Pierwszenstwo: 23.VI.1967 Francja Opublikowano: 16.IV.1973 66750 KI. 12o,16 MKP C07c 103/30 Twórca wynalazku: Michel Lóon Thominet Wlasciciel patentu: Socicts d'Etudes Scientifiaues et Industrielles de rile-de-France, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych amidów kwasu 2-aryloalkiloksybenzoesowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych amidów kwasu 2-aryloalki¬ loksybenzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym W, Y oraz Z oznaczaja atom wodoru lub chlorow¬ ca, albo grupe aminowa lub alkiloaminowa, w któ¬ rej rodnik alkilowy zawiera 1—5 atomów wegla, X oznacza atom chlorowca, n oraz k sa równe 1 lub 2, zas A oznacza grupe monoalkiloaiminowa lub dwualkiloaminowa o ogólnymi wzorze 2, w którym p oraz q sa równe 1 lub 2, a Q oznacza czlon laczacy w postaci grupy metylenowej, atomu siarki, tlenu lub; azotu, albo grupe monoalkilo- aminowa.Symbol A oznacza wiec równiez pierscien piro- lidylowy, piperydynylowy, piperazynowy, metylo- piperazynowy, morfolinowy, luib grupe heterocyk¬ liczna o ogólnym wzorze 3, w którym m oznacza calkowita liczbe dodatnia mniejsza niz 3, zas R oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla.Wytwarzane sposolbem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, ich sole addycyjne z kwasami i czwar- torzedne pochodne amonowe nie 'byly dotychczas opisywane.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna kwasu 2-aryloalkiloksybenzoesowego o wzorze 4, w którym B oznacza ruchliwy rodnik, taki . jak atom chloru lub grupa alkoksylowa 10 15 20 25 30 o 1—5 atomach wegla, zas W, X, Y, Z oraz k maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwu- amina o wzorze 5, w którym A oraz n maja wyzej podane znaczenie. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 daja sole z kwasami mineralnymi, na przyklad z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym oraz z kwasami organicznymi, na przyklad z kwasem octowym, szczawiowym, winowym, metanosulfono- wym. Czwartorzedowe sole amoniowe zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie przez dzialanie na te zwiazki srodkami alkilujacymi, na przyklad brom¬ kiem metylu, jodkiem etylu, p-toluenosulfonianem metylu itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie wykazuja dzialanie znieczulajace.Zwiazki podaje sie w postaci tabletek, ampulek, masci lub aerozoli, wytwarzanych z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.W celu okreslenia wlasciwosci leczniczych zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wykonano odlpowiednie próby i oznaczono dawke szkodliwa DiLso w odniesieniu do myszy i szczurów.Podane ponizej wyniki w przeliczeniu na wolna zasade swiadcza, ze zwiazki te nadaja sie do sto¬ sowania w lecznictwie. 66 7503 $ y •" :* ? ¦¦; Tablica 1 66750 ,*'**...• ,Zwiazek N-/d - Dobenzamid N-/dwuetyloamiinoetylo/-2- -benzyloksy-3,5-dwuchloro- ibenzaimid N-/morfolinoetylo/-2-benzylo- ksy-4-aniino-5-chlorObenzamid N-/1-etylo-2-pirolidylometylo/- -)2-benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid DL50 w nig/kg podawanie Isródzylnie myszy 6,4 15 37 12 szczury 14,5 13,5 Tablica 2 Zwiazek N-/dwuetyloaminoetylo/-2- ibenzyioksy-4-amino-5-chl'o- robenzamid N-/dwuetyloaminoetylo/-2- -benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid N-/morfolinoetylo/-2- 