PL149924B1 - A method of new sulfonamides production - Google Patents

A method of new sulfonamides production

Info

Publication number
PL149924B1
PL149924B1 PL1987265418A PL26541887A PL149924B1 PL 149924 B1 PL149924 B1 PL 149924B1 PL 1987265418 A PL1987265418 A PL 1987265418A PL 26541887 A PL26541887 A PL 26541887A PL 149924 B1 PL149924 B1 PL 149924B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
scheme
alk
group
compound
Prior art date
Application number
PL1987265418A
Other languages
English (en)
Other versions
PL265418A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26290703&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL149924(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB868610668A external-priority patent/GB8610668D0/en
Priority claimed from GB868630059A external-priority patent/GB8630059D0/en
Application filed filed Critical
Publication of PL265418A1 publication Critical patent/PL265418A1/xx
Publication of PL149924B1 publication Critical patent/PL149924B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY 149 924
Patent dodatkowy do patentu nr --
W Zgłoszono: 87 04 29 /P. 265418/ Pierwszeństwo:θβ 05 01 dla zastrz. 1-5
86 12 17 dla zastrz. 6-9 Int. Cl.4C07C 143/74
Wielka Brytania C07C 149/425
URZĄD PATENTOWY PRL Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21 Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30 C07C 149/41
Twórcy wynalazku: John Edmund Arrowsmith, Peter Edward Cross, Geoffrey Noel Thomas
Uprawniony z patentu: Pfizer Ltd., Sandwich /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH SULFONAMIDÓW
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonamidów przeciwdziałających niemiarowości. Przeciwdziałające niemiarowości związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedłużają trwanie potencjału czynnościowego w mięśniu sercowym 1 w tkance przewodzącej, zwiększając tym samym odporność na przedwczesne bodźce. Z tego względu, należą one do klasy III środków przeciw niemiarowości według klasyfikacji Vaughau Williams*a /Anti Arrythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980/. Działają one skutecznie w przedsionkach, komorach i w tkance przewodzącej zarówno in vitro, jak i in vivo, toteż są przydatne do zapobiegania i leczenia różnych odmian komorowych i przedkomorowych niemiarowości, w tym również migotania przedsionkowego 1 komorowego. Ponieważ związki te nie zmieniają prędkości, z którą bodźce są przenoszone, przeto mają mniejszą niż znane leki, przeważnie klasy I, tendencję do nasilania lub pogarszania niemiarowości, a także wywołują mniej neurologicznych skutków ubocznych. Niektóre z tych związków mają także dodatnie działanie inotropowe, toteż są szczególnie korzystne dla pacjentów z upośledzeniem pompującego działania serca.
Wynalazek umożliwia wytwarzanie nowych związków o ogólnym wzorze 1A, w którym Ra oznacza -N02, -NH2 lub grupę o wzorze -NHS02 R1, którym R1 oznacza rodnik /C^-C^/ alkilowy, R^ oznacza -N09, -NH« lub grupę o symbolu R3, który oznacza grupę -NHSO^/C.-C./alkilową lub grupę o wzorze -CONR R , którym R i RD sę jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub rodniki /C^-C4/alkiłowe, albo razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę 1-pirolidynylową, plperydynową, morfolinową lub N-metylopiperazynylową-l, przy czym gdy jeden z podstawników Ra i R^ oznacza grupę -N02, wówczas drugi z nich ma podane wyżej znaczenie, ale z wyjątkiem grupy -NH2, X oznacza atom tlenu lub siarki albo bezpośrednie wiązanie, Y oznacza rodnik etylenowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym, alk oznacza rodnik etylenowy, trój metylenowy lub czterometylenowy, przy czym każdy z tych rodników
149 924
149 924 może być ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym, R oznacza rodnik /C^-C^/alkilowy, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę -CF^ lub rodnik /C^-^/alkilowy, Jak również soli tych związków.
Wzór IA obejmuje związki działające przeciw nierytmiczności oraz związki będące produktami przejściowymi przy wytwarzaniu tych związków przeciwdziałających nierytmiczności, to jest związków o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y, alk i R mają wyżej podane znaczenie,
R3 oznacza grupę -NHSOg/C^C^/alkiłową lub grupę o wzorze -C0NR4R5, w którym R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub rodniki /C^-C4/alkilowe, albo razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę 1-pirolidyńylową, piperydynową, morfolinową lub N-metylopiperazynylowę-1, a R i R1 są Jednakowe lub różne i oznaczają rodniki /C^-C^/alkilowe. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tych nowych związków o wyżej opisanym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
W omawianych wyżej wzorach atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub Jodu, a rodniki alkilowe o 3 lub 4 atomach węgla mogą stanowić łańcuchy proste lub rozgałęzione. R oznacza korzystnie rodnik metylowy lub etylowy, ale najkorzystniej metylowy.
R* korzystnie oznacza rodnik metylowy. Przykładami rodników o symbolu alk są rodniki o wzorze -/CH2/n“, w którym n oznacza liczbę 2, 3 lub 4 oraz rodniki o wzorach -CH/CHj/CH2-, -CH2CH/CHj/-, -CH/CH3/CH2CH2- i -CH2CH2CH/CH3/-, Korzystnie alk oznacza rodnik o wyżej opisanym wzorze -/CH2/n- ° wzorze -CH/CH^/CH2-CH2CH/CH3/-. Najkorzystniej alk oznacza rodnik -/CH2/2-. X korzystnie oznacza atom tlenu, Y korzystnie oznacza rodnik -/CH2/2-, R2 korzystnie oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom chloru, a najkorzystniej atom wodoru i R3 oznacza grupę -C0NH2, -CONHCHj, -C0N/C2H5/2, grupę o wzorze 2 lub grupę -NHSOgCH^, zaś najkorzystniej R3 oznacza grupę -NHSO2CH3.
Grupę związków o korzystnych właściwościach stanowią związki o wzorze 1, w którym R, 12 3
R , R , R i alk mają znaczenie podane wyżej przy omawianiu wzoru 1, Y oznacza grupę
-/CHp/^-, a X oznacza atom tlenu lub siarki. Inną grupę związków o korzystnych właściwoś4 12 3 ciach stanowią związki o wzorze 1, w którym R, R , R , R 1 alk mają znaczenie podane wyżej przy omawianiu wzoru 1, X oznacza bezpośrednie wiązanie, a Y oznacza grupę -/CH2/2-.
Przykładami związków o korzystnych właściwościach są związki o wzorach la i lb, przy czym związek o wzorze la ma szczególnie cenne właściwości. Farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 obejmują sole addycyjne z kwasami, które dają nietoksyczne sole, takie Jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany lub wodorosiarczany, fosforany lub wodorofosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukeniany, benzoesany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany i p-toluenosulfoniany. Związki o wzorze 1 tworzą też sole z metalami, a korzystnymi przykładami takich soli są sole z metalami ziem alkalicznych 1 z metalami alkalicznymi. Najkorzystniejsze są sole sodowe i potasowe. Sole tych związków wytwarza się znanymi metodami.
Dla oceny wpływu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku na odporność przedsionkową, prawe półprzedsionki świnek morskich umieszcza się w kąpieli zawierającej roztwór soli fizjologicznej i Jeden koniec łączy się z przetwornikiem siły. Tkanki pobudza się przy częstotliwości 1Hz, stosując elektrody połowę. Okres skuteczności odporności /SRP/ mierzy się wprowadzając bodźce przedwczesne /S2/ po każdym ósmym bodźcu zasadniczym /S^/. Interwał sprzęgania rośnie stopniowo aż do chwili, gdy S2 wywołuje powtarzeinie rozchodzące się odpowiedzi. Ten okres oznacza się symbolem ERP. Następnie określa się stężenie badanego związku, oznaczane symbolem ED^, potrzebne do wywołania wzrostu ERP o 25%. ERP mierzy się również u prawych mięśni brodawkowych świnki morskiej, hodowanych w roztworze soli fizjologicznej. Mięśnie pobudza się na jednym końcu, stosując elektrody dwubiegunowe i wywołany elektrogram rejestruje się na przeciwległym końcu poprzez jednoblegunową elektrodę powierzchniową. ERP określa się jak wyżej, stosując metodę bodźca dodatkowego. Czas przewodzenia uzyskuje się z cyfrowego oscyloskopu pamięciowego, mierząc okres czasu od chwili zadziałania bodźca do piku w elektrogramie, to jest czas potrzebny do przejścia bodźca wzdłuż długości mięśnia.
149 924
Przedsionkowy i komorowy ERP mierzy się także u psów uśpionych lub nieuśpionych, metodę bodźca dodatkowego, podczas gdy w przedsionku lub w prawej komorze utrzymuje się stałe tętno. Związki o wzorze 1 można podawać same, ale zwykle podaje się je w mieszaninie z farmakologicznym nośnikiem, dobranym odpowiednio do zamierzonej drogi podawania i zgodnie ze zwykłym postępowaniem w farmakologii. Można je podawać pacjentom cierpiącym na niemiarowości, Jak również zapobiegawczo, pacjentom, u których występuje prawdopodobieństwo niemiarowości. Na przykład, można js podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie rozcieńczalniki, jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek z samym związkiem lub ze związkiem zmieszanym z rozcieńczalnikami, lub też w postaci eliksirów albo zawiesin, zawierających składniki zapachowe lub barwiące. Można też stosować wstrzykiwanie pozajelitowe, np. dożylne,domięśniowe lub podskórne. Do podawania pozajelitowego najodpowiedniejsze są wyjałowione roztwory wodne, które mogą też zawierać i in ne eubetancje rozpuszczone, np· sole lub glukoza w takiej ilości, aby uczynić roztwór izo tonicznym.
