JPS60185786A - ６―アルキリデンペネム誘導体及びその製法 - Google Patents

６―アルキリデンペネム誘導体及びその製法

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JPS60185786A
JPS60185786A JP60013393A JP1339385A JPS60185786A JP S60185786 A JPS60185786 A JP S60185786A JP 60013393 A JP60013393 A JP 60013393A JP 1339385 A JP1339385 A JP 1339385A JP S60185786 A JPS60185786 A JP S60185786A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、β−ラクタム化合物、ことにβ−ラクタマ
ーゼ阻害と抗菌活性を有する１群の６−アルキリデンペ
ネム類に関する。この発明の化合物は、単独又は他の抗
生物質との組合せでヒト及び動物の細菌感染症の治療に
有用である。
ヨーロッパ特許公告用ＥＰＯ０４１７６８Ａ号（１９８
１年１２月１６日公告、本願出願人名による）には、式
（Ａ）： ａ ｃ式中ＲａとＲｂはそれぞれ水素原子、又は任怠に１ｄ
換された炭化水素又は異項環基、Ｒｃは水素原子又は有
１Ｑ基） の６−アルキリデンペネムｄｔ開示している。これらの
化合物は、抗菌活性とβ−ラクタマーセ阻害活性を付し
、かつ他のβ−ラクタム抗生ｖＪ買との組合せで相乗効
果を示す。
ヨーロッパ特許公告用ＥＰ０１２０６１ａＡ号（１９８
４年１０月８日公告、本願出願人名にょる月こは、式（
ト）に属し、式（２）の他の化合物より活性が良好な、
次の式の）の化合物が開示されている。
ｄ 〔式中　ＲＣは水素原子又は葡機基、ＲｄとＲｅの１つ
は水素原子で他は式（Ｃ）： （式中Ｒは置換基、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基−Ｎ
Ｒｇ（Ｒｇは水素原子、炭化水素又はＮ含有保護基、ｎ
は０，１．２又は８）〕。
この発明によって、式（２）に属する化合物が、同じく
式（４）に属する他の化合物よりβ−ラクタマーゼ阻害
作用と相乗効果の改善されていることを見出した。
この発明によれば、 式１ （式中、Ｒ１とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
方は非置換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その
炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から
選択された１つの異原子と加えて１〜８個の窒素原子を
有するものである、Ｒ８は水素原子又は有機基） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
水分解しうるエステルが提供される。
１り１又はＲ２における複素芳香環（ヘテロアリール環
とも祢しうる）は、５つの環原子を含み、その２つ３つ
又は４つは異原子すなわち非炭素原子であ、つてもよい
。環異原子は２〜４つの環窒素原子であるとき窒素原子
のみであってもよいが、環異原子は１つの酸素原子もし
くは硫黄原子と１〜３つの窒素原子から構成されてもよ
い。複素芳香環は、環炭素原子を介してメチレンの炭素
原子に結合される。
複素芳香環は、非置換でも、また環の芳香性が損われな
いかぎり、１以上の置換分が環炭素又は環窒素に置換さ
れていてもよい。
Ｒ１又はＲ２の複素芳香環に存在しうる適切な置換分の
例としては、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノ
イルオキシ、ヘテロサイクリル、アミノ、Ｃアルカノイ
ルアミノ、モノ又はジＣ１−６フ−６ ルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、スル
ホ、メルカプト％　Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃｌ−６ア
ルキルスルフイニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヘ
テロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、
カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲ
ノ、カルボキシ、塩になったカルボキシ、エステル化さ
れたカルボキシ、アリ−ルカルボニル及ヒヘテロザイク
リルカルボニル基、又は非置換もしくは置換の０１−６
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
アリール及びアリールＣｌ−６アルキル基が含まれる。
上記のＣアルキル、Ｃ２−６アルケニル、−６ Ｃ２−６アルキニル、アリール及びアリールＣ１−６ア
ルキル置換分上の任意の置換針の例としては、Ｃアルカ
ノイル％　Ｃｌ−６１ルカノイルオキシ、１〜６ ヘテロサイクリル、アミノ、Ｃｌ−６アルカノイルアミ
ノ、モノ又はジＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、
Ｃアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ア−６ ルキルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチ
オ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニ
ジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、塩になったカル
ボキシ、エステル化されたカルボキシ、アリールカルボ
ニル及びヘテロサイクリルカルボニル基が含まれる。
複素芳香環基Ｒ１又はＲ２に塩になったカルボキシ又は
エステル化されたカルボキシを置換針として含むとき、
その置換針は、医薬的に受容な塩又は医薬的に受容なエ
ステルであるのが適する。
ここで用いた“ヘテロサイクリルゝ゛とは、芳香族又は
非芳香族、単環又は縮合環で、４つまでの異原子を含み
、その異原子は酸素、窒素及び硫黄から選択されるもの
で、かつ環は非置換又は置換でもよく、置換針は３つま
でで、ハロゲン、Ｃｌ−６アルキノペ　Ｃアルコキシ、
ハロＣ１−６１ルキ−６ ル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコ
キシカルボニル、Ｃｌ−６アルコキシカルボニルＣｌ−
６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、アリー
ルチオ、メルカプト及びオキソ基から選択される、もの
を意味する。
ここで使用した“アリール”とはフェニルとナフチルを
含み、非置換でも、６つまで、好ましくは３つまでの置
換針で置換されてもよく、その置換分ハハロゲン、Ｃｌ
−６アルキル、ツボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ
１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボ
キシ、Ｃｌ−６１ルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコ
キシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルキルカ
ルボニルオキシ、Ｃアルキルカルボニル、Ｃｌ−６アル
キル−６ チオ、アリールチオ及びメルカプト基より選択されたも
のを意味する。
ここで用いた゛′炭化水素″とは、１８までの炭素原子
、好ましくは１０までの炭素原子、通常６までの炭素原
子を含む基が含まれる。炭化水素基の適切な例には％　
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃアル牛ニル
、Ｃ８−７シクロアルキル、−−６ Ｃシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリ−８−フ ル及びアリールＣ１−６アルキルがある。
適切には、Ｒ’とＲ２の１つが水素原子で、他が非置換
又は１以上の０１−６アルキル基（ｔ＝とえばメチル基
）で置換の上記したタイプの５員複素芳香環基である。
Ｒ１又はＲ２の５員複素芳香環基の適切な例としては、
ピラゾール類、イミダゾール類、トリアゾール類、テト
ラゾール類、オキサゾール類、インオキサゾール類、チ
アゾール類、インチアゾール類、チアジアゾール類、オ
キサジアゾリル類で非置換又は置換されたものがある。
（適する場合、上記の複素芳香環基の全ての異性形も含
まれると理解されるべきである。） Ｒ１又はＲ２の特に適する複素芳香環基としてはオキサ
ゾール類、インオキサゾール類、ピラゾール類とトリア
ゾール類がある。
Ｒ１とＲ２の複素芳香環基は、少なくとも２つの１５、
Ｉ’ｌｌ素原子を含むのが有利である。
Ｒ１とＲ２の個々の複素芳香環基の例には、インチアゾ
リル、インオキサシリル、メチルチアゾリル、メチルオ
キサシリル、ジメチルオキサシリル、メチル−１，２，
８−チアジアゾリル、メチル−１，２，４−オキサジア
ゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリ
ル、Ｎ−メチル−１、２，８−４リアゾリル、Ｎ−メチ
ル−１，２゜４−トリアゾリルとＮ−メチルテトラゾリ
ル基がある。
式ｌにおいて　Ｒ８は水素原子、又は有機基で、この基
は硫黄又は炭素原子を介して結合するのが適する。例え
ば、１＜８は水系原子、又は式−Ｒ４又は−５Ｒ４（Ｒ
４は非置換又は置換のＣｌ−１０炭化水素又はヘテロサ
イクリル基）である。好ましいＲ８は、水素原子、Ｃ １−１０アルキル、Ｃ１−１０ アルキルチオ、ａ換ｃ１　１０　アルキル又は置換Ｃ１
−１０アルキルチオ、ここで酋換分がヒドロキシ、Ｃｌ
−６アルコ牛シ、ｃｌ−６アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、メルカプト、ｃｌ−６アルキルチオ、ヘテロサイク
リルチオ、アミノ、モノ又はジｃ１−。
アルキルアミン、Ｃ１、フルカッイルアミノ、カルボキ
シ又はＣ１−６アルコキシカルボニルであるものである
。
Ｒ８の有機基の適する例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、ヒドロキシエチルへ　メトキシ
メチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、１又は２
−アセトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル
、アセタミドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキ
シメチル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチル
チオ、２−メトキシメチルナオ、アセト牛シメチルナオ
、２−アミンエチルチオ、アセタミドエチルチオ、２−
アセタミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カ
ルボキシエチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリ
ールチオ（Ｎにフェニルチオ入ピリジル、ピリミジニル
、インオキザゾリル、ピリミジニルチオ、テトラゾリル
チオ、ピリジルチオ基がある。特にＲ８は水素原子であ
るのが好ましいＯ この発明の式Ｉの化合物の医薬的に受容な生体内で加水
分解しうるエステル類（代謝可能なエステル類とも称し
うる）としては、人体内で加水分解され親の酸又はその
塩を生成しうるものである。
このようなエステル類は、テスト動物に経口又は静脈ビ
ｊ投与をし、テスト動物の体液中の式１の化合物又は塩
を検査することにより回走できる。
ある場合には、生体内で加水分解しうるエステルは、２
つの異なる活性分子の結合で構成してもよく、その成分
１つがこの発明の化合物で、他の成分が他の治績上有効
な化合物でもよく、エステル分子の生体内加水分解で、
エステル結合が切断され２つの別々の活性物質が生成さ
れるものであってもよい。結合した化合物は、相互前駆
薬と称することができる。
生体内で加水分解しうるエステル基の適する例として、
部分式（ａ）、（ｂ）、　（ｃ）のものが含まれる、１ １（ａ） −ＣＯ２ＣＨ−０−Ｃｏ−Ａ　２ ４ ５ ６（Ｃ） −ＣＯ２ＣＨ２−ＯＡ 上式中Ａ１は水素原子、メチル又はフェニル、Ａ２はＣ
１−６アルキル％　Ｃ１−６アルコキシ又はフェニル、
又はＡ　とＡ　が共に、ソ１月ｉ　％ｑ又はｌ又は２の
メトキシ基で置換の１，２−フェニレン基を形成する、 Ａ８は非置換又はメチルもしくはエチル置換のＣ１−６
１ルキレン基、 Ａ４と１＜５はそれぞれ同−又は異なり、Ｃ１−６アル
キル Ａ　はＣ１−６アルキルである。
生体内で加水分解しうるエステル基の適する例には、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセト
キシエチル、ａ−アセトキシベンジル、α−ピバロイル
オキシエチル、エトキシカルボニルオキシメチル、α−
エトキシカルボニルオキシエチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジエチルアミノメチル、フタリジルとジメトキシフ
タリジル基がある。
式Ｉの化合物の３−カルボン酸基における医薬的に受容
な塩類の適する例には、金属塩　（例えばアルミニウム
塩）、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグ
ネシウム塩）、アンモニウム塩、及び置換アンモニウム
塩例えば低級アルキルアミン（トリエチルアミンなど）
との塩、ヒドロキシ低級アルキルアミン［２−ヒドロキ
シエチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチルアミン、ト
リ（２−ヒドロキシエチル）アミン）との塩、シクロア
ルキルアミン（ジシクロヘキシルアミン）との塩、又は
プロ力インとの塩；ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベン
ジルエチレンジアミン、ｌ−エビレナミン、Ｎ−エチル
ピペラジン、Ｎ−ベンシル−β−フェネチルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ビスヒドロアビエチ
ルエチレン−ジアミン、又はピリジンタイプの塩基（ピ
リジン、コリジン、キノリンなど）との塩、及びペニシ
リンと塩を形成するのに用いられたか用いうる他のアミ
ン類との塩がある。
この発明の式Ｉの化合物、その塩及びエステルは２つの
光学活性体として存在でき、これらの活性体及びラセミ
混合物もこの発明に含まれると理解さるべきである、 より活性な形は、構造式ＩＡであると思われる、式中Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ８は式Ｉの定義と同じ。
なお、式ＩとＩＡ中、Ｒ１は複素芳香環基、Ｒ２が水素
原子であるのが有利と考えられる。
この発明に含まれる個々の化合物の例として次のものが
含まれる。
（５Ｒ８）　（Ｚ）−６−（イソチアゾール−５−イル
メチレン）ペネム−８−カルボン酸、 （５Ｒ５）■）−６−（（１−メチルピラゾール−４−
イル）メチレン〕ペネムー８−カルボン酸、（５Ｒ５）
（Ｚ）−６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メ
チレン〕ペネムー８−カルボン酸、（５Ｒ５）（Ｚ）−
６−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチレン〕
ペネムー３−カルボン酸、′□（５Ｒ８）■）−６−（
イソオキサゾール−８−イルメチレン）ペネム−３−カ
ルボン酸、（５Ｒ８）　（Ｚ）　−６−［２，’　４−
ジメチルオキサゾール−５−イル）メチレン〕ペネムー
８−カルボ７酸・ （５Ｒ８）（ト））−６−［（４−メチル−１，２，８
−チアジアゾール−６−イル）メチレン〕ペネムー３−
カルボン酸、 （５１（ｆｌ、ｌヴ）−６−［（’４−メチルー１．２
．８−チアジアゾール−５−イル）メチレン〕ペネムー
８−カルボン酸、 （５Ｒ５）■）−６−［（２−メチルオキサゾール−４
−イル）メチレンツペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ５
）（Ｚ）−６−［１−メチル−１，２，８−トリアゾー
ル−４−イル）メチレンツペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ５）（ト））−６−［（１−メチル−１，２，８
−トリアゾール−４−イル）メチレン〕ペネムー８−カ
ルボン猷、 （５Ｒ３）ＩＺ）−６−［（１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）メチレン〕ペネムー３−カル
ボン酸、 （５Ｒ８）（Ｚ）−６−Ｃ（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル〕メチレンコペネムー３−
カルボン酸、 ８−カルボン酸、 （５Ｒ８）２−ヒドロキシメチル−６（Ｚ）−４（１−
メチルピラゾール−４−イル）−メチレンツペネム−３
−カルボン酸、 （５Ｒ３）２−エチルチオ−６（Ｚ）−［（１−メチル
ピラゾール−４−イル）−メチレン〕ペネムー８−カル
ボン酸、 （５Ｒ５）２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６ワ）
−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレンツペ
ネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ５＞　Ｚ−６−（Ｎ−メチルテトラゾール−５−
イルメチレン）ペネム−３−カルホン酸、（５Ｒ３片ワ
）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）　）　
ｆレン］ペネム−３−カルボン酸、又は Ｃ３Ｒ８）Ｚ−６−［（１−メチルイミダゾール−４−
イル）メチレン〕ペネムー３−カルボンば、又はこれら
の医薬的に受容なｍもしくは生体内で力ロ水分解しうる
エステルである。
この発明によれば、部分式■ （式中Ｒ１とＲ２は式Ｉにおける定義と同じ、Ｘはヒド
ロキシ基又は除去する基） のペネムもしくはペネム中間体から、式■Ｈ−Ｘ　ｎ （式中Ｘはヒドロキシ又は除去する基）の化合物の要素
を除去し、部分式■ １ （式中Ｒ１とＲ２は式ｌにおける定義と同じ）の化合物
を得、弐■の化合物がペネム中間体のとき、それを式Ｉ
のペネム化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体
内で加水分解しうるエステルに変換することからなる式
Ｉ １ （式中、式中の定義は前記号参照） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
水分解しうるエステルの製法が提供される。
部分式■の化合物は、部分式１１１Ａの化合物であるの
が適する。
（式中Ｒ，ＲとＸは前の定義と同じ） より好ましくは、式ＩＢの化合物である。
式中Ｒ１、Ｒ２とＸは、前の定義と同じ、８ Ｉ（はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６
アルキル、Ｃｌ−６アルキルチオ、アリールチオ、複素
芳香族チオ、アシル（例えば、Ｃ１−６アルキルカルボ
二〕へ！８１こアセチル）、Ｃ２−６アルケニル（特に
ビニル）又はアリールＣ２−６アルケニル、これらは任
意に置換されていてもよい、Ｉり１４は水素原子又はＮ
−保護基、又はＲ１８とＲ１４は共にペネム核の残部を
構成し、これらは置換されていてもよくかつ／又は任意
に保護基をｎしていてもよい。
式１１Ｂ０）Ｒ１８とＲ１４が共にペネム核の残部であ
る場合、これらは制式■であるのが適する。
式中Ｒ１６は水素原子、又は有機基Ｒあるいは式Ｉのペ
ネム化合物もしくはその塩がエステルを製造する工程中
にＲ８ｉこ置換しうる基、ＲＸは水素原子又はカルボキ
シの保護基である。
その場合に、部分式■のペネム又はペネム中間体は下記
の式ＩＤとなる。
カルボキシの保護基ＲＸはペネム化合物の製造の後の方
の段階で容易に除去しうる基が適する。
基−Ｃｏ２ＲＸｅ形成しうるカルボキシの保護基誘棉体
の適する例としては、カルボン酸の塩、エステル及び無
水物誘導体がある。
その塩は、有機又は無機でもよく、医薬的に受容である
ことは必要としない。塩形成基ＲＸの適する例には、無
機塩例えばアルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム塩な
ど）、他の金属塩、３級アミノ基（トリ低級アルキルア
ミノ、Ｎ−エチルピペラジノやジメチルピペラジ７基な
ど）がある。
好ましい塩形成基ＲＸはトリエチルアミノ基である。
エステル形成基ＲＸは通當の条件下で除去できる基が望
ましい０その適する例としては、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、２，４．６−トリメチルベンジル、３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ベンゾイ
ルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、
２，２．２−トリクロロエチル、２，２．２−トリブロ
モエチル、アリル、アセトニル、ｔ−ブチル、ｔ−アミ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマン
チル、２−ベンジルオキシメチル、４−メチルチオフェ
ニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒドロピラ
ン−２−イル、ペンタクロロフェニル、ｐ−トルエンス
ルホニルエチル、メトキシメチル基、及び式−Ｎ＝ＣＨ
Ｒ０（ＲＯはアリール又はヘテロサイクリル）のオキシ
ム基がある。
その上、エステル形成基ＲＸには上記したような生体内
で加水分解しうるエステル基が含まれる。
遊離のカルボキシル基は、上記のエステル類から、特定
のＩＺｘ基ζこ適する掌性、例えば敲触媒化、−基線媒
化又は酵素的に触媒化の加水分解、又は水素添加で再生
さすことができる。加水分解は分子の残りの基が安定で
ある条件下で行う必要のあることは当然である。
この発明による方法で、式Ｉの化合物を遊離酸又は塩の
形で製造したい場合には、ＲＸがカルボキシの保護基で
ある化合物を用いるのが一般にを利である。−万、式Ｉ
の化合物を医薬的に受容なエステルで作りたい場合には
、ＲＸが所望のエステル基である化合物を用いるのが一
般に便利である。
この発明による方法には、部分式■（式がヒドロキシ基
又は除去する基）のペネム化合物又はペネム中同体から
、化合物Ｈ−Ｘの要素を脱離させる工程が含まれる、 Ｘがヒドロキシ基の場合、式Ｈ−Ｘの化合物が脱離され
るのは水であり、脱離反応は脱水反応であ２て、部分式
■の化合物を式■ ７■ ＲＯＣ−Ｎ＝Ｎ−Ｃｏ２Ｒ （式中Ｊく　とＲは同−又は異なって、アリール、Ｃア
ルキル又はアリールＣ１−６アルキル）−６ の化合物及び式■ （式中ａ、ｂ、ｃは同−又は異なって０又は１、Ｒ８，
Ｒ９とＲ１０は同−又は異なって、アリール、Ｃアルキ
ル又はアリールＣ１−６アルキル）−６ の化合物と処理することにより行うのが適する。
式■の化合物中、ＲとＲはメチル、エチル、プロピル、
ブチル、フェニル及びベンジルから選択するのが好まし
く、ことにエチルとイソプロピルが好ましい。Ｒ６とＲ
７は同一であるのが有利である。か（して、式■の好ま
しい化合物はジエチルアゾジカルボキシレートである。
式Ｖｌｌの好ましい化合物には、トリアリールホスフィ
ン類とトリアルキルホスファイト類がある。
好ましいＲ、ＲとＲにはメチル、エチル、ｎ−フロピル
、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルとメトキシフェニル
がある。Ｒ、ＲとＲは全て同一であるのが有利である。
かくして好ましい■のイｔＳ　＊　’＋４Ｊはトリフェ
ニルホスフィンである。
式■と式■の各々の化合物は、式■の化合物のモル当り
、はぼ２等屋用いるのが有利である。
脱水反応は、極端ではない温度、例えば−２０°Ｃ〜＋
１００℃のｉｌ！度で行うのが適する。低下させた温度
例えば０℃で反応を開始し、室温に上昇させて行うのが
便利である。
反応は、不活性な中性有機溶媒中で行うのが適するであ
ろう。このような溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジクロロメタンが含ま
れる。
式ｍでＸが除去する基（後でＸ　とに表示）の場合、ハ
ロゲン原子又は式 ％式％ （式中ｎは０又は１．ＲはＣ１−６アルキル、アリール
又はアリールＣ１−６アルキル、１＜　はＣ１〜６アル
キル又はアリール） の何れか１つの基であるのが逸する。
式’ＶＩＩＩＢの好ましい基には、ｎがＯで、ＲがＣ１
−６アルキルであるもの、ことにアセトキシ基である。
式■の化合物から、式■の化合物（Ｘが除去する基Ｘ　
である）の要素の脱離は、式■の化合物を中性媒体中槁
基と処理することにより行うのが適する。
この目的に適する塩基には、粉末の無機塩基、例えば、
炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金瓶、水素化アルカリ金属、ことに炭酸カリウム粉末
、及び低親求核性の有機塩基、例えば１，８−ジアゾビ
シクロ［５，４，０］ウン’ｔり一７−−ｃンがある。
中性媒体として適する溶媒として、ジメチルホルマミド
、ヘキサメチルホスホアミド、ジクロロメタンとテトラ
ヒドロフランがある。
脱離は、低温、例えば−７０°Ｃ〜＋７０°Ｃの温度、
有利には一４０°Ｃ〜θ℃で行うのが適する。
弐■の化合物（Ｘが除去する基Ｘ　である）は、Ｘがヒ
ドロキシの対応する化合物のヒドロキシ基を除去するハ
Ｘ　で１ａ換することによって作ることができる。代り
に、式１１１Ｄの化合物の場合、除去する基ｘ１は、ペ
ネム核の合成の初期の工程で導入できる。ＬＦｊに、式
ＶＩＩＩＡ又は”ｖｌｌｌＢｏ基Ｘ　は、ペネム合成の
最初又は何れかの工程で導入できる。
その場合基Ｘ１はヒドロキシ基を公知方法で置換するこ
とにより導入するのが適する。
この発明による方法中の脱水反応又は他の脱際反応は、
式Ｉのペネム化合物、又はその塩もしくはエステルを製
造する工桿の適当な段階、初期の工程又は後での工程で
行うことができる。
除去する基の他の例は、当業者に朗らかであり、公知法
で脱離できるスルホキシドセレノキシド及びキサテート
基が含まれる（診１ｆ＜’１、Ｗ、　Ｃａｒｒｕｔｈｅ
ｒｓ。
有機合成の最近の方法、ケンブリッジ大学出版１９７８
（第２版）９３〜ｉｏａ頁）。
特に、脱水又は他の脱離反応を、式■Ｃ（式中Ｒ１とＲ
２及びＸは前述の定義と同じ、Ｒ１７はＣ１−６アルキ
ル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルキルチオ、アリールチオ、複素芳香族チオ、アシル（
例えばＣ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル）、
Ｃ２−６アルケニル（特にビニル）、又はアリールＣ２
−６１ルケニルで、これらの全ては任意に置換されてい
てもよい、 Ｒ１８は水素原子又はＮ−保ａ基） の化合物について行い、式ＩＶｃ １ （式中Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１７とＲ１８は前の定義と同じ）
の化合物を得ることができる。次いで、式ＩＶｃのイし
合物は、公知の方法、適切にはｉｕｌ常のペネム装造法
により、式Ｉのペネム化８物又はその稿もしくはエステ
ルに導くことができる。
代りに、脱水又は他の脱離反応を、式１１１Ｄ（式中Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ１６，ＲｘとＸは前０）定’Ａと同じ） の化合物について行い、式■Ｄ １ （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１６とがは前の定義と同じ）のイ
シ金物を得、その後必要又は所望により（ａ）　カルボ
キシの保護基Ｒｘ８除去し、及び／又は （Ｉ））基Ｒを基Ｒ３に変換し、及び／又（よ（ｃ）　
生成物を遊離酸に、又は医薬的に受答な塩もしくは生体
内で刃口水分解しうる１ステルに変換することができる
。
式ＩＶＣの化合物の所望のペナムへの変換は、公知のペ
ネム製法に従って、式ｆＶＤの化合物を経て進行さすの
が適する。
式１１１Ｄの化合物、特にＸが除去する基Ｘ１である化
合物は、式■Ｃの化合物特にＸが除去する基Ｘ１の化合
物から、公知のペネム製法に従って作るのが便利である
。
式ＩＢ又はｌｌＩＣの化合物中、Ｒ又はＲはそれぞれト
リフェニルメチル基であるのが適する。Ｎ−保護基Ｒ１
４又はＲ１８の適する例は、シリル基、例えばｔ−ブチ
ルジメチルシリル基である。
式１［ＩＤとＩＶＤにおいて、Ｒはペネム製造工程中に
Ｒ８へ変換しうる基であってもよい、式−８Ｒ’（Ｒ４
は前記の定義と同じ）の基Ｒ８の製造に便宜に使用しう
ろこのような基の１つの特別な例には、式■ 　Ｒ１５ （式中１く　は基Ｒとは異なる一１＝１６ｊｌである）
の基がある。
式１［ＩＤ又はｆＶＤＣ式中Ｒ１６が式■の基である）
のスルホキシド化合物を、式ＸのチオールＲ’−５ＨＸ
Ｉ （式中Ｒ４は前記の定義と同じ） 又はその反応性誘導体と反応させると、式１［ＩＤはＩ
ＶＤの化合物［式中Ｒ１６が式刈、−５Ｒ’（Ｒ’は前
記の定義と同じ）の基である）の化合物を得ることがで
きる。
スルホキシドとチオールとの反応はヨーロッパ特許公告
第ＥＰ　Ｏ０４６３６８Ａ号に記載の方法で行うことが
できる。
成用り又はｒｌ／ＤでＲ１６が式■のスルホキシド基で
あるスルホキシド化合物は、式ｌｌＩＤ又はＩＶＤ　（
Ｒ１６が式−３−Ｒの基である）の化合物をＳ−酸化し
て作ることができる。Ｓ−酸化反応は、緩和な酸化剤、
例えば過安息香酸、過酸化水素、２酸化ゼレン、過沃Ｂ
ｎナトリウムを用いて行うことができる。過安息香酸例
えばｍ−クロロ過安息香酸の使用が好ましい。
この発明によれば、また、 式ＸＩ （式中Ｒ１とＲ２は式Ｉにおける定義と同じ、Ｒ１５は
式ＸにおけるＲ４と異なる有機基、ＲＸは水素原子又は
カルボキシルの保護基）の化合物に、式Ｘ Ｒ’−５ＨＸＩ （式中Ｒ４は非置換又は心′換のＣ１−ｔＯ炭化水素又
は異項環基） のチオール又はその反応性誘導体を反応させ、その後必
要又は所殖に応じ（ａ）カルボキシルの保護基ＲＸを除
去し及び／又は（ｂ）生成物を遊離酸へ又は医薬的に受
答な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルに導く
ことからなる式（Ｉ）〔但しＲ８が式−５Ｒ’（Ｒ４は
前記定義と同じ）でゐる〕化合物又はその医薬的に受容
な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルの製法が
提供される。
式ＩＣと■■化合物は、新規な中間体で、かつこの発明
の対象物を構成するものである。式１１１Ｄで特にＲ１
６がＲ８又は式■のスルホキシド基を形成する化合物は
、これも新規な中間体で、この発明の対象物を形成する
。式■ＤでＲ１６が式■のスルホキシド基である化合物
も、さらに新規な中間体で、この発明の対象物を構成す
る。
（以下余白、次頁へ続く） この発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻゛　害及
び抗菌の性質を有し、動物特に哺乳動物（ヒト、及び飼
慣らしだ（農場を含む）動物）の感染治療に有用である
。この発明の化合物は、ことに呼吸系、尿路系、柔組織
の感染症の治療、特にヒトに対して、用いることができ
る。
この発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス
、クレグシラ・エアロゲネス、エシェリヒア・コリ、プ
