność β-laktamazy, gdy stosuje się je łącznie z amoksycyliną przeciw tym samym drobnoustrojom. Dane przedstawiono w postaci najmniejszego stężenia hamującego amoksycyliny użytej łącznie z odpowiednim związkiem wytworzonym sposobem według wynalazku w stężeniu 5 //g/ml.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjną samych związków /MIC, pg/ml/
| Związek nr /patrz | P.mirabilis C889 | E. coli JT410 | C. freundii Mantio | E. aerogenes NI |
| 11 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 43 | 256 | >512 | 256 | >512 |
| 78 | 256 | >512 | >512 | >512 |
| 88/a/ | 128 | 64 | 128 | 128 |
| 158 | 64 | 32 | 64 | 256 |
| 169 | 256 | 512 | 256 | 512 |
| Amoksycyliną' | >512 | 256 | >512 | 512 |
W tabeli 1 użyto następujących oznaczeń: xTypowe wartości MIC z pewnej ilości testów
149297 41
Tabela 2
Wartości MIC dla amoksycyliny /pg/ml/ w ' obecności związków wytworzonych sposobem według wynalazku /5 fzg^ml^
| Związek nr /patrz przykłady/ | P. mirabilis C889 | E. coti JT410 | C. freundii Mantio | E. aerogenes Nl |
| 11 | 1 | 8 | 8 | 16 |
| 43 | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 78 | 2 | 2 | 32 | 16 |
| 88/a/ | 2 | 2 | 1 | 2 |
| 158 | 2 | 1 | 2 | 2 |
| 169 | 1 | 2 | 2 | 4 |
Poniżej zamieszczono dwie tabele danych biologicznych wykazujących doskonalsze działanie inhibitujące J-laktamazy związków wchodzących w zakres niniejszego wynalazku w porównaniu do związków znanych.
Wartości wskazują minimalne stężenie hamujące MIC w //g/ml szeregu związków 6alkilidenopenemowych w połączeniu z amoksycihną przeciw mikroorganizmowi E. coli JT 410 i P. Mirabilis C 889. Związki oznaczono numerami identyfikującymi przykłady odpowiednio z patentu europejskiego A-0041768 oraz z opisu niniejszego zgłoszenia. Dane w tablicy 3 są wyciągiem z tabel
2,6,9 i 11 europejskiego patentu A-0041768 a w tablicy 4 z tablicy 2 opisu niniejszego zgłoszenia. Z zestawionych danych .wynika, że wartości MIC są dużo ' niższe dla nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, tak więc związki te mają znacznie korzystniejszy zakres działania nieoczekiwany w stosunku do znanych związków.
Tabela 3
Amoksycilina 4- związek według przykładu z patentu europejs. nr 0041768
| Mikroorganizm | /5pg/mL/ | ||||||
| 27 | 28 | 40 | 49 | 99 | 103 | 118 | |
| E. coli JT 410 | 250 | 100 | 100 | 500 | 500 | 500 | 100 |
| P. Mirabilis C889 | 100 | 250 | 1000 | 100 | 250 | 1000 | 100 |
Tabela 4
Amoksycilina + związek z przykładu nr , r.t . według gigiejszego zgłoszenia /5 pg/ml/
Mikroorganizm , ......................—
43 78 88/a/ 158 169
E. Coli JT410 8
P. Mirabilis C889 1
Claims (10)
- Zastrzeżenie patentowe1. Sposób wytwarzania nowych związków 6-alkilidenopenemowych o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z symboli R* i R2 oznacza wodór, a drugi z symboli R1 i R2 oznacza pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny związany poprzez swój atom węgła i zawierający jeden heteroatom, taki jak azot, tlen i siarka, oraz dodatkowo zawierający jeden do trzech atomów azotu, a który to pierścień jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupą Ci-e-alkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę .Ci-10-alkilotio ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów p-nitrobenzylowych, znamienny tym, że ze związku o ogólnym wzorze 24, w którym R\ r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza grupę hydroksylową albo grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca albo grupa o wzorze -O-SO2/O/n-R11, wzorze -O-CO-/O/n-R11 lub wzorze -O-PO-/OR12/2, w których n oznacza liczbę 0 lub 1,42 WRł oznacza grupę Ci-e-alkilową, arylową lub arylo/Ci-e/alkilową, R12 oznacza grupę Ci-e alkilową lub arylową, a Rx oznacza atom wodoru lub grupę blokującą karboksylową, odszczepia się elementy związku o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, przez poddanie związku o wzorze 24 działaniu zasady w środowisku aprotycznym, po czym ewentualnie wydziela się grupę blokującą karboksylową i przeprowadza otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól - albo ester p-nitrobenzylowy.