Przy podawaniu ludziom w celach leczniczych lub profilaktycznie w przypadkach niedomagań sercowych, takich jak niemiarowości komorowe lub ponadkomorowe, w tym również migotanie przedsionkowe 1 komorowe, uważa sie, że dla przeciętnego, dorosłego pacjenta /70 kg/ dzienne dawki związków o wzorze 1 powinny wynosić 1-75 mg, stosowane w dawkach po dzielonych na 1-4 dawek jednostkowych. Pojedyńcza dawki dożylne powinny zawierać, w zależ ności od potrzeby, po 0,5-10 rag związku o wzorze 1. Ciężkie przypadki niemiarowości sercowej korzystnie jest traktować stosując podawanie dożylne, aby szybko przywrócić normalny rytm. Zgodnie z powyższym, dla przeciętnego dorosłego pacjenta, pojedyńcze tabletki lub kapsułki mogą zawierać np. 1-25 mg czynnego związku, w farmakologicznie dopuszczalnym nośniku lub rozcieńczalniku. Odchylenia od tych dawek mogą występować w zależności od wagi ciała 1 stanu danego pacjenta, zgodnie z praktyką znaną lekarzom·
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem polega na tym, że zwią2 8 zek o wzorze 3, w którym R, R , X, Y i alk mają wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę
9
-NH2 lub grupę o wzorze -NHSO2R , w którym R ma wyżej podane znaczenia, a R oznacza grupę -NhL· lub ma znaczenie podanej wyżej dla podstawnika R3, przy czym co najmniej Jeden 8 9 z podstawników R IR oznacza grupę -NH?, acyluje się chlorkiem sulfonylu o wzorze 1 1
R SOpCl, bromkiem sulfonylu o wzorze R SO?Br lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego o wzorze
1 /R SC^/gO, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól·
Wariant 1. Zgodnie z tym wariantem, związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się przez acylowanie związków o wzorze 3a,
3 w którym R, R , R , alk, X i Y mają wyżej podane znaczenie. Reakcję acylowania prowadzi się działając np. związkiem o wzorze /R1S02/20 lub o wzorze R1SO2C1 albo o wzorze R^SOg Br, w których to wzorach R1 ma wyżej podane znaczenie. Zwykle prowadzi się tę reakcję w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej i ewentualnie w obecności zasadowego środka więżącego kwas, takiego jak pirydyna, trójetyloamina, wodorowęglan sodowy lub węglan potasowy. Obecność środka więżącego kwas jest szczególnie wskazana, gdy jako związek acylujący stosuje się chlorek lub bromek alkanosulfonylu. Jako związek sulfonujący korzystnie jest stosować bezwodnik sulfonowy o wyżej opisanym wzorze /R1S02/20 w chlorku metylenu lub chlorek sulfonylu o wyżej opisanym wzorze R^S02Cl w pirydynie. Wytworzony związek o wzorze 1 można wyosobniać i oczyszczać zwykłymi metodami.
Wariant 2. Związki o wzorze 1, w którym R, R , X, Y i alk mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru 1, R1 oznacza rodnik /C^-C^/alkiłowy i R3 oznacza grupę o wzorze -NHS02/C^-C4/alkil, korzystnie wytwarza się działając środkiem sulfonylującym na związek o wzorze 3b, w którym R, R2, X, Y i alk mają znaczenie podane wyżej dla wzoru 3a, a R3 oznacza grupę -NH2· Reakcję prowadzi się w sposób analogiczny do podanego w
149 924 wariancie 1, stosując jako środek sulfonylujący związek o wzorze ^C^-C^slkil .SO^/gO lub o wzorze /C^-^/alkil.SO2C1 albo /C^-C^/alkil.SC^Br, ewentualnie w obecności środka więżącego kwas. Na 1 mol związku o wzorze 3b stosuje się co najmniej 2 równoważniki związku sulfonylującego i w otrzymanym związku o wzorze 1 obie grupy alkilosulfonamidowe są jednakowe, to znaczy, że rodnik alkilowy w grupie o symbolu R3 jest taki sam jak rodnik alkilowy R1.
Wariant 3. Związki o wzorze 1, w którym R, R , R , X, Y i alk mają znaczenie podane wyżej dla ogólnego wzoru 1, a R3 oznacza grupę -NHSO_./C. C./alkil, można wytwa* Ą 12 rzać działające środkiem sulfonylującym na związek o wzorze 3c, w którym R, R , R , X, Y i alk mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w sposób analogiczny do opisanego w wariancie 1, stosując związki sulfonylujące podane w wariancie 2, ewentualnie w obecności środka więżącego kwas. Sposobem tym można oczywiście wytwarzać związki o wzorze 1, w którym rodnik alkilowy w grupie o symbolu R3 może być taki sam lub różniący się od rodnika alkilowego R1,
Związki o wzorach 3a, 3b i 3c, stosowane jako produkty wyjściowe w procesach według wariantów 1-3, są związkami nowymi. Związki te są objęte wyżej opisanym wzorem 1A, ale w którym co najmniej jeden z podstawników Ra i R^ oznacza grupę nitrową lub co najmniej jeden z symboli Ra 1 R^ oznacza grupę aminową. Przykłady sposobów wytwarzania tych związ2 3 ków wyjściowych ilustrują schematy 1, 2, 3 i 4, przy czym symbole R, R , R , alk, Y i X we wzorach występujących w tych schematach mają znaczenie podane wyżej przy omawianiu wzoru 1, a jedynie we wzorach w schemacie 4 podstawnik X oznacza tylko atom tlenu lub siarki. W procesie przedstawionym na schemacie 4 można też stosować tlofenol lub fenol, w którym R3 oznacza grupę nitrową. Grupa ta w następnym etapie ulega redukcji do grupy aminowej /jak w procesie według schematu 3/ 1 otrzymuje się produkt pośredni o wzorze 3a, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki. Inną modyfikacją tego procesu, użyteczną przy wytwarzaniu związków o wzorze 3a*, w którym alk oznacza grupę o wzorze -CH/CH^/Cl·^- lub -CHgCH/CHj/-, przedstawia schemat 5. Jak uwidoczniono na tym schemacie, uważa się, że przy otwieraniu pierścienia w wytwarzanym w toku reakcji kationie azyrydyniowym powstaje mieszanina związków mających po 2 grupy nitrowe. Mieszaninę tę można rozdzielać przed następnym etapem uwodornienia.
2
Proces wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 3c, w którym R,'R , R , alk, X i Y mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przedstawia schemat 6. Wytwarzanie związków o wyżej opisanych wzorach 3b lub 3a przedstawia również schemat 7, a schemat 8 ilustruje proces wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 3d, w którym R ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Te związku wyjściowe, stosowano w procesach przedstawianych na schematach 1-8, które nie są związkami znanymi, można wytwarzać znanymi metodami, w sposób przedstawiony na schemacie 9-14. Związki o wzorze 1 mogą zawierać jeden lub większą liczbę ośrodków asymetrii optycznej i wynalazek obejmuje wytwarzanie takich związków zarówno w postaci mieszania stereoizomerów. Jak 1 po Ich rozdzieleniu.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym w przykładach I-XXIV zilustrowano wytwarzanie związków o wzorze 1, a w przykładach XXV-XXXVII przedstawiono sposoby wytwarzania pewnych nowych związków wyjściowych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem.
Przykładl. .
A. Amid kwasu 4-/5/Ń-metylo-N-/4-nitrofanyloetylo/-amino/-etoksy/-benzoasowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 15. Do roztworu 1,8 g N-metylo-4-nltrofenyloetyloaminy /O.O.C., /1950/, 21, 45/ i amidu kwasu 4-/2-chloroetoksy/-benzoesowego/patrz przykład XXXVIII/ w 100 ml acetonitrylu dodaje się 3,0 g węglanu potasowego i 1,5 g jodku sodowego 1 mieszając utrzymuje zawiesin^ w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 72 godzin,a następnie odparowuje. Do stałej, oleistej pozostałości dodaje się 2n roztwór wodny wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem
149 924 metylenu. Połączone wyciągi organiczne płucze się nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie żółtej rozciera się z eterem dwuizopropylowym, otrzymując 2,3 g stałego produktu o barwie żółtej i po jego przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się 1,4 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 116-118°C. Produkt ten stosuje się dalej bez oczyszczania.
B. Amid kwasu 4-/2-/N-/4-aminofenyloetylo/-N-metyloamino/-etoksy/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 16. Roztwór 1,4 g amidu kwasu 4-/2-/Ń-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etoksy/-benzoesowego w IOO ml'etanolu i z dodatkiem niklu Raneya /Nicat 102, znak towarowy/ miesza się w pokojowej temperaturze pod ciś5 nleniem wodoru 3,04 x 10 Pa w ciągu 16 godzin, po czym przesącza i odparowuje przesącz do sucha. Otrzymuje się 1,2 g stałego produktu o barwie żółtej, z którego po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 1,1 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 110-112°C.
Analiza %c %N
znaleziono: 69,1 7,3 13,05
obliczono dla wzoru ci8H23N3°2 : 69,0 7,4 13,04
C. Amid kwasu 4-/2-/Ń-metylo-N-/4-netanosulfonamidofenyloetylo/-amino/-etoksy/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 17. Roztwór 1,0 g amidu kwasu 4-/2-/N-/4-aminofenyloetylo/-N-metyloamino/-etoksy/-benzoesowego i bezwodnika kwasu metanosulfonowego w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym odparowuje. Oo pozostałości dodaje się 2n wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi suszy się nad MgSO^, przesącza i odparowuje, otrzymując stały produkt o barwie jasnobrązowej . Po przekrystalizowaniu z tolenu z octanem etylu otrzymuje się 0,31 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 147°C.
Analiza %c &H %N
znaleziono: z 58,35 6,7 10,45
obliczono dla wzoru ^4g^25N3°49? 58,3 6,4 10,7
Przykłady II-V. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I A - C i stosując odpowiednie związki wyjściowe wytwarza się związki o wzorze 4, w którym Ar oznacza grupy podane w tabeli 1, w której również podano charakterystyki otrzymanych związków o wzorze 4. W przykładach III i V produkty scharakteryzowano jako chlorowodorki,otrzymane po dodaniu octanu etylu do stałej pozostałości po drugim odparowaniu w etapie C, a następnie po potraktowaniu eterowym roztworem chlorowodoru, odsączeniu otrzymanego chlorowodorku i przekrystalizowaniu go octanu etylu z metanolem.
Tabela l
Numer przyk ładu Ar Post ać produktu Rozpuszczalnik przy rekrystalizacji produktu Temperatura toppienia produktu Analiza produktu Wart.teoret.w nawiasach
%C ΪΗ ΧΝ
II wzór 5, w którym Et oznacza etyl wolna zasada eter dwuizopropylowy z octanem etylu 97-98°C 61,7 /61,7 7,25 7,4 9,4 9.4/
III wzó r 6 półwo- dzian chlorowo- dorku octan etylu z metanolem 198-201°C 55,0 /54,5 6,3 6,6 8,0 8,3/
IV wzór 7 wolna zasada octan etylu 104-106°C 57,8 /58,3 6,4 6,4 10,6 10,7/
V wzór 8 chloro- wodorek octan etylu z metanolem 124-126°C 54,7 /54,3 6,7 6.4 9.1 9.5/
149 924
Przykład VI. A. Amid kwasu N-metylo-4-/2-metyloaminoetoksy/-benzoe90wego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 18. Do 50 ml 33% roztworu metyloaminy w technicznym alkoholu etylowem, skażonym metanolem dodaje się 4,3 g estru metylowego kwasu 4-/2-chloroetoksy/-benzoesowego /patrz przykład XXXV/ i mieszając utrzymuje mieszaninę w temperaturze 100°C w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym o pojemności 130 ml. Po upływie 16 godzin mieszaninę odparowuje się do sucha, stałą pozostałość dodaje do 10 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne suszy 9ię nad MgS04, przesącza i odparowuje, otrzymując bezbarwny produkt stały, po którego przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się 2,1 g związku podanego w tytule, tbpniejącego w temperaturze 95-96°C.
Analiza znaleziono: obliczono dla wzoru: C %C
63,7
63,4
7.6
7.7 %N ·
13,4
13,45
11H16N2°2·
B. Amid kwasu N-metylo-4-/2-/Ń*-metylo-N'-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etoksy/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 19. Do roztworu amidu kwasu N-metylo-4-/2-metyloaminoetokey/-benzoesowego i bromku 4-nitrofenyloetylu w 100 ml acetonitrylu dodaje sie 3,0 g węglenu potasowego i 1,5 g jodku sodowego i mieszając utrzymuje zawiesinę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 72 godzin, a następnie odparowuje. Do pozostałości dodaje się 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi płucze się nasyconym ęoztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad MgS04 i odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie żółtej rozciera się z eterem dwulzopropylowym, otrzymując 2,4 g związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie żółtej. Produkt ten stosuje sie dalej bez oczyszczania· Widnó N.m.r. /CDClj/, ppm, f - 7,9 /d, 2H/; 7,52 /d, 2H/; 7,12 /d, 2H/; 6,63 /d, 2H/;
3,9 /t, 2H/;, 2,8 /m, 9H/;, 2,28 /s, 3H/.
C. Amid kwasu N-metylo-4-/2-/Ń*-/4-aminofenyloetylo/-N*-metyloamino/-etoksY/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 20. Roztwór 2,3 g amidu kwasu N-metylo-4-/2-/N*-metylo-N*-/4-nitrofenyloetylo/-eminq7-etok9y/-benzoesowego w
100 ml etanolu miesza eię w pokojowej temperaturze, w obecności niklu Raneya /Nieat 102
- znak towarowy/ w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3,04 χ 105 Pa 1 po upływie 16 godzin przesącze· Przesącz odparowuje eię do sucha, otrzymując 2,1 g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten chromatografuje eię na krzemionce /Kie9elgel 60 - znak towarowy/, eluując octanem etylu 1 otrzymuje eię 1,7 g związku podanego w tytule, w postaci bezbarwnego oleju. Produkt ten stosuje się dalej bez oczyszczania. Widmo N.m.r. /COClj/ ppm, £ « 7,72 /d, 2H/; 7,0 /d, 2H/; 6,92 /d, 2H/; 6,62 /d, 2H/; 3,0 /d, 3H/; 2,88 /t, 2H/; 2,7 /s, 4H/; 2,42 /s. 3H/.
D. Chlorowodorek amidu kwasu N-metylo-4-^-/N*-/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-N*-metyloamino/-etoksY/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia eche• mat 21. Roztwór 1,6 g amidu kwasu N-metylo-4-/2-/N*-/4-aminofenyloetylo/-N*-metyloamino/-etoks^-benzoesowego i 0,87 g bezwodnika kwasu metanosulfonowego w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odparowuje. Oleistą pozostałość traktuje 9lę 2n roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi płucze się nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad MgS04, przesącza i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce /Kieselgel 60 - znak towarowy/, eluując octanem etylu i otrzymuje się 0,52 g bezbarwnego oleju. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu i traktuje eterowym roztworem chlorowodorku aż do zakończenia procesu strącania. Bezbarwny osad odsącza się i przekrystalizowuje z octanu etylu z metanolem, otrzymując 0,2 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 160°C.
Analiza %N
znaleziono: 54,2 6.6 9,25
obliczono dla wzoru gQI^N304S.HCl :54,35 6.4 9.5
149 924
Przykład VII. A. i-/4-nitrofenoksy/-2-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 22. Do roztworu 1,5 g N-metylo-4-nitrofenyloetyloaminy /0.0.0. /1956/, 21, 45/ i 1,55 g chlorku 2-/4-nitrofenoksy/-etylu /C.A. /1985/, 49, 3163s/ w 50 ml acetonitrylu dodaje się 1,25 g węglanu potasowego i 1,2 g jodku sodowego i mieszając utrzymuje zawiesinę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 72 godzin, a następnie odparowuje do sucha. Stały produkt o konsystencji nieco oleistej miesza się z 2 n roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i octanu etylu, po czym dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Organiczne roztwory łączy się, przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje, otrzymując 2,7 g stałej pozostałości o barwie pomarańczowej.Produkt ten przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując 1,9 g związku podanęgo w tytule, topniejącego w temperaturze 74°C.
Analiza: S6c 5KH %N
znała ziono: 58,75 5.4 12,15
obliczono dla wzoru £ΐ7Ηΐ9Ν3θ4: 59.1 5.5 12,2
0.9 g zwięzku podanego w tytule
%C %H S6N
71,3 8.1 14.7
71,55 8.1 14.7
B. i-/4-amlnofenoksy/-2-/N-/4-aminofenyloetylo/-N-metyloamino/-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 23. Roztwór 1,5 g l-/4-nitrofenoksy/-2-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etanu w 100 ml etanolu z dodatkiem niklu Raneya /Nicat 102 - znak towarowy/ miesza się w pokojowej temperaturze pod ciśnieniem wodoru 3,04 x 105 Pa w ciągu 16 godzin, po czym przesącza i odparowuje do sucha. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w eterze, przesącza i odparowuje, otrzymując 1,1 g stałego produktu o barwie żółtej. Produkt ten przekrystalizowuje sle z mieszaniny octanu stylu z eterem naftowym o temperturze wrzenia 60-80°C, otrzymuj cego w temperaturze 73-74°C.
Analiza : znaleziono:
obliczono dla wzoru C17H23N30:
C. i-/4-metanosulfonamidofenokey/-2-/N-/4-metanosulfonamidofenoetylo/N-metyloamino/ -etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 24. Roztwór 0,75 g l-/4-aminofenoksy/-2-/N-/4-aminofenylo/-N-metyloamino/-etanu i 1,0 g bezwodnika kwasu metanosulfo nowego w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odparowuje. Oleistą pozostałość miesza się z 2n roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i z octanem etylu,po czym dwukrotnie ekstrahuje dalej octanem etylu, łączy roztwory organiczne, suszy nad MgSO4, przesącza i odparowuje. Otrzymuje się 1,2 g bezbarwnego produktu stałego, z którego po przekryStślizowaniu z octanu etylu z metanolem otrzymuje się 0,6 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 147-149°C.
Analiza: %C %H %N znaleziono: 52,1 6,25 9,45 obliczono dla wzoru cigH27N3°5S2: 51,9 6,15 9,4
Przykłady VIII-XIV. Postępuje się w sposób podany w częściach A-C przykładu VII i stosuje odpowiednie związki wyjściowe, z tym wyjątkiem, że zamiast chlorków stosuje się w etapach A bromki 2-/nitrofenoksy/etylu. Otrzymuje się związki o wzorze 4,
W którym Ar ma znaczenie podane w tabeli 2, związki o wzorze 12, w którym alk ma znaczenie podane w tabeli 3 i związki o wzorze 13, w którym Y ma znaczenie podane w tabeli 4.
W tabelach tych podano również charakterystykę wytworzonych związków. Produkty w postaci chlorowodorków wytwarza się rozpuszczając pozostałość po poprzedzającym odparowaniu w octanie etylu 1 traktując eterowym roztworem chlorowodoru. Otrzymany osad odsącza się i przekrystalizowuje z rozpuszczalników podanych w tabeli.
149 924
T fi b θ 1 a 2 Związki o wzorze 4
Numer przy- kładu Ar Postać produktu Rozpuszczalnik przy rekrystalizacji produktu Temperatura topnienia produktu Analiza produktu wartość teoretyczna w nawiasach
%C
VIII wzór 9 wolna zasada eter naftowy 60-80°C i octan etylu 113-114°C 51.9 /51.7 6,45 6,2 9.0 9.5/
IX wzór 10 chlorowodorek octan etylu z met anolem 178-180°C 47.7 /47.7 6,0 5.9 8,6 8.8/
X wzór 11 wodzian chlorowodorku octan etylu z met anolem 185°C /produkt pieni się/ 47.7 /47,1 6,1 6,3 8,0 8.2/
Tabela 3 Związki o wzorze 12
Numer przy- kładu Alk Postać produktu Rozpuszczalnik przy rekrystalizacji produktu Temperatura topnienia produktu Analiza produktu wartość teoretyczna w nawiasach
XI -/ch2/3- chlorowodorek octan etylu z metanolem 125°C * 48,6 /48.8 6.4 6.2 8.2 8.5/
XII -/ch2/4- półwodzlan chlorowodorku octan etylu z metanolem >90°C 49,2 /49,0 6,6 6.5 7.7 8.2/
x Produkty topniejące pleniły się
Stosowane tu jako związki wyjściowe 4-/3-brooiopropoksy/-nit robenzen oraz 4-/4-bromobutoksy/-nitrobenzen są opisane w O.A.C.S. 73, 3159 /1951/, względnie w C.A. 59, 9883.
Tabela 4 Związki o wzorze 13
Numer przy- kładu Y Postać produktu Rozpuszczalnik przy rekrystalizacji produktu Temperatura topnienia produktu Analiza produktu wartość teoretyczna w nawiasach
XIII -CH2C/CH3H półwodzlan chlorowo- dorku octan etylu z metanolem > 106°C higrosko- PiJny 47,8 /47,9 6.4 6.2 7.2 8.4/
XIV -c/ch3/hch2- •chlorowo- dofek octan etylu z metanolem > 98 °C higroskopijny ' 49,0 /48,8 6.2 6,15 8.2 8.15/
Stosowane tu związki wyjściowe, a mianowicie N-metylo-2-/4-nitrofenylo/-2-propyloamina oraz N-metylo-2-/4-nitrofenylo/-l-propyloaraina, są znane z O.A.C.S. 68, 1153 /1946/.
149 924
Przykłady XV 1 XVI. W aposób analogiczny do opisanego w częściach B i C przy kładu VII, stosujęc odpowiednie związki wyjściowe /patrz części C i D przykładu XXX/, ale stosując w części C chlorek metanosulfonylu w pirydynie zamiast bezwodnika kwasu metanoeulfonowego w chlorku metylenu, wytwarza sie związki o wzorze 12, w którym alk ma znaczenie podane w tabeli 5· W przykładzie XVI chlorowodorek związku wytwarza sposobem podanym w odniesieniu do przykładów VIII - XIV.
Tabela 5 Związki o wzorze 12
Numer przyT kładu Alk Postać produktu Rozpuszczalnik przy rekrystalizacji produktu Temperatura topnienia produktu Analiza produktu wartość teoretyczna w nawiasach
%C %H %N
XV -/CH3/CH-CH2- wolna zasada heksan z octanem etylu 120°C 52,8 /52,7 6,5 6.4 8,9 9.2/
XVI -/CH2-/CH3/CH- półwodzian chlorowodorku octan etylu z metanolem 1 >100°C 48,1 /47,9 6,3 6.2 8,2 8.4/
Przykład XVII. A. 2-/N-metylo-N-/4-nitrofenylo/-amino7-etanol. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 35. Mieszaninę 11,5 g bromku 4-nitrofenyloetylowego i 8,25 g N-metyloetanoloaminy w 100 ml ksylenu miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym odparowuje. Pozostałość miesza się z 5% roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i z chlorkiem metylenu, po czym organiczne roztwory płucze się nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje, otrzymując 10,1 g oleistej pozostałości o barwie pomarańczowej. Produkt ten chromatografuje się na krzemionce /Kieselgel 60” - znak towarowy/, eluując octanem etylu. Odpowiednie frakcje odparowuje się, otrzymując 7,5 g związku podanego w tytule, w postaci oleju o barwie żółtej. Widmo N.m.r. /COCl^/ppm, = 8,05 /d, 2H/; 7,2 /d, 2H/; 3,52 /t, 2H/; 3,61 /m, 6H/: 2,3 /s, 3H/.
B. Chlorowodorek chlorku 2-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etylu. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 26. Do roztworu 8,0 g 2-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etanolu w 75 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla się mieszając w temperaturze 0°C 3 ml chlorku tionylu, pozostawia mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Otrzymany stały osad odsącza się, przemywa bezwodnym eterem i suszy, otrzymując 7,1 g bezbarwnego produktu. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu z metanolem otrzymuje się 6,0 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 168-169°C.
Analiza: %C %H %N znaleziono: 46,8 5,8 9,85 obliczono dla wzoru C11H15C1N2O2.HCl 47,3 5,8 10,0
C. 2-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-l-/4-nitrofenylotio/-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 27. 3,0 g chlorowodorku chlorku 2-/N-metylo-N/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etylu, 1,7 g 4-nitrotiofenolu i 4,0 g węglanu potasowego w 100 ml acetonitrylu miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym odparowuje. Pozostałość miesza się z wodą i z octanem etylu, wyciągi organiczne płucze nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje, otrzymując 3,6 g oleistego produktu o barwie pomarańczowej. Produkt ten chromatografuje eię na krzemionce /Kieselgel 60 - znak towarowy/, eluując
149 924 octanem etylu. Odpowiednie frakcje odparowuje eię, otrzymując 3,05 g związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie żółtej, topniejącego w temperaturze 56-57°C.
Analiza: %c 3>H 5SN
znaleziono: 56,8 5.3 11.7
obliczono dla wzoru ^7^9^04^: 56,5 5,3 11,6
D. l-/4-aminofenylotio/-2-/N-/aminofenyloetylo/N-metyloamino/-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 28. Związek ten wytwarza sie przez uwodornianie 2-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-l-/4-nitrofenylotio/-etanu nad niklem Raneya, sposobem podanym w przykładzie VII B. Widmo N.m.r. /CDCl·^/ ppm, « 7,25 /d, 2H/; 6,98 /d, 2H/; 6,60 /m, 4H/; 2,92 /t, 2H/; 2,60 /m. 6H/; 2,32 /s , 3H/.
E. 1-/4-met anosulfonamidofenylotio/-2-/N-/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-N-metyloamino7-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 29. Związek ten wytwarza się z produktu otrzymanego sposobem podanym wyżej w części D, działając nań bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego, w sposób podany w przykładzie VII C. Otrzymany związek topnieje w temperaturze 160-163°C.
Analiza: %c
znalęziono: 49,5 6.1 8,6
obliczono dla wzoru C.gH27N3°4S3: 49,9 5.95 9.2
Przykład XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII, częśc
A-E, stosując odpowiednie związki wyjściowe, ale redukując w etapie 0 chlorkiem cynawym
w kwasie solnym i działając w ostatnim etapie E chlorkiem metanosulfonylu, wytwarza sie
związek owzorze 14 w postaci wolnej zasady. Po przekry8talizowanlu z eteru dwuetylowego
produkt topnieje w temperaturze 141-143°C.
Analiza: %c %N
znaleziono: 47,9 5,5 8,8
obliczono teoretycznie z wzoru: 47.8 5,6 8,5
Przykład XIX. A. l-/4-metanosulfonamidofenoksy/-2-/Ń-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 30. Zawiesinę 1,1 g N-metylo-4-nitrofenyloetyloaminy, 1,5 g chlorku 2-/4-metanosulfonoamidofenoksy/-etylu, 0,5 g wodorowęglanu sodowego i 0,9 g jodku sodowego w 100 ml acetonitrylu, miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 dni, po czym odparowuje. Oleistą pozostałość ekstrahuje się 2n roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i chlorkiem metylenu, a następnie jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Organiczne roztwory łączy sie, płucze nasyconą solanką, suszy nad MgS04, przesącza i odparowuje do sucha. Oleistą pozostałość o barwie brązowej chromatografuje się na krzemionce /Kieselgel 60 znak towarowy/, eluując octanem etylu. Odpowiednie frakcje odparowuje się, otrzymując 0,9 g związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie żółtej. Widmo N.m.r. /CDC13/, S = 2,45 /3. 3H/; 2,86 /m, 6H/; 3,0 /s, 3H/; 4,2 /t, 3H/; 6,86 /d, 2H/; 7,22 /d, 2H/; 7,4 /d, 2H/; 8,15 /d, 2H/.
B. l-/4-metanosulfonamidofenoksy/-2-/N-metylo-N-/4-aminofenyloetylo/-amino7-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 31. Roztwór 0,9 g l-/4-metanosulfonamidofenoksy/-2-/N-metylo-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino7-etanu w 100 ml etanolu miesza się w pokojowej temperaturze, w obecności niklu Raneya /Nicat 102 - znak towarowy/, pod ciśnieniem wodoru 3,04 x 105Pa, w ciągu 16 godzin, po czym przesącza i odparowuje do sucha. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu, otrzymując 0,6 g związku podanego w tytule, w postaci kryształów o barwie żółtej, topniejących w temperaturze 155-157°C.
Analiza %C %H %N
znaleziono: 59,9 7,1 11.2
obliczono dla wzoru ci8H25N3°3S: 59.5 7.0 11,6
149 924
C. 1 -/4-metanosulfonamidofenoksy/-2-/N-4-metanosulfonamidofenyloetylo/-N-metyloamino^ -etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 32. Do roztworu 0,15 g l-/4-metanosulfonaraidofenoksy/-2-/N-metylo-N-/4-aminofenyloetylo/-amino/-etanu w 3 ml bezwodnej pirydyny wkrapla się 35,4^jl chlorku metanosulfonylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odparowuje. Oleistą pozostałość ekstrahuje się 2n roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i następnie dwukrotnie chlorkiem metylenu, łączy się frakcje organiczne, suszy je nad MgSO^, przesącza i odparowuje. Otrzymuje się 0,135 g stałego produktu bezbarwnego, który przekrystalizowuje się z heksanu z octanem etylu, otrzymując 0,1 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 151-152°C. Badanie spektroskopowe potwierdza, że produkt ten jest identyczny z otrzymanym sposobem opisanym w przykładzie VII C. .
Analiza %c %N
znaleziono: 51,6 6.2 9.2
obliczono dla wzoru c1gH27N3°5S2: 51,9 6.15 9.4
Przykład XX. A. l-/4-nitrofenoksy/-2-/Kl-metylo-N/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-amino7-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 33. Roztwór 1,0 g N-metylo-4-metanosulfonamidofenyloetyloaminy /patrz przykład XXXII, 1,2 g bromku 2-/4-nitrofenoksy/-etylu /C.A., 54, 11046a/, 0,67 g węglanu potasowego: 0,72 g jodku sodowego w 100 ml acetonitryłu miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym odparowuje. Oleistą pozostałość ekstrahuje sie wodą i chlorkiem metylenu, a następnie dwukrotnie chlorkiem metylenu, łączy się roztwory organiczne, płucze je nasyconą solanką, suszy ndd MgSO^, przesącza i odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie żółtej rozpuszcza się w gorącym metanolu, chłodzi i odsącza wykrystalizowany osad, otrzymując 1,2 g związku podanego w tytule, w postaci bezbarwnego produktu stałego. Widmo N.m.r. /COC13/ f » 2,48 /s, 3H/; 2,82 /m, 4H/; 2,93 /t, 2H/; 3,02 /s, 3H/; 4,18 /t, 2H/; 6,98 /d, 2H/; 7,18 /d, 2H/; 7,22 /d, 2H/; 8,15 /d,2H/.
B. Dwuchlorowodorek l-/4-aminofenoksy/-2-yN-metylo-N-/4-metanosulfonamidofenyloetyło/ -amino/-etanu. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 34. Roztwór 1,0 g l-/4-mitrofenoksy/ -2/N-metylo-N-/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-amino/-etanu w 50 ml etanolu z dodatkiem 0,1 g 5% /Pd/C miesza się pod ciśnieniem wodoru 3,45 x 105Pa w ciągu 4 godzin, po czym przesącza i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość o barwie brązowej chromatografuje się na krzemionce /Kieselgel 60 - znak towarowy/, eluując chlorkiem metylenu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzymując 0,5 g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu i traktuje eterowym roztworem chlorowodorku aż do zakończenia procesu strącania. Otrzymany bezbarwny osad odsącza się i przemywa bezwodnym eterem, otrzymując 0,35 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 220-223°C.
Analiza %c %H %N
znaleziono : 48,4 6.4 9.0
obliczono dla wzoru C18H25N303S.2HCl.l/2H20: 48,5 6.3 9.4
-etan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 35. 95 mg półwodzianu dwuchlorowodorku l-/4-aminofenoksy/-2-/hl-metylo-N-/4-metanosulfonamido fenyloetylo/-amino/- etanu poddaje się w środowisku pirydyny reakcji z chlorkiem metylosulfonylu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIX C. Otrzymuje się 30 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 147-149°C. Badania spektroskopowe wykazują, że produkt jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VII C.
Analiza znaleziono:
obliczono dla wzoru cigH27N3°5S25
%c %H %N
51,6 6,3 9.3
51.9 6,15 9.4
149 924
Przykład XXI. A. N,N-dwu/4-nitrofenyloetylo/-roetyloamina. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 36. Związek podany w tytule jest związkiem znanym i został wyosobniony jako produkt uboczny /7%/ w wyniku reakcji 4-nitroetyrenu z metyloaminą /patrz Journal Organie Chemistry 1956, tom 21, strona 45/. Korzystnie Jest jednak wytwarzać go w następujący sposób: 2,6 g /11,3 milimola/ bromku 4-nitrofenyloetylowego, 2,0 g /11,3 milimola/ N-metylo-4-nitrofenyloetyloamlny i 1,6 g /11,3 milimola/ węglanu potasowego w acetonltrylu miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 dni, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się octanie etylu, przemywa trzykrotnie wodnym roztworem węglanu sodowego i trzykrotnie nasyconą solanką, suszy nad MgSO^ i odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluując chlorkiem metylenu z dodatkiem od 0% do 2% metanolu. Odpowiednie frakcje łączy się, odparowuje i oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej rozciera z heksanem, otrzymując proszek o barwie pomarańczowej. Produkt ten odsącza eięi suszy, otrzymując 1,3 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 7O-71°C.
Analiza %c %N
znaleziono: 61.7 5.75 12.5
obliczono dla wzoru ci7Hi9N3°4s 62,0 5.8 12,8
Inny sposób wytwarzania N,N-dwu/4-nitrofenyloetylo/metyloaminy przedstawia schemat 37. 1,0 g /4,35 milimola/ bromku 4-nitrofenyloetylowego i 10 ml 33% roztworu wodnego ńetyloaminy miesza się w temperaturze 55°C w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się, odsęcza wydzielony osad i chromatografuje go na kolumnie krzemionki, eluujęc chlorkiem metylenu z dodatkiem 0% do 5% metanolu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzy-
: 0,19 g związku podanego w tytule. topniejącego w temperaturze 73-75°C.
Analiza %c
znaleziono: 62,2 5,9 12,6
obliczono dla wzoru ci7Hi9N3°4: 62,0 5.8 12,8
B. N,N-dwu/4-aminofenyloetylo/-metyloamina. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 38. Roztwór 1,2 g /3,6 milimola/ N,N-dwu/4-nitrofenyloetylo/-metyloaminy w 50 ml etanolu z dodatkiem 0,15 g 5% palladu na węglu miesza się pod ciśnieniem wodoru 3,45 x 10^ Pa w ciągu 4 godzin, po czym przesącza się i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 1,0 g związku podanego w tytule, o konsystencji oleistej. Produkt ten stosuje się dalej bez oczyszczania. Widmo N.m.r. /CDCl-j/, $ » 6,7 /q, 8H/; 3,4 /br s, 4H/; 2,6 /s, 8H/; 2,3 /S. 3H/.
C. N,N-dwu/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-metyloamina. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 39. Oo roztworu 1,0 g /3,7 milimola/ N,N-dwu/4-aminofenyloetylo/-metyloaminy i 1 ml /7,4 milimola/ trójetyloaminy w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się 1,29 g /7,4 milimola/ bezwodnika kwasu metanosulfonowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się jeszcze 1,29 g /7,4 milimola/ bezwodnika kwasu metanosulfonowego i miesza dalej w ciągu 2 godzin, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza sią w chlorku metylenu, przemywa trzykrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie solanką, suszy nad MgS04 i oaparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluujęc chlorkiem metylenu z dodatkiem od 0% do 5% metanolu. Odpowiednie frakcje łęczy się i odparowuje, otrzymując 0,29 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 170-171°C.
Analiza znaleziono: obliczono dla wzoru C
Widmo N.m.r. /TFAD/, 3H/.
19H27N3°4S2: %C
53,15
53,6
9,7
9.8X %N
6.5
6.4 <T « 7,1 /q, 8H/; 3,5 /m, 4H/: 3,3 /m, 4H/; 3,0 /s, 6H/; 2,95 /9, xBadanle spektroskopowe 'H-n.m.r. wykazało, że próbka zawierała ślady chlorku metylenu /0,05 mola CH2C12/.
149 924
Przyk ład XXII. A. N-/4-nitrofenyloatylo/-4-nitrofenyloetyloamina· Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 40. Mieszaninę 4 g 4-nitrofenyloatyloaminy, 5,54 g bromku 4-nitrofenyloetylowego i 3,32 g węglanu potasowego w 50 ml acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa roztwór trzykrotnie wodnym roztworem węglanu sodowego i trzykrotnie solanką, suszy organiczną fazę nad Na2S04, przesącza i odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluując chlorkiem metylenu z dodatkiem od 0% do 5% metanolu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje rozpuszczalnik, po czym stałą pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu z hekeanonem, otrzymując 2,0 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 86-91°C.
Analiza %c %H %N
znaleziono: 60,7 5.6 13,1
obliczono dla wzoru C16H17N304: 60,9 5,4 13,3
Β. N,N-dwu/4-nitrofenyloetylo/-etyloamina. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 41. Oo mieszaniny 0,75 g produktu, otrzymanego w poprzedzającym etapie A procesu i 0,33 g węglanu potasowego w 20 ml acetonitrylu wkrapla się 0,37 g jodku etylu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, a następnie odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa dwukrotnie wodnym roztworem węglanu sodowego 1 dwukrotnie solanką, suszy nad Na2S04, przesącza 1 odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluując chlorkiem metylenu z dodatkiem 0% do 2% metanolu. Odpowiednie frakcje łączy 3ię i odparowuje, otrzy raujęc 0,47 g związku podanego w tytule, mającego konsystencję oleistą.
Analiza SSC %N
znaleziono: 62,7 6,0 12.7
obliczono dla wzoru cieH21N3°45 63,0 6.2 12.2
C. N,N-dwu/4-aminofenyloetylo/-etyloamina. proces wytwarzania tego zwięzku przedeta
wia schemat 42. 0,42 g N,N-dwu/4-nitrofenyloetylo/-etyloaminy redukuje się wodorem w obec ności palladu na węglu, w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XXIII B. Otrzymuje się 0,32 g związku podanego w tytule. Widmo N.m.r. /CDCl^/, S « 7,05 /d, 2H/; 6,7 /d, 2H/; 3,35 /szerokie s, 4H/; 2,70 /m, 10H/; i,i /t, 3H/.
O. N,N-dwu/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-etyloamina. Proces wytwarzania tego związ ku przedstawia schemat 43. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XIX C, 0,3 g N,N-dwu/4-aminofenyloetylo/-etyloaminy acyluje się chlorkiem metanosulfonylu i otrzymuje eię 0,12 g związku podanego w tytule. Produkt ma konsystencje piany, topniejąc w temperaturze <. 60°C.
Analiza %N
znaleziono: 54,1 6,8 9.2
obliczono dla wzoru C20H2gN304S2 .l/4H20 : 54.1 6.7 9.5
W przykładach XXIII - XXXV zilustrowano sposoby wytwarzania pewnych nowych produktów wyjściowych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem.
Przyk ład XXIII. Amid kwasu 3-/2-chloroetoksy/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 44. Użyty w tym schemacie oraz w niektórych dalszych przykładach skrót MEK oznacza keton metylowoetylowy. Do roztworu 21,6 g amidu kwasu 3-hydroksybenzoe9Owego w ketonie metylowoetylowym dodaje się 55,46 g p-toluenosulfonianu 2-chloroetylowego i 16,0 g węglanu potasowego i mieszając utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym wlewa mieszaninę do wody. Wytrącony bezbarwny osad odsącza się i przekrystalizowuje go z etanolu, otrzymując 22,2 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 125-126°C.
Analiza %C %N
znaleziono: 53,7 5,3 6.9
obliczono dla wzoru ΟθΗ^θΟίΝΟ^ 54,1 5,05 7.0
149 924 /
Przykład XXIV. Amid kwasu 2-/2-chloroetok9y/-5-metylobenzoesowego. Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do podanego w przykładzie XXIII,stosując odpowiednie związki wyjściowe. Produkt topnieje w temperaturze 111-113°C.
Analiza «c «η %N
znaleziono: 56,4 5,65 6,3
obliczono dla wzoru C^gH^gClNOg: 56,2 5.7 ' 6,6
Pr z y k ł a d XXV. 4-/4-/2-chloroatoksy/-benzoilo7-morfolina· Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 45. 5,0 g chlorku 4-/2-chloroetoksy/-benzoilu rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu 1 miesza chłodząc do temperatury 0°Ct po czym wkrapla się 4,0 g morfoliny i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 dni· Otrzymany bezbarwny stały osad odsącza się i pozostawia ciecze do odstania i krystalizacji. Otrzymuje się 5,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 1O2-1O4°C.
Analiza %C 56H SN
znaleziono: 58, i 6,0 5,25
obliczono dla wzoru C^H-^CINO,: 57.9 6,0 5.2
Przykład XXVI. Ν,Ν-dwuetyloamid kwasu 4-/2-chloroetoksy/-benzoesowego ·
Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do podanego w przykładzie ι XXV, stosując
odpowiednie produkty wyjściowe. Otrzymany związek topnieje w te m peraturze 80-81 C.
Analiza SH SN .
znaleziono: 60,8 7.0 5.3
Obliczono dla wzoru ci2Hl8C^N025 61,05 7.1 5.5
Przykład XXVII. Eter 5-metylo-2-nitrofenylo-2*-bromoetylowy. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 46. 5,0 g 5-metylo-2-nitrofenylu i 4,6 g węglanu potasowego w 100 ml butanonu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 0,5 godziny, po czym dodaje się 3,1 g 1,2-dwubromoetanu 1 mieszaninę utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni, a następnie odparowuje do sucha. Do pozostałości dodaje się destylowanej wody i ekstrahuje mieszaninę trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone roztwory organiczne płucze się wodą, suszy nad MgS04, przesącza i zatęża, otrzymując stały produkt o barwie żółtej. Produkt ten odsącza się i roztwór odparowuje, uzyskując związek podany w tytule, topniejący w temperaturze 48-49°C. Związek ten stosuje się w przykładzie X. Widmo N.m.r. /CDClj/, ppm, <5 » 7,8 /d, 1H/; 6,9 /m, 2H/;
4,42 /t, 2H/; 3,7 /t, 2H/; 2,45 /8, 3H/. .
Eter 3-nitrofenylowo-2*-bromoetylowy i eter 2-nitrofenylowo-2*-bromoetylowy, stosowane jako związki wyjściowe w przykładach VII i IX, są związkami znanymi /patrz 3. Med. Chem., /1970/, 13 /6/, 1149 oraz C.A., 6l-601a/.
Przyk ład XXVIII. A. l-/Ń-metylo-N-/4-nit rof enyloetylo/-amino/-2-hyd roksypropan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 47. Roztwór 1,8 g N-metylo-4-nitrofenyloetyloaminy i 0,6 g tlenku propylenu w 50 ml etanolu miesza się 1 utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej chromatografuje się na krzemionce /Kiesdgel 60
- znak towarowy/, eluując octanem etylu. Odpowiednie frakcje odparowuje się, otrzymując podany w tytule związek w postaci oleju o barwie żółtej.
N.m.r. /CDCl3/ ppm., / « 1,1 /d, 3H/; 2,3 /m, 2H/; 2,32 /s, 3H/; 2,75 /m, 2H/; 2,9 /m, 2H/; 3,15 /szeroki, 1H/; 3,72 /m, 1H/; 7,15 /d, 2H/; 8,18 /d, 2H/.
B. l-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-2-chloropropan. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 48. Do 1,5 g l-/N-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino72-hydroksypropan, chłodzonego w kąpieli z wody z lodem, wkrapla się 50 ml chlorku tionylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym utrzymuje roztwór w stanie wrzenia w ciągu dalszych 2 godzin, a następnie odparowuje do sucha. Oleistą pozostałość miesza 9ię z 2n wodnym roztworem węglanu sodowego i z octanem etylu 1 ekstrahuje dalej dwukrotnie octanem etylu. Organiczne roztwory łączy się, płucze nasyconą solanką,
149 924 suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie brązowej chromatografuje si« na krzemionce /Kiesdgel 60 - znak towarowy/, eluując octanem etylu. Odpowiednie frakcje odparowuje się i otrzymuje 0,75 g związku podanego w tytule, w postaci oleju o barwie żółtej.