ロテウス種やバクチオロイデス・フラギリスなどの菌で
の感染症の治療に使用できる。この発明の化合物は、ペ
ニシリン、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生
物質と組合せて使用するのが一般に有利である。これは
この発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害効果のため相
乗効果が得られることが多いためである。この場合に、
この発明の化合物と他のβ−ラクタム系抗生物質とは、
別々に投与することも、両者を１つの組成物の形にして
投与することもできる。
−この発明による化合物位、実質的に純粋な形、例えば
少なくとも５０％純度（重量／重量優による）、有利に
は少なくとも７５チ純度、好ましくは少なくとも９５チ
純度、特に少なくとも９８チ純度で提供するのが適切で
ある。不純又は純度の低い化合物は、例えば、医薬的に
使用に適するよう同じ化合物のよシ高い純度のもの、又
は関連化合物（例えば、対応する塩、エステル又は遊離
酸）の製造に使用できる。中間体として使用される化合
物の純度は、最終物質例えば医薬用に直接使用されるも
の（例えば下記のこの発明による組成物に）に比較し問
題ではないが、中間体も実質的に純粋な形で提供するの
が有利である。この発明による化合物は結晶形で提供す
るのが一般に有利である。
この発明は、この発明の化合物すなわち、式Ｉの化合物
、又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分解
しうるエステルと、医薬的に受容な賦形剤とからなる医
薬組成物を提供するものである。
この発明は、またこの発明の組成物を動物に投与するこ
とからなる動物、特に人間及び飼育哺乳動物での細菌感
染症を治療する方法を提供するものである。このような
投与において、ペニシリン、セファロスポリン又は他の
β−２クタム抗生物質を、前に、同時にないし続いて投
与することを組合すのが有利であろう。
この発明の組成物は、経口、局所又は非経口用に適用さ
れる形であってもよく、動物、人間を含む哺乳動物特に
人間と飼育動物（農場の動物を含む）における感染の治
療に用いることができる。
この発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、再生粉末剤及び注
射もしくは注入に適する滅菌形に作シ上げてもよい。こ
のような組成物は、抗生物質の製剤技術での当業者によ
りよく知られた通常の製薬実務に従い、医薬的に受容な
賦形剤、たとえば希釈剤、結合剤、着色剤、香味剤、保
存剤や崩解剤を含めることができる。
この発明の化（す物は、注射または注入によシ患、　者
に投与することが特に有利である。その投与法によれば
、投与される活性物質の血中レベルが速やかに高くなる
利点がある。従って、この発明の組成物の１つの好まし
い形態は、この発明による化合物が、滅菌結晶形を含む
滅菌形にあることである。さらにこの発明の組成物の好
ましい形態は、組成物が注射又は注入しうる形であるこ
とである。
この発明の組成物の１つの注射又は注入可能な形態は、
この発明の化合物を滅菌の発熱物質を含まない液体、例
えば水又は水性エタノールに溶解した溶液からなる注射
又は注入液である。
この発明の組成物のさらに注射又は注入可能な形態には
注射又は注入可能な懸濁液があシ、この場合この発明の
化合物は微粉末の形であるのが有利である。懸濁液は、
例えば滅菌水又は滅菌食塩水中での水性懸濁液であって
もよく、これにポリビニルピロリドンのような懸濁剤が
添加されてもよい。その代シに、懸濁液は、医薬的に受
容な油Ｍ濁剤、例えば落花生油中での油性怒涛液とする
ことができる。
この発明による組成物は、単位投与形例えば経口投与、
局所投与、又は非経口投与（注射又は注人による投与を
含む）用の単位投与形とすることができる。
この発明による組成物は、この発明の化合物を唯一の活
性剤ないし治療剤として含むものであってもよく、また
１以上の付加的活性剤又は治療剤、例えばペニシリン、
セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質又はこ
れらの前駆薬を含むものでもよい。この発明の化合物と
、他の活性剤又は治療剤特にペニシリン、セファロスポ
リン又は他の抗生物質、又はこれらの前駆薬とからなる
組成物は、効果を増強でき、特に相乗効果が期待できる
。
この発明の化合物と共に投与する（別々に投与又はこの
発明の組成物に含めて投与）に適するペニシリン類、セ
ファロスポリン類、及び他のβ−β−ラクタマーゼ類に
ある程度耐性であることが知られたものが共に含まれる
。
この発明の化合物と共に投与するのに適するペニシリン
類の例にＬ１ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペ
ニシリン、カルベニシリン、アンピシリン、プロピシリ
ン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、タイ
カルシリン、シクラシリン、ビルペニシリン、アゾシリ
ン、メズロシリン、スルペニシリン、ピペラジリン、及
び他の公知のペニシリン類が含まれる。ペニシリン類は
、前駆薬の形、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシ
リン及びアモキシシリンのアセトキシメチル、ヒバロイ
ルオキシメチル、ａ−エトキシカルボニルオキシエチル
及びフタリジルエステル類のような生体内で加水分解し
うるエステル類：６−α−アミノアセタミド側鎖を含有
するペニシリン類ノアルデヒド又はケトン付加物（例え
ばヘタシリン、メタンピシリン及びアモキシシリンの類
似誘導体）　；　、ｌ）Ｊ　ルヘ＝　シリンやタイカル
シリンのα−エステル？（例えばフェニルやインダニル
α−エステル類）として用いることができる。
この発明の化合物と共に投与しうるセファロスホリン類
の例には、セファトリジン、セファ・ロリシン、セファ
ロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフアセドリ
ル、セファビリン、セファマンドール・ナフエート、セ
フラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログ
リシン、セホペラゾン、セファロチン、セフタジジム、
セフロキシム、セフメタゾール、セホタキシム、セフト
リ−アキシン、及び他の公知のセファロスポリン類が含
まれ、これらの全ては前’ｔ？ｓ［の形で使用してもよ
い。
この発明の化合物と共に投与できるペニシリン類やセフ
ァロスポリン類以外の他のβ−ラクタム抗生物り（の例
には、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標名−モキザ
ラクタム）、他の公知のβ−ラクタム抗生物質が含まれ
、これらは前駆薬の形であってもよい。
この発明の組成物において、この発明の化合物と、ペニ
シリン、セファロスポリンもしくは他のβ−ラクタム抗
生物ηとは、相互に前駆薬の形に、生体内に加水分解し
うるエステル基の手段で結合してもよい。
仁の発明の組成物に含めうるある種のペニシリン類やセ
ファロスポリン類は、経口投与に適さない場合があり、
その場合は非経口又は局所投与に適する形にされるであ
ろう。
この発明の化合物と共に投与する特に適するペニシリン
類には、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリ
ン、ピペラジリン、アゾフシ１ノン、ミズロシリンとタ
イカルシリンが含まれる０このようカベニジリン類社、
医薬的に受容な塩類、（ｕＪえばナトリウム塩と形で用
いうる。代りＶこ、アンピシリン又はアモキシシリンは
、例えばこの発明の化合物について前述した仕方に従っ
て、注射又り注入できる懸濁液に用いるのに適する双性
イオン形の微粉末の形（一般にはアンピシリン３水′Ｉ
ＩＯ物やアモキシシリン３水和物として）用いることが
できる。ナトリウム塩や３水和物のような形でのアモキ
シシリンは、この発明による相乗組成１勿に用いるのに
特に好ましい。
この発明の化合物と共に投与する特に適するセファロス
ポリン類には、セファロリジン、セホベラグンとセファ
ゾリンがあり、これらは医薬的に受容な塩類、例えばナ
トリウム塩の形であってもよい。
この発明による化合物は、患者に抗菌的に有効な量投与
されるが、ペニシリン、セファロスポリン又は他のβ−
ラクタム抗生物質と共に用いるときは、相乗的に有効な
量で用いることができる。
この発明による化合物は、患者に対し、１日投与量とし
て０．７〜５０■４体重、投与するのが適する。大人（
はぼ７０　Ｋｇ体重）に対しては、この発明の化合物の
５０〜３０００■好ましくは１００〜１００ＯＷを一日
量として、１〜６回、好ましくは２〜４回に分けた用量
で投与できる。しかし、臨床実務に従って、これより多
いか少ない投与量であってもよい。
この発明による組成物を単位投与形とする場合、各単位
は、この発明の化合物の２５〜１０００■が適し、５０
〜５００■が好ましい。各単位量は、この発明の化合物
が例えば６２．５．１０．０．１２５．１５０．２００
又は５００■である。
この発明の化合物をペニシリン、セファロスポリン又は
他のβ−ラクタム抗生物質と基に投与する場合、この発
明の化合物の量とβ−ラクタム抗生物質の量の割合は、
広い範囲に変えることができる。例えば、その割合は、
１００：１　〜１：１００で、特に例えば２°１〜１：
３０でありでもよい。
この発明による相乗組成物中のペニシリン、セファロス
ポリンスは他のβ−ラクタム抗生物質の量は、それ自体
を通常用いる月二には？匹敵する量り約１２５．２５０
．５００又は１０００■である０ この発明による特に適切な組成物の例は５．単位量当り
、この発明の化合物の５〜５００■好ましくは２０〜２
５０■と混合して、アモキシシリンもしくはアンピシリ
ン又はこれらの前駆薬の１５０〜１０００Ｔｑ１好まし
くは２００−７００＋＋ｖからなるものである。このよ
う々組成物で、アモキシシリンは３水和物又はナトリウ
ム塩であるのが適し、アンピシリンは、アンピシリン３
水和物、アンピシリン無水物、アンピシリンナトリウム
塩、ヘタシリン、ピパンピシリン塩酸塩、バカンピシリ
ン塩醗塩又はタランピシリン塩酸塩であるのが好ましく
、との発明の化合物は結晶形であるのが最も適する。こ
のような組成物は、経口又（は非経口用に適する形にす
ることができる。しかし、アンピシリンもしくはアモキ
シシリンが生体内で加水分解しうるエステルであるとき
は、組成物は通常非経口投与にされない。
この発明の組成物に特に適する組成物の別の例は、単位
投与当り、この発明の化合物の５〜５００２０００■か
らなるものである。このような組成物で、カルベニシリ
ン又はタイカルシリンはジナトリウム塩の形が最も適し
、この発明の化合物は結晶体であるのが最も適する。組
成物がカルベニシリン又はタイカルシリンをジ塩の形で
含む場合、非経口投与に適する形とするのが最も適切で
ある。
次にこの発明を実施例によって説明する。特に断らない
限シ、温度は全て　℃でありパーセントは重量ベースで
ある。また実施例中で用いた”バイオゲル”は商品名で
ある。
（本頁以下余白次頁につづく。） 製造例　１（ａ） ｎ−ブチルリチウムの溶液（１，６４Ｍヘキサン溶液、
ｏ、７３＊）を、ジイソプロピルアミン　（０，１７ｍ
／）の転傾テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　。
８ｍｊり溶液に、−３０℃にて乾燥アルゴン雰囲気下で
添加した。−３０℃で１０分間攪拌後、混合物を一７６
℃に冷却し、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリ
チルチオアゼチジン−２オン（１）（４５９ｆｖ、プリ
“ストルーマイヤーズ社の英国特許第２０４２５１５　
Ａ　）の乾燥ＴＨＦ　（４ｄ）溶液で処理した。さらに
１５分間−７６℃に保持した後、反応混合物を攪拌しな
がら、５−ホルミルイソチアゾール（１３５ｑ、Ｍ、Ｐ
　、Ｌ、Ｃａｔｏｎら、ジャーナル・オプ・ケミカル・
ソサエティ（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ　、５ｏｃ−）、　１．
９６４年、４４６頁〕の乾燥ＴＨＦ（１ｍ）溶液で処理
した。−７６℃で２０分間保持した後、攪拌混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液（５−）で処理し、０℃になる
にまかせた。反応混合物を酢酸エチル（Ｚ５−）で稀１
遣セ’ｒｆＡ漬与り壕庫裡溶液（５−）及びブライ・（
３Ｘ５−）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した有
機相を蒸発し、残渣を酢酸エテル／ヘキサン混合物で溶
離するシリカゲルのクロマトグラフィに付して２つのフ
ラクションヲ得り。
極性の小さい方のフラクションは、標題のアゼチジノン
（２）のトランス異性体（異性体Ａ）とシス異性体（異
性体Ｂ）との３：１混合物（１１２■。
固体）を含有していた。この混合物の物性は次のとおシ
であった。
ＩＲニジｍａｘ　（ＣＨＣＩ３　）　３６００〜３１０
０　、１７４５ｃＩｎ−’ＮＭＲ：δＰＰｍ（ＣＤＣ１
３）０．９１および０９９（９Ｈ。
各８．比率３　：　１　）、１．６０−２．１０（ｉｎ
、ブロードシグナル＋　ｅ　ｘ　ｃ　ｈ　、Ｄ　２０　
）　＋　ａ、３５−３−５６　（１−２５Ｈ＋　ｍ　）
＋４．０６（０，７５Ｈ，ｄ　、Ｊ３Ｈｚ）、４．５７
（０，７５Ｈ，ｄ。
Ｊ　２　Ｈｚ　）　＋　４．８８　（０，２５Ｈ＊　ｄ
　、Ｊ　５　Ｈｚ　）　、７．００−７．６０（１６Ｈ
，ｒｎ）、８．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、両方のＭ
ｅ　３　Ｓ　ｉシグナルはＴＭＳシグナルによって不明
瞭であっ九。
極性の大きい方の７ラクシヨンは標題のアゼチジノン（
２）のトランス異性体（異性体Ｃ）（１４４岬、固体）
を含有していた。この異性体の物性は次のとおりであっ
た。
融点：１８３〜１８４℃〔酢酸エテル／ヘキサンからの
柱状結晶（ｐｒｉｓｍｓ　）　） 工Ｒニジｍａｘ（ＣＨＣＩ３）３６００−３１００．１
７３５ｃｍ−’Ｎｋ＋Ｒ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１３）０．
８１（９Ｈ，ｓ）、２．７０−３．１０（ＩＨ，ブロー
ドシグナルｒ　ｅ　ｘ　ｃ　ｈ　、Ｄ　２０　）　＋３
．７０（１，Ｈ，ｄｄ　、Ｊ７及び２Ｈｚ　）　、　４
．１０（ＩＨ、ｄ　。
Ｊ２Ｈｚ）、４．３０−４．５０ｂｒ（ＩＨ，ｒｎ、ｅ
ｘｃｈ　、Ｄ２０でｄ、Ｊ７Ｈｚになる）、６．８１ｂ
ｒ（ＩＨ，ｓ）、７．２０−７．５０元素分析：Ｃ３□
Ｈ３６Ｎ２０□５２ＳｉＣＨＮ　Ｓ 実験値　６７．１　６．３　４．９　１１．２チ計算値
　６７．１　６．３　４，９　１１．２チ（３Ｒ８，４
８Ｒ）３−［：ヒドロキシ（５−イン前記製造例１（ａ
）で得たトランスアゼチジノン（２）（異性体Ｃ，８６
ｗ１）をメタノール、（１＊）とジクロロメタン（１ｔ
ｎｔ）との混合物に溶解し、−２０℃に冷却し、無水弗
化カリウム（９■）のメタノール（ｏ、２ｉ）溶液で処
理した。−２０℃で１時間経過後、攪拌混合物を２０分
間で室温とした。
混合物を酢酸エチル（１０ｆｎｔ）で稀釈しブライン（
３Ｘ２ｄ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した有
機相を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとヘキサンとの混
合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィに付し標
題のアルコール（３１（６７■。
固体）を得た。物性は次のとおシ。
融点：１９７〜１９８℃〔酢酸エテ／Ｉ／／ヘキサンか
らの針状結晶（ｎｅｅｄｌｅｓ　）　） Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣＩ　３　）３６０ｏ〜ａ１
　ｏ□　、　１７６０ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐｒｎ（Ｃ
ＤＣｌ２）３．６１（ＩＨ，ｄａ、Ｊ２．８及び２．８
Ｈｚ　）　、　３．８９ｂｒ　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ４．
４Ｈｚ　、　ｅｘｃｈ　、Ｄ２０）＋４．２２（ＩＨ，
ｓ）、４．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ２−８Ｈｚ）、５．５５
ｂｒ（ＩＨ，ブロードシグナル、ｅｘｃｂ、Ｃ２０でＪ
２．８Ｈｚになる）、７．１６−７．３７（１６Ｈ，ｍ
）、８．６０（ＩＨ，ｄ。
Ｊｌ、７Ｈｚ） 元素分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２０□Ｓ２ ＣＨＮ　Ｓ 実験値　６８．３　４．９　６，２　１４．１％分析値
　６８．１　４．８　６，１　１４．０％前記製造例（
１ｂ）で得られたアルコール＋３１　（５６■）を乾燥
ジクロロメタン（２ｄ）に溶解し、水浴中で冷却し、ト
リエチルアミン（１５■）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１，５η）、及び無水酢酸（１５ｑ）で処理した。
その混合物を室温にまで到達させ、さらに３０分間攪拌
した。混合物を酢酸エチル（１０ＩＲｔ）で稀釈し、５
チクエン酸（１−）、プライン（ＩＷｌｔ）、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（１ｓｄ）及びプライン（１献）で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した有機相を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリ
カゲルのクロマトグラフィに付して、標題のアセテート
（４）　（、４０■）を固体として得た。
その物性は下記のとおシ。
融点＝１６７〜１６８℃　〔酢酸エチル／ヘキサンから
の長斜方形結晶（ｒｈｏｍｂｏｉｄｓ）　）ＩＲニジｍ
ａｘ（ＣＨＣＬ３）　３３８０．１７７５ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ：δｐｐｍ（ＣＤＣｌ２　）　２．１０　（３Ｈ，ｓ
　）　、　３．６６　（ＩＨ２ｄｄ、Ｊ５及び３Ｈｚ　
、他の小カップリングアシ）。
４．４１（ｄ、Ｊ３Ｈｚ）４．１５−４．６５（ブロー
ドシグナル）及び２Ｂ、、５．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈ
ｚ）、７．２０−７．６０　（１６Ｈ，ｍ）、８．５１
（ＩＨ，ｄ、Ｊ２）１ｚ）元素分析’　ｃ２ｓｎｚ　４
Ｎ２０３ＳＣ）（Ｎ　Ｓ 実測値　６７．０　４．８　５．６　１２．４％計算値
　６７．２　４．８　５．６　１２．８チ製造例１（（
至） チアゾリル）メチル：）−１−（１−Ｐ−＝）Ｃ１べ製
造例１（ｃ）で得られたアゼナジノン（４１（４，６３
１）と、ｐ−ニトロベンジルグリオキシレートモノハイ
ドレート（２，３２Ｆ）とを、水を共沸除去する装置（
モレキュラーシープ４Ａを具備するＤｅａｎ　ａｎｄ　
５ｔａｒｋ装置）を用い、還流ベンゼン（１００ｔｎｔ
）中で１時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却
し、トリエチルアミン（９４ｗｑ　）で処理した。室温
で３０分経過後、混合物を蒸発させ粗のヒドロキシニス
デル（５１を無定形同体　〔ＩＲ：　ｖｍａｘ　（ＣＨ
ＣＬ３）３６００−３１００．１７７０゜１７５０ｃｍ
−’　〕として得た。この粗ヒドロキシエステル（５）
の乾燥Ｔ）ｉＦ　（１００ｍ）溶液を一１０℃に冷却し
、２，６−ルチジン（１，６２ｄ）とチオニルクロリド
（１，０１ｍ）とで処理した。−１０℃でｌＯ分間攪拌
後混合物を済過し蒸発した。残渣を乾燥トルエンから何
蒸発させ（２Ｘ１０ｄ）、無定形の固体として粗クロロ
エステル（６）を得た（Ｉ　Ｒ’：　νｒｎａｘ　１７
８０　ｂｒ　、ｃｒｎ−’　）。この粗クロロエステル
（６１ト）　！Ｊフェニルホスフィン（９，７Ｆ）とを
乾燥ジオキサン（２０ｍ）中で３０分間攪拌した。得ら
れた溶液を蒸発して１１　’Ｎ　’／２の容積とし、２
．６−ルチジン（１，２９１ｎ１．）で処理した。得ら
れた混合物を室温で３．５日間攪拌し次いで４０℃で２
４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｄ）で稀
釈し、５チクエン酸（２５＋＋＋／）、プライン（２５
ｔｎｔ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５−）及び
プライン（３Ｘ２５１１１／りで洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥した有機相を蒸発し、次いで残渣を酢酸エ
テル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロマト
グラフィに付して標題のホスホラン（７）　（７，６１
ｔ　）を無定形の固体［ＩＲニジｍａｘ（ＣＨＣＬ３）
１７５５，１６１５，１６０５ｓｈ、ｃｍ−’　：］と
して得た。
製造例１（ｅ） ベンジルオキシカルボニル−１−）　１．１フエニルホ
硝酸銀（０，１５Ｍメタノール溶液、１８．２ｍ）を、
製造例１（（支）で得られたホスホランｔ７）　（２，
ｏ　ｒ）、ピリジン（０，２２ｍ６）のメタノール（２
０Ｈｚ）溶液、及びジクロロメタン（２０ｍＺ）を混合
し室温で攪拌中の混合物に添加した。室温で３０分間経
過後、その攪拌混合物を水溶中で１０分間冷却し済過し
だ。残渣を冷メタノール（５ゴ）と乾燥エーテル（２Ｘ
５ｍ／りで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して標題の銀チ
オレー）（８）（１，１７Ｆ　）を灰白色無定形の固体
〔ＩＲニジｍａｘ　（ヌジョール）１７５０．１６００
ｏ＋＋−１〕として得た。ν液を合して蒸発し小容積と
じＰ：ＡＬ、次いで残渣をメタノール（２ｍｌ　）と乾
燥エーテル（２Ｘ２ｍｇ）で洗浄し、減圧下乾燥して標
題の銀チオレート（８１（０，２８２）を灰白色無定形
固体として得た。
製造例１（ｆ） セトキシ（５−イソチアゾリル）メチル〕ペネム製造例
（１ｅ）で得られた銀チオレー）　（８）　（８１８岬
）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍ／）による懸濁液を攪
拌し水浴で冷却し、次いで酢酸−蟻酸無水物（ｏ、５ｏ
ｙ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２■）及びト
リエチルアミン塩酸塩（１，３８２）で処理した。水浴
を取外し混合物をさらに１０分間攪拌した。混合物を酢
酸エチル（ｉ　ｏｙ）で稀釈し、ケイ藻土で濾過し、残
渣を酢酸エチル（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。Ｆ液を合
して５チのクエン酸（５−）、プライン（５＋ｎｌ）、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｄ）及びプライン（３
×５ｒＩｌｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た有機相を５０℃でアルゴン雰囲気下４０分間加熱し、
蒸発し、残渣を酢酸エテル／ヘキサン混合物で溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィに付し標題のベネム（９
）　（３９１Ｗ　＞を固体として得た。その物性は下記
のとおシであった。
融点：１５４〜１５６℃〔酢酸エテル／ヘキサンからの
板状結晶（ｐｌａｔｅａ　）　） Ｕｖ　：　λｒｎａｘ　（ＣＨＣｌ　３　／エタノール
）　３０７　（Ｅｍ　９０７０）及び２５１．ｎｒｎ（
１，６１２６）Ｉ　Ｒ：　νｎ１ａＸ　（ＣＨＣＩ３）
　１８００　、１７５０．１．７２０ｍ−’ＮＭＲ：δ
ｐｐｒｎ（ＣＤＣ１３）２．１７（３Ｈ２Ｓ）　、４．
３５（ＩＨ。
ｄｄｄ　、Ｊ５．４　、１．．９及びｉ、Ｉ　Ｈｚ　）
　、　５．２９及び５４２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ、３．
５）ｉｚ）、５．８５（ＬＨ，ｄ、Ｊｌ、９Ｈｚ）。
６．６０　（Ｈ（、わずかにブロードのｄ　、　Ｊ　５
．４Ｈｚ　）　。
７．２５（ＩＬ−１，ｄｄ、、Ｊｌ、８及び０７Ｈｚ）
、７．３３（ＩＨ，ｄ。
Ｊｌ、４Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）
、８．２４（２Ｈ。
ｄ、Ｊ８．８Ｈｙ、）、８．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、８
Ｈｚ）。
元素分析及びマススペクトル：Ｃ１，■１１５Ｎ３０７
Ｓ２ＣＨＮ　Ｓ 実測位　４９．’、）　３．４　９，０　１３．９％計
算値　４９．４　３．３　９，１　１３．９％実測値　
Ｍ−６（５１”、４０１．０１３５計算値　Ｍ−ＣＨ３
Ｃ０２Ｈ，４０１，０１４１実施例１（ａ） （ｓＲ８）ｐ−ニトロベンジル６−（５−イソテアソリ
ルメチレン）ベネム−３−カルボキシレー止 １．８−ジアザビシクロ（：５．４．０）ウンデセ−７
−エン（４９Ｈｚ）の乾燥ジクロロメタン（０５−）溶
液を、製造例１　（ｆ）で得たベネム（９Ｋｔｏ。
■）の乾燥ジクロロメタン（３ｍ１．）溶液の一４０℃
で攪拌している中へ０．５分間かけて滴下して加えた。
−４０℃で１０分間経過後、混合物を攪拌しながらジク
ロロメタン（１０ｍｌ　）で稀釈し、次いで５％クエン
酸（１ｔｎｌ）、プライン（ＩＷＩ７り、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（１献）及びプライン（３Ｘ１ｍ６）で
洗浄した。Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥した有機相を蒸発し
残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン混合物で溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィに付して、標題のベネム（
１０１（７０Ｗ　）を（Ｚ）−異性体と（Ｅ）異性体と
の４：１混合物の黄色固体として得た。物性は次のとお
シ。
ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣＩ、Ｂ）５．３１及び５．４
６　（２Ｈ、ＡＢｑ。
Ｊｌ　３．６Ｈｚ　）　、　６．４７　（ＩＨ，ｄ−、
Ｊ　１．ＩＨｚ　）　、　６．８８　（０，２Ｈ。
ｓ）、７．３４（０，８Ｈ，ｄ、Ｊｌ、９Ｈｚ）、７．
４０（０，８Ｈ，ｓ）。
７．４２（０，８Ｈ，ｓ）、７．４５（０，２Ｈ，ｓ）
、７．６２（２Ｈ，ｄ。
Ｊ８．７Ｈｚ）、７．８２（０，２Ｈ，ｍ）、８．２５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７）ｆｌｚ）、８．５２（０，２Ｈ
，ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、８．５８（０，８Ｈ、ｄ　。
Ｊ　１．９Ｈｚ　）　。
混合物をクロロホルム／ヘキサンから２回再結晶して、
（２）−異性体を微細結晶性固体（３８η）として得た
。物性は次のとおシ。
融点：１６９〜１７２°Ｃ ＵＶ：λｍａｘ　（エタノ−＃／ＣＨＣＩ３）２８８ｎ
ｍ（ＥＭ２８４９２） ＩＲニジｍａｘ　（ＣＨＣＩ３　）　１７９０．１７２
０，１６７５ｃｎ１−’ＮＭＲ：δｐｐｍ　（ＣＤＣＩ
３）　５．３１及び５．４６　（２Ｈ、ＡＢｃｉ。
Ｊｌ３．５Ｈｚ）、６．４７（ＬＨ，ｄ、Ｊｌ、ＩＨｚ
）、７．３４（ＩＨ。
ｄ、Ｊｌ、６Ｈｚ）、７．４０（ＩＨ，ｓ）、７．４２
（ＩＨ，わずかにブロードｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、
Ｊ８．７Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）
、８．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、６Ｈｚ）　。
元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０５Ｓ２ＨＮＳ 実測値　５０．７　２，６　１０，１　１６．２％計算
値　５０．９　２．８　１０，５　１６．０チ実施例１
（ｂ） 実施例１（ａ）で得たベネムエステル００）　（Ｚ　−
Ｊ’Ａ性体）（９０ｓｖ）をジオキサン（６４ｍｌ　）
と水（１６−）との混合物に溶解し、５チパラジウムー
炭触媒（１３５η）上で常温常圧下、１時間水素添加し
た。１％の炭酸水素ナトリウム溶液（１，８８ｍＡ）を
添加し、その混合物をケイ藻土で濾過し、残渣を少量の
水性ジオキサンで洗浄し７た。合した炉液を蒸発し、残
渣を水で溶離するバイオゲルＰ２（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｐ２
　）のカラムクロマトグラフィに付した。適切なフラク
ションを凍結乾燥して標題のナトリウム塩（１１）　（
３４ｔｕｔ　）を橙褐色無定形の固体として得た。その
物性は次のとおシであった。
ＵＶ：λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２８８ｎｍ（Ｅｍ２２９２４
）■Ｒニジｍａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３８−＞　０−
２０００　＋　１７６０　＋１６７０ｓｈ、１６００，
１５５５．１５０５ｓｈロ一１ＮＭＲ：δｐＰｍ　（Ｄ
２０　）　６．６０　（ＩＨ、ｄ　、Ｊｏ、９Ｈｚ　）
　−７，０８（ＩＨ，ｓ）、７．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ
、９Ｈｚ）、７．５３ｂｒ（ＩＨ，ｓ）、８．５７（Ｉ
Ｈ，ｄ　、Ｊｌ、９Ｈｚ）−製造例２（ａ） ｎ−ブチルリチウムの溶液（１，０６Ｍヘキサン溶液、
１．１３ｍ／りをジイソプロピルアミン（０，１７ｔｎ
ｔ）の乾燥ＴＨＦ　（８ｍ／）溶液に一３０℃で乾燥ア
ルゴン雰囲気下で添加した。−３０℃で１０分間攪拌後
、混合物を一７６℃に冷却し、次いで１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン
（１）　（−４５９■）の乾燥ＴＨＦ（４−）溶液で処
理した。−７６℃でさらに１５分間経過後、槓杵混合物
を４−ホルミル−１−メチルピラゾール（１３２Ｗ）Ｃ
Ｉ　、Ｌ、Ｆｉｎａｒ及びＧ、Ｈ，Ｌｏｒｄ　、ジャー
ナル・オン・ケミカル・ンサエテイ（Ｊ−Ｃｈｅｒｎ−
Ｓａｃ、）　、　１９５７年。
３３１４頁〕の乾燥ＴＨＦ（ｌｄ）溶液で処理した。−
７６℃で２０分間保持した後、その攪拌混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で処理し次いで製造例１
（ａ）と同様にして処理し２つのフラクションを得た。
極性の小さい方のフラクションは標題のアゼチジノン０
２）のトランス異性体（異性体Ａ）（無定形固体）（１
６５ｑ）を含有していた。その物性は次のどおシ。
Ｉ　Ｒ：　ｌ’ｍａｘ　（ＣＨＣＩ　３　）　３６００
〜３１００．１７３５ｏｙ＋−’ＮＭＲ：δＰｐｍ（Ｃ
ＤＣ１３）　０．９２（９Ｈ，ｓ）　、　１．１．、−
１．８（ＩＨ，ｂｒ、シグナル、ｅｘｃｈ、Ｄ２０）、
３．３２（ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ２及び２Ｈｚ）、３．５０（］、Ｈ，ｄ、Ｊ’
２Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．４６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ２Ｈｚ）、７．１０−７．６０　（１７Ｈ，ｍ）、
Ｍｅ２ｓｉのシグナルはＴＭＳシグナルで不明瞭 マススペクトル：（ジエテルアミンケミカルイオニゼー
ション） 実測値：ＮＨ，５７０及びＭ＋Ｅｔ２Ｎ）１１＋、６４