1 ksy-4-amino^5-chlorobenzamid N-/1-etylo-2-pirolidylornetylo/- -2^benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzaimid DL50 w mg/kg (podawanie sródotrzewnowe 41,9 96 powyzej 150 108 Tablica 3 Zwiazek N-/dwuetyloaminoetylo/-2- 'benzylokisy-4-aimino-5-chlo- robenzamid N-/dwuetyloaminoetylo/-2- ^benzylokisy-3,5-dwuchloro- benzamid N-/morfolinoetylo/-2- kksy^l-amino-6-chlorobenzamid N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/- -&4enzyloksy-3,5^dwuchloro- benzamid DL50 w mg/kg podawanie podskórne 50 186 powyzej 150 376 25 35 40 45 50 55 60 Tablica 4 !'. ': 10 - Zwiazek N-/dwuetyloaminoetylo/-2- benzylok]sy-4-amino-5-chl|o- robenzamiid N-/dwuetyloaminoetylo/-2- -benzyloksy-3,5^dwuchloro- benzamid N-/morfolinoetylo/-2-benzylo- ksy-4-ammo-5-chkrobenzamid N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/- -2-benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid DL50 w mg/kg podawanie dojelitowe .-{' \iy '¦*¦:¦ ,:¦ ,220 ,640 ; 1,5 576 W celu ustalenia wlasciwosci znieczulajacych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, wykonano próby opisane ponizej.Miejscowe znieczulenie powierzchniowe oznacza sie metoda Regnier, polegajaca na badaniu tlumie¬ nia odruchów powiekowych rogówki szczura.W grupach po 10 szczurów bada sie glebokosc znieczulenia rogówki spowodowanego wkropleniem do oka 11 kropel wodnego roztworu badanego zwiazku, w porównaniu ze skutkiem, jaki otrzy¬ muje sie po wkropleniu dwóch wodnych roztworów chlorowodorku kokainy o róznym stezeniu. Ustala sie wynik sredni z szeregu prób przeprowadzanych w ciagu 7 dni. Wyniki podano w tablicy 5y przy czym w rubryce 3 podano srednia liczbe dotkniec rogówki szorstkim wlosem w ciagu 1 godziny, przy której nie obserwuje sie reakcji oka. Liczba ta wyraza stopien znieczulenia, przy czym liczba 1300 w ciagu 60 minut oznacza calkowite znieczulenie, a liczba 13 oznacza brak znieczulenia.Tablica 5 Zwiazek Kokaina N-/dwuetyloaminoetyl,o/-2- -benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid Kokaina Kokaina N-/1-etylo-2-pirolidylornetylo/- -2-ibenzyioksy-3,5-dwuchloro- ibenzaimid Kokaina Stezenie 0,5% 0,02% 0,25% 0,5% 0,5% 1% , Srednia liczba dotkniec wlosem w ciagu 1 godz. 676 493 245 588 1017 9366**50 Na podstawie tych wyników okresla sie zdolnosc miejscowego znieczulenia podanych wyzej dwóch zwiazków w porównaniu z kokaina. Wyniki te sa podane w tablicy 6. ciag 'dalszy tablicy 7 Ta Zwiazek N-/dwuetyloamino- etylo/-2-benzyl'oksy- -3,5-dwuchloroben- zamid N-/l-etylo-2-piro- lidylometylo/-2- benzyloksy-3,5-dwu- chlorobenzamid Kokaina blica 6 Stezenie 0,02% 0,5% 0,5% Stezenie kokainy dajace taki sam skutek 0,39% 1% 1% Wskaz¬ niki aktyw¬ nosci 20 2 1 Stopien znieczulenia malych naczyn krwionosnych okresla sie przez domiesniowe wstrzykiwanie ba¬ danego zwiazku do torebki nerwu kulszowego szczura. Kryterium znieczulenia jest brak tendencji do wycofywania tylnej nogi po nakluciu srodko¬ wego pazura szczypcami Peana. Próby przepro¬ wadza sie z trzema grupami samców szczurów zwiekszajac stezenie badanego zwiazku. W kazdej grupie ustala sie procent zwierzat, które nie rea¬ guja na nakluwanie nogi, co umozliwia okreslenie znieczulajacej dawki DE50. Badania przeprowadza sie z dwoma zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku i wyniki porównuje z wynikami, jakie w tych samych warunkach uzyskuje sie przy uzyciu ksylokainy. Zestawienie wyników podano w tablicy 7.Ta Zwiazek N-/dwuetyloamino- etylo/-2-benzyloksy- -3,5-dwuchl'oroben- za/mid Ksylokaina N-/dwuetyloamino- etylo/-2-benzyloksy- -3,5-dwuchloroben- zaimid blica ri Stezenie w mg/litr 1 0,5 0,25 8 4 2 1,2 0,6 0,3 r % znie¬ czulenia 67 37 7 73 60 33 56 33 13 DEsc w mg zasady 0,68 3,2 1 10 15 20 25 30 40 45 50 55 Zwiazek Ksylokaina N-/1-etylo-2-piroli- dylometylo/-2-ben- zyloksy-3,5-dwu- chlorobenzamid Ksylokaina N-/l-etylo-2-piroli- dylometylo/-2-ben- zyloksy-3,5-dwu- chlorobenzamid Ksylokaina (Stezenie w mg/litr 8 4 2 3 1,5 0,75 8 4 12 2 1 0,5 8 4 2 °/rf znie¬ czulenia 66 60 36 60 43 33 80 57 40 50 40 17 67 47 37 DE50 w mg fcasady 3,15 1,9 3 1,8 3,8 Na podstawie tych wyników okresla sie zdolnosc 35 obu badanych zwiazków do znieczulania miejsco¬ wego, w porównaniu z ksylokaina.Wyniki porównawcze podano w tablicy 8.Tablica 8 Zwiazek N-/dwuetyloamiiioetylo/-2-ben- zyloksy-3,5HdwucMorobenzamid N-/1-*etylo-2-pirolidylometylo/-2- -benzyloksy-3,5Hdwuchloroben- zamid Ksylokaina Wisikaznik aktywnosci 3—4 1,5—2 65 Badanie stopnia rozszerzania sie efektu znieczu¬ lania przeprowadza sie za pomoca podskórnego zastrzykiwania badanych zwiazków swinkom mor¬ skim w skóre na grzbiecie i obserwowania stopnia tlumienia dirzenia miesnia szerokiego szyi przy na¬ kluciu szpilka. Zastrzykuje sie 0,2 ani roztworu badanych produktów o równym stezeniu, stosujac grupy po 10 swinek. Stopien znieczulenia ustala sie w porównaniu ze znieczuleniem uzyskiwanym za pomoca prokainy.Wyniki prób podano w tablicy 9.66 7 Tablica 9 Zwiazek N-/dwuety- loaiminoety- lo/-2-ben- zyloksy- -3,5ndwu- chloro- benzamid Prokaina N-/l-etylo- H2-pirolidy- lometylo/- -2-benzylo- ksy-3,5- -dwuchlo- robenzamid Prokaina Stezenie w mg/litr 0,4 0,2 0,1 \ 5 2,5 1,25 1,25 0,5 2,5 1,25 Srednia liczba ukluc w ciagu 30 minut 19,6 lfc,15 5,1 27,55 14,05 4,9 34,1 12i,5 20,4 6,65 i , % znie¬ czulenia 54 34 14 76 39 14 95 35 57 18 DE50 w mg/ml zasady 0,35 3 okolo 0,6 okolo 2,2 Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 82 g (0,245 imola) esfcnu metylo¬ wego kwasu 2-benzyloiksy-4-acetoamino-5-chloro- benzoesowego, 246 ml glikolu etylenowego i 87 g (0,245 mola X 3) dwuetyloaminoetyloaminy umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna i ogrzewa mie¬ szanine na lazni olejowej o temperaturze 120°C w ciagu 4,5 godziny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 246 ml 2,5 n roztworu sody, ogrzanego uprzednio do temperatury 90—95°C i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i dodaje 400 ml wody. Odsacza sie powstale krysztaly benzamidu, suszy je bez ogrzewania, przemywa woda i suszy w powietrzu, a nastepnie przekrystalizowuje ze 134 ml benzenu.Otrzymuje sie N-/dwuetyloaminoetylo/-2-benzylo- ksy-4-amino-5^chlorobenzasmid w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 95°C.Przyklad II. 129 g (0,36 mola X 3) chlorku tioirylu i 53,5 g (0,18 mola) kwasii 2-benzyloksy -3,5^dwuchlorobenzoesowegO ogrzewa sie w kolbie o pojemnosci 500 ml na lazni wodnej az do calko¬ witego rozpuszczenia sie skladników, co trwa 2 godziny i 45 minut. Roztwór chlodzi sie i dodaje don druga polowe1 (53,5 g) kwasu 2-benzyloksy- -3,5 dwuchlorobenzoesowego