N. m.r. /CDC13/ ppm., 8 · 1,48 /d, 3H/; 2,35 /s, 3H/; 2,75 /m, 6H/; 4,02 /q, IH/; 7,4 /d, 2H/; 8,18 /d, 2H/.
C. l-/Ń-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-2-/4-nitrofenoksy/-propan oraz 2-/Ń-raetylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/-l- /4-nitrofenoksy/-propan. Proces wytwarzania tych związków przedstawia schemat 49. Do roztworu 0,075 g sodu w 50 ml etanolu dodaje się
O, 41 g 4-nitrofenolu i miesza się roztwór w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się 0,75 g l-/Ń-metylo-N-/4-nitrofenyloetylo/-amino/2-chloropropanu i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, a następnie odparowuje. Oleistą pozostałość miesza sie z wodą 1 z chlorkiem metylenu, ekstrahuje dalej dwukrotnie chlorkiem metylenu, łączy roztwory organiczne, płucze je nasyconą solanką, suszy MgSO^, przesącza i odparowuje, otrzymując 1,0 g oleistej pozostałości o barwie pomarańczowej. Produkt ten chromatografuje się na krzemionce /Kieselgel 60 - znak towarowy/, eluując mieszaninę heksanu z octanem etylu 1:1. Frakcje o mniejszej polarności łączy się i odparowuje, otrzymująx 0,25 g pierwszego z wymienionych w tytule związków. Produkt ma konsystencję oleju o barwie żółtej. N.m.r. /CDCl^/ ppm.,&· 1,3 /d, 3H/; 2,4 /8, 3H/; 2,75 /m. 6H/; 4,58 /q, 1H/; 6,91 /d, 2H/; 7,35 /d, 2H/; 8,1 /d, 2H/; 8,2 /d, 2H/ Odparowując frakcje o większej polarności, otrzymuje się 0,3 g drugiego z wymienionych w tytule związków. Produkt ma konsystencję stałą i barwę żółtą. Budowa jego potwierdza widmo, n.m.r. N.m.r. /COClj/ ppm., £ « 1,1 /d, 3H/; 2,4 /s, 3H/; 2,85 /m, 4H/; 3,2/q,1H/; 3,95 /m, 2H/; 6,92 /d, 2H/; 7,35 /d, 2H/; 8,12 /d, 2H/; 8,2 /d, 2H/.
Przykład XXIX. 4-22-/metanosulfonyloksy/-etylo/-metanosulfonanilid. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 50. Do roztworu 41,15 g alkoholu 4-aminofenyloetylowego w 350 ml pirydyny wkrapla się w temperaturze 0°C 50 ml chlorku metanosulfonylu 1 miesza w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym wlewa do 700 ml wody, powodując krystalizowanie osadu o barwie pomarańczowej. Produkt ten odsącza się, rozpuszcza w chlorku metylenu, przesącza i ponownie odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje eię z octanu etylu, otrzymując 45,5 gzwiązku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 136-137°C.
Analiza %c %H %N
znaleziono: 40,6 5.2 4.9
obliczono dla wzoru 'Ο^θΗ^ΝΟ^: 40,9 5.15 4.8
Przykład XXX. 4-/2-/metyloamino/-etylo/-metanosulfonanilid. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 51. Oo roztworu 10,3 g 4-/2-/metanosulfonyloksy/etylo/-metanosulfonanilidu w 20 ml etanolu dodaje eię 30 ml 35% roztworu metyloaminy w technicznym etanolu, zawierającym metanol i mieszaninę utrzymuje się w zamkniętym naczyniu, mieszając, w temperaturze 85°C w ciągu 17 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się otrzymany roztwór do sucha, pozostałość rozpuszcza w wodzie i alkalizuje roztwór dodając roztwór 1,4 g wodorotlenku sodowego w 12 ml wody. Po odparowaniu, otrzymaną stałą pozostałość o barwie brudnobiałej chromatografuje się na krzemionce /Kieselgel 60 - znak towarowy/, eluując mieszaninę chlorku metylenu z metanolem 3:1. Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje 9ię 4,8 g stałego produktu o barwie brudnobiałej, a po przekrystallzowaniu z octanu etylu z metanolem uzyskuje się 1,8 g związku podanego w tytule,
topniejącego w temperaturze 133-135°C.
Analiza %C %H %N
znaleziono: 52.5 7,1 12,2
obliczono dla wzoru cioHi5N2°255 52,6 7.1 12,3
149 924
Przykład XXXI. 4-/2-chloroetoksy/-metanosulfonanilid. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 52. Do roztworu 9,5 g chlorowodorku 4-/2-chloroetoksy/eniliny 1 12,0 g bezwodnika kwasu metanosulfonowego w 100 ml chlorku metylenu wkrapla się, chłodząc, 25 ml trójetyloaminy i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się 2n roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i chlorkiem metylenu, a następnie dwukrotnie samym chlorkiem metylenu, po czym łączy się roztwory organiczne, suszy Je nadMgSO^, przesącza i odparowuje do sucha, otrzymując 9,5 g stałej pozostałości. Produkt ten przekrystalizowuje się z metanolu, odsączając zanieczyszczenia i otrzymuje się 5,6 g związku podanego w tytule, w postaci kryształów o barwie różowawej, topniejących w temperaturze 111-114°C. N.m.r. /COClj/ ppm., 2,84 /s, 3H/; 3,8 /t, 2H/; 4,2 /t, 2H/; 6.75 /d, 2H/; 7,15 /d, 2H/; 9,0 /szeroki s, IH/.
Przykład XXXII. Chlorowodorek 4-/2-/raetyloaminoetoksy//-metanosulfonanilidu. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 53. Zawiesinę 12,7 g /4-/2-chloroetoksy/-metanosulfonanilidu w 160 ml 33% roztworu metyloaminy w technicznym etanolu, zawierającym metanol miesza sięw zamkniętym naczyniu i utrzymuje w temperaturze 100°C w ciągu nocy, po czym chłodzi 1 otrzymany roztwór o ciemnej barwie odparowuje do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując 10,1 g podanego w tytule związku w postaci stałego produktu bezbarwnego, topniejącego w temperaturze 192-194°C.
Analiza %c %H %N
znaleziono: 42,9 6,0 9.9
obliczono dla wzoru c10Hi6N2°3S,HCls 42,8 6,1 10,0
Przykła d XXXIII. 4-/2-chloroetoksy/-benzoesan metylu· Procee wytwarzania
tego związku przedstawia schemat 54. Mieszaninę 15,2 g /0,1 mola /4-hydroksybenzoesanu metylu, 28,65 g /0,12 mola/ chlorku 2-/benzenosulfonyloksy/-etylu i 19,15 g /0,1 mola/ węglanu potasowego w 170 ml 4-metylopentanonu-2 miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi, dodaje 170 ml destylowanej wody 1 oddziela fazę organiczną. Fazę tę odparowuje się do sucha 1 stałą pozostałość o barwie żółtej przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując 13,3 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 56-58°C. N.m.r. /CDCl^/ ppm., <T » 8,02 /d, 2H/; 6,96 /d, 2H/; 4.3 /t, 2H/; 3,92 /s, 3H/; 3,88 /t, 2H/.
Przykład XXXIV. Amid kwasu 4-/2-chloroetoksy/-benzoesowego. Proces wytwarzania tego związku przedstawia schemat 55. Mieszaninę 194 g /1,25 mola/ amidu kwasu 4-hydroksybenzoesowego i 172,8 g /1,25 mola/ węglanu potasowego w 2,16 butanonu-2 miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi i dodaje 2,0 litry destylowanej wody. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, suszy i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując 232,0 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 66°C.
Analiza %c %H %N
znaleziono: 54,2 5,0 6.9
obliczono dla wzoru cioHnclO35 54,25 5.1 7,0
Przykła d XXXV. Chlorek 2-/4-nitrofenoksy/-etylu. Proces wytwarzania tego
związku przedstawia schemat 56. Mieszaninę 139 g /1 mol/ 4-nitrofenolu, 220,5 g /1 mol/ chlorku 2-/benzenosulfonyloksy/-etylu /patrz Ber. 53, 1836 /1920// i 138 g /1 mol/ bezwodnego węglanu potasowego w 1000 ml ketonu metylowoetylowego/MEKM/ miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym chłodzi, wlewa do wody i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się dalej dwukrotnie ketonem metylowoetylowym, łączy roztwory organiczne, suszy nad MgS04, przesącza i odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z e ku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 60°C.
Analiza znaleziono:
obliczono dla wzoru CoHoClN0,· o o
>t anolu, ot rzymuj ąc 165,8 g zwlęz-
%c %N
47,65 4,0 7.0
47.7 4,0 7,0
149 924

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R^ są jednakowe lub różne i oznaczają rodn ik i/C^^-C^alk iłowe, X oznacza atom tlenu lub siarki,
    Y oznacza rodnik etylenowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym, alk oznacza rodnik etylenowy, trójmetylenowy lub czterometylenowy, przy czym każdy z tych rodników może być ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę trójfluorometylową lub rodnik /C^-C^/alkilowy, a R3 oznacza grupę -NHS02/C1-C4/alkilową lub grupę o wzorze -C0NR4r\ w którym R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub rodniki /C^-C4/alkilowe, albo razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę 1-pirolidynylową, piperydynową, morfolinową lub N-metylopiperazynylową-1,
    Jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym,
  2. 2 8 że związek o wzorze 3, w którym R, R , X, Y i alk mają wyżej podane znaczenie, R ozna11 9 cza grupę -NH2 lub grupę o wzorze -NHS02R , w którym R ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę -NH9 lub ma znaczenie podane wyżej dla podstawnika R3, przy czym co naj* 8 9 mniej jeden z podstawników R i R oznacza grupę acyluje się chlorkiem sulfonylu o wzorze R^SO^Cl, bromkiem sulfonylu o wzorze R^SO^Br lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego ί 1 o wzorze /R S02/20, w którym to wzorach R ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną 3Ó1.
    2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka więżącego kwas.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek wiążący kwas stosuje się pirydynę, trójetyloaminę, wodorowęglan sodowy lub węglan potasowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znami‘enny tym, źe związek o wzorze 3, w
    2 8 którym R oznacza CH^ lub C2H^, R oznacza atom wodoru, grup* CH^ lub atom chloru, R oznacza grupę -NH? lub grupę o wzorze -NHSO9r\ w którym R^ oznacza grupę CH,, R^ oznacza grupę -NH2 lub ma znaczenie podane dla R , zaś R oznacza grupę -NHSC^CH^, -C0NH2, -CONHCHj, -C0N/C2H5/2 lub grupę o wzorze 2, alk oznacza grupę o wzorze -/CH2/n, w którym n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, albo alk oznacza grupę o wzorze -CH/CHj/CH2- lub -CH2CH /CH-j/-, a X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1 acyluje się związkiem o wzorze R^SOgCl, R^SOgBr lub /R1S02/20, w którym R1 oznacza CH^.
  5. 5. Sposób według zaetrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-/4-metanosulfonamidofenoksy/-2-/fi-/4-metanosulfonamidofenyloetylo/-N-met yloamino/-etanu, l-/4-metanosulfonamidofenoksy/-2-/N-metylo-N-/4-aminofenyloetylo/-amino/-et an, 1-/4-amino fenok sy/-2-/Ń-/4-amino f enyloet ylo/-N-mety loamino/-e tan albo l-/4-aminofenoksy/-2-/Ńmetylo-N-/4-metanosulfonamidofenyloetylo//-etan acyluje się chlorkiem metanosulfonylu, bromkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego, a reakcję tę ewentualnie prowadzi się w obecności środka więżącego kwas.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R są jednakowe lub różne i oznaczają rodniki /Cj-C^/alkilowe, X oznacza bezpośrednie wiązanie,
    Y oznacza rodnik etylenowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym, alk oznacza rodnik etylenowy, trój metylenowy lub czterometylenowy, przy czym każdy z tych rodników może byc ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę trójfluorometylową lub rodnik /C^-C^/alkiłowy, a R3 oznacza grupę -NHSOg/Cj^-ę/alkiłową lub grupę o wzorze -CONR4R3, w którym R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub rodniki /0^-04/ alkilowe, albo razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę 1-pirolidynylową, piperydynową, morfolinową lub
    N-metylopiperazynylową-1, jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związ2 ków, znamienny tym, że związek owzorze 3, w którym R, R , X, Y i alk mają '
    8 1 1 wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę -NH2 lub grupę o wzorze -NHS02R , w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R9 oznacza grupę -NH2 lub ma znaczenie podanej wyżej dla
    149 924
    3 8 9 podstawnika R , przy czym co najmniej jeden z podstawników R i R oznacza grupę -NH2, acyluje się chlorkiem sulfonylu o wzorze R^SO^Cl, bromkiem sulfonylu o wzorze R^SO^Br ^1 1 * lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego o wzorze /R S02/20, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany zwięzek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcje prowadzi się w obecności środka więżącego kwas.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środek więżący kwas stosuje się pirydynę, trójetyloaminę, wodorowęglan sodowy lub węglan potasowy.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w
    2 8 którym R oznacza CH-j lub C2H5, R oznacza atom wodoru, grupę CH-j lub atom chloru, R oznacza grupę; -NH2 lub grupę o wzorze -NHS02R^, w którym R1 oznacza grupę CH^, R9 oznacza grupę -NH2 lub ma znaczenie podane dla R3, zaś R3 oznacza grupę -NHS02CH3, -C0NH2, -CONHCH3, -CON/C2H5/2 lub grupę o wzorze 2, alk oznacza grupę o wzorze -/CH2/n“, ** którym n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, albo alk oznacza grupę o wzorze -CH/CH3/CH2- lub -CH2ch /CH,/-, a X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 7 acyluje się związkiem o wzorze R^SOgCl, R*SO2Br lub /R1SO2/2O, w którym R1 oznacza CH3.
    Wzór 1
    CH3SO2NH-^^y>-(CH2)2 N (CHj) CH2CH2O—^^-NHSC^Ch^
    Wzór 1a
    CH3SO2NH(CH2 )2 N (CHj) CH2CH2 —— NHSO2CH3
    Wzór 1 b
    149 924
    -CON^b
    Wzór 2
    Wiór 3a
    Wzór 5
    Wzór 7 conh2 con^j
    Wzór 6 conh2 )~A
    Wzór 8 ch3
    NH$O2CH3 <J
    Wzór 9 nhso2ch3
    NHSO?CHo
    Wzór 11
    Wzór 10
    149 924
    CH3SO2NH-/ V CH9CH9N(CH,) —alk-CM^\- NHSO^CH
    2’^n 2 π l vrigj /— Ml‘^2 3
    Wzór 12
    CH3SO2NH- υ n(ch3) -ch2ch2o -ζβ— nhso2ch3
    Wzór 13
    ΟΗ^ΝΗΗθ- CH2CH2N(CH3)CH2CH2O^- nhso2ch3 ...... Cl
    Wzór 1A > VVNHR.lub^
    R2 l NdJ.IGCChilubNaHCCh) R „ R2
    N02-/ Vv-Ń-alk-X-^
    R3
    H2, nikiel Raneya
    N-alk-X
    Y-Br + RNH-alk
    Wzór 3a Schemat 1
    R2
    R3
    -OS
    NOs
    Schemat 2
    H2, nikiel Raneya γ N a!k X (
    Wzór 3b
    Schemat 3
    Y-Br ♦ RNH-alk-OH
    R
    Υ-Λ-alk-OH
    Wzór 3a' Schemat 4
    149 924 <02 y-n-ch2ch (ch3) +
    R
    Y-N-CH(CH3,CH2
    YN-CHjCHfoy
    R
    Hynikiel Raneya nh2 n-ch(ch3)ch2
    R
    Schemat 5 ^hC^Y-MR ♦ όζ-ΟΗ-^-^^^-Υ-Λ-ΟΗ^,-ΟΗ
    SOCl2
    RłSO9NH
    Cl 1 +
    lub Br.
    NaJ, K2CO3
    R'SO2NH ^yY-Lolk-X^ , H2/Pd/C f~\ R
    R1SO2NH alk- XWzór 3c Schemat 6 ł VYNCH2CH(CH3)-Cl
    N
    C^ONa/HO^J^ N0^
    Schemat 5cd alk-X
    R2
    N02
    R2
    NH2
    R2
    N02
    149 924
    R2
    NtyflubR3) ί
    Ν - alk
    Y-N - alk — X
    Wzór 3b lub 3a Schemat 7
    RJ/K2CO3
    -x/e»R2
    W-NO2 (lub R3) (ty/nikiel Raneya lub tyPd/C) rR2
    Nty(lubR3)
    Br 11-(0¾
    J ty/Pd/C R
    Nty<> KtyJ, - N HCty)2 NH2
    Wzór 3d
    Schemat 8
    R2 r2 * Cl-alk — (p-tozyloksy)—
    O-alk-Cl
    Schemat 9
    149 924
    Cl-alk-O + R4R5NH
    COCl •Cl-alk-O^2^ xconr4r5
    Schemat 10
    Cl-alk-0
    CH3NH2
    CH3NH -alk-0-ΛΛ
    COOCH3
    CONHCH,
    NO2
    ΗΟ^Λ + Br(CH2)2Br ch3
    Schemat 11
    K2CO3
    BrCH2CH2O
    Schemat 12 ch3
    HjN-O Y 0H R'SO2NH θ Y OSO2R ( RNH2
    R^SC^NH—A—Y-NHR
    Schemat 13
    R2
    NH2
    O-alk-Cl (r'so2)2o (c2h5)3n
    Schemat 14
    RNH-alk-0
    149 924 Νθ2^0^ CH2CH2NHCH3 + CICH2CH2 O CONH2 | Nal ( K2 CO3
    NO2-^y CH^NtCHj) CH2CH2O CONHj
    Schemat 15
    NO2CH2CH2N|CH3)CH2CH2O J CONh2
    H?, nikiel Raneya
    Schemat 16
    H2N—CH2CH2N (CH3) CH2cH2o^y conh2 (CH3SO2)2O
    CH3SO2NH 7^2} CH2CH2N^CH3^CH2CH2° ^v2^ CONH2
    Schemat 17 CH3NHCH2
    Schemat 18
    149 924 * ch3nhch2ch2o^^-conhch3 |NoX jK2CO3
    N^HOHCHjCH^tCHjlC^CHjO-^y- CONHCH3
    Schemat 19
    NO2^Q>- CH2CH2N (CH3) CHjCHjO conhch3 | H2, nikiel Raneya
    NH2~/ Cl ^2^2 N ^3) CH2CH2O —— CONHCHj
    Schemat 20 NH2h(Z)^CH2CH2 N iCH3> 0^2° C0NHCH3
    I (ch3so2)2o J HCl/eter
    CH3SO2 NH «*3) ^2 ^2° CONHCH3. HO
    Schemat 21
    NO2-^^hCH2CH2NHCH3 + CICH2CH2O N02
    J NaJ, K2CO3
    NC^-^^-CHjO^NiCHjlCHjCHjO^^)- N°2
    Schemat 22
    N^H^^CH^NtCHjJCH^O N02
    H2, nikiel Raneya
    NH,
    NH2-^)h CH2CH2N(CH3)CH2CH2O
    Schemat 23
    CH2CH2N(CH3,CH2CH2O^^NH2 (ch3so2)2o ch3so2nh ch2ch2n (ch3) ch2 ch2O NHS°2 CH ·
    Schemat 24
    149 924 NO2^Z)~tCH2,2Br * CHgNHfCH^OH
    NO2 /ΣΥ(ch2)2 n (CH3, (CH2 )2 OH
    Schemat 25 Νθ2^Ζ)ΙεΗ2,2Ν(ί:Η3,ί<:Η2,2ΟΗ
    SOCl2 N02 (CH2) 2 N (CH3) (CH2)2 Cl. HCI
    Schemat 26
    ΙΚ^-θ-ί^ΝίΟ^,ίΟΗ^α.Ηα ♦
    Jk2co3 n^-ZZ/Hch^ n(ch3) (¾¾ - s ~ęy~ NO2
    Schemat 27
    NC^yZy (CH2)2 N (ch3) (CH2 >2 — S yzy N02 Hj/nikiel Raneya ^-Zzy ^2^3)1¾—s-<y nh2
    Schemat 28
    149 924 NH2“33“ iCH2 Ν iCH3} (CH2>2 —S NH2 |(CH3SO2)2O
    CH3SO2NH ίαΐ2Ϊ2 NiCH3} tCH2)2 — S O nhso2ch3
    Schemat 29
    Nty (CH2)2 NHCty ch3 ♦ CICH2CH2 o NHS02 CH3
    NqHCO3
    NaZJ/CtyCN iCH2b_N _ CH2CH2O-£y NHSO2CH3
    Schemat 30 ch3 °2 N 33^2 h “Ν - (CtyJj — O 33 NHSO2CH3 ty .nikiel Raneya ę«3 tyN 333^2 k_ (CtyJj — O 3 3 Cty
    Schemat 31
    Nty^Z^ ^2^2 N (Cty) CH2CH2O 33” NHS02 ^3 CtySOjCl/pirydyna
    CtyStyNH 3Z3 CtyCty N(CH3, CH2 CH2 O nh$o2ch3
    Schemat 32
    149 924
    CH^NH 1^2 >2 NHCH3 * BrCH2CH2O N02 1 _ K2CC>3,NaX ch3 ch3cn
    CH^NH (CH2^2 N 1^2 b “ 0 N02
    Schemat 33 ch3
    CH3SO2NH Ń — (CH2 )2 - 0^(2^- n°2 _ H2/Pd/C ch3
    HCl N_(CH2,2— 0^3~NH2>2HCl
    Schemat 34
    Wzór 4
    CH3
    CH^NH-^Jr-(CH2)2—(i|—(CH2)2—0—NHj .2HCI CH£O£l/pirydyna
    CH
    ΟΛβΟ^Η M (CH2)Z—lii—(CH2)2-O^y-NHSOfH3 Schemat 35
    149 924
    Schemat 39
    Schemat 40
    149 924
    Η ι
    Schemat 44
    149 924
    ClCH2CH2O-( > COO + --- CICHjCHjO^T-CON
    Schemat 45
    K2CO3
    BrCH^Br ———· Br(CH2,2O ch3
    Schemat 45 ch3
    N02 (CH2)2NHCH3 ch3 (CH2)2 — N (CH3)CH2CH(CH3)OH
    N02
    Schemat 47 no2 (042)2 — N(CH3,CH2CH(CH3)OH
    SOCl2 (CH2)2 — N(CH3)CH2CH(CH3)Cl
    N02
    Schemat 48
    149 924 ch2ch2n(ch3)ch2ch(ch3,ci + ho/ Vno2 νο2
    NaOCoH
    NO2/^yCH2CH2NiCH3> CH2CH(CH3) — 0^^HN02 (¢^3)^(013)^2 -O/^y NOj
    Schemat 49
    CH2CH2OH
    J CHgSO^l
    ΟΙ^ΝΗ^θΗ CH2CH2OSO2CH3
    Schemat 50 ch3so2nh -^>-ch2ch2oso2ch3 ch3 nh2
    CH3SO2NH -£^hch2ch2nhch3
    Schemat 51
    149 924 η2ν
    CH3SO2NH
    0-{CH2)2-Cl.HCl (CH3SO2)2O, (C2H5)3N o— (CH2)2—Cl
    Schemat 52
    CH3SO2NH 0 “ iCH2 h — Cl
    JcHjNHj
    CH^NH ~ iCH2 h~ NHCH3 ·HCl
    Schemat 53
    COOCHo
    OH + CICH2CH2OSO2^2)>
    k2co3
    CH 3OOC OCH2 ch2 Cl
    Schemat 54 conh2
    OH aCHjCHjOSOj-^^
    K2CO3
    Schemat 5 5 h2noc och2ch2 Cl
    149 924
    Νθ2 yzyθΗ + ciCH2CH 2OSO2
    K2CO3/MEK °2n OCH2CH2Cl
    Schemat 56