３極性の大きい方のフラクションは標題のアゼチジノン
（１２＋の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（無定形固
体）（１８５Ｗｉ）を含有していた。その物性は次のと
おシ。
ＩＲ，：　νｒｎａｘ（ＣｕＣｌ２）３６００−３１０
０．１７３５ｃｎ＋−’Ｎ’ＭＲ：δＰｐｍ（ＣＤＣＩ
ｓ）０．８０（９Ｉ（、ｓ）、１．７−２．５（ＩＨ，
ｂｒ、シグナル、　ｅｘｃｈ　、Ｄ２０）　、　３．５
９　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ６及び２Ｈｚ　）　、　３．７０　（３Ｈ，ｓ
　）　、　３．８７　（２Ｈ。
２ｄ、Ｊ２Ｈｚ及びＪ６Ｈｚ）、６．９１（ＩＨ，ｓ）
、７．１０−７．５０　（１６ＨＨｍ　）　ｒ　Ｍｏ２
　ｓｉのシグナルはＴＭＳシグナルで不明瞭であった。
マススペクトル：実測値（ジェテルアミンケミカルイオ
ニゼーション）　：　Ｍｕ＋、５７０製造例２（ｂ） 無水弗化カリウム（１４ｖ）のメタノール（０，５１ｎ
Ｉり溶液を、トランスアゼチジノン（１２＋　（異性体
Ｂ）（１２６岬）のメタノール（１−）溶液を一２０℃
で攪拌しながらこれに添加した。−２０℃で３０分保持
した彼、混合物を室温にまで到達させ、さらに１時間攪
拌した。混合物を酢酸エチル（１０−）で稀釈し、プラ
イン（３Ｘ１ｔｄ）で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相を蒸発し、残渣をエ
ーテルでトリチュレートし標題のアルコールＣ１３１（
ｓ　ｏ　ｒｔ、ｙ　）を固体として得た。その物性は次
のとおりであった。
融点：１５９〜１６２℃（酢酸エチル／ヘキサンからの
板状結晶） 工Ｒニジｍａｘ（ＣｕＣｌ３）３６００−３１００．１
７５０ｚ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）２．３−
２．９（ＩＨ，ｂｒ、シグナル、ｅｘｃｈ、Ｄ２０）、
３．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ５および３Ｈｚ）。
３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．２５−４．５０（ｂｒ　、
シグナル）及び４．４．４（ｄ　、Ｊ３Ｈｚ）（ともに
２Ｈ，ブロードシグナルｅｘｃｈ−Ｄ２０）、５．０８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、７．１．−７．５（１７ＩＩ
９ｍ）。
元素分析：Ｃ２□Ｈ２５Ｎ３０□Ｓ ＨＮＳ 実測値　７１．１　５．７　９．２　６．６チ計算値　
７１．２　５．５　９．２　７．０チ製造例２（ｃ） （３Ｒ８，４ＳＲ）３−（アセトキシ（１−メチルチオ
アゼチジン−２−オン 製造例２（ｂ）で得たアルコールα３）　（４６ｗＩｇ
）を乾燥ジクロロメタン（２ゴ）に溶解し、水浴中で冷
却し、次いでトリエチルアミン（１２ｖ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ｘ、２ｑ）及び無水酢酸（１２■）
で処理した。水浴を取外し混合物を１時間攪拌した。混
合物を製造例１（ｃ）と同様に処理して標題のアセテー
トα４１（３５１ｖ）を固体として得た。その物性は次
のとおシ。
融点：１７９〜１８０°Ｃ（酢酸エテル／ヘキサンから
の長斜方形結晶） Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣｕＣｌ３）３８８０．１７７０
ｏｎ−’ＮＭＲ：δｐＰｍ　（ＣＤＣＩｇ　）　２．０
６　（３Ｈ，ｓ　）　、　３．５０−３．７０（ＩＨ，
ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
３Ｈｚ）。
４．５１（ＩＨ，ｂｒｓ）、６．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ６
Ｈｚ）、７．２０−７．７０（１７Ｈ，ｍ）　。
元素分析：Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３０３Ｓ ＨＮ 実測値　７０．０　５．５　８．３チ 計算値　７０．０　５．５　８．４チ 製造例２（ｄ） ルテオアゼテジンー２−オン 製造例２　（ｃ）で得たアゼチジノンＱ４）　（２００
η）を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒ
ドロキシエステｋＱ５）（Ｉ　Ｒ：　ｐｍａｘ　（Ｃｕ
Ｃｌ３）３６００〜３１００，１７７０．１７５５ｓｈ
副−１〕、そのクロロエステルＱ６）　［Ｉ　Ｒ：　ｐ
ｍａｘ　（ＣｕＣｌ３）　１７７５ｍ−’）、及び最終
的に標題のホスホランＱ７）（２５６＋＋ｖ）（ＩＲニ
ジｍａｘ（ＣｕＣｌ２）　１７４５．１６０５５−’）
に変換した。
製造例２（ｅ） （３１Ｓ、４ＳＲ）銀３−〔アセトキシ（１−メリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン−
４−テオレート 製造例２（ｄ）テ得たホスホラフＱ７）（２５０ｓｖ）
を、製造例１（ｅ）と同様にして硝酸銀／ピリジンで処
理して標題の銀塩頭（２０１η）を無定形固体として得
た（　Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ　（ヌジョー＃）１７４０　
。
１６００ｃ＋＋＋−’］。
製造例２（ｆ） チル〕ヘネムー３−カルボキシレート 製造例２（ｅ）で得た銀塩（ＩＥＩ　（１，４０ｆ　）
を製造例１（ｆ）と同様にして処理し標題ペネムα９）
（６７５１Ｗ）を固体として得た。その物性祉次のとお
シであった。゛ 融点：１４０〜１４１　’Ｃ（酢酸エテ／Ｌ−／ヘキサ
ｙから、微細針状結晶） Ｕｖ：λｍａｘ（エタノール）　２６２　（Ｅｍ１３０
６９）及び３１５Ｈｍ（８５８８） Ｉ　Ｒ：　ｊ’ｒｎａＸ　（ＣｕＣｌ２　）　１７９５
．１７２０ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ　（ＣＨＣＩｓ
　）　２．０５（３Ｈ，ｓ　）　、　３．８４　（３Ｈ
，ｓ）、４．２９（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ７．２及びはｔ　
ＩＨｚ　）　。
５．２１及び　５．、ａｌ　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１４Ｈ
ｚ）、５．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、６．１４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、７．３０−７．３６（ＩＨ，ｍ
）、７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ
。
ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、８．１９（２）ｆ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ）−
元素分析：　Ｃ２ｏＮ、　８Ｎ４０７ＳＣＨＮ　Ｓ 実測値　５２．２　４．０　１２．１　６．７％計算値
　５２．４　４，０　１２．２　７．０％実施例２（ａ
） 製造例２（ｆ）で得たベネム匝（６７５■）を１゜８−
ジアザビシクロ（５、、４、０〕ウンデセ−７−エンで
、実施例１（ａ）と同様にして処理し２つの生成物を得
た。
極性の小さい方の生成物である、標題のペネム（財）の
（Ｅ）−異性体（４５■）を淡黄色の同体として得た。
その物性は次のとおシ。
＋Ｌａ　：　１７３〜１７５℃（クロロホルム／ヘキサ
ンからの針状結晶） Ｕｖ：λｍａｘ　（エタノール）　３０７ｎｍ（Ｅｍ２
６３７５）Ｉ　Ｒ：　ｖｒｎａｘ　（ＣｕＣｌ２）　１
７６５，１７１５，１６６５ｄ’ＮＭＲ：δｐｐｍ　（
ＣＤＣ１３）　３．９６　（３Ｈ、ｓ　）　＋　５．３
１及び５．４５（２１，ＡＢｑ　、Ｊ１３．７Ｈｚ　）
　、　６．４３（ＩＨ，ｓ　）　。
６．５６（ＩＨ＋ｓ）、７．４１（ＩＨ，Ｂ）、７．６
２（２Ｈ，ｄ。
Ｊ８．７Ｈｚ）、７．７９（ＩＨ，ｓ）、８．２５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ８．７１Ｈｚ）。
８．３４（ＩＨ，ｓ）− 元素分析：　Ｃ１，Ｈ１４Ｎ、０．Ｓ ＨＮ 実測値　５４．５　３，３　１３．８％計算値（上記式
としての）　５４．３　３．５　１４．１％憔性の大き
い方の生成物である、標題のペネム（４）の（Ｚ）−異
性体（４０６１１１）を黄色固体として得ｆｃ。物性は
次のとおシ。
融Ａ：１９０〜１９２℃（クロロホルム／ヘキサンから
微細針状結晶） Ｕｖ：　λｍａｘ（−１−タノール）２９８ｎｍ（２ｍ
３４０２４）Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣＩ３）　１
７８０．１７２０．１６８０　ｃｍ−’ＮＭＲ：δｐｐ
ｍ（ＣＤＣｌ２）３．９６（３Ｈ，ｓ）、５．２９及び
５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１３．６Ｈｚ）、６．４８
（ＩＨ，ｄ　。
Ｊ　０．７Ｈｚ　）　、　７．１０　（ＩＨ、わずかに
ｂｒ、ｓ）、７．３４（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　ｐ　７−５０
−７．５１　（２Ｈ、各々ｓ）、７．６２（２Ｈ。
ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、８．２４（２１（、ｄ、Ｊ８．７
Ｈｚ）　。
元素分析：　Ｃ，８Ｈ，４Ｎ４０．８ ＣＨＮ　Ｓ 実測値　５４．２　３，６　１３．９　Ｂ、１チ計算値
　５４．３　３，５　１４．１　８．０％実施例２（ｂ
） 実施例２　（ａ）で得た（Ｅ）−ペネムエステル■（３
６■）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加して標題
のナトリウム塩Ｃ！υ（８，５■）を黄色無定形固体と
して得た。物性り次のとおり。
Ｕｖ：λｒｎａｘ（Ｈ２Ｏ）３００ｎｍ（Ｅｍ１７３７
５）ＮＭＲ：δｐＰｍ（Ｄ２０）３．８８（３Ｈ，ｓ）
、６．４２（ＩＨ。
ｓ　）　＝　７．０８　（Ｉ　Ｈ＋　ｓ　）　−７，９
６（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、８．１９　（Ｉ　Ｈｒ８）・ 実施例２（ｃ） 実施例２（ａ）で得だ（Ｚ）−ペネムエステル□□□（
２００■）を実施例１缶）と同様にして水素添加して標
題のナトリウム塩（２２）（５８■）を黄色無定形固体
として得た。その物性は次のとおり。
１５５１　ｃｍ−’ ＮＭＲ：δｐＰｍ（Ｄ２０）３．９２（３Ｈ，ｓ）、６
．５９（ＩＨ。
ｓ）、７．０５（１）Ｉ、ｓ）、７．１８（ＩＨ，ｓ）
、７．６９　（ＩＨ。
ｓ）、７．８６（ＩＨ，ｓ）　。
製造例３（ａ） （３Ｒ８，４ＳＲ）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３
−（２−メチルチアゾール−４−イル−カルボニル）−
４−）リテルテオアゼテジンー２−オン ジ−インプロピルアミン（２，９ガｄりを、−７０℃で
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ　（７５ｍ）に溶解した
。攪拌しなからｎ−ブチル−リチウムのｎ−へキサン溶
液（１，４Ｍ　、　１５．５ｍ）を滴下し、−７０℃で
２０分後、アゼチジノン（１）　（８，２５ｔ　）のＴ
　ＨＦ　、（２５ｍｌ　）溶液を添加した。
得られたピンク色の溶液を一７０℃で３０分間保持し、
次いで２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチルエ
ステ／Ｉ／（３，４２）のＴＨＦ（７ｍ／）溶液を一度
に添加した。
５分後、少量の試料の薄層クロマトグラフィ（ｔｉｅ）
によれば、反応混合物中に出発原料が全くみとめられな
かった。２０分後その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液で稀釈し次いでブラインで稀釈した。次いで酢酸エチ
ル（２ｏｏｍｘ２）で抽出し、その抽出物をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発しガム状物を
得た。
これ全酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物で溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィに付して精製して、淡黄
色固体の標題の化合物（２３）（７，０５９）を得た。
その物性は次のとおりであった。
■Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣＬ３）１７５０．１６８０ｃ
ｒｎ−’ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣ１３）０．９５（９Ｈ２
ｓ）、２．６９（３）ｉ　。
ｓ）、４．５９（ＩＢ、、ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、４．９２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）＋６．９−７．５（１５Ｈ，ｒｎ
）、７．７６　（１，Ｈ＋　Ｓ）　、Ｍｅ２Ｓｔシグナ
ルは’１１＼すＳで不明瞭 酢酸エチル−ｎ−へキサンから結晶化させた試料の融虚
、は１９５〜２０１℃であった。
製造例３（ｂ） −２−オン 製造例３（ａ）で得たケトン（２３Ｂ６．８５？）をジ
オキサン（１００−）に溶解し次いでｐＨ７のり二／酸
塩緩衝液（１０ｍ（りを添加した。常温で拉拌しなから
水素化硼素ナトリウム（４９０４）を一度に１１５加し
た。３０分後ｔｉｃはなんら変化を示さなかクブｃ。
さらに水素化？七Ｉ）１素ナトリウム（９６０■）を一
度に添加し攪拌を２時間続けだが、ｔｌｃによれば出発
物質は全くみとめられなかった。
その溶液をプライン（約１００ｍ）で稀釈し、酢酸エチ
ル（２００１ｎｌとｉ　ｏ　ｏ＊）で抽出した。
合した抽出液をプラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥し蒸発しガム状物を得だ。
このガム状物を酢酸エテル−ｎ−へキサン（１：２）混
合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィに付し
て精製して、下記２つの異性体のアルコール（財）を得
た。
異性体■（２５％） Ｒｆ　０２０　：融点１６２−１６３℃；ＩＲニジｒｎ
ａｘ（ＣＨＣ１３）１７３０ｃｍ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ；＋　）０．８０（９Ｈ２ｓ）　
、２．５５（ＩＨ。
ｄ、Ｊ６Ｈｚ　、ｅｘｃｈ　、Ｄ２０）、２．５７（３
Ｈ，ｓ）、３．５４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２．５，１．８Ｈ
ｚ）、３．９０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ６゜２．５約−ＩＨ
，ｚ　）　Ｄ２０でｄｄに力る；４．４９（ＩＨ，ｄ。
Ｊｌ、８Ｈｚ）、６．９４（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｊは”ｉ　
１Ｈｚ　）　、　７．１−７．５５（（は”ｉ）、１５
Ｈ，ｍ）、Ｍｅ２ＳｉのシグナルはＴＭＳで不明瞭。
異性体Ｉ（６５％） Ｒｆ　Ｏ，１５：　Ｉ　Ｒ：　Ｉ’ｍａｘ（ＣＨＣＬ３
）１７３５ｏ＋＋−’ＮＰＩＡＲ：δ（ＣＤＣｌ２）０
．７８（９Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）。
２．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ、ｅｘｃｈ　、Ｄ２０）
、３．６８（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ６，１．８Ｈｚ）、４．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
９，６Ｈｚ）Ｄ２０でＤになる：　４．４０（ＩＨ，ｄ
、Ｊｌ、８Ｈｚ）、６．６９（ＩＨ，ｓ）、７．１−７
．５（１５Ｈ１ｍ）、Ｍｅ２ＳｉのシグナルはＴＭＳで
不明瞭。
製造例３（ｃ） −４−チアゾリル）メチル）−４−トリチルチオ製造例
３　（ｂ）に記載のアゼチジノン−アルコールｔ２Ａ（
異性体ＩＩ　）　’（４，２５ｙ　）をＣＨ２ＣＨ２Ｃ
１２（１０とメタノール（３５ｍ１）の混合物に溶解し
た。その溶液を一１０℃に冷却し、弗化カリウム（５３
８■）のメタノール（２０ｄ）溶液を攪拌しながら滴下
した。
一１０℃で１時間後、その溶液をプラインで稀釈し、酢
酸エチル（１００ｍＡＸ２）で抽出した。
得られた抽出液をプラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し蒸発させて白色固体を得た。少量の酢酸ニー７−Ａ４
’ｌ、ｌテユレートして標題のアゼチジノンい）（’２
．８４ｆ）を白色結晶〔融点：２２７〜２２９℃（分解
）〕として得た。
上記結晶化で得た母液を蒸発させ、その残渣をクロマト
グラフィに付してさらにアゼチジノン（２５）１８０■
得た。その物性は次のとおりであった。
工Ｒニジｍａｘ　（ＣＨＣＬ３　）　３３８０　ｂｒ　
、　１７５５ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｓ　）　
２．６１　（３Ｈ２ｓ　）　、３．５６（ＩＨ２ｄｄ。
Ｊ　３　＋　２　ｆＬ　ｚ　）　、４．２１　（Ｉ　Ｈ
、ｄ　）　、４．８−４．９５　（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｒ　。
ｍ）　、　５．８０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ５Ｈｚ　）　ｅｘ
ｃｈ　、Ｄ２０　、６８３　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）　ｅｘ
ｃｈ、Ｄ２０，７．０−７．４（はＮ、１６Ｈ。
ｍ）・ 製造例３（ｄ） 製造例３（ｃ）で得たアゼチジノンい）を乾燥ジクロロ
メタン（４０ｍＪ）に部分的に溶解し、次いで４−ジメ
チルアミノピリジン（８０５■）を添加した。得られた
混合物を水浴中で冷却し、無水酢酸（０，６７ｍｅ　）
のジクｏｏメクン（５ｍｌ　）溶液を攪拌しながら滴下
した。水浴を取外した。
３０分後、その透明な溶液を１却定の塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水溶液及びプラインで洗浄した。
硫酸マグネシラ１１で乾燥し蒸発して粗生成物を得、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲ
ルのクロマトグラフィに付して精製した。
標題のアセテ−）　（２６）を定量的な収量で得た。物
性は次のとおりであった。
融点：１５７〜１５８８Ｃ（酢酸エテル−ｎ−ヘキサン
から） ■Ｒニジｒｎａｘ　（ＣｕＣｌ２）　３４００　、１７
６５　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）２．０７（３
Ｈ，ｓ）、２．７１（３Ｈ。
ｓ）、３．８０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ６，２．ＩＨｚ）　
、４．１（はｙＩＨ，ｂｒｓ　、　ｃｘｃｈ　−Ｄ２０
）　、４．５３（ＬＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）　。
６．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、７．０１（ＩＨ，ｓ
）、７．０５−７．５ｏ（ｘｓＨ，ｒｎ）− 製造例３（ｅ） （３ｎ、ｓ　、４ＳＲ）３−［アセトキシ（２−メチル
−４−チアゾリル）メチル）−１−（１−ｐ−オアゼチ
ジンー２−オン 製造例３（ｄ）で得たアゼチジノン（２６１（２，７３
９）を、製造例１（ｄ）に記載したのと同様の方法を用
いて標題のホスホラン（転）に変換した。その中間体の
クロリドのホスホラン鰭への変換は４０℃約１５時間の
反応で＃丘とんど完了した。
ホスホラン（２７）は黄色の泡状物（３，７ｙ　）　Ｃ
ＩＲニジｍａｘ（ＣＨＣＬ３）１７４０−１７５０．１
６００−１６２０Ｇ−１〕として得だ。
製造例３（ｆ） （３Ｒ８，４ＳＲ）銀３−〔アセトキシ（２−メチル−
４−チアゾリル）メチル）−１−（１−ｐ２−オン−４
−チオレート 製造例１（ｅ）に記載の方法を用いて、製造例３（ｅ）
で得たＳ−）リテルホスホラン鰭を対応する銀テオレー
ト■に７９％収率で変換した。
製造例３（ロ） 製造例３（ｆ）で得た銀チオレート（２８１（１，１１
）を乾燥ジクロロメタン（２Ｓ−）に溶解し０〜５℃に
冷却した。４−ジメチルアミノピリジン（１８０ｑ）を
添加し、次いでトリエチルアミン塩酸塩（９００■）と
酢酸−蟻酸無水物（１，０５＋ｄ）を添加した。その混
合物をＯ−５℃で３０分間攪拌し、得られた灰色の沈澱
を炉別し酢酸エチルで充分洗浄した。
ろ液を１規定の塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び
プラインで洗浄した。その有機溶液を硫酸マグネシウム
で乾蝶し、さらに＃酸エチルを加えることによって約２
００−にまで稀釈し、アルゴン雰囲気下４０℃に加熱し
た。１時間稜その溶液を蒸発乾固してガム状物を得た。
これをカラムクロマトグラフィに付してＨ製して標題の
ペネムアセテート（支）を５２％の収率で得た０物性は
次のとおシ。
融点：１４３〜１４５℃（酢酸エテル−ｎ−ヘキサンか
ら結晶化） Ｕｖ：λｍａｘ　（エタノール）３１７（８，４００）
。
２６１ｎｍ（１３，０００） ■Ｒニジｍａｘ　（ＣＨＣ１３）　１７９０，１７３０
　ｓｈ、１．７２０ｃｍ−”ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｇ　
）　２．０８（３Ｈ，ｓ　）　、　２．６４（３Ｈ。
ｓ　）　、　４．４２（ＩＨ，ｄｄｄ　、Ｔ４，２．Ｉ
Ｈｚ　）　、　５．２０（ＩＨ。
ｄ、Ｊ１３Ｈｚ）、５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ１３Ｈｚ）
、６．０９（ＩＨ。
ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、７
．１８（ＩＨ。
ｓ　）　、　７．２５（ＩＨ，ｄ　、ＪＩｌｌｌ、ｚ　
）　、　７．５−７．６　及び８．１２−８．２２（合
計４Ｈ，ｍ）。
実施例３（ａ） ポキシレート 製造例３□□□ンに記載のようにして作製したペネムア
セテート＠（５７１１ｖ）を、−４０℃アルゴン雰囲気
下で乾燥ジクロロメタ７（１０ｄ）に溶解した。ジクロ
ロメタン（２−）に溶解した１、８−ジアザビシクロ［
５，４，Ｏ：）ウンデセ−７−エン（２４１Ｍｉ）を攪
拌しながら滴下した。溶液がわずかに熊くなった。
ｔｉｅは出発物質が全く存在し々いことを示した。
次いで２０分後、その溶液を１規定の塩酸と少量のジク
ロロメタンで稀釈した。有機相をさらに炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とプラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウ
ムで乾燥し蒸発させて黄色同形物を得た。
これを５％酢酸エテル−ジクロロメタンで溶離するシリ
カのクロマトグラフィに付して２つの異性体□□□を得
た。
異性体■ Ｚ；ＲｆＯ，５：４５８■ Ｕｖ　：　λｒｒＩａｘ（エタノール）２９９ｎｍ（Ｅ
ｎ１２３１００）Ｉ　Ｒニジｍａｘ　（ＣＨＣ１３）　
１７７５　、１７１０　、１６７５ｗ、　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ：δ（ＣＤＣＩ３）　２．７３　（３Ｈ、ｓ　）　、
５．２８　（ＩＨ−ｄ　。
Ｊｌ３．６Ｈｚ）、５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ３．６）
ｉｚ）、６．６４（ＩＨ。
ｄ、、Ｔ１．ＩＨｚ）、７．０Ｏ（１）ｉ、ｄ、Ｊｌ、
ＩＨｚ）、７．３７（ＩＨ。
ｓ）、７．４０（ＩＨ，ｓ）、７．６１及び７．６５（
２Ｈ，芳香族）。
８．２２及び８．２６（２Ｈ，芳香族）。
異性体■ Ｅ：ＲｆＯ２；１２１ｖ Ｕｖ：λｍａｘ　（ＥｔＵＨ）　２６０ｎｍ（Ｅｍ　１
３，９００）Ｉ　Ｒ：　ｌ’ｍａＸ　（ＣＨＣ１３）　
１７６０．１７２０．１６７０ｗｃｍ−”ＮｍＲ：δ（
ＣＤＣ１３）　２．７３（３Ｈ，ｓ）　、５．３０（Ｉ
Ｈ，ｄ。
Ｊｌ３．５Ｈｚ）、５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ３．５Ｈ
ｚ）、６．４６　（ＩＨ，ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｓ）
、７．４５（ＬＨ，ｓ）、７．６０−７．６４（２Ｈ，
ｍ、芳香族）　、８．２−８．３（２Ｈ，ｍ、芳香族）
。
実施例３（ｂ） ポキシレート 実施例３（ａ）で得たＺ−ペネムエステ／Ｌ’Ｃｎ（４
１８η）を、５チバラジウムー炭（５０５岬）含有の２
０％水−ジオキサン（４０ｍ／）中、１気圧室温下で水
素添加した。４５分後、ｔｉｅによれば上記エステルを
全くみとめられなかった０次いで炭酸水素す）　ＩＪウ
ム（１当量）の水溶液を添加した。
許過し蒸発させて黄色のガム状物を得、これを、水で溶
離するバイオゲルＰ２のカラムを通過させることによっ
てＮ１１ｉ！シた。
標題の化合物Ｃｌ１ｌを黄色の凍結乾燥固体（２７％）
として得た。物性は次のとおシ。
Ｕｖ：λｍａｘ（Ｈ□０）２９５ｎｍ（Ｅｍ２３，３０
０）ＩＲ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）１７５２，１６７６ｗ
、１６０１６ｎ−’ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）２．７１（３
Ｈ，ｓ）、６．６５（ＩＨ，ｓ）。
７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．１３（ＩＨ，ｓ）、７．６
９（ＩＨ，ｓ）−製造例４（ａ） ジインプロピルアミン（０，１８ｍｔ　、　１．２４皿
ｏ１）の乾燥ＴＨＦ（８ｍ／）溶液を一３０℃アルゴン
雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（１，６６Ｍ、１．２
４ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下して処理した。１５
分後その反応混合物を一７０℃に冷却し、アゼチジノン
（１）　（４５９■、　１　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ（８
ｔｎｔ）溶液を滴下して処理した。さらに１５分後、得
られだピンク色の溶液を、３−カルボエトキシインキサ
ゾール（１７５Ｗ　、　１．２４ｍｍｏｌ）（Ｒ−Ｇ　
−Ｍｉｃｅｔｉｃｈ　、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ−Ｃｈｅｍ−）、１９７
０年４８．４６７頁）のＴＨＦ（１ｍ）溶液で処理した
。１０分後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液でクエンチし、次いで製造例３（ａ）と同様にして処
理し標題のアゼチジノン＠（４２６Ｗｉ。
７７％）を得た。その物性は次のとおυ。
融点＝１５２〜１５４℃（ヘキサンからの板状結晶） ＩＲニジｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１７５０，１６９５１
Ｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳで不明瞭な物
性Ｌ」ｓのシグナルを除外）０．９８（９Ｈ，ｓ）、４
．６９（ＩＨ。
ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ）、４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ２．０Ｈ
ｚ）、　６．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、５Ｈｚ）、６．
９６−７．５８（１５Ｈ，ｍ）、８．３８（ＩＢ、、ｄ
、Ｊｌ、５５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ３□Ｈ３４Ｎ２０３ＳＳ）ＨＮＳ 実測値　６９．３　６．４　５．１　５．６チ計算値　
６９．３　６．１　５．１　５．８％製造例４（ｂ） 一オン 製造例４（ａ）で得だケトン’３１）　（３−２４ｆ、
５．８６ｍｍｏｌ　）のＴＨＥ’（３０ｍ）十エタノー
ル（３０ゴ）混合物による溶液を０℃、アルゴン雰囲気
下で、水素化硼素ナトリウム（６７１’ｆ　、　ｉ、７
６　ｍｍｏｌ）の少しづ＼で処理した。４５分後、さら
に追加の水素化硼素ナトリウム（３４η）を添加した。
さらに１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液でクエンチし、製造例３（ａ）と同様にして処理し２
つのクラクションを得た。
極性の少さい方のフラクションは、標題のアゼチジノン
■のトランス異性体（異性体Ａ　）　（７６９■、２３
％）を含有していた。その物性は次のとおシ。
融点：２０３℃（酢酸エテル／ヘキサンからの板状結晶
） ＩＲ：　Ｉ’ｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）３６５０−３４５
０　。
１７４５　ｃｍ−１ Ｎｌｌ／ＩＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳでマスクされ
たｙ咀Ｓｔ基を除外）０．９６（９Ｈ，ｓ）、２．２０
（ＩＨ，ｂｓ、ｅｘｃｈ、）６．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ
、５Ｈｚ）、７．０７−７．６０（１５Ｈ，ｍ）。
８．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、５Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ３□Ｈ３６Ｎ２０３ＳＳ　ｉＨＮＳ 実測値　６９．１　６．７　５．１　５．７％計算値　
６９．１　６．５　５．０　５．８チ極性の大きい方の
フラクションは標題のアゼチジノン（財）の他のトラン
ス異性体（異性体ＢＸ２．１０２．６５％）を含有して
いた。その物性は次のとおシ。
■Ｒニジｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）３６００−３３００　
。
１７５５儒−１ ＮＩＶＩＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳでマスクされた
Ｍｅ　２　Ｓ　ｉの基を除外）０．８０（９Ｈ，ｓ）、
２．６０（ＩＨ，ｂｓ　。
ｅｘｃｈ、）、３．６０（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ２．５Ｈｚ
）、３．９４（ＩＨ。
ｂｄ、Ｄ２０２０ｆｄ、Ｊ’５Ｈｚになる）、４．２６
（ＩＨ。
ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、７
．０４−７．５６（１５Ｈ，ｍ）、８．１６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ２Ｈｚ）。
マススペクトル：実測値〔Ｍ＋Ｅｔ２ＮＨ２〕＋６３０
製造例４（ｃ） ゾール−３−イル）メチル）−４−）リテルテオ製造例
４缶）で得たアルコールＣ１３）　（異性体Ｂ）（２，
０８ｆ、３．７４　ｍｒｎｏｌ　）を製造例２（ｂ）と
同様にして処理し、標題のアゼチジノンＣ（４１（１，
４ｓ７ｒ、９４チ）を得た。その物性は下記のとおシで