i ogrzewa w tempe¬ raturze 40—45°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie w temperaturze 70°C równiez w ciagu 2 godzin.Po oddestylowaniu chlorku tionylu otrzymuje sie 750 8 115 g chlorku 2-,benzyloksy-3,5-dwuchlorobenzoilu.W kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i wkraplacz umieszcza sie 43 g {0,365 mola ) dwuetyloaminoetyloaminy rozpuszczo- 5 nej w 110 ml ketonu metyloetylowego i w tempe¬ raturze 0—5°C do tego roztworu, mieszajac dodaje sie kroplami wspomniany wyzej chlorek 2-benzylo- ksy-3,5Hdwuchlorobenzoilu, rozpuszczony w 90 ml ketonu metyloetylowego. 10 Do otrzymanego N-/dwuetyloaminoetylo/-2-ben- zyloksy-3,5-dwuchlorobenzamidu dodaje sie 500 ml wody i 37 ml 20% amoniaku. Powstala zasade ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, suszy nad weg¬ lanem potasowym i oddestylowuje rozpuszczalnik 15 na lazni wodnej. Otrzymane 70 g (0,1775 mola) zasaldy rozpuszcza sie w 250 ml bezwodnego alko¬ holu i dodaje 19 g kwasu szczawiowego (0,1775 mola plus 20% nadmiaru). Otrzymane krysztaly szcza- . wianu N-/dwuetyloaminoetylo/-2-benzyloksy-3,5- 20 ^dwuchlorobenzamidu odsacza sie, suszy bez ogrze¬ wania, plucze na saczku alkoholem i suszy. Bialy produkt topi sie w temperaturze 74°C.Przyklad III. 48 g (0,144 mola) estru mety¬ lowego kwasu 2-benzyloksy-4-acetoamino-5-chloro- 25 benzoesowego, 150 ml glikolu etylenowego i 56 g (0,144 mola X 3) morfolinoetyloaminy umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w chlodnice zwrotna i ogrzewa na lazni olejowej o temperaturze 120°C w ciagu okolo 1 godziny. 30 Do mieszaniny dodaje sie 150 ml 2,5 n roztworu sody, ogrzanego uprzednio do temperatury 95°C i mieszanine utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 150 ml wody, odsacza wydzielony benzamid, 35 suszy go bez ogrzewania, plucze 200 ml wody i suszy. Otrzymuje sie 36 g N-/morfolinoetylo/-2- -benzyloksy-4-amino-5-chlorobenzaimidu o tempera¬ turze topnienia 155°C.Przyklad IV. 21 g (0,158 mola) l-etylo-2- 40 -aminoetylopirolidyny rozpuszcza sie w 40 ml keto¬ nu metyloetylowego w kolbie ó pojemnosci 500 ml, wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz.Do roztworu dodaje* si§ ^ w temperaturze 0—5°C 50 g (0,158 mola) chlorku 2-benzyloksy-3,5-dwu- 45 cMorobenzoilu, przygotowanego w sposób opisany w przykladzie II, rozpuszczonego w 30 ml ketonu metyloetylowego. Dodawanie prowadzi sie kropla¬ mi przy stalym mieszaniu. Po zakonczeniu wkrap- lania miesza sie dalej w ciagu 3 godzin, zezwalajac 50 na podniesienie sde temperatury, po czym miesza¬ nine rozciencza sie 400 ml wody i oddestylowuje keton metyloetylowy. Do roztworu dodaje sie 2 g wegla aktywowanego i przesacza. Z przesaczu straca sie zasade za pomoca amoniaku i ekstrahuje 55 chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna suszy sie nad weglanem potasowym, oddestylowujac chlorek metylenu na lazni wodnej az do stalej wagi, otrzymujac N-/1- -etylo-l2-pirolidynometylo/ - 2 - benzyloksy - 3,5^dwu- 60 chlorobenzamid w postaci bialych krysztalów o: (temperaturze topnienia 74°C. i P r z y k l a d V. 16 g dwuetyloaminoetyloaminy rozpuszcza sie w 40 ml ketonu -metyloetylowego i umieszcza w kolbie o pojemnosci 4,5 litra, wy- 65 posazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz.66 750 9 10 Do roztworu o temperaturze 0—5°C wkrapla sie •mieszajac 48 g chlorku 2-/p-chlorobenzyloksy/-3,5- -dwuchlorobenzoilu rozpuszczonego w 100 ml ke¬ tonu metyloetylowego. Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia i pozostawia w spokoju na noc w temperaturze 4°C. Odsacza sie wydzielony produkt, suszy go bez ogrzewania, rozrabia z acetonem na paste i suszy w tempera¬ turze 50°C. Otrzymuje sie 45 g N-/dwuetyloamino- etylo/-2-/p-chloixbenzyloksy/-3,5-'dwuchlordben*zaimi- du (wydajnosc 70,5%) o temperaturze topnienia 136-^140°C.Przyklad VI. W kolbie o pojemnosci 0,5 litra rozpuszcza sie 15 g dwuetyloaminoetyloaminy w 38 ml ketonu metyloetylowego i do roztworu wkrapla w temperaturze 0—5°C roztwór 41 g chlorku 2-fene- tyloksy-SjS-dwuchlorObenzoilu w 32 ml ketonu me¬ tyloetylowego, po czym miesza sie az do osiagniecia temperatury pokojowej i pozostawia w spokoju na noc w temperaturze 4°C. Nastepnie dodaje 185 ml wody, odldesltyflowuje keton metylloetylowy, dodaje 3 g wegla aktywnego i przesacza. Do przesaczu dodaje sie amoniaku i ekstrahuje wytworzona za¬ sade za pomoca chlorku metylenu. Warstwe orga¬ niczna suszy sie nad weglanem potasowym i od- destylowuje chlorek metylenu na lazni wodnej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 40 g (wy¬ dajnosc 78,8%) N-/dwuetyloaminoetylo/-2-fenetylo- ksy-3,5 diwuchlorobentzoaimidu. W celu otrzymania cytrynianu tego zwiazku, produkt ten rozpuszcza sie w 80 ml izopropanolu i do roztworu dodaje roztwór 25 g (0,1 mola plus 10% nadmiaru) kwasu cytrynowego w 200 ml ogrzanego izopropanolu.Mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze 4°C, odsacza wykrystalizowany cytrynian, suszy go bez ogrzewania, plucze izopropanolem ochlodzonym lodem i suszy. Otrzymuje sie 50 g (wydajnosc 85%) cytrynianu N-/dwuetyloaimmoetylo/-2-fenetyloksy- -3,5^dwuch.lorobenzamidu o temperaturze topnienia 87^C.Przyklad VII. Do kolby o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i chlodnice, wprowadza sie 80 g 2-benzyloksy-4- -acetanii'no-5-lbrx)mobenzoesanu metylu, rozpuszczo¬ nego w 250 ml glikolu i 81 g piperydynoetyloaminy.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 120°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie dodaje 250 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny, oziebia i rozciencza 400 ml wody. Wykrystalizowany osad odsacza sie, prze¬ mywa i suszy. Otrzymane sie z wydajnoscia 62,4%, biale krysztaly N-/piperydynoetylo/^2-benzyloksy-4- -aimijnoHS-biroimoJbenzaimidiu, o teanpierataize topnie- 5 nia 133qC.Przyklad VIII. Do kolby o .pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i chlodnice, wprowadza sie 73 g 2-benzyloksy-4- -acetamLno-SHbromobenzoesanu metylu rozpuszczo- io nego w 220 ml glikolu i 67 g pirolidynoetyloaminy.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120°C w ciagu 4 godzin. Mieszanina przybiera barwe czarna. Nastepnie dodaje sie do niej (bez oziebia¬ nia) 250 ml 0,5 n roztworu wodorotlenku sodowego 15 i produkt ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie do roztworu dodaje sie 400 ml wody i chlodzi. Wytracony osad oddziela sie, suszy w temperaturze 50°C i przekrystalizowuje z 40 g absolutnego etanolu. Otrzymuje sie N-/pirolidyloety- 20 lo/-2-benzylo(ksy-4janiino-i5^bromobenzaniid o tem¬ peraturze topnienia 140°C. PL PL PL