PL1987265418A 1986-05-01 1987-04-29 A method of new sulfonamides production PL149924B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868610668A GB8610668D0 (en) 1986-05-01 1986-05-01 Anti-arrhythmia agents
GB868630059A GB8630059D0 (en) 1986-12-17 1986-12-17 Antiarrhythmic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL265418A1 PL265418A1 (en) 1988-07-21
PL149924B1 true PL149924B1 (en) 1990-04-30

Family

ID=26290703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987265418A PL149924B1 (en) 1986-05-01 1987-04-29 A method of new sulfonamides production

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4959366A (pl)
EP (1) EP0245997B1 (pl)
KR (2) KR870011084A (pl)
CN (1) CN1019801B (pl)
AT (1) ATE74906T1 (pl)
AU (1) AU578557B2 (pl)
BA (2) BA98301A (pl)
CA (1) CA1289140C (pl)
DE (2) DE10075004I2 (pl)
DK (1) DK175096B1 (pl)
EG (1) EG18188A (pl)
ES (1) ES2033840T3 (pl)
FI (1) FI88291C (pl)
GR (1) GR3004457T3 (pl)
HU (1) HU196743B (pl)
IE (1) IE59366B1 (pl)
IL (1) IL82373A (pl)
LU (1) LU90519I2 (pl)
LV (1) LV5715B4 (pl)
MY (1) MY111142A (pl)
NL (1) NL300002I2 (pl)
NO (2) NO168527C (pl)
NZ (1) NZ220151A (pl)
PH (1) PH23425A (pl)
PL (1) PL149924B1 (pl)
PT (1) PT84782B (pl)
YU (2) YU46195B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602174A (en) * 1986-02-15 1997-02-11 Beecham Wuefling Gmbh & Co. Treatment
NL8700842A (pl) * 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
GB8809314D0 (en) * 1988-04-20 1988-05-25 Wellcome Found Anti-hypertensive sulfonanilides
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5166209A (en) * 1989-04-21 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Pharmacologically active compounds
AU641394B2 (en) * 1989-06-02 1993-09-23 John Wyeth & Brother Limited Amines
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
AU4787593A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2630095A (en) * 1994-08-04 1996-03-04 C & C Research Laboratories Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic
DE69500377T2 (de) 1994-08-19 1997-10-09 Mitsui Toatsu Chemicals Pyrimidin-Dion-Derivate und diese enthaltende antiarrhythmische Zusammensetzungen
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
CN1055679C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 具有心血管活性的苯乙胺衍生物
CN1055682C (zh) * 1995-12-06 2000-08-23 中国药科大学 甲磺酰胺基苯乙胺衍生物的新制备方法
GB9722662D0 (en) * 1997-10-27 1997-12-24 Pfizer Ltd Polymorphs
HUP9702411A2 (hu) * 1997-12-11 2000-03-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
CN100358865C (zh) * 2001-07-30 2008-01-02 中国科学院上海药物研究所 一类磺酰胺苯烷胺类化合物及其制备方法和用途
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
AU2002357560A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfamidophenylalkylamines and their production and use
PL2332921T3 (pl) * 2003-06-17 2016-08-31 Arena Pharm Inc Chlorowodorek 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
DE102004025726B4 (de) * 2004-05-26 2006-07-06 Roder, Hanno, Dr. Verwendung eines spezifischen K252a-Derivats zur Verhinderung oder Behandlung der Alzheimerschen Krankheit
WO2008076394A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Tautatis, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer
EA201070077A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Эмори Юниверсити Антагонисты nmda-рецепторов с нейропротективным действием
CN101372467B (zh) * 2007-08-23 2011-09-14 明德国际仓储贸易(上海)有限公司 具有n,n-二烷氨基的桥基化合物及所应用的染料化合物
EP2288585A1 (en) 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
KR20130138770A (ko) 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
AU2011296015B2 (en) 2010-09-01 2015-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
JP2013536859A (ja) 2010-09-01 2013-09-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストの非吸湿性塩
CN102531946A (zh) * 2012-01-05 2012-07-04 山东大学 3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
JP2015534563A (ja) 2012-10-09 2015-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 体重管理の方法
FR3029113A1 (fr) 2014-12-02 2016-06-03 Univ Paris-Sud Composes pour le traitement des maladies mitochondriales
CZ2017772A3 (cs) * 2017-12-01 2019-05-29 Farmak, A.S. Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu)
US10888524B2 (en) 2018-02-05 2021-01-12 Enaltec Pharma Research Pvt. Ltd. Immediate release tablet of dofetilide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR977261A (fr) * 1948-11-04 1951-03-29 équilibrage des masses dans les moteurs à combustion interne
US3478149A (en) * 1962-01-24 1969-11-11 Mead Johnson & Co Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
GB993584A (pl) * 1962-01-24
US3852468A (en) * 1967-02-27 1974-12-03 Ici Ltd Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
GB1263987A (en) * 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA1120058A (en) * 1978-07-03 1982-03-16 Jack Mills Phenethanolamines, formulations and potentiation of oncolytic drugs
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
DD202692A5 (de) * 1979-12-04 1983-09-28 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
FR2541999B1 (fr) * 1983-03-04 1986-09-19 Bristol Myers Co Phenethanolamines et leurs utilisations
DE3566886D1 (en) * 1984-05-04 1989-01-26 Upjohn Co N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
US4569801A (en) * 1984-10-15 1986-02-11 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
GR3004457T3 (pl) 1993-03-31
FI871898A0 (fi) 1987-04-29
ATE74906T1 (de) 1992-05-15
PT84782B (pt) 1989-12-29
KR930001339B1 (ko) 1993-02-26
EP0245997B1 (en) 1992-04-15
AU578557B2 (en) 1988-10-27
YU73588A (en) 1990-04-30
DK175096B1 (da) 2004-06-01
PH23425A (en) 1989-08-07
DE10075004I1 (de) 2000-04-13
YU78387A (en) 1988-08-31
CN87103300A (zh) 1987-11-11
EG18188A (en) 1992-09-30
BA98301A (bs) 2001-09-14
LV5715A4 (lv) 1995-10-20
NL300002I1 (nl) 2000-04-03
HU196743B (en) 1989-01-30
NO2001011I1 (no) 2001-07-16
LV5715B4 (lv) 1996-02-20
KR870011084A (ko) 1987-12-19
NO168527C (no) 1992-03-04
NO168527B (no) 1991-11-25
FI88291B (fi) 1993-01-15
IE59366B1 (en) 1994-02-09
FI871898A7 (fi) 1987-11-02
IE871165L (en) 1987-11-01
EP0245997A2 (en) 1987-11-19
DK220287A (da) 1987-11-02
HUT43558A (en) 1987-11-30
IL82373A (en) 1992-01-15
NL300002I2 (nl) 2000-05-01
CA1289140C (en) 1991-09-17
NO871820D0 (no) 1987-04-30
ES2033840T3 (es) 1993-04-01
NZ220151A (en) 1989-02-24
FI88291C (fi) 1993-04-26
DE10075004I2 (de) 2006-02-02
DK220287D0 (da) 1987-04-30
EP0245997A3 (en) 1989-12-20
YU46195B (sh) 1993-05-28
IL82373A0 (en) 1987-10-30
KR920014397A (ko) 1992-07-30
LU90519I2 (fr) 2000-04-10
PT84782A (en) 1987-05-01
US4959366A (en) 1990-09-25
DE3778201D1 (de) 1992-05-21
AU7226087A (en) 1987-11-19
US5079248A (en) 1992-01-07
YU46541B (sh) 1993-11-16
PL265418A1 (en) 1988-07-21
NO871820L (no) 1987-11-02
MY111142A (en) 1999-09-30
BA98211B1 (bs) 1999-08-02
CN1019801B (zh) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL149924B1 (en) A method of new sulfonamides production
FI95245C (fi) Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
FI105182B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi
DE68928262T2 (de) Derivate von Alkanolaminen als kardiovaskuläre Mittel
KR920000270B1 (ko) 치환된 벤즈 아미드의 제조방법
KR20010006113A (ko) 칼시라이틱 화합물
CZ300240B6 (cs) Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy
EP0164865B1 (en) N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
PT97700B (pt) Processo de preparacao de agentes terapeuticos anti-diabeticos
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
ES2288988T3 (es) Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia.
CA2404439A1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
BRPI0608714A2 (pt) compostos, isÈmeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como antagonista do receptor vanilóide, e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US5510386A (en) Aminosulfonylphenyl compounds for treating urinary incontinence
NO171784B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n&#39;-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
JPH0360814B2 (pl)
ES2206508T3 (es) Nuevo derivado aminado, procedimiento de obtencion de este derivado y su utilizacion como antiarritmico.
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
PT1341753E (pt) ¿ciclo-hexil(alquil)-propanolaminas, sua preparação e composições farmacêuticas que as contêm¿
US5187189A (en) S-aminoalkyl-s-arylsulfoximines as antiarrhythmic agents
AU738672B2 (en) Novel antiarrhythmic compounds
KR960005793B1 (ko) 부정맥 치료제
DK165634B (da) Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf
PL66750B1 (pl)