あった０ 融点：２０５〜２０６℃（酢酸エチルからの微細板状結
晶） Ｉ　Ｒ：　νｒｎａｘ（ＣＨ２Ｃ１□）　３６００−３
３００．３４００　。
１７６５α−１ ＮＭＲ：δ（ｄ７−ＤＭＦ）、３．７１（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ２．５　、３．３Ｈｚ）＋４．４０（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ２．５Ｈｚ　）　、　５．１５　（ＩＨ，ｂｄ　、　
Ｄ２０交換でシャープにｄ、Ｊ３．３Ｈｚになる）、６
．３５（ＩＨ。
ｂｓＨｅｘｃｈ−）、６．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、５Ｈ
ｚ）、７．１３（ＩＨ，ｂｓ、ｅｘｃｈ）、７．２４−
７．４６（１５Ｈ，ｍ）、８．９７（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ
　１．４Ｈｚ　）　−元素分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２０３
Ｓ ＨＮＳ 実測値　７０．４　５．０　６．３　６．９チ計算値　
７０．６　５．０　６．３　７．２％製造例４（ｄ） アゼチジン−２−オン 製造例４（Ｃ）で得たアルコール（２）（１，４ｆ、：
（、’ｌ’７ｍｍｏｌ）を製造例（ＩＣ）と同様にして
処理し標題のｙセテ−）Ｃ１５）（ｉ、５　ｙ、９８％
　）ｌしたｏ　４１は次のとおり。
融点：１４４〜１４５℃（酢酸エチル／ヘキサンからの
板状結晶） ■Ｒニジｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）’３４００　、１７
８０　、１７５５（ｓｈ）ｃｙ＋＋−’ＮＭＲ：δ（Ｃ
ＤＣ１ａ）２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．７６
（ＩＨ，ｍ）、４．２１（ＩＨ，ｂｓ）、４．．４９（
ＩＨ，ｄ、Ｊ３）１ｚ）。
６．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、６．３５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ２Ｈｚ）。
７．１５−７．５１（１’５Ｈ，ｍ）、８．４１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）−元素分析：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２０４Ｓ ＨＮＳ 実測値　６９．２　５．１　５．９　６．４チ計算値　
６９．４　５．０’　５．８　６．６％製造例４（ｅ） 製造例４（司で得たアセテート伽）（４８４■、１ｍｍ
ｏｌ）を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用（へて、□
（ 題のホスホラン（３８）（５９６１１ｖ、　６４ｅＩ）
、ＩＲニジｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　１７５５　Ｌ　１
７２０　＋　１６’　２０　ｃｍ−’　）に変換した。
製造例４（ｆ） オン−４−チオレート 製造例４（ｅ）で得たホスホラン（３３）　（５９０■
。
０、６３　ｍｍｏｌ　）を製造例１（ｅ）と同様にして
硝酸銀／ピリジンで処理し、標題の銀塩Ｃ！９）　（４
４７Ｗ　。
８９チ）を灰白色の固体として得た。
製造例４（ロ）） 製造例４（ｆ）で得た銀塩＠（４４７ｗりを製造ｆｌＪ
１（ｆ）と同様にして処理し標題のペネム化合物（４（
１）　（１７９岬、７２％）を得だ。物性は次のとおり
。
Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２６２ｎｍ　（Ｅｍ　１
２．８９０）　。
３１５（８７５０） ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１８００　．１７５
５　。
１７２０ｃＩｎ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｇ　）　２．１６　（３Ｈ，ｓ　
）　、　４．５５−４．５８　（Ｈｌ、ｍ）　、　５．
２８及び５．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．６Ｈｚ）。
５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ）、６．３３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ３．５Ｈｚ）。
６．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、７Ｈｚ）’、７．３５（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊｏ、９Ｈｚ）。
７．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ
，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）。
８．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、６Ｈｚ　）　。
実施例４（ａ） ルポキシレート 製造例４（ｇ）で得たベネム（４０）　（１３５グ）を
実施例１（ａ）と同様にして処理し、標題のベネム（４
２）　（１１５岬、９２％）を得た。物性は次のとおり
。
Ｕｖ：λｍａｘ　２５６ｎｍ　（Ｅｍ　２４，７４０）
、３０５（１０，６２０） ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１７９０．１７２０
ｚ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）５．３０及び５．４６
（２Ｈ，ＡｂｑｒＪ　１３．６Ｈｚ　）　、６．４９　
（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　ｌ−７Ｈｚ　）　、６．５０　（
Ｉ　Ｈｐｄ、Ｊｌ、２Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
ｌ、０Ｈｚ）、７．４１　（ＩＨ，ｓ）、７．６２（２
Ｈ，ｄ、Ｊ８．９Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ。
Ｊ　８．８）ｆｚ　）　、　８．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ
、９Ｈｚ）。
実施例４（ｂ） （５Ｒ８）ナトリウム（Ｚ）−６−（イソキサシーレー
ト □　実施例４（ａ）で得たベネムエステル（４２１を実
施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、標題のナトリウ
ム塩（４３１（３５■、５８チ）を黄色の凍結乾燥固体
として得た。
Ｕｖ：λｍａｘ　（■２０）　２４８ｎｍ　（Ｅｍ　１
４，４７０　）　。
２９０　（１ｎｆｌ）、３７５（１３１０）ＮＭＲ：δ
（Ｄ２０）　６．５９　（ＩＨ，ｓ）、　６．６７　（
ＩＨ、ｓ　）　。
７．１０（ＩＨ，Ｓ）、７．２２（ＩＨ，Ｓ）。
製造例５（ａ） ２．４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサルデヒ
ド ２．４−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（１，
５４ｔ　）　［：Ｊ、Ｗ、Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ及びＲ，
Ｈ。
Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ　＋　ジャーナルーオン・ケミカル
・ソサエティ（ＪＣ８）、１９５３年、９３頁）をチオ
ニルクロリド（２ｏ−）中に懸濁させ、還流温度で１時
間加熱した。得られた黒色溶液を蒸発させ、トルエンを
加え、この工程を繰返して粗の酸クロリド（４４）　（
１，１５ｙ　）を黒色ガム状物として得た。その物性社
次のとおり。
ＩＲニジ１ｎａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）　１７５５　ｃｍ
−’ＮｋｊＲ：δ（ＣＤＣｌａ　）　、２．５０　（ｓ
）　、　２．５５　（ｓ）この粗の酸クロリド（４４）
　（１，ｔ　５ｙ　）のアセトン（２（１ｍｇ）溶液を
室温下で、順次、トリフェニルホスフィン（４，２ｙ　
）及びビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）テｌ゛
ラヒドロポレー）（５，３１Ｓ’）で処理した。１時間
後、反応混合物を渥過し蒸発させた。残渣をエーテルと
ともに１０分間攪拌し次いで濾過し蒸発させた。残渣を
酢酸エテル／ヘキサン混合物で溶離するシリカのクロマ
トグラフィに付して標題のアルデヒド（４５）　（ｓ　
２０■）を低融点の固体として得た。物性は次のとおシ
。
■Ｒニジｒｎａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）１６８５，１６７
０ｃｒｎ−’ＮｍＲ：δ（ＣＤＣ１３）　２．４５　（
３Ｈ，ｓ　）　、　２．５４　（３）１．　ｓ）。
９．１３４（ＩＨ，８）、 この物質はその後の合成用に充分な純度であった０ 製造例５（ｂ） ン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−）　ＩＪチルチオ
アゼチジン−２−オン（１）（１，９９ｆ　、　４．３
４ｍｍｏｌ）を、製造例１（ａ）に記載の方法を用いて
、２．４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサルデ
ヒド（４５）　（５２０η、　４．１６　ｍｍｏｌ　）
と反応させ、精製して、クロマトグラフィによりて部分
的に分離しうる２つのフラクションを得た。
極性の小さい方のフラクション（ｚｑｏｑ）は標題のア
ゼチジノン（４Ｇ）のトランス異性体（異性体Ａ）及び
シス異性体（異性体Ｂ）の４：１混合物を含有していた
。その物性は次のとおシＯＩ　Ｒ：　ｐｍａｘ　（ＣＨ
２Ｃ１２）　３６００−３３００　、１７４５ｃｍ−’
ＮＭＲ二δ　（ＣＤＣＩｇ　）　０．１３　（４，８Ｈ
、ｓ　）　、０．３５　（０，６Ｈ２ｓ）、０．３８（
０，６Ｈ，ｓ）、０．８９（７，２Ｈ，ｓ）、０．９８
　（１，８Ｈ，ｓ　）　、　１．５９　（０，８Ｈ，ｄ
　、　Ｊ　５．６Ｈｚ　）　、　１．９５（０，６Ｈ。
ｓ）、１．９９（２，４Ｈ，ｓ）、２．３５（２，４Ｈ
，ｓ）、２．３６　（０，６Ｈ，ｓ　）、２．９０（０
，２Ｈ，ｄ　、Ｊ５．３Ｈｚ　）、３．５３（０，２Ｈ
。
ｄｄ、Ｊｌ、５　、４．６Ｈｚ　）　、　３．６７　（
０，８Ｈ，ｄｄ　、Ｊｌ、７　。
３．２Ｈｚ）、：（，７６（０，２Ｈ，ｂｄ、Ｊ４．７
Ｈｚ）、４．１３　（０，８Ｈ。
ｄｄ、Ｊ３．２，５．６Ｈｚ）、４．４３（０，８Ｈ，
ｄ、Ｊｌ、７Ｈｚ）。
４．７９（０，２Ｈ，ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ）、７．１５−
７．５６（１５Ｈ−ｍ）−マススペクトル：実測値（Ｍ
Ｈ）”５８５極性の大きい方のフラクション（６１０■
）は標題のアゼチジノン（イ）のトランス異性体＜ａ性
体Ｃ）を含有していた。その物性は次のとおシ。
Ｉ　Ｒ：　ｐｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）　３６００−３
３００　、１７４０　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３
）　、　−０，０２（３Ｈ，ｓ　）　、０．０９（３Ｈ
。
ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．８１（３Ｈ，ｓ）、
２．３１（３Ｈ。
ｓ）、２．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ９．８Ｈｚ）、３．７９
（ＩＨ，ｄｄ　。
Ｊｌ、９，７．２Ｈｚ）、４．０４（１）１．ｄ、Ｊｌ
、９Ｈｚ）、４．０９（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ７．３　、９
．６Ｈｚ　）　、　７．１２−７．５３（１５Ｈ，ｍ）
　−マススペクトル：実測値（ＭＨ，１５８５また極性
の小さい方のクラクションと極性の大きい方の７ラクシ
ヨンとの１：２混合物（３６０岬）も分離された。そし
てこれはさらにクロマトグラフィに付することによって
精製することができた。
製造例５（ｃ） 一トリチルチオアゼチジンー２−オン 製造例５（ｂ）で得たアルコール（国（異性体Ｃ）（７
３０１１ｉ）を製造例１（ｂ）と同様にして処理し、標
題のアゼチジノン（４η（４６０η、　７　ｓ　％　）
ｔ−得り。
物性は次のとおシ。
Ｉ　Ｒ：　ｐｍａｘ（Ｃ）ｉ２ｃ１２　）　３６００−
３２００　、１７７０ｍ−’ＮＰ／ｉＲ：δ（ＣＤＣＩ
３）２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ。
ｓ）、２．６０（ＩＨ，ｂｓ、ｅｘｃｈ、）、３．４５
（ＩＨ，ｄｄ　＋Ｊ２．７，４．０Ｈｚ）、４．１８（
ＩＨ，ｓ）、４．４７（ＩＨ，ｄ　。
Ｊ２．７Ｈｚ）、５．１３（ＩＨ，ｂｄ、Ｄ２０交換で
ｄ　、Ｊ４．ＯＨｚにシャープとなる）　＋　７−１２
−７−５３　Ｃ１５Ｈｒ　ｍ　）　。
マススペクトル：実測値〔ＭＨ＋ジエチルアミン）＋５
４４ 製造例５（ｄ） （３Ｒ８，４８Ｒ）３−（アセトキシ（２，４−製造例
５（ｃ）で得たアルコール（４η（４１０ｆｆ）を製造
例１　（ｃ）と同様にして処理し、標題のアゼチジノン
（４８）　（４３０■、９６％）を得た。物性は次のと
おり。
工Ｒニジｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ］　２　）　３３８０．１
７７５　＋　１７４０ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ
、）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ。
ｓ　）　＋　２−４６　（３Ｈ、ｓ　）　、３．５９　
（Ｉ　Ｈｒ　ｄ　ｄさらに７アインカツプリングを有す
るＪ〜３．〜７Ｈｚ　）　、　４．２２　（ＩＨ，ｂｓ
）、４．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ）、６．１４（
ＩＨ。
ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）、７．２２−７．７３（１５Ｈ，ｍ
）−製造例５（ｅ） （３Ｒ８，４ＳＲ）３（アセトキシ（２，４−ジメチル
オキサゾール−５−イル）メチル−１−（１−ｐ−二ト
ロベンジルオキシカルポニル−１−製造例５（ｄ）で得
たアセテート（４８）　（４１０１１９）を、１７５０
　ｃｒｎ−’　〕とを経由して標題のホスホラ／（５１
）（４４３＋＋ｙ　、５７　’１６　）　（ＩＲ：　ν
ｎ１ａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１７６０．１６２０１ｙｎ　
）に変換した。
製造例５（ｆ） 製造例５（ｅ）で得たホスホラン（５１）　（４４０ｌ
１ｖ）を製造例１（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩
□□□（３４５′ｑ、９１％）を灰白色の固体として得
た。
製造例５（ｇ） セトキシ（２，４−ジメチルオキサゾール−５−製造例
（５ｆ）で得た銀塩（５の（３４５岬）を製造例１　（
ｆ）と同様にして処理し標題のペネム（５３）　（１３
０Ｗ、６６チ）を得た。物性は次のとおシ。
Ｕｖ：　λｍａｘ　（ＥｔＯＨ，３１４ｎｍ　（Ｅｍ　
９３５０　）。
２６２’（１２９７０） Ｉ　Ｒ：　ｌ’ｍａＸ　（ＣＨ２Ｃｌ　２　）　１７９
５，１７４５．１７２０６ｎ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ
ｇ）　２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）。
２．４２（３Ｈ，ｓ）、４．２７（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊｌ
、０，１．８４．４Ｈｚ　）　、　５．２８及び５．４
２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．５Ｈｚ）。
６．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ）、６．２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ）。
７．３２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　１．ＯＨｚ　）　、　７．
５９（２Ｈ，ｄ　、Ｊ’８．７）ｉｚ）。
８．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）。
実施例５（ａ） ン〕ベネムー３−カルボキシレート 製造例５Ｇ）で得たペネム（５３）　（９９■）を実施
例１（ａ）と同様にして処理し標題のペネム（５４）（
７５■、８２チ）を得た。物性は次のとおシ。
融点：２０３〜２０４℃（ＣＭ　２　Ｃｌ　２　／　、
、ヤｖ７から結晶化、黄橙色の微細針状結晶） Ｕｖ：　λｙｒ＋ａｘ　（エタノール）３１１ｎｍ（Ｅ
ｍ３４，４３０）ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｉｇ　）　２．２
７　（３Ｈ、ｓ　）　、２．５１　（３Ｈ９ｓ）。
５．３０及び５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．６Ｈｚ
）、６．５５（ＩＨ，、ｄ　、Ｊｏ、８Ｈｚ　）　、　
６．９６（ＩＨ，ｄ　、Ｊｏ、７Ｈｚ　）　、７．３７
（］、Ｈ，ｓ）、７．３７（ＩＨ，ｓ）、７．６２（２
Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．
７Ｈｚ）。
マススペクトル：実測値：Ｍ＋　４１３．０６７８　；
Ｃ１９Ｈ，５Ｎ３０．Ｓ　としての 計算値：Ｍ”　４１３．０６８２ 実施例５（ｂ） （５ＲＳ”）ナトリウム（Ｚ）−６−Ｃ（２，４−ジム
−３−カルボキシレート 実施例５（ａ）で得たペネムエステル（財）を実施例１
（ｂ）と同様にして水素添加し標題のす）　ＩＪウム塩
曽（２８■、７７チ）を黄色の凍結乾燥固体として得た
。物性は次のとおり。
Ｕｖ：λｍａｘ　（Ｊ（２０）　３０５ｎｍ　（Ｅｍ２
Ｚ３３０　）ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）２．２２（３Ｈ，ｓ
）、２．２８（３Ｈ，ｓ）。
６．６１（ＩＨ，ｓ）、７．０６（ＩＨ，ｓ）、７．１
１（ＩＨ，ｓ）。
製造例６（ａ） アぜチジンー２−オン 製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン＜１１　（９，１ｓ　ｔ　）を、エテル４−メチル−
１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキシレート（
６，８８ｆ）［Ｒ−Ｒａａｐ及びＲ，Ｇ。
Ｍｉｃｅｔｉｃｈ、カナダディアン・ジャーナル・オン
・ケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、１９６８
年±６．１０５７頁）と反応させた。粗生成物をジクロ
ロメタン／ヘキサン混合物で溶離するシリカのクロマト
グラフィに付し、エーテルでトリチュレートして下記物
性の標題のアゼチジノン妬）（７，１９ｒ、６１チ）を
得た。
融点：１６３〜１６５℃（酢酸エテル／ヘキサンからの
針状結晶） ＩＲ：　ｐｒｎａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１７５０．１６８
０６＋＋ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　０．４０（３Ｈ，
ｓ　）　、　０．４１（３Ｈ１ｓ）＋０．９９（９Ｈ，
ｓ）２．８４（３Ｈ，ｓ）、３．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ
、６Ｈｚ）、５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、６Ｈｚ）、６
．９６−７．０９（３Ｈ。
ｍ）、７．１２−７．２８（６Ｈ，ｍ）、７．３１−７
．５２（６Ｍ、ｍ）　。
元素分析：Ｃ３□Ｈ３５Ｎ２０□５２ＳｉＨＮＳ 実測値　６５．５　６．２　７．３　１１．２％計算値
　６５．６　６．０　７．２　１１．０％製造例６（ｂ
） （３Ｒ８，４ＳＲ）１−　ｔ−ブチルジメチルシリ−テ
アジアゾール−５−イル）メチル）−４−）リチルアゼ
テジンー２−オン 製造例６　（ａ）で得たケトン（ｎ（６，９ｆ）を、製
造例４ｏ３）と同様にして処理し２つのフラクションを
得た。
極性の小さい方の７ラクシヨンは標題のアゼチジン／の
ηのトランス異性体（異性体Ａ）（１，９８Ｐ、２８％
）を含有していた。その物性は次のとおシ。
Ｉ　Ｒ：　Ｊ’ｎ１ａＸ　（ＣＨＣＬ３　）　３６００
−３１５０．１７４０ｃｒｎ−”ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１
３）　ＣＴ　Ｍ　Ｓ　Ｋ　ｊ　ッテ不ＩＭ瞭になったＭ
ｅ　２　Ｓ　ｌ基を除＜　）０８７（９Ｈ，ｓ）、２．
０１（ＩＨ。
ｄ　、Ｊ　６　Ｈｚ　）　ｐ　２−４３　（３Ｈ、ｓ　
）　、３．４９　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　、Ｊ　２−４Ｈｚ
）、４．２３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４．６Ｈｚ）、４．４０
（ＩＨ，ｄ　。
Ｊ２Ｈｚ）　、　７．１１−７．５５（１５Ｈ，ｒｎ）
。
極性の大きい方のフラクションは標題のアゼチジノン（
９）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（４，０４Ｆ、
５８％）を含有していた。物性は次のとおり。
１７点：　１８３〜１８５℃（酢酸エテル／ヘキサンか
らの針状結晶） Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣＬ３）　３６００−３１５
０．１７３０ｏｎ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）（ＴＭ
ｓでマスクされたＭｅ２Ｓｉ基を除＜　）０．８３Ｃ９
Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７６（ＩＨ，ｂ
ｓ）、３．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２，６Ｈｚ）　、　４
．５８　（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ６Ｈｚ）、７．１８−７．５
１（１５Ｈ，ｍ）−元素分析：ｃ３□Ｈ３７Ｎ２ｏ２ｓ
２ ＣＨＮ　Ｓ 実測値、：　６５．４　６．４　７．２　１０．６％計
算値：　６５．４　６．３　７．２　１０．９％製造例
６（ｃ） 製造例６（ｂ）で得たアルコール（５り（異性体Ｂ）（
３、３４５’　）を製造例２（ｂ）と同様にして処理し
標題のアゼチジノン（支）（２，４９グ、９１チ）を得
だ。
その物性は次のとおシ。
融点：２５０〜２５３°Ｃ（クロロホルム／エーテルか
らの柱状結晶） 工Ｒニジｍａｘ　（ＫＢｒ）　３６４０−３０６０．１
７６０ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．５
７（３Ｈ，ｓ）、３．６１（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ３，４Ｈｚ）、４．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ３Ｈｚ
）、５．２９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４．４Ｉ（ｚ、Ｄ２０交
換でｄ、Ｊ４Ｈｚになる）、６．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ４
Ｈｚ、ｅｘｃｈ、）、７．０４−７．３８（（１５Ｈ，
ｍ）−，７，５８（ＩＨ，ｓ、ｅｘｃｈ、）。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３０□Ｓ２ ＣＨＮ　Ｓ 実測値　６６．３　４．８　８．８　１３．３２％計算
値　６５．９　４．９　８，９　１３．５％製造例６（
ｄ） 製造例６（ｃ）で得だアルコール（５Ｂ）　（２，４９
ｙ　）を製造例１（ｃ）と同様にして処理し標題のアセ
テート（５９）（２，３２Ｆ、８６チ）を得た。その物
性は次のとおり。
融点：２１５℃（分解）（酢酸エテル／ヘキサンからの
板状結晶） ＩＲニジｍａｘ　（ヌジョール）３３７５，１７７０゜
１７５５ｍ−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｇ）　、２．０７（３Ｈ，ｓ）　
、２．６８（３Ｈ９ｓ）、３．５３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ３
，６Ｈｚ）、４．２８（ＩＨ，ｂｓ。
ｅｘｃｈ、）、４．３５（Ｉｎ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、６．
３７（ＩＨ，ｄ。
Ｊ６Ｈｚ）、７．１３−７．４６（１５Ｈ，ｍ）　。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３０３Ｓ２ ＣＨＮ　Ｓ 実測値　６５．５　５．０　Ｂ、０　１２．１％計算値
　６５．２　４．９　８，１　１２．４％製造例６（ｅ
） （３Ｒ８，４ＳＲ）３−４アセトキ７（４〜メチ製造例
６（ｄ）で得たアセテート（５９１（２，０３Ｆ）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類［０）［Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣＬ３）
　３５００゜１７７５．１７５０備−１〕と、クロロエ
ステル（６１）を経由して標題のホスホラン（６２）（
２，６２ｆ、６９チ）を得た。その物性は次のとおり。
融点：２３７〜２３９°Ｃ（ジクロロメタン／メタノー
ルからの板状結晶） ＩＲニジｍａｘ（ＣＨＣＬ３）　１７２５，１６１５ｃ
ｒｎ−’元素分析：Ｃ５５Ｈ４５Ｎ４Ｓ２０７ＰＣＨＮ
ＳＰ 実測値　６８．３　４．５　５．６　６．８　３．３チ
計算値　６８．２　４．７　５．８　６．６　３．２チ
製造例６（ｆ） 製造例６（ｅ）で得たホスホラン（６２）　（２，００
ｙ　）を製造例１（ｅ）と同様に処理して標題の銀塩■
ｌ（１，７０１（：ＩＲ：（ヌジョール）１７５０．１
５９５ｔＴｎ−”〕を得た。
製造例６（ｇ） セトキシ（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−
５−イル）メチル〕ペネムー３−カルボキシレート 製造例６（ｆ）で得だ銀塩（６３）（３５０■）を製造
例１（ｆ）と同様にして処理し下記物性の標題のペネム
（圓（１００■、５０％）を得だ。
融点：１５１〜１５４℃（酢酸エテル／ヘキサンからの
淡黄色針状結晶） Ｕｖ：λｒｎａｘ　（２％　ＣＨＣｌ３　／−ｃタノー
ル）３１２ｎｍ（Ｅｍ７５００）、２６１（１５６１０
）Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　１７９５　、
１７５０　。
１７２０ｃｒｎ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　２．０８（３Ｈ，ｓ　）　
、２．’７５（３Ｈ，ｓ）。
４．１９（ＩＨ，ｄ、さらに小さなカップリングを有す
る。　Ｊ６Ｈｚ　）　、　５．２１及び５．４０　（２
Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ１４Ｈｚ）。
５．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、６．４７（ＩＩ−Ｌ
ｄ、Ｊ６Ｈｚ）　。
７．２６（ＩＨ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ
）、８．１８（２Ｈ。
ｄ、Ｊ９Ｈｚ）− 元素分析：　Ｃ，、Ｈ１６Ｎ４Ｓ　２０□ＨＮＳ 実測値　４７．７　３．５　１１．８　１３．３チ計算
値　４７．９　３．４　１１．７　１３．５係実施例６
（ａ） テレン〕ベネムー３−カルボキシレート製造例６ω）で
得たペネム６４１（３１５”）を実施例１（ａ）と同様
にして処理し２つの生成物を得た。
極性の小さい方の物質は、下記物性を有する、標題のペ
ネム（田）のＺ異性体（１２５■、４７％）を含有して
いた。
Ｍ点：１７４〜１７７℃（クロロホルム／ヘキサンから
のオレンジ色の板状結晶） Ｕｖ：λｍａｘ　（２％ＣＨＣｌ３／エタノール）３０
８ｎｍ（Ｅｍ２５２００）、２６４（２１６３０）工Ｒ
ニジｍａｘ（ＣＨＣｌ３）１７８５．１７１５ｍ−１Ｎ
ＭＲ：δ（ＣＤＣＩｓ）２．８４（３Ｈ，ｓ）、５．３
１及び５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．４Ｈｚ）、６
．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、０Ｈｚ）。
７．３７（ＩＨ，ｄ　、Ｊｏ、８Ｈｚ　）　、　７．３
９（ＩＨ，ｓ　）　、７．’６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．
７Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１□Ｈ１２Ｎ４Ｓ２０５ ＣＨＮ　Ｓ 実測値　４９．１　２，９　１３，２　１５．６チ計算
値　４９．１　２，９　１３，５　１５．４−極性の大
きい方の物質は標題のペネム（６５）のＥ−異性体（４
１ｑ、ｔ５％）を含有していた。物性は次のとおり。
融点：２０５〜２０８℃（ＣＨＣ１３／ＣＨ２Ｃｌ２／
ヘキサンからのオレンジ色の微細結晶状固体）Ｕｖ：λ
ｍａｘ　（２％ＣＨＣ１３／　Ｅ　ｔＯＨ）　、　３０
９　ｎｍ（Ｅｍ　２２４５０）、２６３（１７５９０）
■Ｒニジｍａｘ　（ＫＢｒ’）、　１７８０　、１７２
０ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　、　２．８１
　（３Ｈ，ｓ　）　、　５．３３及び５．４４（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊｌ３．５Ｈｚ）、６．４９（ＩＨ，ｓ）。
６．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊｏ、５Ｈｚ）、７．４５（ＩＨ
，ｓ）、７．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．９Ｈｚ）、８．２
６（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）−マススペクトル：実測
値Ｍ＋４１６．０２５゜Ｃｌ７ＨＩ□Ｎ４０５Ｓ２とし
ての計算値Ｍ４１６．０２５ 実施例６（ｂ） レン〕ペネムー３−カルボキシレート 実施例６（ａ）で得た（Ｅ）−ペネムエステル（６５に
６’２■）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し標
題のナトリウム塩ｆ％）　（１１ｑ　、　２７％）をオ
レンジ色の凍結乾燥固体として得た。物性は次のとおり
であった。
Ｕｖ：λｒｎａｘ（Ｈ２Ｏ）２８０ｎｍ　（Ｅｍ　５７
２９）。
３０６（８，２９０） ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）、２．７２（３Ｈ，８）、６．５
２（ＩＨ，８）。
７．０９（ＩＨ，ｓ）、７．１５（ＩＨ，ｓ）一実施例
６（ｃ） 実施例６（ａ）で得た（ｚ）−ベネムエステル■（９０
■）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、標題の
ナトリウム塩（［ｍ　（２３■、３８％）をオレンジ色
の凍結乾燥固体として得た。物性は次のとおシ。
Ｕｖ：λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２６５ｎｍ　（Ｅｍ　９７４
０）。
３０６（１３９７０） ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）２．７６（３Ｈ，ｓ）、６．５３
（ＩＨ，ｓ）。
７．０９（ＩＨ，ｓ）、７．５１（ＬＨ，ｓ）−製造例
７（ａ） オン 製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン（１）（９，１８？　）を、エテル２−メチルオキサ
ゾール−４−カルボキシレート（３，５６Ｆ）（Ｊ　、
Ｗ−Ｃｏｒｎｆｏｒｔｈ及びＲ、Ｈ、Ｃｏｒｎｆｏｒｔ
ｈ　。
ジャーナル・オン・ケミカル・ンサエテイ（ＪＣＳ）、
１９４９年、９６頁〕と反応させて、下記物性を有する
標題のアゼチジノン０３８）　（６，ｓ　９　ｔ　。
６０％）を得た。
融点：１６３〜１６６℃（酢酸エテル／ヘキサンからの
板状結晶） 工Ｒニジｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１７２５．１６８０ｍ
−１ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳで不明瞭になっ
たＭｅ２−８ｉ基を除＜　）２．４７（３Ｈ，ｓ）、４
．２３（ＩＨ。
ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、４．８９（ＬＨ，ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、６
．９９−７．６７（１５Ｈ，ｍ）、８．００（ＩＨ，Ｉ
Ｉ）　。
元素分析：　Ｃ３３Ｈ３６Ｎｚ０３ＳＳｉＨＮＳ 実測値：　６９．４　６．６　４．９５．５％計算値：
　６９．７　６．４　４．９　５．６優製造例７山） テジンー２−オン 製造例７（ａ）で得たケトン（（至）（６，７９？　）
を製造例４（ｂ）と同様にして処理し２つのフラクショ
ンを得た。
極性の小きい方のフラクションは標題のアゼチジノン（
＠のトランス異性体囚（１，３１４，１９チ）を含有し
ていた。その物性は次のとおシ。
融点：２００〜２０３°Ｃ（酢酸エテル／ヘキサンから
の板状結晶） ■Ｒニジｍａｘ　（ヌジョール）３２５０．１７２５ｃ
ｒｎ−’ＮＭＲ：δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（ＴＭＳにより
不明瞭になったＭｅ２−８ｉ基を除＜　）２．３６（３
Ｈ，ｓ）、３．６１（ＬＨ，ｂｓ）、３．７３−３．８
０（ＩＨ，ｍ）Ｄ２０交換で３７５（ｂｓ　）になる）
、４．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、４．５６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、７．２２−７．５６（１６Ｈ，ｍ）−
マススペクトル：実測値　ＭＨ５７１ 極性の大きな方のフラクションは標題のアゼチジノン霞
の他のトランス異性体（異性体ＢＸ４．２７２．６２％
）を含有していた。この物質には約５チのアゼチジノン
（６９）の異性体Ａが混合していたがその後の合成変換
に使用された。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するこ
とによって純粋の異性体Ｂを得た。その物性は次のとお
υ。
融点：１９６〜１９８°Ｃ 工　Ｒ二　νｒｎａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　１　７　２０
　ｃｎ−”ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセトン）（ＴＭｓによ
って不明瞭になったＭすＳｉシグナルを除＜　）　２．
３ｘ（ａＨ。
ｓ）、３．７３（ＩＨ，ｂｓ、Ｄ２０交換でｄｄ、Ｊｌ
、６．２．９Ｈｚに力る）、４．０８（２Ｈ，ｂｓ　Ｄ
２０交換でＬＨ，ｄ。
Ｊｌ、６Ｈｚになる）４．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、８Ｈ
ｚ）、７．２２−７．５６（１６Ｈ，ｍ） 元素分析：　Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２０３ＳＳｉＣＨＮＳ 実測値　６９．１　６．６　４．９　５．７％計算値　
６９．４　６゜７　４．９　５．６チ製造例７（ｃ） 製造例７（ｂ）で得たアルコール（６９）（異性体Ｂ）
（４，１Ｆ）を製造例２（ｂ）と同様にして処理し、標
題のアゼチジノン（イ）＋（２，８４ｆ、８６％）を得
た。
■Ｒニジｒｎａｘ（ＣＨ２ＣＬ２）　、　３４００　、
１７６５６ｎ−１ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　２．５５
（３Ｈ，ｓ）、３．２０（ＩＨ。
ｂｓ、ｅｘｃｈ、）、３．６３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２．７
，３．５Ｈｚ）。
４．２３（ＩＨ，ｂｓ）、４．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ２．
７Ｈｚ）、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．６Ｈｚ）、７．
１９−７．４０（１５Ｈ，ｍ）、７．６２（ＩＨ，ｄ、
Ｊｌ、０Ｈｚ）。
製造例７（ｄ） 製造例７　（ｃ）で得たアルコール海（２，８４Ｆ）を
製造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題の
アセテート（社）（３，０９ｆ）を得た。
融点：工４７〜１５０℃（酢酸エテル／ヘキサンからの
微細結晶） Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣｌ４）３３８０．１７７０
　ｏｎ　’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）２．０７（３Ｈ，
ｓ）、２．４８（３Ｈ。
ａ）、３．６５−３．８７（ＩＨ，ｍ）、４．２８（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、４．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、６．０
７（ＬＨ，ｄ、ＪｌｏＨｚ）、７．１０−７．５１（１
６Ｈ，ｍ）　。
元素分析：　Ｃ２，Ｈ，、Ｎ２０４Ｓ ＨＮＳ 実測値　６９．７　５．１　５．６　６．４％計算値　
６９．９　５．２　５．６　６．４％製造例７（ｅ） ルオキサゾールー４−イル）メチル）−１−（１リフエ
ニルホスホラニリデンメテル）−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン 製造例７（ｄ）で得たアセテートυ１）（２，６ａｒ）
を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロ
キシエステル類ｐ［ＩＲニジｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）、
３５１０゜１７６０ｃｒｎ−’〕及びそのクロロエステ
ル類（資））〔ＩＲニジｍａｘ　（ＣＨＣｌ３　）　１
７７５　ｃｒｎ　’　）を経由して、標題のホスホ２ン
佇４）（３，１４ｒ、６３チ）［ＩＲニジｎ］ａｘ（Ｃ
ＨＣｌ３）１７２５．１６０５　ｍ−’）に変換した。
製造例７（ｆ） 製造例１　（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩■（１
、，９２ｒ、９５チ）を淡黄色固体として得たそのＩＲ
物性はＬ’ｍａｘ　（ヌジョ　＃）１７２０，１（３０
０σ　であった。
製造例７（ｇ） 製造例７（ｆ）で得た銀塩υ５）（１，９２Ｆ）を製造
例１（ｆ）と同様にして処理し２つのフラクションを得
た。
極性の小さい方のフラクションは標題のベネム怖）の異
性体Ｂ（５５４■、５１％）を含有していた。その物性
は次のとおシ。
融点＝１３７〜１３９℃（酢酸エテル／ヘキサンからの
微細結晶） ＵＶ：　λｍａｘ（２％　ＣＨＣｌ３　／−ｃタノー＋
）、２６１ｎｍ（Ｅｍ　１６３４５）、３１６（９１６
０）Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）　１７９５　
、１７２０　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　、　
２．０９　（３Ｈ，ｓ　）　、　２．４３（３Ｈ。
ｓ）、４３６（ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊｌ、１，１．９，３
．８Ｈｚ）、５．２７及び５．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
ｌ３．６Ｈｚ）、６．１０−６．１３（２Ｈ，ｍ）　、
　７．３３　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊｏ、９Ｈｚ　）　、　
７．５９（２Ｈ，ｄ　。
Ｊ９．４Ｈｚ）、７．６１（ＩＨ，ｓ）、８．２３（２
Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）元素分析：　Ｃ２ｏＨ，７Ｎ３
Ｓｏ。
ＣＨＮＳ 実測値　５２．２　３．７　９．１　７．０チ計算値　
５２．３　３．７　９．１　７．０％この物質は、アル
コール（６９）　（異性体Ｂ）からも誘導された。
極性の大きい方のフラクションは標題のペネム（資））
（異性体Ａ）の純粋でない試料（１００■）を含有して
いた。その物性は次のとおり。
■Ｒニジｒｎａｘ（ＣＨＣｌ３）　１７９０，１７２０
ｃｒｎ−１ＭＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）２．１５（３Ｈ１
ｓ）　、２．４５（３Ｈ２ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）
、４．４５−４．４９（ＩＨ，ｍ）、５．２５及び５．
４０（２Ｈ，Ａ、Ｂｑ、Ｊｌ３．５Ｈｚ）、５．７８（
ＩＨ，ｄ。
Ｊ２．０Ｈｚ）、６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ、５．９Ｈｚ
）、７．３１（ＩＨ。
ｄ、Ｊｌ、０Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈ
ｚ）、７．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊｏ、４Ｈｚ）、８．２３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）。
実施例７（ａ） 製造例７（ｇ）で得たベネム怖）（異性体Ｂ　）（６１
０■）を実施例１（ａ）と同様にして処理し２つの生成
物を得た。
極性の小さい方の物質は、下記物性の、標題のペネム−
の（Ｚ）−異性体（５１８ｗＴｇ、９７％）を含有して
いた。
融点：１９９−２０１℃（ＣＨＣｌ３／　ＣＨ２Ｃｌ　
２／ヘキサンから再結晶、オレンジ色の針状結晶）Ｕｖ
：λｍａｘ　（２Ｓ　ＣＨＣｌ３　／エタノール）２８
７ｎｍ　（Ｅｍ　２７２６０　） ■Ｒニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７８５，１７１０ｃｒｎ−
’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）２．４８（３Ｈ，ｓ）、５
．２８及び５．４５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．６Ｈｚ）
、６．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、１Ｈｚ）。
６．９３　（ＩＨ＋　ｄ　、Ｊ　０．８Ｈｚ　）　、７
−３７　（ＬＨ、ｓ　）　、７．６２　（２Ｉ−１，ｄ
、Ｊ８．７Ｈｚ）、７．７８（ＩＨ，’ｓ）、　８．２
４（２Ｈ，ｄ。
Ｊ８．７Ｈｚ） 元素分析：　Ｃｌ８Ｈ，３Ｎ３ＳＯ６ ＣＨＮＳ 実測値　５４．１　３，２　１０．６　７．６％計算値
　５４．１　３，３　１０．５　８．０％極性の大きい
方のフラクションは、下記物性の標題のペネム−の（Ｅ
）異性体（１７■、３％）を含有していた。
■Ｒニジｒｎａｘ（ＫＢｒ）１７７７．１７１０ｃｒｎ
−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　２．４９　（３Ｈ、ｓ
　）　、　５．３０及び５．４５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ
３．５Ｈｚ）、６．４５（ＩＨ，ｓ）、６．５７（１）
１．ｓ）、７．４２（ＩＨ，ｓ）、７．６１（２Ｈ，ｄ
、Ｊ８．６Ｈｚ）。
８．２５Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、８．６８（ＩＨ
，ｄ、Ｊｏ、６）］、ｚ）。
実施例７（ｂ） ３−カルボキシレート 製造例７（ｇ）で得だベネム轍（異性体Ａ）（８５ｍｇ
　）を、実施例１（ａ）と同様にして処理し、標題のべ
才ム（資）のＺ異性体（２７Ｔｑ）とＥ異性体（２６■
）を得た。これらの物質は実施例７（ａ）で得た物質と
同一物質であった。
実施例７（ｃ） 実施例７（ａ）で得だ（Ｚ）−ペネムエステル（５）（
１ｏｏｑ）を、実施例１（ｂ）と同様にして水素添加反
応に付して標題のナトリウム塩Ｃ７８）　（４９ｆｆ、
　６９％）を黄色の凍結乾燥固体として得た。その物性
は次のとおシ。
ＵＶ：　λｍａｘ　（水）２８６ｎｍ　（Ｅｍ　２０，
０００　）ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）２．４７（３Ｈ，ｓ）
、６．６４（ＬＨ，ｓ）。
７．０５（ＩＨ，ｓ）、７．０７（ＩＨ，ｓ）、８ＪＪ
６（ＩＨ，ｓ）。
製造例８（ａ） アゼチジン−２−オン ジイソプロピルアミン（１，８ゴ、　１２．４　ｒｎｍ
ｏｌ）の乾ｋ　Ｔ　Ｉ（Ｆ　（８０ｔｎｌ　）溶液を一
３０℃でアルゴン雰吐気下、ｎ−ブナルリテウム（１，
７Ｍ、７．３ｍｌ　、　１２．４　ｒｎｍｏｌ　）のヘ
キサン溶液を滴下して処理した。１５分後、その反応混
合物を一７０°Ｃに冷却し、アゼチジノン（１）　（４
，５９ｆ、１０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（８０ｍ１）溶
液を滴下して処理した。さらに１５分後、得られたピン
ク色の溶液を冷却浴からはずし、直ちに、メチル１−メ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレー
ト（１，７５ｆ　、　１２．４ｍｍｏｌ　）　Ｃメチル
プロピオレートを過剰のアジドで処理して製造した（融
点１６１℃）；文献の融点１５９〜１６１°Ｃ（Ｔ、Ｃ
。
Ｔｈｕｒｂｅｒ及びＬ−Ｄ　−Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　、ジ
ャーナルオン・オーガニック・ケミストリイ、Ｊ−Ｏｒ
ｇ−Ｃｈｅｍ−、１９７６年、　４１　、１０４１頁）
〕のＴＨＦ　（１００ｄ）による熱溶液で一度に処理し
た。数分後、反応混合物を冷却浴にもどした。さらに１
０分後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で
クエンチし、次いで製造例３（ａ）と同様にして処理し
、下記物性の標題のアゼチジノン佇９）　（４，７り、
８３％）を得た。
融点：１７０〜１７１°Ｃ（酢酸エテル／ヘキサンから
の板状結晶） ■ＲニジｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ１２）　１７４５　、１６
８０　ｃｒｎ−’ＮＭＲ：、（ＴＭＳでマスクされたＭ
ｅ２Ｓｉのシグナルを除＜　）０．９８（９Ｈ，ｓ）、
４．０４（３Ｈ，ｓ）、４．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、５
Ｈｚ）、５．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、５Ｈｚ）、７．０
２−７．６５（１５Ｈ，ｍ）、７．８９（ＩＨ，ｓ）元
素分析：　Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４０２ＳＳｉＣＨ，ＮＳ 実測値　６７．５　６．３　９．７　５．５％計算値　
６７．６　６．３　９．９　５．６チ製造例８（ｂ） ）を、製造例４（ｂ）と同様にして水素化硼素ナトリウ
ム（６４２Ｗ、１６．９０ｍｍｏｌ）で処理し２つのフ
ラクションを得た。
極性の小さい方のフラクションは標題のアゼチジノン（
酒のトランス異性体（異性体Ａ　）　（１，１２Ｆ。
２３％）を含有していた。物性は次のとおシであった。
融点：２２１〜２２２℃〔酢酸エチルからの棒状結晶（
ｒｏｄｓ）） ■Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）　３６００−３５
００．１７４０ｏｎ−’ＮＶｉＲ：δ（ＣＤＣｌ２）　
０．３０（６）ｉ、ａ）、０．９６（９Ｈ。
ｓ）、１．９４（ＩＩ（、ｄ、Ｊ４．１１（ｚ）、３．
３４（ＩＨ，ｂｓ）３．８４（ＩＨ，ｂｓ、δ、１９４
のイラディエーシＥ７でｄ　、　Ｊ　１．’／　Ｈｚに
なる）４．０１（３Ｈ，ｓ）、４．５４（ＩＨ。
ｄ、Ｊｌ、７Ｈｚ）、７．１８−７．４９（１５Ｈ，ｒ
ｎ）、７．９０（ＩＨ。
Ｓ） 元素分析：Ｃ３□Ｈ３８Ｎ４０□５ＳｉＣ，ＨＮ　Ｓ 実測値　６７．４　６．８　９．６　５．４チ削算値　
Ｃ７，４６，７９，８５，６チ極性の大きい力のフラク
ションは標題のアゼチジノン制）の他のトランス異性体
（異性体Ｂ）（３，０１２，６２％）を含有しでいた。
物性は次のとお９゜■Ｒニジ１ｎａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２
）　３６００−３４００．１７３５ｃｒｎ−’ＮＡ″ノ
Ｒ：　δ　（ＣＤＣ１３）　−０，０４（３Ｈ，ｓ　）
　、０．０５（３Ｈ。
ｓ）、０．７８（９）ｆ、ｓ）、２．５７（ＬＨ，ｄ、
Ｊ８．５Ｈｚ）。
３．６２（ｕｉ、ｄａ　、Ｊｌ、６　、５．９Ｈ７）　
、３．９７（３Ｈ１８）　１４．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
６．０，８．５Ｈｚ）、４．４６（ＩＨ，ｄ　。
Ｊｌ、７Ｈｚ）、７．１５−７．５８（１６Ｈ，ｍ）　
。
製造例８（Ｃ） ３．０１ｒ）を、製造例２（ｂ）と同様にして処理し、
下記物性の標題のアセチジノン（８ｉ１（２，２７ｊｉ
’、　９４チ）を得だ。
工Ｒニジｍａｘ（ＣＩ（２Ｃ１２）３６００−３４−０
０．１７６５ｃｆ＋＋−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）　
、３．４７（ＩＨ９ｄ　、Ｊ４．９Ｈｚ）。
３．６３（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊｌ、０，２．７，５．２Ｈ
ｚ）、４．１６（３Ｈ−。
ｓ）、４．３１（ＩＨ，ｂｓ）、４．６０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ２．７Ｈｚ）。
５．２５（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ５．１．５．１Ｈｚ）　、
　７．１５−７．４６（１５Ｈ。
ｍ）　、　７．６３　（ＩＨ、Ｂ　）　。
製造例８（ｄ） 製造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題の
アセテート曽（２，３１１，９７％）を得た。
Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　３４００　、１
７７５　。
１７４０　（ｓｈ）６ｎ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｇ）　２．１１　（３Ｈ，ｓ　）
　、　３．８３　（ＩＨ。
ｄｄｄ、Ｊｌ、１，２．７，６．５Ｈｚ）、４．１１（
３Ｈ，ｓ）、４．１７（ＩＨ，ｂｓ）、４．６９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ）、６．１７（ＩＨ。
４、Ｊ６．４Ｈｚ）、７．１４−７．６２（１６Ｈ，ｍ
）　。
製造例８（ｅ） ル）−４−）リテルテオアゼテジンー２−オン製造例８
（ｄ）で得たアセテート（財）（２，２ｒ　）を、製造
例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシエス
テル類０３３）　（Ｉ　Ｒ：　Ｉ’ｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ
１２）３５００　。
１７７５．１７５０ｃＩｎ−’］及びそのりｏ　ｏ　ｘ
　ステ／ｌ／類（ＩＲニジｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　１
７８０　、１７５０ｃｆｎ−’）を経由して、標題のホ
スホラン（８４）（２，９Ｅｌ、７１チ）（Ｉ　Ｒ：　
νｒｎａｘ　（ＣＨ−２Ｃ１２）　１７５０　、１６２
０ｃｍ−’：）に変換した。
製造例８（ｆ） ジクロロメタン（１−）とメタノール（１０Ｗｌｔ）と
の混合物中のホスホラン（８４１（９５１”？　＋　１
ｍｍｏｌ）を室温下アルゴン雰囲気下で、ピリジン（０
，１０５ｙｄ　、　１．３　ｍｍｏｌ）と、硝酸銀のメ
タノール溶液（０，１５Ｍ　、　８．７ｖｌ　、　１．
３ｍｍｏｌ）とで処理した。３０分後その反応混合物を
蒸発させて粗の銀塩（（５）を得た。この物質はその後
の合成変換に充分な純度のものであった。
製造例８（ロ）） ルー　４１ル）　メチル〕ベネムー３−カルボキシレー
ト 製造例８（ｆ）で得た粗の銀塩（８５）を製造例１（ｆ
）と同様にして処理し、下記物性の標題のベネム（支）
）（２２７ｖｑ、５２％）を得た。
Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　１７９５　、１
７４０　。
１７２０．１６０５Ｌｙｎ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　２．０９（３Ｈ，ｓ）　、
４．０９（３Ｈ。
ｓ）、４．５６（ＩＨ，ｂｓ）、５．２８及び５．４３
（２Ｈ，ＡＢｑ　。
Ｊｌ３．５Ｈｚ）、７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．４Ｈｚ
）、７．２３（ＩＨ，’ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ）、７．３６
（ＬＨ，ｄ、Ｊｏ、７Ｈ，ｚ）、７．６０（２Ｉ（、ｄ
、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．６７（ＩＨ，ｓ）　、　８．２
４（ＩＩ−Ｉ、ｄ。
Ｊ　８．７Ｈ７，）　一 実施例８（ａ） （ｓＲ８）ｐ−二トロベンジル６−（１−メチル）ベネ
ム−３−カルボキシレート 製造例８（ｇ）で得だベネム（ｌｆｉ）　（２１７■）
を実施例１（ａ）と同様にして処理し、標題のベネム（
８７ａ）のＺ−異性体（１６０■、８５チ）を得た。
その物性は次のとおり。
Ｉ　Ｒ：　ｌ’ｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）１７８０　．１
７１５　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）４．１５（
３Ｈ，ｓ）、５．２９及び５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
ｌ、３．６Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊｏ、８）ｉ
ｚ）。
７．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、０Ｈｚ）、７．３９（ＩＨ
，ｓ）、７．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．７
２（ＩＨ，ｓ）、８．２４（２Ｈ，ｄ。
Ｊ８．８Ｈｚ） マス、Ｘベクトル：　実測値　Ｍ＋３９９．０６３７　
。
Ｃ１□Ｈ１３Ｎ５０５Ｓ　としての８１４値Ｍ３．９９
．０６３８ また材；題のベネム（８７ｂ）の（Ｅ）−異性体（５チ
）も得られた。その物性は次のとお９゜Ｉ　Ｒ：　νｎ
〕ａｘ（ＫＢｒ　）　１７５０，１７１０，１６００ｃ
ｒｎ−’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＨＣ１２）　４．１７（
３Ｈ，ｓ）、５．３１及び５．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
ｌ３．６Ｈ７）、６．４８（ＩＨ，ｄ。
ＪＯ，，６Ｈｚ）、６．９４（ＩＨ，ｓ）、７．４５（
Ｌ）Ｉ、ｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、
８．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｉ（ｚ）。
８．７４（ＩＨ，Ｓ） マススペクトル：　実測値　Ｍ”３９９．０６３２　。
Ｃ１７Ｈ１□Ｎ５０５Ｓ　とし、ての 計算値　Ｍ３９９．０６３８ 実施例８（ｂ） （５Ｒ８）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−メチル−）ベ
ネム−３−カルボキシレート 実施例８（ａ）で得た（Ｚ）−ベネムエステル（８７ａ
）（１５０■）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加
し、標題のナトリウム塩（８８ａ）（８０■、７４チ）
を黄色の凍結乾燥固体として得た。物性は次のとおシで
あった。
Ｕ■：λｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　２８２ｎｍ　（Ｅｍ　１
９，８８０）ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）　４．１３　（３Ｈ
，ｓ　）　、　６．６２（ＩＨ，ｓ　）　。
７．０７（ＩＨ，ｓ）、７．２１（ＩＨ，ｓ）、８．１
６（ＩＨ，ｓ）。
実施例８（ｃ） 実施例８（ａ）で得た（Ｅ）−ベネムエステル（８７ｂ
　）（４５■）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加
し、標題のナトリウム塩（８−８ｂ）（１７ｖ９．５３
％）を黄色の凍結乾燥固体として得た。その物性は次の
とおシ。
Ｕ■：　λｍａｘ（水）２８５ｎｍ（１２，５８２）工
Ｒニジｍａｘ（ＫＢｒ）　１７５１　、１６０４　ｂｒ
　。
１５５４　ｂｒ　ｔｙｎ−’ ＮＭＲ：δｐｐｍ　（Ｄ２０）　４．１３（３Ｈ，ｓ）
　、　６．４７（ＩＨ２ｓ）　、　６．９０（ＩＨ，ｓ
）　、　７Ｌ１３（１）ｉ、　ｓ）、８．６９（ＩＨ，
ｓ）−製造例９（ａ） チオアゼチジン−２−オン ｘ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（１）　（９，１８ｔ　）を、製造例
４（ａ）に記載の方法を用いて、エチル５−メチル−１
，２，４オキサジアゾ−／Ｉ／−３−カルボキシレート
（３，７６ｔ　）　（Ｈ，Ｈｉｌｌｍａｎ　、Ｈ−Ｐｉ
ｅｃｈｏｔａ及びＷ　、　Ｓｃｈｗｉｅｒｓｈ　、　Ｃ
ｈｅｍ　−Ｂｅｒ　−−１９６１年、９４．７５７頁）
と反応させて、下記物性の標題の化合物＠（５，２４ｒ
、４７％）を得た。
融点：１５６〜１５８℃（酢酸エテル／ヘキサンからの
板状結晶） Ｉ　Ｒ：　ｌ’ｍａｘ（ＣｕＣｌ２）１７２５．１７０
５ｏｎ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳで不明瞭
になった　Ｍｅ　２　Ｓ　ｉ基を除（）　０．９８（９
Ｈ，ｓ）、２．６］、（３Ｈ，ｓ）、　４．５７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、４．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、
７．０２−７．６９（ｘｓｎ、ｍ） 元素分析：Ｃ３□Ｈ３５Ｎ３０３ＳＳｉＨＮＳ 実測値　６７．１　＆４　７．４　５．６％計算値　６
７．４　６．２　７．３　５．６％製造例９（ｂ） 製造例９（ａ）で得たケトン艇（５，２，６ｆ’　）を
製造例（４ｂ）と同様にして処理し２つのフラクション
を得た。
極性の小さい方のフラクションは標題のアゼチジノン□
□□のトランス異性体（異性体Ａ　）　（２，２３ｆ。
４２％）を含有していた。その物性は次のとお９゜Ｉ　
Ｒ：　ｌ’ｍａｘ（Ｃ’Ｈ２Ｃ１２）３６５０−３１４
０　。
１７２０ｃｍ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳで不明瞭になったＭ
ｅ２Ｓｉ基を除＜　’）０．９０（９Ｈ，８）、２．１
７−２．４５（ＩＨ，ｂ　。
ｅｘｃｈ）、２．４８（３Ｒ，ｓ）、３．５−３．８３
（２Ｈ＋ｍ、Ｄ２０某換テシャープになる）、４．５１
（ＩＨ，ｄ、Ｊ３Ｈｚ）７．０１−７．５５（１５）（
、ｍ） マススペクトル：　実測値　ＭＨ５７２極性の大きい方
のフラクションは標題のアゼチジノン（！（財）の他の
トランス異性体（異性体Ｂ）（１、９５ｒ　、　３７％
）を含有していた。その物性は次のとおり。
Ｍ点：　１０８〜１１０°Ｃ（Ｂ［ｌエテル／ヘキサン
からの板状結晶） Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＪ（２Ｃ１２）　３６００−３
２５０　。
１７４０画−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ２）（ＴＭＳで不明瞭になったＭ
ｅ２Ｓｉ基を除＜　）　０−８４　（９Ｈ、ｓ　）　、
２．４５　（３Ｈ、ｓ　）　＋　２．５０−２，８０（
ＩＨ，ｂ、ｅｘｃｈ）、３．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ６Ｈ
ａ。
３Ｈｚ　）３．９４−４．１５（ＩＨ，ｂ　Ｄ２０交換
でｄＪ６Ｈｚにシャープになる）４．１９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ３Ｈｚ）、６．９８−７．５５（１ｓＨ，ｍ）。
製造例９（ｃ） ン 製造例９（ｂ）で得たアルコール（ｎ（異性体Ｂ）（１
，８３２）を製造例２（ｂ）と同様にして処理し、下記
物性の標題のアゼチジノン（９１）（１，４６Ｆ　、１
００チ）を得た。
融点：　１９６〜１９９℃（クロロホルム／ヘキサンか
らの針状結晶） Ｉ　Ｒ：　νｍａＸ　（ＫＢｒ）　３２０１，３０８４
．１７５８ｃｍ−’ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）２７１（
３Ｈ，ｓ）、３．５３（ＩＨ，ｄ。
Ｊ５Ｈｚ、ｅｘｃｈ、）、３．６６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ６
．３Ｈｚ）４．２４（ＩＨ，ｂｓ）、４．６８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、５．２６（ＩＨ。
ｄ　ｄ　、　Ｊ　５　、３Ｈｚ　、　Ｄ２０交換でｄ、
Ｊ３Ｈｚになる）７．１９−７．４１（１５Ｈ，ｍ）− マススペクトル：　実測値　ＭＨ４５Ｂ製造例９（ｄ） ン 製造例９（ｃ）で得たアルコール（９１１（１，ｏｏｆ
）を製造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標
題のアセテート（９２）（６９０■、６．３％）を得た
。
融点：１５２〜１５３°Ｃ（）ルエン／ヘキサンからの
針状結晶） ■Ｒニジｒｎａｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　３４００　、１７
８０ｃｍＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　２．１２（３Ｈ，
ｓ）　、　２．６７（３Ｈ，ｓ）。
３．７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ７，４Ｈｚ）、４．３４（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）。
４．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、６．２７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ８Ｈｚ）。
７．２６−７．５８（１５Ｈ，ｍ）− 元素分析：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ３０４Ｓ （、ＨＮ　Ｓ 実測値　６７．５　５．１　８．６　６．４％計算値　
６７．５　４．９　８．６　６．４％製造例９（ｅ） ン 製造例９（司で得だアセテ−１ｉｎ（７３０■）を、製
造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシエ
ステル類ｆ％）［ＩＲニジｍａｘ　（ＣＨＣ１３）　３
５０５　。
１７６０　ｃＭ−’）及びそのクロロエステル類（９４
）ＣＩＲ；νｍａｘ　（ＣＨＣＬ３　）　１７９０　ｃ
ｍ−’　］を経由して、標題のホスホラン（９５）　（
５７０ｑ　、　５３饅）ＣＩＲニジｎ１ａｘ　（ＣＨＣ
Ｌ３）　１７２５　、１６０５ａｎ−Ｊに変換した。
製造例９（ｆ） （３，ＲＳ　、４ＳＲ）銀３−〔アセトキシ（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル
）−１−（１−ｐ−二トロベンジルオキ製造例１（ｅ）
と同様にし７て処理し標題の銀塩（イ））（５１１Ｍ９
．９１％）を得た。
製造例９（ロ）） キシレート 製造例９（ｆ）で得た銀塩制）（５ｔｌ＋ｖ）を製造例
１（ｆ）と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム
（資）（５３■、６６チ）を得だ。
融点：１４７〜１４９°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから
の板状結晶） Ｕｖ：λｍａｘ　（２％ＣＨＣｌ３／エタノール）３１
４ｎｍ（Ｅｍ　７４４６）、２６０ｎｍ（Ｅｍ１３１２
８）ＩＲニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７８９，１７５３．１
７１５ｚ　’ＮＭ’Ｒ：δ（ＣＤＣ１３）　２．１（３
Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）。
４．４６（ＩＨ，ｄ　、ｄ　、ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ　、２
．２Ｈｚ　、０．８Ｈｚ）。
５．２７及び５．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．５　）
　、５．９８（ＩＨ。
ｄ　、Ｊｌ、９Ｈｚ）、６．３７（ＩＨ，ｄ　、Ｊ３．
７　）、７．５２（ＩＨ。
ｄ　、Ｊｏ、８　）、７．５８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ８．８
Ｈ，ｚ）、８．２３（２Ｈ。
ｄ、Ｊ８．７）。
元素分析：　Ｃ１ｇＨ２６Ｎ４０ＢＳ ＨＮＳ 実測値　４９．５　３．４　１２．１　６．７チ計算値
　４９．６　３，５　１２．２　７．０％実施例９（ａ
） 製造例９（ｇ）で得たベネム（９７１（１１５■）を実
施例１（ａ）と同様にして処理し、下記物性の標題のベ
ネム（’Ｊ８）　（９９■、１００チ）を得た。
融点：１６５〜１６８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから
の微細針状結晶） Ｕ■ニジｍａｘ　（２％ＣＨＣｌ３／　ＥｔＯＨ）　３
０３　ｎｍ（Ｅｍ　１０９１５）、２４３ｎｍ（Ｅｍ２
２９５４）ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）２６４（３Ｈ，ｓ
）、５．２’９及び５．４４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ３．
５Ｈｚ　）＋　６．５８　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ　６．９
Ｈｚ）。
７．４０（：１．Ｈ，ｄ、Ｊｌ、１Ｈｚ）、７．４０（
ＩＨ，ｓ）、７．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、８
．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１□Ｈ，３Ｎ４０６Ｓ ＨＮＳ 実測値　５１．０　３．１　１３．８　７．８％計算値
　５０．９　３，３　１４．０　８．０％実施例９　（
ｂン 実施例９（ａ）で得たベネムエステル［（３０■）を実
施例１　（ｂ）と同様にして水素添加し、下記物性Ｕ■
：λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２９Ｏｎｍ　（Ｅｍ　５，３００
）。
２４０（１４，４００） ＮＭＲ：δ（Ｄ２０）　２．６３　（３Ｈ，ｓ　）　、
　６．６２Ｏｎ、ｄ、、ｙｏ、６Ｈｚ）、７．１１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．１４（ＬＨ，ｄ　、ＪＯ１７Ｈｚ）。
製造例ｉ　ｏ　（ａ） エテ／ｌ／１，２．４−）リアシー／ｌ／−３−カルボ
キシレート塩酸塩 −Ｉ−タ／−１ｖ（４００ｍ）に溶解した１、　２．４
−トリアシー／ｌ／−３−力ｐポキシレート（１６７）
（Ｇ。
■、　Ｃｈｉｐｅｎ及びＶ、　Ｙａ、　Ｇｒｉｎｓｈｔ
ｅｉｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　
ＣＯｍｐｄ、　（ＵＳＳＲ）、　、１，４２０　（１９
６５）　）を塩化水素ガスで飽和した。この飽和中に過
熱がおこるのをさけるために水浴冷却を行い、反応混合
物を３日間攪拌しながら放置した。沈澱した生成物を戸
数し、冷エタノールで次いでジエチルエーテルで洗浄し
、減圧乾燥して１２１の生成物を４８％収率で得た。そ
の正物性はｙｍａｘ　（ヌジョーμム／Ｉ／）１７５４
σ　であった。
製造例１０（１）） 製造例１０（ａ）で得た塩酸塩（１０グ）のエタノ−／
Ｉ／（３（１＋Ａ’）溶液を少量づつ、金属ナトリウム
（２，６９）のエタノ−〃溶液に加えた。その反応混合
物を１時間攪拌した後、沃化メチル（１Ｍ’　）を添加
した。得られた反応混合物を２４時間攪拌しながら放置
した後、蒸発させ、温エタノーｐ中に入れ、５０％の蒸
留水を加え、次いでアンノく−ライト工ＲＡ−４０（Ｃ
１）のカラムを通過させたＱフラクションを合し蒸発さ
せた。残渣を熱酢酸エチルで抽出し濾過した０酢酸エチ
ルで結晶化させて、下記物性の所望の生成物４．３ｒ　
（４９％収率）を得たＯ 融点：　１１５℃ ＮＭＲ：　δ（ＣＩＸ：１３）　１．４３　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ’７Ｈｚ　）、　４．０３（３Ｈ，Ｓ）、　４．
４３（２Ｈ，ｑ、　Ｊ７Ｈｚ）及び８．１９（，１Ｈ，
Ｂ）。
製造例１０（Ｑ） １−ｔ−ブチμジメチμシリ／Ｌ／−４−）ジチルチオ
アゼチジン−２−オン（１）　（１０，７４Ｆ　）を、
製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、熱’Ｉ’ＥＩＦ
　Ｃ約２０コ）中のエチ１ｖ−１−メチ／Ｌ’　−１，
２，４−トリアシー／ｌ’−３−力μボキシレート（２
，７］Ｐ）と反応させて、下記物性の標題の化合物（９
９ａ）８．７７２（６６％収率ンを得た。
融点：１８０−１８２℃ 工Ｒ：ｖｍＢ、、ｘ（ｙジョーμム／Ｌ／）ユッ５１及
び１６９３　ａｍ　” ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　０．３３（６Ｈ，Ｂ）、　
０．９８（’９Ｈ，Ｂ）。
３．８１（３Ｈ，Ｓ）、４．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ
）。
４゜８７（ＩＨ，（１，Ｊ２’Ｈｚ）、６．７−’７．
４（１５Ｈ，ｍ）。
及び’ｉ’、９２（ＬＨ，Ｓ）。
製造例１０　（ｄ） ２〜オン 製造例ｔｏ（ｃ）で得たケトン（９９ａ）（８，８ｆ）
を水性ジオキサンに溶解し、これに水素化硼素ナトリウ
ム（２２）を２時間かけて少しづつ加えて処理した。３
時間後、反応混合物を酢酸エテ〃で稀釈し、次いで種酢
酸、プライン及び飽和度酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
た。実施例３（ｂ）と同様にして精製し２つのトランス
異性体を得た。
標題のアゼチジノン（ユＯＯ）の極性の大きい方の異性
体く異性体Ａ）を２８％収率で２．４８５’単離した。
その物性は次のとお）０ 融点：１５２−１５４℃ 工Ｒ：　νｍａＸ　（ＫＢｒ）　３４３１．１７４７及
び１７２５ｃＩｎＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）ロッキング
ジグ−）−ｙｖ　（ｌｏｃＫ４ｎｇｓ：ｈｇｎａｌ）で
不明瞭になったＳｉ、Ｍ３ピーク。
０．７８（９Ｈ，Ｓ）、１．６−２．５（ＬＨ，ｂｒ、
）＋　３．７１−３．８７（４Ｈ，ｍ）、４．１４（Ｌ
Ｈ，ｂｒ、ｄ、、Ｊ６Ｈｚ　）、４．３２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ２　Ｈｚ　）、７．１−　’７．７１（１５Ｈ，ｍ）
及び？、’７５　（ＩＨ，Ｓ　）　、（ＤｚＯの添加に
よって、ＪＬ６−２．５におけるｂｒｓを交換させまた
Ｊ４．４におけるｂ工゛ｄをシャープにした〕 一トリチルチオアゼチジンー２−オン 製造例１０　（（１）で得たアルコールＢｏｏｊ（異性
体Ａ　）＜２．２３ｔ）を、製造例２（ｂ）と同様にし
て処理し、下記物性の標題の７ゼテジノン（１０１）（
１５５Ｆ、８７％）を得た０ 融点：２５１℃（分解） 工Ｒ：　νｍａＸ　（ＫＢｒ）　３３９０及び１７６１
ｃＩｎＮ１詣：δ（ＤＭＳＯ、ｄ６／Ｄ２０）　３．５
５　（ＩＨ，（１（１，Ｊ３及び４Ｈｚ　）　、　３．
８６　（３Ｈ，Ｓ　）、　４．４１’（１Ｈ，（１，Ｊ
３Ｈｚ）、４．８２（ＬＨ，（１，Ｊ　４Ｈｚ）、’７
．０８−７．４６（１５Ｈ，ｂｒ　ｓ）及び８．４０　
（１比Ｓ　）。
製造例１Ｏ（ｆ） 製造例１０　（ｅ）で得たフル：ｆｆ−Ａ／（１０１）
（１，５３２）をジクロロメタン中に懸濁させ、次いで
反応は常温で２．７５時間行わせ溶離剤として酢酸メチ
ρ−を用いるクロマトグラフィに付すこと以外製造例１
（Ｃ）と同様にして処理した。その結果標題のアゼチジ
ノン（１０２）　（１，５１’、９１％）を結晶性固体
として得た。その物性は次のとおシ。
融点：　１７２−１’７５℃ ＩＲ：　ｐｍａｘ　（ヌジョー７レム＃）１γ８１．１
７６０及び１７３３σ ＮＭＲ：　Ｊ（ＣＤＣＩ、）　２．０９（３ｆ（、Ｂ）
、　３．６３−３．９７（４Ｈ。
ｍ）、　４．１（ｌｎ、ｂｒ　８）、４．６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ　３Ｈｚ１６．１６（ＩＨ，（１，Ｊ　５Ｈｚ　）
、　６．９−７．５（１５Ｈ，ｍ）及び７．９４（ＩＨ
，８）。
製造例１０（ｇ） 製造例１０（ｆ）で得たアセテート（１０２）　（１，
４２７）を、製造例１　（（１）に記載の方法を用いて
、そのヒドロキＳ／　エステ／ｌ’頚（１０３）（工Ｒ
：　νｍａＸ　（ＣＨＣＬ３）１’７’７４及び１７５
０　Ｓｈｃｍ　、：］とそのクロロエステル類（１０４
）とを経由して、標題のホスホラン（１０５）（２，１
Ｆ、７７％収率）　（ＩＲ：　νｍａＸ　（ＣＨＣＩｇ
）１７５０及び１６１０．）に変換した０製造例１０　
（１１） （３Ｒ８，、４ＳＲ）銀３−（（１−メチ／ｖ−１，２
，４−トリアシー／Ｌ／−３−イμ）アセトキシメチル
〕−１−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカｐポニ〜−
１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）一番−トリ
チルチオアゼチジン−２−オン製４例１０（ｇ）　で’
４ｆｃ＊スホラン（１０５）（２，３４ｒ）を、製造例
１　（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩（１０６）（
１，６９ｔ、８４％収率）を得た。
製造例１０　（１，） （５Ｒ８，ａＳＲ）ｌ＞−−＝−トロヘンジ）ｖ６−（
（１−メチル−１，：２．４−）リアシー／Ｌ／−３−
イル）−アセトキシメチル〕ベネムー３−カμボキシレ
ート製造例１０（ｈ）で得た銀塩（１０６Ｈ１，ａ９ｔ
）を製造例１　（ｆ）と同様にして処理し、下記物性の
標題のベネム（１０７）（０，７８Ｆ、８２％収率）を
得た。
融点二１５０℃（分解） ＵＶＳ　λｍａＸ　（ｘ−１１／−１ｖ）　２６２（Ｅ
ｍ　１４，０６８）及び３１６　ｎｍ（Ｅｍ　９，３１
’７）工）ｊ　：　νｍａＸ　（ヌジョーμム／ｖ）１
７９３．１７３９及び１７０５側 ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣＩ、　）　２．１３　（３ｆ（、
Ｓ　）　、　３．８８　（３Ｈ，Ｂ　）。
４．３２−４．５５（Ｉｆ（、ｍ）、　５．２０及び５
．４７（２Ｈ。
ＡＢｑ、Ｊ　１６Ｈｚ）、６．０３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
、６．３６（ＩＨ，（１，Ｊ　４Ｈｚ）、７．２９（１
Ｈ，Ｓ）、７．３−８．１６（芳香族）及び８．２３（
ＩＨ，８）。
実施例１０　（ａ） 製造例１Ｏ（１）で得たベネム（１０７）（ｏ、７ｓｆ
）を、実施例１　（ａ）と同様にして１，８−ジアザビ
シクロＣ５，４，０）ウンデカ−１−エンで処理した０
似し一４０℃で１５分後、その反応混合物を許過した０
沈澱した生成物を冷ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で
乾燥して、下記物性の標題のベネム（１０Ｂ）を黄色固
体（０，４５ｆ、６６％収率）として得た０融点：１９
７℃（分解） Ｕｖ　：　λｍａＸ　（ＣＨＣＩ３／−Ｃり／−／Ｌ’
）２７ｇ（Ｅｍ２１．４２６）及び３１１ｎｍ（ｊ−ｎ
ｆｌ、　）工Ｒ：　＃ｍａＸ　（ＫＢｒ）　１７８１及
び１７１６ｃＩｎＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ３）　３．９７
（３Ｈ，Ｓ　）、　５．２９及び５．４６（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ１３．６Ｈ２）、６．５８（ＩＨ，ｄ、ＪＯ，９
８Ｈｚ）、７．１２（ＬＨ，Ｓ）、７．３８（ＬＨ，Ｓ
）。
７．６３及び８．２５　（４Ｈ、ＡＡ’　ＢＢ’、　Ｊ
　８．８　Ｈｚ　）及びａ、ｏａ　（ｌｎ、　ｓ　）。
実施例１０　（１）） ベネム−３−カルボキシレート 実施例１０（ａ）で得タヘネムエステ／Ｌ／（１０８）
（０、］Ｊ）を、実施例１（ｂ）と同様にして水素添加
し、標題のナトリウム塩（１０９）を黄色の凍結乾燥固
体（２７■、３２％収率）として得た。その物性は次の
とおシ・ ＵＶ：λｍａＸ　（Ｈｚ０）　２７４（Ｅｍｌｌ、１５
４）及び３７５ｎｍ　（Ｅｍｌ、０２９　） ＸＢ：　Ｌ／ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７５５及び１６０
０　ａｒｒＮＭＲ：　δ（Ｄ２０）３．９５（３Ｈ，Ｂ
）、６．５９（ＩＨ，８）。
７．０６（ＩＨ，８）、　７．１（ＬＨ，Ｓ）及び８，
３９（ＩＥ（、Ｓ）。
製造例２（ｅ）で得た銀塩（１８）　（０，４０Ｏｆ）
を乾燥ジクロロメタン（ｚ５ｍ／）中に懸濁させ、次い
で攪拌しながら水浴中で冷却した。ピリジン（１１４μ
りを添加し、次いでｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
アセチルクロリド（０，５０９ｆ）（ヨーロッパ特許第
０１２０６１３　Ａ　、ビーチャム社）の乾燥ジクロロ
メタン（５ｄ）溶液を加えた。攪拌を水浴温度で２０分
間続けた。得られた懸濁液をケイ藻土で許過し、酢酸エ
チルで充分洗浄した。ｔＰｌｉｆｌをｌ規定の塩酸、プ
ライン、飽和炭酸水素ナトリ′　ラム溶液及びグライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸
発させ、残渣をシリカゲル＜１ｏＢのクロマトグラフィ
に付した。５０〜１００％酢酸エテｉＶ　／ヘキサンの
溶離剤で傾斜溶離して、標題の化合物（１１０）を無色
の油状物〔０，２２８ｒ；工Ｒ：　ｌｉｍＦＦＬＸ　（
ＣＨ２Ｃ１２）　１７６０％　１６９５．１６２５．１
６０８ｃｍ’、）として得た。
！１ＩｌＩ造例１１（ａ）カら得た＊ス＊　ラン（１１
０）　（０−２２８２）を乾燥トルエン（ｘｏｏｙ）に
溶解し、アルゴン雰囲気下で２．５時間還流した。冷却
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（６り
）のクロマトグラフィに付した。５０％酢酸エテル／ヘ
キサンで溶離して、標題の化合物（Ｉｌｌ）（０，１４
２２）を無色の油状物〔工Ｒ：　ｖｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ
１２）　１’７９２．１７３５．１７１２．１６ｏ８ｃ
１ｎ　〕として得た。
製造例１１　（０） ルポキシレート 製造例１１　（１））で得たｔ−プチルジフェニ／ｌ／
Ｖ！Ｊルｘ＝テｚＬｚ（ｉｌｌ）（０，１４２２）を乾
燥ＴＨＦ（２５ａ）に溶解し、攪拌しながら水浴中で冷
却した。
木酢酸＜３５ｍｙ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオライド（ＴＦＴＦの１Ｍ溶液の２５５μｌ）とを
添加し、次いでその溶液を水浴温度で３０分間攪拌した
。酢酸エチルを加えその有機溶液をグライン、飽８１炭
酸水素ナトリウム溶液及びグフィンで洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させて除去し残渣を
シリカブ１ｖ（６ｆ）のカラムクロマトグラフィに付し
た０７５−１００％酢酸エテＩＶ／ヘキサンで傾斜溶離
しジエチルエーテルでトリテユレートして標題の化合物
（１１２）を白色固体（０，０７４１）として得た。そ
の物性は次のとおシ。
ＵＶ　：　λｍａ、Ｘ　（ＣＨ３ＣＮ）Ｓ１８ｎｍ（Ｅ
　８５８１　）、２６５ｎｍ（Ｅ　１０８５Ｂ） 工Ｒ：　ｐｍａＸ　（ＫＥｒ）１７８４．１７２６、ｌ
’７００，１６０４、ｘ５７３．１５２２ｃ＋＋＋ ＮＭＲ：　ａＨ（ｄ−ＤＩＶｉＦ）２．０６（３Ｈ，８
，ＣＯＭｅ）、ａ、Ｂａ（Ｓ、　ＮＭｅ）、　４．５４
（ＩＦＩ、　ｄ（１，Ｊｌ、９及び５．９ｆ（Ｚ、　６
−Ｈ）、　４．７’？（２Ｈ，ブロードｓ、０Ｈ２０Ｈ
）１５．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ４．２ＥｉＺ、Ｃｏ２Ｃ
Ｈａ）、５．４９（ＬＨ，α、Ｊ１４．１Ｈｚ、Ｃ０２
ＣＨｔ））、５．’ｉ’４（ＬＨ，ｃｌ。
Ｊｌ、’７ＥｒＺ、　５−Ｈ）、　６．０８　（ＬＨ，
ブロードｒｅｓ、　。
０ｉ（）、６．２１（ＬＨ，ｄ、、Ｊ５．９Ｈｚ、５−
Ｈ）、７．５６（ＬＨ，Ｓ、ピラシーｚｕ−Ｈ）、７．
７８（２Ｈ，ｃＬ、Ｊ８．７Ｈ２，芳香族ＰＩ）、　７
．８６（ＩＨ，Ｓ、ピラシー＃−Ｈ）、８．２９　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ８．８Ｈ７，芳香族旦）。
製造例１１　（Ｃ）で得たベネム（１１２）（０，０６
９ｒ）を乾燥ＴＨＦ（１００Ｉ＋！７りに溶解し、次い
で攪拌しながらアルゴン雰囲気下−４０℃に冷却した。
１．８−ジアザビシクロＣ５，４，０）ウンデセ−７−
エン（０，０５４ｒ）の乾燥ＴＨＦ　（５祠）溶液を攪
拌しながら滴下し、攪拌をこの温度で３０分間続けた。
次いで酢酸エチルを加え、その溶液を５％クエン酸溶液
、プライン、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びプライン
で洗浄し、′＆＃、酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧蒸発させ、残渣をシリカブ）Ｌ／（４））のカラム
クロマトグラフィに付した００−５０％酢酸エテ／Ｉ／
／ジクロロメタンを溶離剤として用いテ傾斜溶離し、ジ
エチルエーテルでトリチュレートして標題の化合物（１
１３）を淡黄色固体（０，０３’７ｒ）として得た。そ
の物性は次のとおｐ。
ＵＶ：λｍａＸ　（ＣＨ３ＣＮ）　３００ｎｍ　（Ｅ　
３３０９９　）ＩＲ：　ｐｍａＸ　（ＫＢｒ）　３３１
１．１７７２、ｌ’ｉ’ｏｌ、　１６８２．１６０４、
ユ５５８．１５５０．１５１６ｃｍＮＭＲ：　ａＨ（ｄ
−ＤＭＦ）　３．９７（３Ｈ，Ｓ、　ＮＭｅ　）　、　
４．’７Ｂ　（２Ｈ，ＡＢｑ、　ＣＨ２０Ｈ）　、　５
．３８　（ＬＨ，（１，Ｊｌ４．ＯＨｚ。
００２ＣＨａ）、　５．５４（１Ｈ，ｄ、　Ｊｌａ−、
ｏＨｚ、　Ｃ０２ＣＨｂ）。
□１■内−鹸 ６．０５　（ＩＨ，）ｏ−ドｒｅＢ、、　ＯＨ）、　６
．６’７（ｌ）Ｉ。
ｄ、　Ｊ　０．８Ｈｚ、　５−Ｈ）、　７．２８（］、
Ｈ，ｓ、ビ＝／ｌ／の月）、　７．８０（ＬＨ，Ｓ、ピ
ラゾール一旦）、７．８４（２Ｈ，（１，Ｊ８．７ＦＩ
Ｚ、芳香放置）、８．１７（ＬＨ。
ｓ、ピラゾール−且）＋　８．３０（２Ｈ，ｄ、’Ｊ８
．７Ｉ（Ｚ。
芳香族Ｈ） 十 マススペクト／Ｉ／：実測値Ｍ　４２８．０７９３゜０
１９Ｈ１６Ｎ４０６Ｓとしての 計算値　４２８．０７９１ 実施例Ｉｆ　（ａ）で得たエステ１ｖ（１１３）（０，
０２０？）を３０％水性１，４−ジオキサン（’１５ｄ
）に溶解し、次いで５％パラジウム−炭触媒（０，０４
０ｒ）の存在下、大気圧で室温下、水素とともに攪拌し
た。次いで得られた懸濁液をケイ藻土で濾過し水で充分
洗浄した。Ｆ液を減圧濃縮して小容積とし、次いで水で
溶離するバイオグｌＬ／ｐ−２のカラムクロマトグラフ
ィに付した。複数のフラクションを紫外線でモニターし
て目的生成物を含有するフラクションを合した。得られ
た溶液を凍結乾燥し標題の化合物（１１４）を淡黄色固
体（０，０１］Ｊ）として得た。
ＴＪＶ：　λｍａｘ　（水）　２９５ｎｍ（Ｅｍ　２１
，５６３）工Ｒ：　＃ｍａＸ　（ＫＢｒ）　３２１７．
１７４６．１６７７．１６０３．１５８０．１５５１礪 Ｎ■七δＨ（Ｄ２０）　３．９０（３Ｈ，Ｓ、　ＮＭｅ
）、　４．５２（ＩＨ。
（１，Ｊｌ５．ＯＨｚ、　ＣＨａＯＨ）、　４．７５　
（ＬＨ，ｄ、　ＣＨｂＯＨ）。
６．４１（Ｉｎ、Ｓ、５−Ｈ）、７．１６（ＬＨ，Ｓ、
ビニルのＨ）、７．６７（ＩＨ，Ｓ、ピラゾール−Ｈ）
、７．８３（ＩＨ，Ｓ、ピッゾール−Ｈ）。
製造例１２（ａ） オン 製造例２（ｅ）で得た銀塩（１８）　（１，１ｏｆ　）
を乾燥ジクロロメタン（ｌｏｏｍＪ）中に懸濁させ水浴
中で冷却した。ピリジン（０，３１５ｍＪ）を攪拌中の
上記懸濁液中に加え、次いでエテルジチオクロロホルメ
ート（０，３９３１／）のジクロロメタン（５ゴ）溶液
を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで
ケイ藻土で濾過した。ｒ液を５％クエン酸溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液及びラフィンで洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥したＯｍ謀を減圧蒸発し、残渣をシリカゲ
７ｖ（３ｏｒ）のクロマトグラフィに付した。５０〜１
００％酢酸エテμ／ヘキサンの溶離剤で傾斜溶離して標
題化合物（１１５）を淡黄色泡状物（０，８１Ｏｒ）と
して得た〔工ＲニジｍａＸ　（ＣＨ２０１２）　１７６
２．１７３Ｂ（ＶＥ）ｖダー）、１６２３．１６０Ｂ、
１５２０ｃ＋＋＋　〕。
製製造例２（１）） ンジＡ／６−　Ｃアセトキシ（１−メチルピラゾール−
４−イｔｖ）メチｔｖ”）−ｚ−エチルチオベネム−３
−力μポキシレート 製造例１２（ａ）テ得たホスホラフ　（１１５）　（０
，８１０？）全乾燥キシレン（ｓｏｏｍｚ）に溶解し、
ノ・イドロキノン（０，０６０ｇ）の存在下、アルゴン
雰囲気で１１時間、還流加熱した。冷却後、溶媒を減圧
蒸発した。得られた粗生成物を７５％酢酸エテ／Ｉ／／
ヘキサンで溶離するシリカゲＡ／（３０ｇ：）のクロマ
トグラフィに付して、少量の不純物を含有する粗生成物
を淡黄色油状物（ｏ、３１０ｇ）として得た。この粗生
成物を、０−２０％酢酸エテＡ／／ジクロロメタンで傾
斜溶離するシリカゲル（１５ｇ）のクロマトグラフィに
再度付して、標題の化合物（１１６）（ｏ、２ゴ１ｇ）
を、（５Ｒ８，６８Ｒ）と（５Ｒ８，６Ｒ８）とのジア
ステレオアイソマーの約３　：　ｌ　（ＮＭＲによる）
混合物として得た。その物性は次のとおシＯＵｖ：　λ
ｍａｘ　（ｘｐ　／−ル）３３７．　２６０ｎｍ工Ｒ：
　ｔｔｒｎａＸ　（ＣＨ２Ｃ１２）　ｌ’７９２．１７
４０．１６９５．１６０５．１５２１ｃｍ ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＣｌ２）特に１．３９　（３Ｈ，ｔ
、　ＣＨ２朋３）。
２．０５　（マイナー）及び２．０８（メジャー異性体
）　（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ）、　３．８８　（メジ
ャー異性体）及び３．９１（マイナー異性体）　（３Ｈ
，Ｓ。
ＮＣＲ，）、　４．２３　（ｄｄ、　Ｊｌ、５及び６．
６　ＨＺ　、メジャ−異性体の６−Ｈ）及び４．５１　
（、ｄｄ、　Ｊ４．０及び１１．ＩＨｚ、　マイ−）−
一異性体の６−ｕ）（ＩＨ）。
５・２４（ＩＨ・ｄ・Ｃ０２ＣＨａ　）　、　５．４　
ａ　（ＩＨ，ｄ　、　Ｃｏ２ＣＨｂ）、　５．６５（４
，Ｊｌ、４ｎｚ、　）ジャ一貫性体ノ５−Ｈ）及び５．
８２（（１，Ｊ３．９Ｈｚ、　ｆｆイナー異性体の５−
Ｈ）（ＩＨ）、ａ１８−ａ２４（ＬＨ，２ｄ、メジャー
異性体とマイナー異性体の８−Ｈ）、　７．４−７．７
（４８，ｍ、　ヒラゾールと芳香族と）Ｈ）、　８．２
２　（２Ｈ，（１，ＪＢ、８Ｈｚ、芳香族（７）Ｈ）実
施例１２　（ａ） 製造例１２（１））で得たベネム（１１６）（０，０６
０ｇ）を、実施例１１　（ａ）に記載の方法によって標
題の化合物（１１７）に変換し、酢酸エチルでトリテユ
レ一トシて黄色固体＜ｏ、ｏｚｅｇ）として得た。物性
は次のとおシ。
Ｕコノ゛：λｍａＸ　（１）Ｊｌ−／ｌ／）２９９ｎｍ
（Ｅ２８２５３）ＩＲ：　ｖｍａ、ｘ　（ＫＢｒ）　１
７７２．１６６９．１６ｏ４．１５４８．１５０８砿 ＮＭＲ：　δＨ（ＣＤＣ１３）１．’３Ｂ（３Ｈ，ｔ、
Ｊ　７．４Ｈｚ、ＣＨ２０％）、　２．８５−３．１２
（２Ｈ，ｍ、　５（ＥＨ２）、　３．９７（３Ｈ。
Ｓ、　ＮＣＨ３）　、　５．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊｌ
３．８Ｈｚ、　Ｃｏ２ＣＨａ）、５．５１　（１ｇ、　
ＣＩ、Ｊｌ３．８Ｈｚ、ｃｏ、ｃＨｂ）、６．３５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊｌ、０Ｈｚ、５−Ｈ）’、７．０７　（ＩＨ
，Ｓ、ビニルの旦）、　７．５１（２ｆ（、Ｓ、ピラシ
ー／ｌ’限）。
’７．６７（２Ｈ，ｄ、　ＪＢ、９Ｈｚ、芳香族Ｈ）、
８．２３（２Ｈ，ｄ、　ＪＢ、９Ｈ２，芳香族Ｈ）。
実施例１２（ａ）で得たエステ／Ｌ’（１１７）（０，
０２０ｇ）を実施例１１（ｂ）に記載の方法によって水
素添加分解し、次いでバイオゲ／１ｚＰ−２のカラムク
ロマトグラフィに付し凍結乾燥して、標題の化合物（１
１８）（０，００９ｇ）を淡黄色の綿毛状（ｆｌｕｆｆ
ｙ　）固体として得た。物性は次のとおシ０ ＬＩＶ：　λｍａｘ　（水）２９６ｎｍ（Ｅ１８，７２
８）工Ｒ：　νｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６１．１６７
５及び１５５０ｃ＋＋＋ＮＭＲ：　ＪＥ（（Ｄ２０）　
１．３０（３Ｅ（、ｔ、　Ｊ　’７．４Ｈ２，５ＣＨ２
０Ｈ３）＋　２．’７５−３．０５（２Ｈ，ｍ、　ＳＣ
Ｃ０２ＣＨａ）　、　３．ａ　９　（３Ｈ。
！３．　ＮＭｅ）、　６．４３　（ＩＨ，Ｅ＋’、　５
−Ｈ）、　７．１３（ＬＨ。
Ｓ、ビニルのＨ）、　７．６５（Ｉｆ（、Ｓ、ピラゾー
ル−Ｅ（）、　’？、８２（ＩＨ，Ｓ、ピラゾール一旦
）。
製造例１３　（ａ） 製造例１２　（１））で得たジアステレオアインマーの
混合物（０，２００ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ／）
に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍ
ツノを加えて層を形成させた０得られた２相の溶液を水
浴中で冷却した。次いでｍ−クロロ過安息香酸（ｏ、０
９２ｇ）のジクロロメタン（５ゴ〕溶Ｗ−を檄しく攪拌
されている前記の２相溶液に加えた０攪拌を水浴温度で
１５分間続けた。次いで有機相を分離しプラインで洗浄
し硫酸マグネジツムで乾燥した０溶謀を減圧蒸発させ、
残渣を０−５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで傾斜溶
離するシリカゲ／ｌ’（２ｇ）のクロマトグラフィに付
して、スルフオキシド類（１１９）の異性体混合物を白
色泡状物（０，１００ｇ　）　（ＩＲ：　ｖｍａ、Ｘ　
（ＣＨ２Ｃ１２）　１８０１゜１７４０．１７０８．１
６１０ｃｍ　）として得た。
製造例１３　（ｂ） 製造例１３　（ａ）で得たスルフオキシド類混合物（１
１９）（０，ｌＯＯｇ）と２−メルカプトエタノール（
ｏ、ｏ：ｓｘｇ）とを乾燥アセトニトリル（ｌｏｍＪ）
に溶解踵アルゴン雰囲気下−４０℃に冷却した。
ジインプロピルエチルアミン（ｏ、ｏｚｅｇ）のアセト
ニ）’Ｊ／Ｌ／（２ｄ）溶液を、攪拌中の上記溶液に加
え、攪拌を一４０℃で３０分間続けた。次いで酢酸エチ
ルを加え、その有機溶液を５％クエン酸溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及びグフィンで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した０溶媒を減圧蒸発させ、残渣をｏ−５
０％酢酸エチ／Ｌ／／ジクロロメタンで傾斜溶離するシ
リカゲ／Ｌ／（２ｇ）のクロマトグラフィに付して、標
題の化合物（１２０）　（ｏ、ｏａｃｇ）を（５Ｒ８，
６ＳＲ）と（５Ｒ８，６Ｒ８）との異性体を約５：２の
比率（ＮＭＲによる）で含有する混合物として得た。そ
の物性は次のとおシ。
工Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）　３６００．１７
９８．１７４１１１６９Ｂ、１６０９．１５２７ｃＩＩ
＋ＮＭＲ：　ａＨ（ＣＤＣＩ、）特に２．０５（Ｓ、−
ｆイナーＡ性体のＣＯＭｅ）及び２．０７（Ｓ、メジャ
ー異性体のｃｏｕｅ　）（３Ｈ）、　３．ｏｓ−３，３
５（ｓ＋ａ、　ｍ、　ｓｃｕ、）。
３．８−４．０（５ｆ（、ｍ、　ＣＨ，ＯＨ十、ＮＭｅ
）、　４．２４（（ｌｄ、　Ｊｌ、３及び６．５Ｈ２，
メジャー異性体の６−Ｈ）及び４．５２（ｄｄ、　Ｊ３
．９及び１ｉ、ＯＨｚ、−ｒイナー異性体のｅ−Ｈ）（
ｘＨ）、５．２３（ＩＨ，ｄ。
Ｊｌ３−６Ｈｚ、　ｃｏ２ＣＨａ）、　５．４４（１Ｈ
，’（１，Ｊｌ３．８Ｈｚ、　Ｇｏ、ＣＨｂ）、　５．
ａ５（ｄ、　Ｊｌ、３Ｈｚ、　メジャー異性体の５−Ｈ
）及び５．８２（ｄ、　Ｊ、３．６Ｈｚ、　−ｒイナー
異性体の５−Ｈ）（ＩＨ）、　６．１９（ｄ、　Ｊ６．
４Ｈｚ、メジャー異性体の８−Ｈ）及び６．２０（ｄ、
　Ｊｌｘ、ｘｎｚ、　マイナー異性体の５−Ｈ）（ＩＨ
）、７．４−７．７（４Ｈ，ｍ、ピラゾール一旦十芳香
族−Ｈ）　、　ｓ、２２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ８．５Ｈｚ
、芳香族−Ｈ）。
実施例１３　（ａ） 製造例１３　（ｂ）で得た異性体混合物（１２０）（ｏ
、ｏ７２ｇ）を、実施例１１　（ａ）に記載の方法で、
１，８−ジアザビフクロ（５，４，０）ウンデカ−７−
エンと反応させ、酢酸エチルでトリテユレートして黄色
固体（ｏ、ｏ１９ｇ）として標題の化合物（１２１）を
得た。物性は次のとおシ。
ＴＪＶ：　＾ｍａＸ　（エタ／−１ｖ）２９８ｎｍ（Ｅ
２４，２９３）工Ｒ：　νｍａＸ　（ＫＢｒ）３３６０
、ｌ’７９０、ｌ’７’ｉ’ｏ、１６７４．１６０４．
１５４９．１５０９ｃｍ ＮＭＲ：　ＩＪＨ（ＣＤＣ１３）　１．９５（ＩＨ，ｔ
、明−）、　３．０５−３．２８（２Ｈ１重−）ｌ　ｔ
ｑ、　ＳＣＨ，）　、　３．８７　（２Ｈ，ｑ　、　Ｃ
ＨｚＯＨＬ　３．９７（３Ｈ，Ｓ、ＮＭｅ）、５．２７
（Ｉｆ（、ｄ、Ｊｌ３．８Ｈｚ、Ｃｏ２ＣＨａ）、５．
５１（ＬＨ，（１，Ｊｌ３．９Ｈｚ、Ｃｏ２ＣＨｂ）、
６．３５（ＬＨ，（１，Ｊｌ、ＯＨ２，５−Ｈ）、７．
０８（ＩＨ，Ｓ、ビニルの一旦）、’？、５０（２Ｈ，
２つのＳ。
ピラゾールのプロトン）　、　７．６７　（２Ｈ，（１
，Ｊ８．９Ｈｚ、芳香族のＨ）　、　８．２３　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ８．７Ｈｚ。
芳香族のＨ） 実施例１３（ｂ） 一ト 実施例１３　（ａ）で得たエステ／ｌ／（１２１）（０
，０１４ｇ）を、実施例１１（１））に記載の方法によ
って水素添加分解し、バイオゲｙｖＰ−ｚのカラムクロ
マトグラフィに付し、凍結乾燥して、標題の化合物（１
２２）　（ｏ、ｏｏｓｇ＞を淡黄色綿毛状固体として得
た。
物性は次のとおシ。
Ｕｖ：　λｍａｘ　（水）２９８ｎｍ（Ｅ　１８，６３
５）ＩＲ：　νｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６１．１６７
６及び１５５２ｃｍ”Ｎ１ｖｉＲ：ａＨ（Ｄ２０）　３
．０４（２Ｈ，重量ｔｑ、　５ＣＨ２）　、　３．７９
（２Ｈ，ｔ、　ＣＨ，ＱＨ２０Ｈ）　、　３．８８　（
３Ｈ，Ｓ、　Ｎ■）。
６．４３（ＬＨ，Ｓ、５−Ｈ）、７．１３（ＬＨ，Ｓ、
ビニル−Ｈ）、７．６４（ＩＨ，Ｓ、ピラゾール一旦）
、７．８１（ｌＨ，Ｓ、ピッゾール一旦）。
製造例１４　（ａ） 製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、１−ｔ−ブチル
ジメチルシリＡ／−４−）リテ〜チオアゼチジンー２−
オン（１）　（９，１８ｇ　％　２０ｍ　ｍｏｌ　）を
、エテ／Ｉ／１−及び２−メチルテトラジー／ｌ／−５
−カルボキシレートのほぼ１：１混合物（３，９４ｇ、
　２４．８゜ｍｍｏＪ　）　（エチルテトラゾール−５
−カルポキ７Ｖ−）　（Ｄ、ＭＯｄｅｒｈａＱｋ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１９７５．１０８゜８８７）を過
剰のジアゾメタンで処理して製造される（　０．　Ｇｒ
ｙｓｚｋｉｅｗｉｃｚ−Ｔｒｏｃｈｊ−ｍｏｕｒｓｋｉ
、　Ｃｏｍｐｔ＋Ｒｅｎ（ｉｕ、　、　１９５Ｂ、　２
４６．２６２’／参照）〕と反応させた０得られた粗反
応混合物を酢酸エーテル／ヘキサン混合物で溶離するシ
リカのクロマトグラフィに付して２つのフラクションヲ
得た。
極性の小さい方のフラクションは標題のアゼチジノン（
１２３）のレジ、ｔフイソマ−（ｒｅｇｉｏｊＳｏｍｅ
ｒ＞（３，４８ｇ、３０％）を含有していた０その物性
は次のとおシ。
１ １Ｒ：　ｐｍａＸ　（Ｃ）１２Ｃ１２）　１７５０．１
６９０ｃｍＮＭＲ：　Ｊ（ＣＤＣ１３）　０．３４（６
Ｈ，Ｓ）、　１．００（９Ｈ，Ｓ）。
４．１０（３８，８）、　４．９０（２Ｈ，８）、　６
．’？’７−７．５０（１５Ｈ，ｍ） 極性の大きい方のフラクションは標題の化合物（１２４
）の他のレジオアイソマー（３，５ｇ、３０％）を含有
していた。その物性は次のとおシ。
融点：　１５Ｂ、−１６１’Ｃ（エーテル／ヘキサンか
らの針状結晶） 工Ｒ：　ｐｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ工２）　ｌ’７５０、ｌ
’７０ＱｃｙｎＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ−３）　０．３７
（６Ｈ，Ｓ）、　ＬＯＯ（９Ｂ、　Ｓ）。
４．３７　（３Ｈ，８）、　４．５７（ＬＨ，ａ、　Ｊ
２Ｈｚ）、　４．９７（ＬＨ，（１，Ｊ２Ｈｚ　）、　
６．８０−７．６０　（１５８，ｍ）元素分析”　Ｃ３
ｔＨｓｓＮ５０２ＳＳｉＣ）ＩＮＳ 実測＠　、６５．３　６．３　１２．２　５．６　％計
算値　６５．４　６．２’　１２．３　５．６　％製造
例１４（ｂ） ノー２−オン 製造例１４　（ａ）で得たケトン（１２４）（４，１３
ｇ。
７．２６ｍｍｏ（１）をジメトキシエタン（５０＋＋＋
／）中−３０℃でアルゴン雰囲気下水素化硼素ナトリウ
Ａ（１０３η、２．７２ｍｍｏｌ　）で処理した０１５
分後、追加の水素化硼素ナトリウム（１７ｓｖ）を加え
た。さらに１５分後、反応混合物を製造例４（ｂ）と同
様にして処理した。次いでジクロロメタン及びジクロロ
メタン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカのクロマト
グラフィに付して２つのフラクションを得た。
極性の小さい方の７フクシヨンは標題のアゼチジノン（
１２５）のトランス異性体（異性体Ａ）（２，１０ｇ、
５１％）を含有していた。その物性は次のとおシ。
ｌ 工Ｒ：　ｐｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ工２）３６００−３４０
０．１７５０（１４７１１Ｎ！咋Ｒ：δ　（Ｃ■〕Ｃ土
ｓ）０．２５（３Ｈ，Ｓ）、０．２８（３Ｈ，Ｂ）。
０．９３　（９Ｈ，Ｓ　）　、　２．４７　（ＬＨ，（
１，Ｊａ、３Ｈｚ。
ｅｘｃｈ）、　３．７０−３．８２（２Ｈ，ｍ、交換で
シャープになる）、　４．２９（３ｆ（、Ｓ）、　４．
６０（ＬＨ，ｔｉ。
Ｊｌ、８ＲＺ）、７．１４−’７．５３（１５１（、ｍ
）十 マススペクト／Ｌ／：突測値　ＭＨ５７２極性の大きい
方の７ラクシヨンは標題のアゼチジノン（１２５）の他
のトランス異性体（異姓体Ｂ）（１，７５ｇ、４２％）
を含有していた。その物性は次のとおシ。
ｉ触点：　１５９−１６０℃（エーテル／ヘキサンから
の板状結晶） 工Ｒ：　ｖｒｒｌａｘ　（ＣＨ２Ｃ工２）３６００−３
４００．１７４５ｃ；ｎ元素分析：　Ｃ３，Ｈ３，Ｎ５
０２ＳＳｊ−ＣＨＮ　Ｓ 実測（ｌｌｆ６５．３　６．７　１２．２　５．５　％
ＨＮＳ 計算値　６５．１　６，５　１２．３　５．６％製造例
１４　（０） チオアゼチジン−２−オン 製造例１４　（１））で得たアルコ−／ｌ／（１２５）
（異性体Ｂ　）　（１，８９ｇ、　３．ａｌｍｍｏＡ　
）を、製造例２（ｂ）と同様にして処理し、下記物性の
標題のアゼチジノン（１２６）（１，３９ｇ、９２％）
を得た。
工Ｒ：　＆ｍａＸ　（ａｎ２ｃ工２）３６００−３３０
０．１７６５ｃｍＮＭＲ二　δ　（ＣＤＣ１３）　３．
２５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ５．ｌＨｚ　）＋　３．７２（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　、Ｔ３．］−、３，ｌＨ２）、　４．２４
（ＩＨ，ｂｓ）　。
４．４７（３Ｈ，ｓ）、４．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ２．７
Ｈｚ）。
５．４５　（ｌＥ（、ｄｄ、　Ｊ３．７．５．ＯＨｚ　
）　、　７．２０−７．４１（１５Ｈ，ｍ） 十 マススペクトル：　実測値ＭＨ４５Ｂ 製造例１４（α〕 チオアゼチジン−２−オン 製造例１４　ＣＱ）で得たアルコ−／Ｉ／（１２６）（
１４ｇ）を製造例１　（ｔｏ）と同様にして処理し、下
記物性の標題のアセテート（１２７）（１，４６ｇ、９
５％）を得た。
工Ｒ：　Ｕｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）　３４００．１７
７５、ｘ７ａｏ（ｓｈ）１ ＮＪｖｌＲ：δ（ＣＤＣ工ｓ）２．１２（３Ｈ，Ｓ）、
３．７８（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ２．８．５．３Ｈｚ　））　４．１７　（ＩＨ，ｂｓ
　）、　４．４３　（３Ｈ。
Ｓ　）、　４．７１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ２．８８Ｚ　）
、　６．３９（ＩＨ，（１゜Ｊ５．３Ｈｚ）、　７．１
５−７．４８（１５Ｈ，ｍ）−ｑ　ススヘクト／ｖ：　
実測［ｔｖｉＨ＋５００製造例１４　（製造 製１４１４（（１）で得たアセテート（１２７）　（１
，３６ｇ）を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、
そのヒドロキシエステル類（１２Ｂ　）（工Ｒ：　ｖｍ
ａ、ｘ（ＣＨ２Ｃ１２）　３５００、ｌツ８０，１７５
０ｃｍ　）と、そのｙ　ロロｚ　スフ’　／ｌ／類（１
２９）（工Ｒ：　ｖｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）１ １’７９０．１７６０ｃｍ　）とを経由してホスホラン
（１３゜）（ｇ、ｏｏｇ、７７％）（ＩＲ：　Ｕｍａｘ
　（ＣＨ２Ｃ１２）１７５５．１６２０ｃ１ｎ　〕に変
換した。
製造例１４（ｆ） 製造例１４（ｅ）で得たホスホラン（１３０）　（１，
ｅｇ　）を製造例１（ｅ）と同様にして硝酸銀／ピリジ
ンで処理し、標題の銀塩（１３１）（１，３５ｇ、８’
ｉ’％）を灰白色固体として得た。
製造例１４　（ｇ） （５Ｒ３，６３Ｒ）ｐ−二トロベンジ／ｌ／６−（アセ
トキシ（Ｎ−メチルテトラゾ−Ａ／−５−イル）メチル
〕ベネムー３−カルボキシレート 製造例１４　（ｆ）で得た銀塩（１３１）（１，ｓ５ｇ
＞を製造例１　（ｆ）と同様にして処理し下記物性の標
題のベネム（１３２）（６３ユダ、８３％）を得た。
工Ｒ：　Ｕｍａｘ　（ＣＨ２Ｃｌ２　）　１７９５．１
７５０．１７２０　ｃＩｎＮ朋：δ（ＣＤＣｌ３）　２
．１６（３Ｈ，Ｓ）、　４．３Ｂ（３Ｈ，ｌ。
４．５３（ＬＨ，ａａｄ、、　Ｊｌ、ｌ、　２．１．３
．ａＨｚ）、　５．２８及び５．４３　（２Ｈ，ＡＢｑ
　、　Ｊｌ３．６Ｈｚ　）　、　ａ、ｏ６（ＬＨ。
（１，Ｊ２．２Ｈｚ　）、　６．５５　（ＩＨ，α、　
Ｊ３．８Ｈｚ　）　、　７．３４（Ｈ（、Ｃ１，Ｊｌ、
ＩＨｚ　）　、　”、５９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ８．８Ｈ
ｚ　）。
８．２４　（２Ｈ，（１，Ｊ８．７Ｈ２）。
製造例１４（ｇ）で得たベネムＢ５２）（７ｏｒｙ）を
実施例１　（ａ）と同様にして処理し、下記物性の標題
のベネム（１３３）（５１■、８４％）を得た。
Ｉｆ？　：　νｍａＸ　（Ｏｆ−（２Ｃ１２）　１７８
５、ｌ　６１５　ｃｒｒｒＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ５　）
　４゜４１（３Ｈ，Ｓ）、　５．３０及び５．４６（２
Ｈ，ＡＢ（１，Ｊｌ３．５１（ｚ　）、　６．６０（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊｌ、１Ｈ２）、ｔ、２ｅｃＢ−溶媒ノヒー
クテ不明瞭）。
７．４１　（ＩＨ，Ｓ　）、　７．６２（２Ｈ，（１，
、Ｔ８．８Ｈｚ　）。
８．２５’（２Ｈ，（１，Ｊ８．８Ｈｚ）。
実施例１４（ｂ） 実施例１４（ａ）で得た（Ｚ）−ベネムエステル（１３
３）（５Ｃ１’）を、実施例１　（１））と同様にして
水−素添加して標題のナトリウム塩（１３４）（１ｓｔ
Ｒ９，３６％）を黄色の凍結乾燥固体として得た。その
物性は次のとお、！ｌｌｌ。
Ｕｖ：　λｍａｘ　（水）２５４ｎｍ　（Ｅｍ　９４９
５）Ｎｆ訊：δ（Ｄ、Ｏ）　４．４１（３Ｈ，Ｓ　）、
　６．６２（ＬＨ，（１，ＪＯ，９Ｈｚ）、　’７．１
０（ＩＨ，Ｓ）、　７．３２（ＬＨ，’ｂｓ）。
製造例１４（ａ）で得たケト：／（１２３）（５，１５
ｇ）を、製造例１４（１））と同様にして処理し２つの
フラクションを得た。
極性の小さい方のフラクションは標題の７ゼチジノン（
１３５）のトランス異性体（異性体Ａ）（０，９７ｇ、
１９％）　（ＩＲ：　ｖｍａｘ　（ＯＨ２Ｃ１，）　３
６００−３３００．１７４５ｃｍ　）を含有していた。
極性の大きい方のフラクションは標題のアゼチジノン（
１３５）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（２，２３
ｇ、４３％）〔工Ｒ：　νｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ１２）　
３’１００−３３００、ｌフル０Ｇ〕を含有していた。
製造例１５　（ｂ） 製造例１５（ａ）で得たアルコ−、ｔ／Ｈ３５）（異性
体Ｂ　）（２，７８ｇ）を、製造例２（ｂ）と同様にし
て処理し、標題のアゼチジノン（１３６）（２，１ｇ、
９７％）〔工Ｒ：　νｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ１２）　３６
００−５３００．１７５５ｃｍ〕を得た。
製造例１５（Ｃ） 製造例１５　（１））で得たアルコール（１３６）　（
２，０３ｇ）を、製造例１　（０）と同様にして処理し
、下記物性の標題のアセテート（１３））（２，１１ｇ
　１９５％）を得た。
工Ｒ：　νｍａＸ　（ＣＨ２Ｃ１２）３３８０．１７フ
５（ｍＮＭＲ：　δ（ＣＤＣ１３）　２．０９　（３ｆ
（、Ｓ　）、　３．６０−３．８０　（ＬＨ。
ｍ）、　４．０７（３Ｈ，Ｓ）、　４．３０（ＩＨ，ｂ
ｓ　）、　４．８３（ＩＨ，（１，Ｊ２．５Ｈｚ）、　
６．１１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ６．ＯＨｚ　）。
７．２２−’？、’７３（１５Ｈ，ｍ）。
製造例１５　（Ｑ）で得たアセテート（１３））（２，
００ｇ）を、製造例１　（（１）に記載の方法を用いて
、そのヒドロキシエステル類（１３Ｂ　）　（ＩＲ：　
ｖｍａｘ　（ＣＨ２Ｃ１２）３６００−３４００．１７
７５．１７６０（ａｈ）、）とそのりｏ　ｏ　ｘ　ｘ　
テＩＶ類（１３９）　（ＩＲ：　ｖｍａ、ｘ　（ＣＨ２
Ｃ１，）１７８５．１フロｏ（ｓｈ）＞　）とを経由し
て標題のホスホラン（１４０）（２，５５ｇ、６７％）
に変換した。
製造例１５　（ｅ） ｐ−ニトロペンジルオキシ力ルポニ／Ｌ’−１−）リル
テオアゼチジンー２−オン−４−チオレート製造例１５
（ｄ）で得たホスホラン（１４０）　（１，５３ｇ）を
製造例１　（ｅ）と同様にして処理し、標題の銀塩（１
４１）（１，ｌ１ｇ、８１＞％）を得た。
製造例１５　Ｃｆ） 製造例１５　（ｅ）で得た銀塩（１４１）（１，ｌ１ｇ
）を製造例１　（ｆ）と同様にして処理し、標題のベネ
ム（１４２）（４５１ｍ１Ｆ、７２％）〔工Ｒ：　ｊ／
ｍａＸ　（ＣＨ２Ｃｌ１　）１７９５．１７５０１１７
２０ｃｍ　）を得た。
実施例１５（ａ） 製造例１５（ｆ）で得たベネム（１４２）　（，１１５
＃　）を実施例ｉ　（ａ）と同様にして処理し、下記物
性の標題のベネム（１４３）（８５η、８５％）を得た
。
工Ｒ：　ｖｍａｘ　（ａＨ２ａ１２）　１７８５．１７
２０　ａｍＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１＊）　４．１７　（３
Ｈ，８）　、　５．３１　及び５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊｌ３．５Ｈｚ　）、　６．６３（ＬＨ，（Ｌ、　
Ｊｌ、ｌＨｚ　）、　７．０４（ＬＨ，ｄ、　ＪＬＩＨ
ｚ）、　’／、４５（ＩＥＩ。
Ｅ３　）、　７．６２　（２Ｈ，ｄ、、　Ｊ８．９Ｈｚ
　）、　８．２５　（２Ｈ。
ｄ、　Ｊｓ、ｓＨｚ　）。
実施例１５（ｂ） ポキシレート 製造例１ｊ（ａ）で得た（２）ベネムエステ／Ｉ／（１
４３）（ＳＯＩ９）を実施例１　（’ｂ）と同様にして
水素添加し、標題のナトリウム塩（１４４）（３１ダ、
５４％）をオレンジ色無定形の固体として得た。その物
性は次のとおシ。
■ｖ　：　λｍａｘ　（Ｈ，Ｏ）　２５３ｎｍ（Ｅｍ　
１３，９１０　）、：ｓフＯ（９４０） ＮＭＲ：　ｔ！Ｊ　（Ｄ２０）　４．１６（３Ｈ，Ｓ　
）、　６．６１（ＩＨ，８）、　７．１０（ＩＨ，Ｓ）
、７．３２（ＬＨ，Ｓ） 製造例１６　（ａ） エチル　フロピオレー）（１６，２ｉｔＪ）のヘキサン
（５０ｍ）溶液を、水浴で冷却されたメチルアジドに、
攪拌しながら３０分かけて滴下した。なおｉＣｆ）　メ
ｆ　ｙｖ　７ジトハ、（０，Ｄｉｍｒｏｔｈ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｅｅｒ、　。
１９０５年、３８１５）３）の方法にしたがって、ジメ
チルホルフエー）　（１８，９ＩＩＬｌ）を、アジ化ナ
トリｔ７ム（１３ｇ）の１規定水酸化ナトリウム溶液（
１００ゴ）による溶液にこれを攪拌しながら添加して製
造される。攪拌反応混合物を２時間で室温に到達させ次
いでさらに２０時間放置した。結晶性生成物からヘキサ
ン液をデカントし、その生成物をヘキサンで洗浄しく３
ＸｌＯｊｌｊ）減圧下で乾燥して、下記物性の標題のエ
ステ／Ｉ／（１４５）（３，３９ｇ）を得た０ 融点：９０−９１℃（無色針状結晶） 工Ｒ：　ｙｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）ｌフ２０ｍＮＭＲ：
δｐｐｍ　（ＣＤＣＩｓ）　１．４０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
７Ｈｚ）、　４．２０（３Ｈ，８）、４．４４（２Ｈ，
ｑ、Ｊ’７Ｈｚ）、８．１８（ＬＨ。
Ｓ） 元素分析：　Ｃ５ＨａｓＯ□ ＨＮ 実測値　４６．４　５．８　２７．０　％分析値　４６
．４　５．８　２７．１％合したヘキサン液と洗浄液と
を室温でさらに９日間放置し、デカントしヘキサン（３
ｘ２ｏｄ）で洗浄し、減圧乾燥して、さらに標題のエス
テル（１４５）（融点９０−９１℃）（６，９８ｇ）を
得た０製造例１６（１）） （３Ｓ、４Ｒ）３−プロモー１−ｔ−プテルメテルジ一
オン トリエチルアミン（ｌｌａｑ）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ、　１ｍ　）溶液を、（３Ｓ、４Ｒ）３−
プロモー４−トリチルチオアゼチジン−２−オン（４２
４ｔｖ）（んＭａｒｔｅｌら、　ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ、　。
１９８３．６１．１８９９）とｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン（ｘａ８ｑ）とを含有する乾燥ＤＭＦ　（４ゴ
）溶液に攪拌しながら水浴温度で、１．５分かけて滴下
した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチル
（３０ｍｌ）で稀釈し、次いで５％クエン酸（２ｄ）、
ブライン（２ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ゴ
）及びプライン（ｓｘｚｍＪ）で洗浄した。ＩＡ酸マグ
ネシウムで乾燥した有機相を蒸発し、残渣を酢酸エチル
／ヘキサン混合物で（ｆｌｕするクロマトグラフィに付
して、下記物性の標題の７ゼテジノン（１４６）（４７
１η、固体）を得た。
融点：　１１５−１１６℃（酢酸エテ／Ｉ／／ヘキサン
からの棒状結晶） 比旋光度：〔α９名　−３１，８°（ｃ　ｘ　、　ＣＨ
ＣＬ３中）］：１ヨ１．　：　νｍａＸ　（ＣＥ（Ｃ１
ｇ）　ｌ’７５５ｃｍＮＭＲ：δｐｐｍ　（ＣＤＣＩｓ
）　０．９０（９Ｈ，Ｓ）、　４．２５（ＩＨ。
Ｓ）、４．３０（ＬＨ，Ｓ）、’７．１０−７．５０（
１５Ｈ，ｍ）。
Ｍｅ３Ｓｉ、の両シグナルはＴＭＳで不明瞭であった０ 元素分析＝　０２ｓＨ１□ＮＢｒＯ３ＳｉＣＨＮ　Ｓ　
Ｂｒ 実測値　６２．６　５．９　２．６　６．０　１４．７
％計算値　６２．４　６．０　２．６　６．０　１４．
８　％製造側１６　（Ｑ） 一オン ｎ−ブチルリチウム（ｏ、５９５ｄ）のヘキサン溶液（
１，６８Ｍ）を、製造例１６　（ｂ）で得たアゼチジノ
ン（１４６）（−５３８Ｉｋｙ）の乾燥ＴＨＦ（１０ゴ
）溶液に、攪拌下−７６℃にて乾燥アルゴン雰囲気下で
添加した。−７６℃で１０分後、攪拌混合物を、製造例
１６（ａ）で得たトリアシー１ｘステＡ／（１４５）（
１５５■）の乾燥ＴＨＦ　（３ｒｔｒｌ　）溶液を一度
に用いて処理した。−７６℃で１０分後、攪拌混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液（３Ｍ）で処理し、室温にな
るにまかせた。その混合物を酢酸エテ１Ｖ（３０属）で
稀釈しプラインで洗浄し７’ｃ（ｓｘ５ｍＪ）。
硫酸マグネシウムで乾燥した有機相を蒸発し、残留物を
、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルの
クロマトグラフィに付すことによシ標題のケトン（１４
７）（３８７ｍ９）を無定形固体として得た。物性は以
下の通シであった。
比旋光度：〔α堀＋５８．６°（０１，ＣＨＣｌｊ中）
ＩＲ：　ｖｍａＸ　（ＣＨＣ１４）１７５０．１６８０
ｃｍＮＭＲ：　Ｊｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）　０．９２（
９Ｈ，Ｓ）、　４．０６（３Ｈ。
ｓ）、　４．７ｏ（ｘｕ、ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、４．９５（
ＩＨ，ｄ。
Ｊ２Ｈｚ　）、　６．９−’７．５（１５Ｈ，ｍ）、　
’７．８３　（ＬＨ。
Ｓ）、　Ｍｅ３Ｓｌ　ノ２ツノＳ／りｔ＃はＴＭＳにヨ
ッて不明瞭になった。
製造例１６（（１） （３Ｓ、４Ｒ）ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリ／Ｌ’−３
−製造例１６　（０）で得たケトン（１４’ｉ’）を製
造例４（１））と同様にして水素化硼素ナトリウム（４
０１１１＆）で処理し２つのフラクションを得た０ 極性の小さい方のフラクションは標題のトランス−アゼ
チジノン（１４Ｂ）の異性体（異性体Ａ）（６’７Ｉｎ
９）を含有していた。その物性は次のとおシであった。
融点’：　１９５−１９７℃（酢酸エテＡ／／ヘキ、サ
ンからの針状結晶） 比旋光度：（α堀＋６９．００°（０１，ＣＨＯ１４中
）１ 工Ｒ：　ｖｍａＸ　（ＣＨＣｌｇ）　３６００−３１０
０．１７３５ｃＩｎＮＭＲ：　Ｊｐｐｍ　（ＣＤＣＩｓ
）　０．９３（９Ｈ，Ｓ）、　１．５４（ＩＨ。
ｂｒｓ、　ｅｘｃｈ、　ＤＯ）＋　３．２９−３．３８
（ＬＨ，ｍ）。
３．８８（ＬＨ，α、　Ｊ２Ｈｚ　）、　３．９５（３
Ｈ，Ｅｉ）、　４．５１（ＩＥＩ、ｄ、Ｊ２Ｅ１：ｚ　
）、’７．１０−７．５０（１５Ｈ，ｍ）。
７．８２　（ＩＨ，ｓ　）　、両方のＭｅ３Ｓｉ　ｓｙ
グｆｌＷはＴＭＳで不明瞭。
元素分析：Ｃ３□Ｈ３８Ｎ４０２ＳＳｉＨＮＳ 実測値　６７．８　６．７　９．６　５．６　％計算値
　６７．３　６．’７　９．８　５．６％極性の大きい
方のフラクションはトランスアゼチジノン（１４８）の
他の異性体（異性体Ｂ　）　（１６７ダ）を含有してい
た。その物性は次のとおシであった。
融点：１２Ｂ　−１３０℃（酢酸エチ／Ｌ／／ヘキサン
からの板状結晶） 比旋光度：〔６９名−２，５°（ｃｌ、　ＣＨＯ］４中
）工Ｒ：　ｖｍａＸ　（ＣＨＣｌｊ）３６００−３１０
０．１７３０ｃｙＮＭＲ：　Ｊｐｐｍ　（ＣＤ０１３）
　０．７８（９Ｅ（、Ｓ）、　２．３１（ＬＨ。
ｂｒｓ、　ｅＸＯｈ、　Ｄ２０　）’、　３．６０　（
ＬＨ，ｄｄ’、　、ｒａ及び２Ｈｚ）、　３．９２（ｓ
ＬＳ）、４．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、　４．４３
（ＬＨ，（１，、Ｊ２Ｈｚ）、　７．１０−７．６０（
１６Ｈ，ｍ）、両方のＭｅ３Ｓｉ　シグナルはＴＭＳで
不明瞭。
元素分析：Ｃ３２迅ｇＮ４０２ｓｓｉ。
ＨＮＳ 実測値　６６．８　６．９　９．８　５．４　％計算値
　６’ｉ’、３　６．７　９．８　５．６％製造例１６
　（ｅ） 製造例１６　（Ｃ１）で得たアルコ−ｚｌ／（１４Ｂ）
（異性体Ｂ　）（３，０３ｇ）を、製造例２（ｂ）と同
様にして弗化カリウム（３３９ｒｎｇ）で処理し、標題
のアゼチジノン（１４９）（２，１５ｇ）を固体として
得た。その物性は次のとおシであった。
融点：　１９６−１９７℃〔酢酸エテル／ヘキサンから
の塊状結晶（ｎｕｇｇｅｔ）　） 比旋光度：〔α堀　−１ａ４．？０＜　ｃｘ、　ｃｕｃ
１３中）、ＴＲ：　ｖｍａＸ　（ＯＨ３０１３）３６０
０−３１００．１７６０゜ＮＭＦ、：　Ｊｐｐｍ　（Ｃ
ＤＯＩ、）　３．６４　（ＬＨ，ｄ（１，Ｊ５及び２Ｈ
ｚ）、３．６５−３．９５（ＬＨ，ｂｒ、Ｖグナ／Ｉ／
。
ｅｘｏｈ、’　Ｄ２０’）、　４．１６（３Ｈ，Ｓ）、
　４．３３（ＩＨ，Ｓ）。
４．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、５．２６（ＩＨ，わ
ずかにブロードになったｄ、　Ｊ５ｈＩＺ、　Ｄ２０文
換マンャープになる）、７．１９−’７．４２（１５Ｈ
，ｍ）、７．６３（ＬＨ，Ｓ） 元素分析：　０２６Ｅ（２４Ｎ４０□５Ｃｆ（Ｎ　Ｓ 実測値　６Ｂ、３　５．３　１２．４　７．０％計算値
　６８．４　５．３　１２．３　’７．０％製造例１６
（ｆ） チルチオアゼチジン−２−オン 製造例１６（θ）で得たアゼチジノン（１４９）　（２
，１０ｇ）を、製造例ｉ　（ｃ）と同様にして、トリエ
チルアミン（０，７７ｍｌ　）　、４−ジメチルアミノ
ピリジン（５６１’＋９）及び無水酢酸（０，５２ゴ）
で処理し、標題のアセテート（１５０）（２，２９ｇ）
を固体として得た。その物性は次のとおシであった０ ｆｆｌ１点：　Ｉｌｌ　−１１３℃（ベンゼン／ヘキサ
ンから塊状結晶） 比旋光度：〔α）３　−９７．０°（０１，ＣＨＣｌ３
中）工Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣｌ３）　３３９０．１
７’７０ｃ＋＋＋ＮＭＲ：　＃ｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）
　２．１１（３Ｈ，８）、　３．８４（ＩＨ。
ａｄｄ、　Ｊ６．５．２．６及び１．ｌＨｚ　）　；　
４．１１（３Ｈ。
Ｓ　）、　４．１７　（ＬＨ，ｂｒｓ　）、　４．７０
　（ＬＨ，ｌｌｉ、　Ｊ２．６Ｈｚ）、６．１７（ＬＨ
，（１，Ｊ６．５Ｈｚ）、７．２２−７．５８（１６Ｈ
十約１モルのベンゼン、ｍ） 元素分析：　０２８Ｈ２６Ｎ４Ｓ−Ｃ６Ｈ６ＣＨＮＳ 実測値　７０．８　５．７　９．６　５．５％計算値　
’？０．８　５．６　９．７　５．６％製造例１６（ｇ
） 製造例１６　（ｆ）で得たアセテート（１５０）　（２
，２２ｇ）を、製造例１　（ｄ）に記載の方法を用いて
、そＯヒＦ　Ｃ１キＶ　工、ｒ；　テＡ／　（１５１）
　（工Ｈ：　ｖｒｍ、ｘ　（ＣＨＣｌ３）　３６００−
３１００．１７７０　ｂｒ、　ｃＩｎ）とそのクロロエ
ステル（１５２）〔工Ｒ：　ｐｍａＸ　（ｃｕｃ１３）
１　’ｉ’　８０　ａｍ　”とを経由して、下記物性の
標題のホスホラン（１５３）　（３，６６ｇ　）に変換
した。
比旋光度二〇α片　−３３，０°（、ｃｌ、ＣＨＣｌ３
中）工Ｒ：　ｐｍａＸ　（ＣＨｅ１３）　ｌ’１５０．
１６２０．１６０５Ｓｈｃｍ製造例１６（ｈ） 硝酸銀（０，１５Ｍメタノール溶液８．７　ｍｌ　）を
、製造例届（ｇ）で得たホスホラン（１５Ｂ）（’９５
１〜）とピリジン（０，０１５ｍ７　）との混合物をい
れたメタノ−／Ｌ／（ｘｏｍ）とジクロロメタン（１ゴ
）との混合物の攪拌しているところに加えた。室温で３
０分間攪拌後、その混合物を蒸発させた。残渣のガム状
物を乾燥ジクロロメタン（ｓｉｔｌ）から再度蒸発させ
次いで減圧下で乾燥して粗の標題の銀塩（１５４）を無
定形固体として得た。この物質はその後の合成用に充分
な純度のものであった。
製造例１６（：Ｌ） 製造例１６（１１）で得た粗銀塩（１５４）を、製造例
１（ｆ）と同様にして４−ジメチルアミノピリジン（１
２２１ｎ９）、酢酸−蟻酸無水物（０，８０ｍ／り及び
トリエチルアンモニウムクロリド（１，３７ｇ）で処理
シ、さらにジクロロメタン／酢酸エテル混合物で溶離す
るシリカゲ〜のクロマトグラフィに付して標題のベネム
（１５５）（３７８ダ）を固体として得た。その物性は
次のとおり０ 融点：　１５１−１５３℃（酢酸エテル／ヘキサンから
の６角形板状結晶） 比旋光度：〔α堀　＋２４．０°（Ｃ１，ＣＨＣｌ３）
ＵＶ：λｍａＸ　（２％（ＨＣｌ３　含有：ｃ　ｐ　７
−　）ｖ　）２６２（Ｅｍ　１３３８０）及び３１６℃
ｍ（８８８９）工Ｒ：　ｐｍａＸ　（ＣＨＣｌ３）　ｌ
’７９５．１７４０Ｓｈ、１７２０１ ｍ ＮＭＲ：　ａｐｐｍ　（ＯＤＣＩｓ）　２．０９（３Ｈ
，Ｓ）、　４．０９（３Ｈ。
Ｓ　）　、　４．５６　（ＩＨ，（１（１（１，Ｊ３．
４．２．２及び１．０Ｈｚ）、５．２５及び５．４３（
２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊｌ３．６Ｈｚ）。
７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．４Ｈｚ）、７．２３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ　）、　７．３６　（ＩＨ，（１，
Ｊｌ、ＯＨｚ　）、　’７．ａｏ　（２Ｈ。
ｄ、Ｊａ、７Ｈｚ）、７．６７（ＩＨ，Ｓ）、８．２３
（２Ｈ，ｄ。
Ｊａ、７Ｈｚ） 元素分析：　Ｃ１９ＨＩ７Ｎ５０７Ｓ ＣＨＮ’Ｓ 実測値　４９．７３．７　１５．２　６．９　％計算値
　４９．７　３．７　１５．３　７．０％製造例１６　
（１）で得たベネム（１５５）　（ｓｌｓ　ｍｙ　）を
実施例１　（ａ）と同様にして１．８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデカ−７−エン（１５７ダ）で処理
し、２つのフラクションを得た。
極性の小さい方のフラクションは標題ベネムの（Ｚ）−
異性体（１５６）　（２４３■）（固体）を含有してい
た。その物性は次のとおシ。
融点：　１７４−１７５℃（ジクロロメタン／ヘキサン
からの微細結晶性固体） 比旋光度：〔α〕罫　＋３４３．２°（ｃｌ、　ＣＨＣ
１ｇ中）ＵＶ：λ１ＩｌａＸ　（２％ＣＨＣｌ３　：ｒ
−１’　／　−／＆　）　２Ｂ２ｎｍ（Ｅｍ　２）１８
３） 工Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　１７８０、ｌ’７
１５ｃｍＮＭＲ：　ｌｌｐｐｍ　（ＯＤＣＩｓ）　４．
１６（３Ｈ，Ｓ）、　５．２９及び５．４６　（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊｌ３．６Ｈ２）　、　６．６８　（ＬＨ，
ｄ。
Ｊｌ、ＯＨ２）、　７．０６　（ＩＨ，（１，Ｊｌ、Ｏ
Ｈｚ　）、　７．３９　（ＩＨ，Ｓ）、７．６２（２Ｈ
，ｄ、Ｊａ、９Ｈｚ）、７．７３（ＩＨ。
１３　）、　８．２４（２Ｈ，ｄ、　Ｊａ、９Ｈ２）、
　５．３０　ｐｐｍの一重項はジクロロメタンの存在を
示す。
元素分析： ＣＨＮ　Ｓ　ＣＪ 実測値　４Ｂ、７３．２１６．４　７．５５．１％極性
の大きい方のフラクションは標題のベネムの（Ｅ）−異
性体（１５））（フダ）（固体）を含有していた。物性
は次のとおシであった。
工Ｒ：　νｍａＸ　（ヌジョールム／Ｌ／）１７５０，
１７１０゜１６８５　ｃｍ ＮＭＲ：　ａｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）　４．１７（３Ｈ
，Ｓ）、　５．３１及び５．４７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌ
３．６Ｈｚ）、６．４９（ＬＨ，’　Ｓ）、６．９５（
ＬＨ，Ｓ）、７．４６（ＬＨ，Ｓ）、７．６２（２Ｈ。
ｄ、Ｊａ、７Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ，（１，Ｊａ、７
Ｈｚ）、８．７４（ＩＨ，Ｓ）。
実施例１６　（１）） ’ｌｆ［＠Ｈ６（ａ）で得た（Ｚ）−ベネムエステル（
１５６）（２００η）を実施例１　（１））と同様にし
て水素添加し、標題のベネムナトリウム塩（１５Ｂ）（
８１１１９）を黄色の凍結乾燥固体として得た。その物
性は次のとおシであった。
比旋光度：〔α〕■　＋４００°（０１，Ｈ２Ｏ中）Ｕ
ｖ二λｍａＸ　（水）　２８２　（Ｅｍ　１８４５９　
）及び３５４℃ｍ　（１５８９） 工Ｒ：　νｍａｘ　（ＫＢｒ）　３７００−２７５０．
１７６０．１６８０゜１６００．１５５５ｃ！ｎ ＮＭＲ：ａｐｐｍ　（Ｄ２０）４．１０（３Ｈ，Ｓ）、
６．５７（ＩＨ，８）。
７．０２（ＬＨ，Ｓ）、７．１７（ＬＨ，、Ｓ　）、８
．１３（ＬＨ。
Ｓ）。
このベネムナトリウム塩（１５８）（１４ｔｖ　）を酢
酸エテｔｖｃ１ｏｙｄ）と水（２属）とに分配し、水浴
で冷却した。その混合物を激しく攪拌し、１％クエン酸
を用いて、そのｐＨを３．５に調整した。有機相を分離
し水（３ｘ１ｍｇ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥した有機相を蒸発して粗の固体を得、これを酢酸エチ
／Ｌ／（２ｏａ４）に再度溶解しケイ藻土で濾過した。
Ｆ液を蒸発させて約１１の少容積とし、少量のヘキサン
で稀釈して、下記物性の標題のベネムの遊離酸を黄色の
塊状の柱状結晶として得た。
融点：１５０℃以上で徐々に分解しはじめ最終的に＃よ
は２３０℃で溶融する。
工Ｒ：　ｙｍａＸ　（ＸジＥ−／Ｉ／　）３４００−２
８００．１フフ５、ｌフ２０．１７００　ｂｒ、ａｍ ＮＭＲ：　ａｐｐｍ　（（ＣＤ、）、Ｓｏ）　４．１０
（３Ｈ，Ｓ　）、　６．６４（ＩＨ，ａ、Ｊｏ、７Ｈ２
）、ｔ、５ｚ（ＬＨ，（１，、ｒｏ、７ａｚ）。
７．５７（ＬＨ，Ｓ）、８．３９（１Ｂ、Ｓ）、１２．
８７ｔ）ｒ（ｌＨ，ｓ）、他のジグｆｌＬｐが１０−１
５％の酢酸エテｐの存在を示した。
製造例３（ａ）に記載の条件を用いて、アゼチジン：／
（１）（９，１８ｇ）を、メチ／Ｌ／１−メテルピヲゾ
−７＋／−３−カルボキシレート（２，８６ｇ　）　（
Ｋ、　Ｖ、　ＡｕＷｅｒ８及びＴｈ、　Ｂｒｅｙｈａｎ
、　、ｒ、　Ｐｒａｋｔ、　ｃｈｅｍ、　、　１９３５
．１４３゜２５９）と反応させて、下記物性の標題のケ
トン（１５１（ｓ、６３ｇ）（固体）を得た。
一点：　２００−２０２℃（酢酸エテル／ヘキサンから
の柱状結晶） 工Ｒ：　ｂｍａＸ　（ＣＨＣｌ３　）　１７４５．１６
７５ｃｍＮＭＲ：　δｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　０．３
１（６Ｈ，ｓ）、　０．９５（９Ｈ。
Ｓ　）、　３．８８（３Ｈ，Ｓ）、　４．７４　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ、Ｈ２）。
４．８９（ＩＨ，（１，Ｊ２Ｈｚ）、６．５７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ３Ｈｚ）。
６．９０−７．５５（１６Ｈ，ｍ） 元素分析＝　Ｃ羽ＨｓｔＮｓＯ２ＳＳ”−ＨＮＳ 実測位　６９．６　６．５　’ｉ’、３　５．５％分析
値　６９．８　６．６　７．４　５．６％−２−オン 製造例１７（ａ）で得たケトン（１５９）（８，８５ｇ
）を製造例４（ｂ）と同様にして水素化硼素ナトリウム
（０，９ｇ）で処理して２つのフラクションを得た。
極性の小さい方のフラクションは標題のトランス−アゼ
チジノン（ユ６０）の異性体（異性体Ａ）（３，１３ｇ
）を含有していた。その物性は次のとおシであった０ ７ＩＡ点：　１６７−１６９℃（酢酸エテル／ヘキサン
からの柱状結晶） 工Ｒ：　ｙｍａＸ　（ＣＨＣｌ４）　：５’１ＯＯ−３
１００，１７４０ｍ”ＮＭＲ：　δｐｐｍ　（ｃａｃ１
３）　ｏ、２４（６ｎ、Ｓ）、０．９２（９Ｈ。
８）、２．３０−２．６０（ＩＨ，ブロードｓ、　ｅｘ
ｃｈ。
Ｄ２０）、　ａ、４４（、［、ｄｄ、　Ｊ２及び３Ｈｚ
　）　、　３．７４（３Ｈ，Ｂ）、３．’７Ｂ−３．９
５（ＬＨ，ブロードｍ、Ｄ２０交換で３．８２．　ｄ、
　Ｊ３Ｈｚになる）、４．４９（ＬＨ。
ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、６．６０（ＩＨ，Ｃ１，’Ｊ３Ｈｚ）
、７．０５−７．６５（１６Ｈ，ｍ） 元素分析：　Ｃ３，、Ｈ３９Ｎ３０２ＳＳｉＨＮＳ 実測値　６９．４　６．８　７．４　５．６％計算値　
６９．６　６．９　７．４　５．６　％極性の大きい方
のフラクションは標題のトランス−アゼチジノン（１６
０）の異性体（異性体Ｂ）（４，６３ｇ）を含有してい
た。その物質の物性は次のとおりでちった。
融点：　１１３−１１５℃（酢酸エチ／Ｉ／／ヘキサン
からの板状結晶） 工Ｒ：　ｖｍａ、ｘ　（ＣＨＣｌ３）３フ００７３２０
０．１７３５ｃＩｎＮＭＲ：　δｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２
）　０．７９（９Ｈ，Ｂ　）、　ｈ９ｏ−２，６０（Ｉ
Ｈ，ブロードＳ、θｘｃｈ、　Ｄ２０　）　、　３．６
９　（ｄｄ。
Ｊ２及び６Ｈｚ）及び３．７４（Ｓ）ともに４Ｈ。
４．０９（ＬＨ，グロードｄ、Ｊ６Ｈ７，Ｄ２０９換で
シャープになる）　４．２２　（ＩＨ，ｃｌ、　Ｊ２Ｈ
ｚ　）　。
５．８９（ＬＨ，（１，Ｊ３Ｈｚ）、７．０５−７．６
０（１６Ｈ。
ｍ）２両方のＭｅ３ＳｉシグナルはＴＭＳで不明瞭。
元素分析二０３３山、Ｎ３０２ＳＳ’ｘＣＨＮＳ 実測値　６９．６　７．０　？、４　５．６　％計算値
　６９．６　６．９　７．４　５．６％製造例１７　（
０） 製造例１７（１））で得たアゼチジノン（ｘｃ＋ｏ）（
Ａ洗体Ｂ　）　（４，５’７ｇ）を、製造例２（ｂ）と
同様にして弗化カリウム（０，５１ｇ）で処理し、下記
物性の標題の１ｙｖｊ−Ｉｖ（１６１）（３，４１ｇ）
を固体として得た。
融点：　２２５−２２７℃（分解）（酢酸エテ／Ｉ／／
ヘキサンからの針状結晶） 工Ｒ：　νｍａＸ　（ＣＨＣｌ３）　３４００．ｌ’７
６０ｃＩｎＮＭＲ：　Ｊｐｐｍ　（ＣＤＣ工、、）２．
４０−２．９２（ＩＨ，ｍ）、３．５４（ＬＨ，ｄｄ、
　Ｊ３及び５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
４．２２　（Ｉｆ（、ブロードｓ　）、　４．５４（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ３Ｈｚ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ
）、６．２４（ＬＨ，（１゜ＪＩＨｚ）、７．１０−７
．５０（１６Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３０２
Ｓ ＣＨＮ　Ｓ 実測ｒｉ７１．４　５．５　９．２　７．１　％計算値
　７１．２　５．５　９．２　７．０％製造例１７（ｄ
、） 製造例１７　（０）で得たアルコール（１６１）（３，
０１６ｇ）を、製造例１（Ｃ）と同様にして４−ジメテ
μアミノピリジン（８１’９　）　、）リエテｐアミン
（１，１０６ｒｒｌ　）及び無水酢酸（０，７５ｍｌ　
）で処理し、次いで酢酸エテル／エタノ−〜混合物で溶
離するシリカゲルのクロマトグラフィに付して、標題の
アセテート（１６２）（３，０４ｇ）を固体として得た
。
その物性は次のとおシであった。
工Ｒ：　ｖｒｎ＆ｘ　（ＣＨＣｌ３）　３３５０．１７
７０　ｃｌｎ”ＮＭＲ：　ａｐｐｍ　（ＣＤＯＬ３）　
２．０５（３Ｈ，Ｓ）、　３．’／３（ＬＨ。
ｄａ、Ｊ６及び３Ｈｚ　Ｊが約ＩＨｚＯ別の小さなカッ
プリングを有する）＋３．８８（３Ｈ，Ｓ）。
４．１６（ＬＨ，ブロードＳ）、４．５０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ３Ｈ２）、ｃｔｌｏ−６，ｚｏ（２１，ｍ）、７．１
０−７．５１（１６Ｈ，ｍ）。
製造例１７　（Ｅ３） オアゼチジンー２−オン 製造例１７（（１）で得たアセテート（１６２）（２，
７７ｇ）を、製造例１（１）に記載の方法を用いて、そ
のヒドロ’ｆＶ：ｒ−ステ／Ｌ／　（１６３）（ＩＲ：
　νｍａＸ（ＣＨＣｌ３　）　３５５０−２８００．１
７７０．１７５０ｃｍ　）とそノクロｏｚステ／Ｉ／（
１６４）（ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＩ（Ｃ１ｓ）１７８０
ｃＩｎ　）、及び最終的に標題のホスホラン（１６５）
Ｈ，３７ｇ）ＣＩＲ：　νｍａｘ　（ＣＨＣＩＩ　）　
１７５５．１６２０．１６０５ｃｍ　）に変換した。
製造例１７　（ｆ） 製造例１７　（ｅ）で得たホス＊う：／　（１６５）（
４，３７ｇ）を製造例１　（ｅ）と同様にして硝酸銀／
ピリジンで処理し、標題の銀チオレート（１６６）（２
，５ｇ）を黄色固体〔工Ｒ：　ｔｔｍａｘ　（ＣＨＣｌ
３）　１７５０．１６１５、ユａｏ５ｚ）として得た０ 製造例１７（ｇ） 製造例１７　（ｆ）で得た鈑チオレート（１６６）（２
，４２ｇ）を製造例１（ｆ）と同様にして処理し、下記
物性のベネム（１６９）（１，０９ｇ）を固体として得
た。
融点：　１５Ｂ−１６０℃（酢酸エテル／ヘキサンから
の柱状結晶） Ｕｖ：λｍａｘ　（２％ＣＥ（Ｃ１３の１　タ／　−／
ｌ／溶液）２６１（Ｅｍ１２Ｂ４６）及び３１７℃ｍ（
８３２’／）ＩＲ：　νｍａＸ　ＣＣｆＬＣｌｓ）　ｌ
’／９５．１７４０　ｓｈ、　１７２０ｃＩｎＮＭＲ：
　δｐｐｍ　（ＣＤＯＬ、）　２．１０（３Ｈ，Ｓ）、
　３．８６（３１゜８　）、　４．５０（ユＨ，ｄｄａ
、　Ｊ、ａ、ｓ、　２．２及び１．０Ｈ２）。
５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１３．６Ｈｚ）、６．０５
（ＬＨ，ｄ。
Ｊ２−２Ｈｚ　）、　６．２６　（ＬＨ，（１，Ｊ３．
８８Ｚ　）、　６．２９　（ＬＨ，（１，Ｊ２．２Ｈｚ
　）、　７．３０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ２．２Ｈｚ　）　
；７．３２　（ＬＨ，（１，ＪＩＨｚ　Ｌ　７．６０　
（２１（、Ｃ１，Ｊ８．５Ｈｚ　）、　８．２３　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ８．５Ｈｚ　）元素分析二０２諷１８Ｎ４
０７Ｓ ＣＨＮ’Ｓ 実測値　５２．’？、４．０　１２．０　６．８％計算
値　５２．４　４．０　’１２．２　７．０％実施例１
７　（ａ） ボキシレート 製造例１７（ｇ）で得たペネム（１６７）（４５８ｍ９
）を実施例１（ａ）と同様にして１，８−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（２２８■）で処
理し、２つの生成物を得た。
極性の小さい方の生成物の（Ｚ）−異性体（１６８）（
３７３ダ）を下記物性の黄色固体として得た。
融点：１’７５−１８０’ｃ（分解）（ジクロロメタン
／ヘキツ〜ンからの柱状結晶） Ｕ■　：　λｍａＸ　（２％ＣＨＣｌ３／エタ　）　−
／ｌ／）２９’７ｎｍ（Ｅｍ　３０４２６） 工Ｒ：　νｍａＸ　（ＣＨＣ工３）１７７５．１７１５
．１６８５Ｓｈ。
温１ 島俄：δｐｐｍ　（ＣＤＣ工３）　３．９６（３Ｈ，Ｓ
　）、　５．２９及び５．４５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１３
．６Ｈｚ）、６．４０（ＩＨ，ｄ。
Ｊ２．３Ｈｚ）、６．５０（ＩＨ，Ｂ）、’７．０４（
ＬＨ，Ｓ）。
７．３５　（ＬＨ，Ｓ　）、　’７．３９　（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ２．３Ｈｚ　）、　７．６３（２Ｈ，ｄ、、Ｊ８
．７Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ，（１，Ｊ８．７Ｅ（Ｚ）
元素分析：　Ｃｌ８Ｈ，４Ｎ４０５Ｓ ＣＨＮＳ ％１ｆＪＪＨ（ｉ　５４．３　３，５　１４．１　８．
０％計算値　５４．４　３，４　１３．９　８．０％極
性の大きい方の生成物である、標題ベネムの（Ｅ）−異
性体（１６９）（１０ダンを黄色固体として得た。物性
は次のとおシであった。
工Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣＬ３）　ｌ’７７５．１７
２０，１６８０ｃｚＮＭＲ：８９９ｍ　（ＣＩ）Ｃ工ｇ
）　３．９４（３Ｈ，Ｂ）、　５．３０及び５．４６　
（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ１３．７Ｈ２）、　６．４５　（
ＩＨ，Ｓ）、６．７５（ＬＨ，Ｓ）、７．３９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ）。
７．４１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ２．５Ｈｚ　）＋　７．４３
（ＬＨ，Ｓ）、　７．６２（２Ｈ，（１，Ｊ８．７Ｈｚ
　）、　８．２５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ８．７Ｈｚ　）。
実施例１７（１）） キシレート 実施例１７　（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステ／Ｉ／
（１６Ｂ）（２００ダ）を実施例１　（１））と同様に
して水素添加踵標題のナトリウム塩（１６９）（８２１
１９）を黄色の凍結乾燥固体として得た。物性は次のと
おシ。
Ｕ■：　＾ｍａｘ　（水）２９１（Ｅｍ２３２２８）及
びほぼ３６０ｍｍ　（２０３６） ＩＲ：　νｍａＸ　（ＫＢｒ）３’ｉ’０Ｏ−２６００
，ｌ’７５０．１６８０゜１６００．１５５０礪 １４ＭＲ：　８９９ｍ　（、Ｄ２０）３．９０（３Ｈ，
Ｓ）、６．４２（ＬＨ，ｄ。
Ｊ２．３Ｈｚ）、６．５２（ＩＨ，Ｓ）、７．００（Ｉ
Ｈ，Ｓ）。
７．０Ｑ（１Ｂ、、Ｓ）、７．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ２．
３Ｈｚ）。
製造例１８（ａ） ｎ−ブチルリチウム（０，’７１α）のヘキサン溶液（
１，６８Ｍ溶液）をジイソプロピルアミン（０，１７ｄ
）の乾燥’ｌ’ｆＩ上’（１ｏｍｌ）溶液に一３０Ｃ，
乾燥アルゴン雰囲気Ｆで加えた。１５分後、攪拌しなが
ら混合物を一７０℃に冷却し、アゼチジノン（１）（４
５９Ｔｎ９）の乾燥ＴＨ１ｉ’（６ｍ）溶液で処理した
。
さらに−７０℃で１５分後、攪拌混合物を、メチルｌ−
メチルイミダゾ−／Ｌ’−４−カルボキシレート（，０
，１４ｇ）　（Ｐ、に、Ｍａｒｔｉｎら、　Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、、。
１９６Ｂ、３３，３７５８）の乾燥テトラヒドロフラン
（３ｒＬｌ）溶液で処理した。その混合物を一７０℃で
さらに３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で処
理し、次いで製造例３（ａ）と同様にして処理し、下記
物性の標題ケトン（１’１０）（０，３７ｇ）を固体と
して得た。
ＩＲ：　νｍａＸ　（ＣＨＣＬ３）　１７４５．１６５
５ｃｍＮＭＲ：８９９ｍ　（ＣＤＣｌ２）　０．９１（
９Ｈ，Ｓ）、　３．６４（３Ｈ。
Ｓ）、４．５３（１Ｂ、ｄ、ＪＩＨｚ）、４゜９３（Ｌ
Ｈ，ｄ。
ＪＨｚ）、６．９０−７．５０（１７Ｈ，ｍ）、両方の
Ｍｅ、ＳｉシグナＩしはＴＩＶＩＳによって不明瞭。
製造例１８　（１）） −２−オン 製造例１８　（ａ）で得たケト：ｙ　（１７ｏ）（１，
６０ｇ）を製造例４（ｂ）と同様にして水素化硼素ナト
リウムで処理し、標題のアルコ−μ（１７１）の２つの
異性体の５：１混合物（１，４１ｇ）を固体〔工Ｒ：ｖ
ｍａＸ　（ＣＨＣ工３）１７３５ｃ１ｎ　）として得た
。その物性は次のとおシであった。
ＮＭＲ：メジャー異性体（多量の方） δｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　Ｑ、Ｏｌ及び０．０２（６
１，各々Ｓ）、０．７９（９Ｈ，Ｓ）、２．４０−２．
７０（ＩＨ，ブロードシグナル）、３．５５（３Ｈ，Ｓ
）、３．６８（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊｌ、７及び６．４Ｈｚ　）　、　４．０２　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ　６．４Ｈｚ）、４．３０（、ｌＨ，ｄ
、Ｊｌ、７Ｈｚ）、６．６０（ＩＨ。
（１，Ｊｏ、８Ｈｚ）、　７．１’ｉ’−’ｉ’、５２
（１６Ｈ，ｍ）マイナー異性体（少量の方） δｐｐｍ　（ＣＤＣ１り特に０．２６及び０．２　’？
　（６Ｈ。
各々Ｂ）、　０．９４（９Ｈ，’８）、　１．８０−２
．１５（ＬＨ。
グロードシグナ／ｌ／）、３．３６−３．４１ＤＨ，ｍ
）。
３．５８（３Ｈ，Ｓ）、４．５３（ＬＨ，（１，、Ｊ２
Ｈｚ）。
６．９５　（ＬＨ，ブロードＳ）。
ＩＭ造例　１８（Ｏｌ 製造例１８　（ｔ））で得たアルコ−μＢ７１）の異性
体の混合物（１，２０４ｇ）を製造例２（ｂ）と同様に
して弗化カリウム（１３５ｆｆ１９）で処理し、エーテ
ρでトリテユレートして、標題のアゼチジノン（１γ２
）の異性体の混合物（９５８ダ）〔工Ｒニジｍａｘ　（
ヌ１ ジョールムル）３７００−３１００．ｌ’ｉ’６５σ　
〕を固体として得た。
製造例１８（ｄ） 製造例１８　（Ｑ）で得たアゼチジノン（１７２）の異
性体の混合物（６２２９）を製造例１　（Ｃ）と同様に
して、４−ジメチルアミノピリジン（１６，１９）、ト
リエチルアミン（０，２１ｍＡ’　）及び無水酢酸（０
，１４Ｍ）で処理して、標題のアセテ−）（１’７３）
の異性体の混合物〔工Ｒ：　ｙｍａＸ　（ＣＦＩＣｌ３
）　３３９０．１７６５ｍ　）を得た。
製造例１８　（ＩＥＩ） ミダゾー／Ｉ／−４−イ／Ｌ／）メチル〕−１−（１−
ｐ製造例１８（ｄ）で得たアセテ−）（１７３）の異性
体の混合物（２６７η）を、製造例１　（Ｃ１）に記載
の方法を用いて、そのヒドロキシエステ／ｌ／類（ニア
４）（ＩＲ：　ｖｍＢ、Ｘ　（ＣＨ（Ｉ３）　３６００
−３１００．１７６５ｃＩｎ〕とそのクロロエステル類
（１’１５）（ＩＲニジｍａＸ（ＣＨＣＬ３）　１７８
０側　〕、及び最終的には標題のホスホフン（１’７６
　）の異性体類の混合物（１１４ダ）〔工Ｒ：　νｍａ
ｘ　（ＣＨＣＬ３）１７４０．１６２０．１６１０ｃＩ
ｎ〕に変換した。
製造例１８　（ｆ） 製造例１ｓ（ｅ）で得たホスホラン（１７６）の異性体
の混合物（０，ｌ１ｇ）を製造例１．６　（ｈ）と同様
にして硝酸銀／ピリジンで処理し、標題の銀塩（１７７
）の異性体の粗混合物を得た。
製造例１８（ｇ） 製造例１８　（ｆ）で得た銀塩（１ブ′２）の異性体の
粗混合物を製造例１　（ｆ）と同様にして処理し２つの
生成物を得た。
極性の小さい生成物である、標題のベネム（１７８）の
異性体（異性体Ａ）（５０ｗＩ９）をトリ７エ二〜ホス
フインオキシトのまざった固体として得た（　ＩＲ：　
ａｍａＸ　（Ｃｉ（Ｃ１３）　１７９０．１７４０　Ｓ
ｈ、　１’７２０砿　〕０ 極性の大きい生成物の、標題のべ浄ム（１７Ｂ）の異性
体（異性体Ｂ）（ｚｏａｐ）を固体〔工Ｒ：ｂｍａｘ　
（ＣＦＩＣｌ、）　１７９０、ｌフ２０１）ｒｃｌｎ　
）として得た０ 重にクロマトグツフィに付すことによってトリフエニμ
ホスフィンオキシトを含まないものを得ることができた
が、かなシな景のカラムロスを避けられなかった。
実施例１８ 製造例１８ハ）で得たベネム（１’７Ｂ）　（）　リフ
エニμホスフィンオキシトの混入していない異性体Ａ）
（１ｇｍ９）を、実施例ｉ　（ａ）と同様にして１゜８
−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカーフ−エンＣ
５，９ｔｔｒｙ　）で処理し、下記物性の標題のペネム
（１’／９）（６ダ）を固体として得た。
工Ｒ：　νｍａＸ　（ｃｕｅ工３）ｌラフ５．１７１５
．１６９５ｃＩｎＮＩｖｌＲ：δｐｐｍ　（ＣＤＣ１３
）　３．’１２（３Ｈ，Ｓ）、　５．２８及び５．４６
　（ＬＨ，ＡＢｑ、　Ｊ’１３．４Ｈｚ　）＋　６．６
５　（ＬＨ，Ｓ）、６．９８（ＬＨ，Ｓ）、７．１８（
ＩＨ，Ｓ）、７．３５（ＩＨ。
ｓ　）、　７．４８（ＩＨ，Ｓ　）、　７．ｅｚ（２Ｈ
，ｄ、　Ｊａ、ａＨｚ）。
８．２３　（２Ｈ，ｄ、　、ｒａ、ａｕｚ　）　。
生物学的試験データ 下記第１表に、この発明の選択された化合物（実施例に
おいて与えた化合物番号で示した）の選択された微生物
に対する抗菌活性を示した。なお比較のためにアモキシ
シリンについての同じＣ１ａｔａも併記した０またデー
タはＭＩＣ値〔最小発育阻止濃度（μｇ／ｄ）’）で示
した０ 第２表には第１表に挙げた化合物を７モキシシリンとと
もに用いた場合の、同じ微生物類に対するβ−ラクタマ
ーゼ活性を示した。このデータは、この発明のそれぞれ
の化合物の５μｇ／ｄとともに用いた場合のアモキシシ
リンの最小発育阻止濃度（μｇ／ｒＩＬｌ）で示した。
（以下余白、次頁へ続く） 第１表 単−化合物の抗菌活性（Ｉｖｌ工Ｃ９μｇ／ｍ１）（以
下余白、次頁へ続く） 第２表

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式Ｉ １ （式中、Ｒ１とＲ２の一万は水素原子、Ｒ１と１く　の
    他方は非ｉコｉ換又は置換の５員複素芳香環基で、但し
    、その炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫
    黄から選択された１つの異原子と付加的に１〜３個の窒
    素原子を有するものである、Ｒ８は水素原子又は有機基
    ）の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で
    加水分子性しうるエステル。 ２、式ＩＡ （式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ８は式（＋）における定義と同
    じ） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
    水分解しうるエステルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３、Ｒ１が５員複素芳香環基でＲ２が水素原子である特
    許請求の範囲第１項又は２項記載の化合物。 ４．５員複累芳香環基が、オキザゾリル、インオキザゾ
    リル、ピラゾリル又はトリアゾリル基である待￥日ｆｎ
    求の範囲第１項、２項又は８項記紙の化合物。 ５、Ｒ８が水素原子、又は式−Ｒ４もしくは−ＳＲ’（
    Ｒ４は非置換又は置換のＣｌ−１０炭化水系もしくは異
    項環基）である特許請求の範囲第１項〜第４項の何れか
    １つに記載の化合物。 ６．　（５Ｒ５）ヴ）　−６−（インチアゾール−５〜
    イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ５）の
    ）−６−［（１−メチルピラゾール−４−イルンメチレ
    ン〕ペネムー３−カルボン酸、 （５Ｒ３）（Ｚ）−６−［（１−メチルピラゾール−４
    −イル）メチレン〕ペネムー３−カルボン酸、 （５ｒ＜５）（Ｚ）−６−［（２−メチルチアゾール−
    ４−イル）メチレン］ペネムー３−カルボン酸、 （５Ｒ８）　（Ｚ）−Ｇ　−（インオキサゾール−８−
    イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ５）（
    Ｚ）−６−［２，４−’）メｆルオー＋ｆゾールー５−
    イル）メチレン〕ペネムー３−カルホン酸、 （６Ｒ５）但Ｌ−６−１：（４−メチル−１，２゜８−
    チアシアソール−５−イル）メチレン］ペネムー３−カ
    ルボン酸、 （５Ｒ）ワ）−６−［（４−メチル−１，２，８−チア
    ジアゾール−５−イル）メチレン〕ペネムー８−カルボ
    ン酸、 （５Ｒ８）　（Ｚ）　−６−［（２−メチルオキサゾー
    ル−４−イル）メチレン〕ペネムー８−カルボン酸、 （５Ｒ８）■）−６−［１−メチル−１，２，８−トリ
    アゾール−４−イル）メチレン］ペネムー３−カルボン
    酸、 （５Ｒ８）■）−６−（（１−メチル−１，２゜８−ト
    リアゾール−４−イル）メチレン〕ペネムー８−カルボ
    ン酸、 Ｃ６Ｒ８）（Ｚ）−６−［（１−メチル−１，２゜３−
    トリアゾール−４−イル）メチレン〕ペネムー８−カル
    ボン酸、 （５Ｒ５）（Ｚ）−６−［（５−メチル−１，２゜４−
    オキサジアゾール−８−イルンメチレン］ペネムー３−
    カルボン酸、 （５Ｒ５）Ｚ−６，（（１−メチル−１，２゜４−トリ
    アゾール−８−イル）メチレン〕ペネムー８−カルホン
    酸、 （５Ｒ５）２−ヒドロキシメチル−６ワ）’−［（１−
    メチルピラゾール−４−イル）−メチレン］ペネムー３
    −カルボン酸、 （５Ｒ５）２−エチルチオ−６（Ｚ）−［（１−メチル
    ピラゾール−４−イル）−メチレン〕ヘネムー８−カル
    ボン酸、 （５Ｒ８）２−４２−ヒドロキシエチルチオ）−６＜Ｚ
    ）−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］
    ペネムー８−カルボン酸、 （５Ｒ５）Ｚ−６−（Ｎ−メチルテトラゾール−５−イ
    ルメチレン）ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ５）（Ｚ
    ）−６−［（１−メチルピラゾール−８−イル）メチレ
    ンＪペネムー３−カルボン酸、又は （５Ｒ９）　Ｚ−６−［（１−メチルイミダゾールー４
    −イル）メチレン〕ペネムー３−カルボン酸、 又はこれらの医Ｊ、に的に受容な塩もしくは生体内テ加
    水分解しつるエステルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ７、部分式■ （式中Ｒ１とＲ２は式ｌにおける定義と同じ、Ｘはヒド
    ロキシ基又は除去する基） のペネムもしくはペネム中間体から、式■＋ｑ−ｘ　Ｉ
    Ｉ （式中Ｘはヒドロキシ又は除去する基）の化合物の要素
    を除去し、部分式■ １ （式中Ｒ１とＲ２は式Ｉにシづζブる疋我と同じ）の化
    合物を得、式■の化合物がペネム中間体のとき、それを
    式Ｉのペネム化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは
    生体内で加水分解しうるエステルに変換することからな
    る、 式Ｉ １ （式中、Ｒ１とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲの他方
    は非置換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その炭
    素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選
    択された１つの異原子と付加的に１〜３個の窒素原子を
    有するものである、Ｒ８は水素原子又は有機基）の化合
    物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分解
    しうるエステルの製法。 ８　式Ｘ１ｌｌ （式中Ｒ１とＲ２は式ｌにおける定義と同じ、Ｒ１５は
    式ＸにおけるＲ４　と異なる有機基、ＲＸは水素原子又
    はカルボキシルの保護基）の化合物に式Ｘ Ｒ４−５ｎＸＩ （式中Ｒ４は非置換又は置換のＣ１−１０炭化水素又は
    異項環基） のチオール又はその反応性誘導体を反応させ、その後必
    要又は所望に応じ（ａ）カルボキシルの保護基Ｒ”を除
    去し及び／又は（ｂ）生成物を遊離酸へ又は医薬的に受
    容な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルに導く
    ことからなる、式ｌ １式中、Ｒ１とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲの他方
    は非置換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、−その
    炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から
    選択された１つの異原子と付加的に１〜３個の窒素原子
    を有するものである、Ｒ３は基−３Ｒ’（Ｒ’は式Ｘに
    おける定義と同じ）〕 の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
    水分解しうるエステルの製法。 ９　式１［ｃ ｃ式中、Ｒ１とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
    方は非置換又は置換の５貝複素芳香環基で、但し、その
    炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から
    選択された１つの異原子と付加的に１〜８個の窒素原子
    を有するものである、Ｒ１，はＣ１−６アルキル、アリ
    ール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチ
    オ、アリールチオ、複素芳香族チオ、アシル（たとえば
    Ｃ１−６アルキルカルボニルことにアセチル）、Ｃ２−
    ６アルケニルくことにビニル）又はアリールＣ２−６ア
    ルケニル、但しこれらの基は任意に置換されていてもよ
    い、Ｒ１８は水素原子又はＮ−保護基、及びＸはヒドロ
    キシ基又は除去する基〕 の化合物。 １０、式ＩＶ　ＣＩＺ　１ 〔式中、Ｒ１とＲ２の一万は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
    方は非置換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その
    炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から
    選択された１つの異原子と付加的に１〜８個の窒素原子
    を有するものである、Ｒ１□はＣ１−６アルキル、アリ
    ール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチ
    オ、アリールチオ、複葉芳香族チオ、アシル（たとえば
    Ｃ１−６１ルヰルカルボニルことにアセチル）、Ｃ２６
    アルケニルくことにビニル）部アリ−”Ｃ２−６１ルケ
    ニル、但しこれらの基は任意に置換されていてもよい、
    及び Ｒ１８は水素原子又はＮ−保護基〕 の化合物。 υ　ＣＯ□ＲＡ （式中、Ｒ１とＲ２の一万は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
    方は非置換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その
    炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から
    選択された１つの異原子と付加的に１〜８個の窒素原子
    を何するものである、Ｒ１６は水素原子又は有機基、Ｒ
    Ｘは水素原子又はカルボキシの保護基、及び又はヒドロ
    キシ基又は除去する基） の化合物。 １２、式［ＶＥ （式中、Ｒ１とＲ２の一万は水素原子、Ｒ１とＲ（７）
    他方は非置換又は置換の５貝複索芳査環基で、但し、そ
    の炭素原子を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄か
    ら選択された１つの異原子と付加的に１〜８個の窒素原
    子を有するものである、Ｒ１５は何機基、及びＲＸは水
    素原子又はカルボキシの保護基）の化合物。 １３、式ｌ Ｒ” ■ （式中、Ｒ１とＲ２の一万は水素原子、Ｉく　と）く２
    の他方は非１面換又は直換の５員複素芳香環基で、但し
    、その炭素原子を介して結合しかつ窒素、（）ａ素及び
    硫黄から選択されｔコ１つの異原子とも加的すこｌ〜８
    　（！Ｉ　Ｏ）窒素原子を勺−するものである、Ｉ１３
    は水素原子又は自機基の化イ］物又はその医薬的に受容
    な塩もしくζよ生体重」で加水分解しうるエステルと医
    薬的に受容な担体もしくは賦形剤とからなる抗困組成物
    。 １４　さらにペニシリン、セファロスポリン又ｉよイ旺
    のβ−ラクタム抗生物質を含む特計綱求の範尉第１３項
    記載の組成物。 （以下余白） ）
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