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6-[acetoksy/5-izotiazolilo/metylo] penemo3-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enem z wytworzeniem /5 RS/ 6-/5-izotiazolilometyleno/-penemo-3-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6-[acetoksy/l-metylopirazol-4ilo/metylo] penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enem z wytworzeniem /5RS/ 6-[/l-nietylopirazol-4-ilo/-metyleno] penemo-3-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6-[acetoksy/2-metylo-4-tiazolilo/metylo] penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enem z wytworzeniem /5RS/ 6-[/2-metylo-4-tiazolilo/metyleno] penemo-3-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że - /5RS, 6SR/6-[acetoksy/-izoksazol-3-ilo/metylo] penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu poddano reakcji z 1,8-diazabicyklo- [5.4.0] undec-7enem z wytworzeniem /5RS/ /Z/-6/-izoksazol-3iilometyleno/--*^nemo-3-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6-acetoksy[/2,4-dimetylooksazol5-ilo/metylo] penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji- z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enem z wytworzeniem /5 RS/ /Z/-6-[22,4-dimetylooksMol-5-ilo/metyleno]-penemo-3karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6--acetoksy/4-metylo-l,2,3tiadiazol-5-ilo/metylo] penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enem z wytworzeniem /5RS/ 64-/4-metylo-l,2,3-tiadiazol-5lilo/metylel noj/prenemo^-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 8. Sposób według zastrz.. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6-[acetoksy/^^^metylooksazol-4ilo/metylo] penemo^-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7lenem z wytworzeniem /5 RS/ 6-[/2-metylooksazol-‘Hio/metylenol/ penemo-3-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6--acetoksy/l-metylo-l,2,3-triazol4-ylo/metylo] penemo^-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec^-enem z wytworzeniem 6-[/l-metylo-l,2,3-triazol-4-iio/metyleno/ penemo^-karboksylanu p-nitrobenzylu.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że /5RS, 6SR/6--acetoksy/5lmetylo-l,2,4l oksadiazol-3-ilo/metylo] penemo^-karboksylan p-nitrobenzylu poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec^-enem z wytworzeniem /5RS/ /Z/-6[/4-metylOll,2,4lOksadiazol-3-ilometyl leno/ penemo^-karboksylanu p-nitrobenzylu.Η- XWZOR 2WZfR 3WZÓR 8Rd-R1I r16C02 rXCC>2Rx WZOR 16WZÓR 22OS — R'R6C2C-N=N-CC2R7 WZÓR 17R8(O)a—P — (0)bR9 (O)cR10WZOR 18WZOR 23WZOR 29Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848402085A GB8402085D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Compounds |
| GB848417659A GB8417659D0 (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Compounds |
| GB848425889A GB8425889D0 (en) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL251703A1 PL251703A1 (en) | 1985-12-03 |
| PL149297B1 true PL149297B1 (en) | 1990-01-31 |
Family
ID=27262267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985251703A PL149297B1 (en) | 1984-01-26 | 1985-01-25 | Method of obtaining novel 6-alkylidenopenemic compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4798828A (pl) |
| EP (1) | EP0154132B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0696579B2 (pl) |
| KR (1) | KR850005444A (pl) |
| AU (1) | AU569366B2 (pl) |
| CA (1) | CA1272479A (pl) |
| DE (1) | DE3585095D1 (pl) |
| DK (1) | DK32485A (pl) |
| ES (3) | ES8707244A1 (pl) |
| FI (1) | FI82471C (pl) |
| GR (1) | GR850208B (pl) |
| HU (1) | HU197013B (pl) |
| IL (1) | IL74153A (pl) |
| NO (1) | NO850314L (pl) |
| NZ (1) | NZ210929A (pl) |
| PH (1) | PH23447A (pl) |
| PL (1) | PL149297B1 (pl) |
| PT (1) | PT79873B (pl) |
| YU (1) | YU45695B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518422D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8711391D0 (en) * | 1987-05-14 | 1987-06-17 | Beecham Group Plc | Process |
| GB8729614D0 (en) * | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8729613D0 (en) * | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0416810B1 (en) * | 1989-09-04 | 1995-02-08 | Beecham Group p.l.c. | Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates |
| GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9305837D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| US5464616A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-07 | Synphar Laboratories, Ind. | 6β-substituted penicillanic acids as beta-lactamase inhibitors |
| AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| AR039774A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| US20060105941A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Allergan, Inc. | Mixed antibiotic codrugs |
| AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| CA2783572C (en) * | 2005-12-07 | 2016-08-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| US10399041B2 (en) * | 2014-11-17 | 2019-09-03 | Qatar Foundation For Education, Science And Community Development | Two-dimensional metal carbide antimicrobial membrane and antimicrobial agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0041768B1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-11-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| EP0046363B1 (en) * | 1980-08-16 | 1984-11-14 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor |
| EP0120613A1 (en) * | 1983-03-02 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Penem derivatives and precursors |
-
1985
- 1985-01-15 FI FI850174A patent/FI82471C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 DE DE8585100521T patent/DE3585095D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-18 EP EP85100521A patent/EP0154132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-24 US US06/694,607 patent/US4798828A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-24 IL IL74153A patent/IL74153A/xx unknown
- 1985-01-24 DK DK32485A patent/DK32485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-24 NZ NZ210929A patent/NZ210929A/en unknown
- 1985-01-24 KR KR1019850000435A patent/KR850005444A/ko not_active Withdrawn
- 1985-01-24 GR GR850208A patent/GR850208B/el unknown
- 1985-01-24 AU AU38058/85A patent/AU569366B2/en not_active Ceased
- 1985-01-24 CA CA000472745A patent/CA1272479A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-24 PT PT79873A patent/PT79873B/pt unknown
- 1985-01-24 PH PH31766A patent/PH23447A/en unknown
- 1985-01-25 YU YU11685A patent/YU45695B/sh unknown
- 1985-01-25 HU HU85300A patent/HU197013B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-25 JP JP60013393A patent/JPH0696579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-25 NO NO850314A patent/NO850314L/no unknown
- 1985-01-25 PL PL1985251703A patent/PL149297B1/pl unknown
- 1985-01-25 ES ES539853A patent/ES8707244A1/es not_active Expired
- 1985-10-18 ES ES548033A patent/ES8609338A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553604A patent/ES8800683A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU197013B (en) | 1989-02-28 |
| EP0154132A1 (en) | 1985-09-11 |
| PT79873A (en) | 1985-02-01 |
| NZ210929A (en) | 1987-08-31 |
| PT79873B (pt) | 1986-06-02 |
| JPH0696579B2 (ja) | 1994-11-30 |
| FI850174L (fi) | 1985-07-27 |
| DK32485A (da) | 1985-07-27 |
| FI850174A0 (fi) | 1985-01-15 |
| DE3585095D1 (de) | 1992-02-20 |
| US4798828A (en) | 1989-01-17 |
| IL74153A (en) | 1990-04-29 |
| FI82471B (fi) | 1990-11-30 |
| KR850005444A (ko) | 1985-08-26 |
| ES548033A0 (es) | 1986-09-01 |
| CA1272479A (en) | 1990-08-07 |
| ES8707244A1 (es) | 1987-07-16 |
| AU3805885A (en) | 1985-08-01 |
| ES8800683A1 (es) | 1987-11-16 |
| HUT38352A (en) | 1986-05-28 |
| FI82471C (fi) | 1991-03-11 |
| GR850208B (pl) | 1985-05-24 |
| DK32485D0 (da) | 1985-01-24 |
| AU569366B2 (en) | 1988-01-28 |
| EP0154132B1 (en) | 1992-01-08 |
| YU45695B (sh) | 1992-07-20 |
| JPS60185786A (ja) | 1985-09-21 |
| PL251703A1 (en) | 1985-12-03 |
| ES8609338A1 (es) | 1986-09-01 |
| NO850314L (no) | 1985-07-29 |
| ES553604A0 (es) | 1987-11-16 |
| ES539853A0 (es) | 1987-07-16 |
| PH23447A (en) | 1989-08-07 |
| YU11685A (en) | 1988-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0003960B1 (de) | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| PL149297B1 (en) | Method of obtaining novel 6-alkylidenopenemic compounds | |
| RU2130939C1 (ru) | Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат | |
| DE60210654T2 (de) | Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität | |
| CZ6493A3 (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4503064A (en) | Oxime substituted penems | |
| US4093626A (en) | β-Lactam antibiotics | |
| JPS588084A (ja) | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| US4729990A (en) | Substituted penem derivatives | |
| JPS59108789A (ja) | ペネム化合物の製法 | |
| US4559335A (en) | 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones | |
| US4585874A (en) | Process for preparing penem derivatives | |
| PL126949B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1,1-penane dioxide | |
| IE63026B1 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids | |
| HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SE449103B (sv) | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav | |
| US4713378A (en) | Penem derivatives | |
| EP0150984A2 (en) | 6-(Substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| US4954493A (en) | 6-substituted penem esters as anti-inflammatory and anti-degenerative agents | |
| US4559333A (en) | Hydrazone substituted penems | |
| CS248747B2 (en) | Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids | |
| FR2696179A1 (fr) | Dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine, procédé pour leurs préparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes. | |
| US4252808A (en) | β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, the process for their preparation and intermediates for use in that process | |
| DE3839987A1 (de) | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |